DE19654479A1

DE19654479A1 - Neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE19654479A1
Application number: DE1996154479
Authority: DE
Inventors: Christos Dipl Chem Tsaklakidis; Liesel Dr Doerge
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1996-12-27
Filing date: 1996-12-27
Publication date: 1998-07-02

Description

Es ist bekannt, daß Verbindungen, die eine basische und eine Säuregruppe tragen, in der Lage sind, die Blutplättchen-Aggregation zu hemmen, wenn die basische und Säure gruppe in den Verbindungen einen ganz bestimmten Abstand einnehmen (Drugs of the Future 19(2): 135-159 (1994). In den Patentschriften WO 93/14077, EP-A-0 537-980, EP-A-0 542 363, WO 94/22834, WO 94/22835 und EