DE1595863A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Aminoacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
KMOL L· AG.
Pat ent-At) teilung Ludwigshaf en/Rhe in,
Dr.Te./295^/5 den 5« August 1966
Verfahren zur Herstellung von N-Aminoaoyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer, am Stickstoff aminoacylierter 3,4-Dihydro-(2H)-1,4-benzoxazine
der allgemeinen Formel
GO-A- N"R5
w H. 6
w H. 6
baw· deren Salze, in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom
? einen Me thy].- oder Methoxyrest darstellt, R2, R, und R^
Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
die Phenyl·- bzw. Benzylgruppe, R5 und R6 Wasserstoffatome, Alkyloaer
Oycloalkylresta mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls
mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthyilreste bedeuten, wobei R,- und Rg auch zusammen mit dem
Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring wie den Piperidino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder N!-Methylpiperazinorest bilden
können, und JL einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit
bis 3 Kohlenetoffatomen bedeutet·
Die neuen Verbindungen sind auf folgenden, an sich bekannten Wegen zugänglich»
- 2 909887/1745
KNOLL AG.
a) Man setzt ein am Stickstoffatom halogenacyliertes 3,4-Dihydro-(2H)-1,4—
benzoxazin der Formel
CO- A- Hai
H1- : ' Γ ε, χχ
in weloher Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlorfc
oder Bromatom bedeutet, mit einem Amin der Formel
5
HN p
HN p
R^ III
gegebenenfalls in Anwesenheit halogenwasserstoffbindender
Mittel um. Als solches wird vorzugsweise ein Überschuß des eingesetzten Amins verwendet.
Die Reaktion wird zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol,
durchgeführt. Je nach Siedepunkt und Reaktivität der Amin-Komponente
erfolgt die Umsetzung zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des verwendeten
. 4—Halogenacyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazine der Formel II
sind beispielsweise erhältlich durch Umsetzung der entsprechenden 3,4—Dihydro-(2H)-1f4-benaoxazine mit Halogenacylhalogeniden.
909887/174 5
K NO L· L· AG.
b) Ein weiterer Weg besteht darin, daß man ein 3,4-Dihydro
(2H)-1,4-benzoxazin der Formel
TW
mit reaktionsfähigen Derivaten von Aminosäuren der Formel
HOOO - A -
beispielsweise mit deren SäureChloriden umsetzt.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart halogenT
wasserstoffbindender Mittel wie zum Beispiel Triethylamin. Falls Rr- und Rc Wasserstoffatome bedeuten, wird die Aminogruppe
zweckmäßigerweise in bekannter Weise intermediär durch leicht abspaltbare Reste, zum Beispiel den Phthalylrest,
geschützt.
Erfingungsgemäß erhaltene Yerfahrensprodukte mit primärer
oder sekundärer Aminogruppe können nachträglich in bekannter Weise in Derivate verwandelt werden, in welchen
Rt- und/oder Rg die Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoffreste
zukommt. Hierzu eignen sich beispielsweise entsprechende Alkylhalogenide bzw. Aralkylhalogenide mit
reaktionsfähigem Halogenatom oder Carbonylverbindungen,
welche für reduzierende Alkylierungsreaktionen geeignet sind.
909887/mS
KJVOL Ii /\ G
CHEMiSCHE FABRIKEN
Durch Uitiaetzu;^ mit Säuren können die Verfahreneprodukte
schließlich In die betrefferden Salze übergeführt werden.
Die neuer. Verbindungen Desitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften* insbesondere ausgeprägte analgetische sowie
a.nlifKIo1 ;isx1 ochs V^r.snikait u;ici sollen als Arzneimittel
'^z3 'ÄYdro;-- ί?Π)-~1,4—ben ζ oxazin
etu/1 jw.in ;r ioö ecm Benzol werden
;.,'- •Jihy.lro-(2H)-1,4-
■ ■ " ■■. -\y-..".'£.tür ateiien, cn.
Γ: i1. iUi »J / / "i V Λ Β
CHEMISCHE rABRIKEN
i:-Chloracetyi-5f4-clihydro-(2H)-i ,4-benzoxaztn (f ^08 1090C,
aus Alkenol) wirf durch Umsetzung vr. : 3r4~l-ihyavo-(2H)-I,4-benzoxazin
mit Chloracetylchlorid
In entsprechender Weise wird durch Umsetzung von 4—Chloracetyl-3s,4—iihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
mit Methylamin 4-(Methyl aminoaoetyl}-3,4-.dihydro~(2H)-i
,4-benzoxazin erhalten 1410G? Hydrochloric F 208 - 209CC (aus Alkohol}/.
4~(?iperidino-»anei;yl)-5. ^-dihydro-(2H)-1 ,■^-benzoxazln
01,2 b ^ Chloracatjl-3,'H-aihydro-(2H)-"i ,^-benzcxazin werden nit
einer lio;;ung γόη 19 g Piperidin in iGO ocm Benzol zwei Stunden
inter 2iuck£lu3 zm Sieaim erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die
: :t".kü".,L£:c he J.ogirig vom E^sgeöoiiiedenen Piperidin-hydrochlorid
•",T'36i:":ag1 unä me.axTE'ile aiit ';erciünnter E'aJ ssaure sxtraliiert. Aus
C^:i £.'^j:;u ÄUszUiie.n. ^vir:. die Base durch Zugabe verdünnter ' J
■i"-.?,t-rc.}:-.Ia;;^--3 &Ufig'if>i-: it rad in ÄSber aufgenommen. Nacb Trocknen
vbsr ::>.O ■'»'.:!OJ?.rY%o-;.&t ^Ιτί das T^aungsmi-ttel g.bdet:tilli« rt,
κ"λ.01ττ Ι5β " 1^ Gi ^ 68 - 700G; Hydrochiorid ? 21fc°C (aus
1'LÄOb.ol) ,
eni?epreob.eM*r Wtj.ee werden durch Umsetzung von
b*w. der in Tabelle I
k, T
- 6 909887/ !US
■ .A
VTt
aufgeführten 4-Halogenac;'l--3,^dihydro-(2H}-1 ,^-benzoxazine mit
dan betreffenden Aminen die neuen Verbindungen der Tabelle II hergestellt»
CO-A- Hai
0- r;
Hal. P bzw. Kp (0C)
6—GH
6-01
6-01
H H
Il
H
H H
| H | (CHp | )2 |
| H | (CH2 | »3 |
| H | CH'O | H,) |
CH
| 7-OCH^ | H |
LT
.λ |
H | Cri.-j |
| H | 0S | ' * Λ | OH. | |
| H | CH. | H | CE? | |
| H | i■■■r' P | ri | H | OE-. |
| H < | H H |
H OH, |
CE-, | |
| H H |
H | H | // Λ | ■C GB- |
| H | H | OH, | ||
Λ"
108-11°/0,1nun
50-51
101-102 92-93 81-32 105-106 91-92 56-57
100-101 89-90 133-134
Die in Tabella 1 aufgeführten Verbiniiujfigen können durch. Umsetzung
der jeweiligen substituierten 5,-J-B±hydrc~-(2H)»1f4-foen«oxazine
mit entspreche;; en Halogenaoyl-MÄlogeniden erhalten werden.
SC9&87/1745
i J b 36 3
BAD OR!GiNAL
K IV OLL· AG.
CHEMISCHE FABRIKEN
Kp bzw.F (0C)
Base Hydroonlorid
| 7-0CH, | H | H | H |
| H | -CH, 7 |
H | H |
| H |
-CHx ■
7 |
H | |
| H | 1-O5E7 | H | H |
| H | -G | H | H |
| fit ^^ΊΖ | H | H | |
| H | H | H | -OH |
| 5 0Η3 | -OH2- | 90-91 | 227-22* |
| ■Ο | -OH2- | ||
| η | -OH2- | 61-62 | 224-22; |
| η | -OH2- | 119-120 | |
| H | -OH2- | 92-93 | |
| η | -OH2- | ||
| η | -OH2- | 88-89 | 242 |
| Il | -CHn- | 140-141 | |
Belepial 3
4-(Amino-acetyl)-3»4-dihydro-(2H)-1t4-benzoxazln
In eine Lösiing von 13» 5 g 3,4-Dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin und
11 g Iriathylamin in 100 ocm Äther werden unter Rühren portionsweise
23,5 S PhthalimidoesBigsäurechlorid eingetragen. Anschließend
wird die Mischung eine Stunde unter Eückfluß zum Sieden erhitzt.
809887/17^5
CHEMISCHE FABRIKEN
Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit V/asuer verrührt,
erneut abgesaugt und mit Wasser gewasohen. F?.eh Umkristallisieren
aus Dimethylformamid erhält man 24 g 4~(PhthaIimidoaoetyl)~3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin;
F 222 - 2230G
23,5 S 4-(?hthalimido-acetyi)-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
werden fein gepulvert» in 250 ecm Alkohol suspendiert und unter
Rühren 'and Rückfluß zum Sieasn. erhitzt* Im Verlauf einer Stunde
werden 4,8 g 80 jiiges Hydrazinhydrat in 50 com Ali©hol zugetropft
und anschließend weitere vier Stunden zum. Sieden erhitzt. Die abgekühlte
Lösung wird vom ausgeschiedenen Phthalhydrazid abgesaugt,
auf etwa 50 ecm eingeengt and nach Filtrieren duroh Zugabe alkoholisoher
Salzsäure das 4-(Amino-aoetyl)-3i4-dihjrdro-(2H)-1,4—benzoxazin
als Hydroohlorid auagefallt. Nach Umkristallisieren aus Methanol
erhält man 1? g HyiroChlorid;
F 256 - 258°ö.
F 256 - 258°ö.
Beispiel 4
'V-(Illmethylamj.iio-acetyl)~"3«4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
'V-(Illmethylamj.iio-acetyl)~"3«4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
line Löiur^ von 9*5 g 4~(Amirt.o-ft»otyl)-3,4-dihydro-i2H)-1,4-benzoxBiäin
in 'iOO oom Alkohol wird mit 8 com 37 #ig®r wässriger Pormaldehyd-Lösung
und 6 com Ameisensäure versetzt und das Heaktionsge-
5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend
der Alkohol im Yakuum abdestilliert, der Rückstand durch Zu-
909887/1745
BAD ORIGINAL
IiNOLL AG.
CHEMISCHE FABRIKEN
gäbe verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene
oli^e Base in Äther aufgenommen. Die ätheri sehe x/öaimr v/ird
über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Durch Umkristallisation des Rückstands aus Cyclohexan erhlit man
8 g der Base (73 i> der Theorie).
F 63 - 64-0C.
F 63 - 64-0C.
O O 9 B ΗΊ/17
Claims (2)
1.) Verfahren zur Herstellung von N-Aminoacyl-3,4—dihydro-
^H)-'! ,4—benzoxazinen der allgemeinen Formel
^H)-'! ,4—benzoxazinen der allgemeinen Formel
CO - A - N R?
N · H4 6 *
R1 ! o Ii
I
bzw. deren Salden, in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Ohloratom,
einen Methyl- oder Methoxyrest darstellt, Rp, R^ und
R^ V.'ass er stoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- bzw. Benzylgruppe, R1- und Rg Wasserstoffatome, Alkyl- oder Gycloalkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthylreste bedeuten, wobei R1- und Rg auch zusammen ~:it dem Stickstoffatom einen heterocyclischen
Sing v.'ie den I periiino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder
IT'-uethylpipei zinorest bilden können, und A einen gegebenenfalls versv/ei;Tten A. ylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch geken zeichnet, daß man
R^ V.'ass er stoff atome, Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- bzw. Benzylgruppe, R1- und Rg Wasserstoffatome, Alkyl- oder Gycloalkylreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls mit Methoxygruppen ein- oder mehrfach substituierte Phenyläthylreste bedeuten, wobei R1- und Rg auch zusammen ~:it dem Stickstoffatom einen heterocyclischen
Sing v.'ie den I periiino-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder
IT'-uethylpipei zinorest bilden können, und A einen gegebenenfalls versv/ei;Tten A. ylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch geken zeichnet, daß man
a) en am tickstoffatom halogenacyliertes 5ι4— Dihydro-(2H)-1,4-be:.^oxazin
der Formel
CO-A- Hai
* · 54
Ei J η - *1
in welcher Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-
909887/174Ö bad o.^,-,*12 "
KMOLL AG.
CHEMISCHE FABRIKEN
oder Bromatom "bedeutet, mit einem Amin der Formel
HN
III
gegebenenfalls in Anwesenheit halogenwaeserstoffbindender
Mittel umsetzt oder
b) ein 3»4— Dihydro-(2H)-1,4—benzoxazin der Formel
IV
κ*
i Er
ο r5
mit reaktionsfähigen Derivaten von Aminosäuren der Forstel
HOOG - A - N
R< R
umsetzt
und regebenenfalls Verfahrensprodukte mit primärer oder ''
Aminogruppe nachtraglich in Derivate überführt in #elchefi. Ew
und/oder Rg die Bedeutung der genannten Kohlenwasserstoff^es-ie
ico i.imt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1a dadurch gekennzeichnet, daß man
Realrtion in Gegenwart von 2 Mol eines Amins der Formel III
durchfahrt.
- 13-
0 98 87/17A5
KNOLL AG.
CHEMISCHE FABRIKEN
5»}). Verfahren nach Anspruch 1b dadurch gekennzeichnet ,daß man
die Reaktion in Gegenwart tertiärer Amine durchführt.
4}-.} Verfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet,
daß man Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer
Aminogruppe nachträglich mit Alkylhalogeniden bzw, Aralkylhalogeniden, welche ein reaktionsfähiges Halogenatom
besitzen, umsetzt.
5-) Yerfahren nach Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet,
daß man Verfahrensprodukte mit primärer oder sekundärer Aminogruppe nachträglich mit Garbonylverbindungen, welche
für reduzierende Alkylierungsreaktionen geeignet sind,
umsetzt.
ORlGlHAL
9 09 887/1745
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5496815A (en) * | 1990-02-08 | 1996-03-05 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Thiazine (or oxazine) derivatives and preparation thereof |
| WO2015106025A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
| US20230399304A1 (en) * | 2020-10-23 | 2023-12-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer |
-
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- 1967-08-07 BE BE702360D patent/BE702360A/xx unknown
- 1967-08-11 NL NL6711108A patent/NL6711108A/xx unknown
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| EP0149974A3 (en) * | 1983-12-12 | 1985-08-21 | Ciba-Geigy Ag | Means for protecting cultured plants against the phytotoxic effect of herbicides |
| WO1991005549A1 (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoheterocyclic compounds |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6711108A (de) | 1968-02-12 |
| BE702360A (de) | 1968-02-07 |
| DE1595863C3 (de) | 1978-03-02 |
| DE1595863B2 (de) | 1977-07-14 |
| GB1137796A (en) | 1968-12-27 |
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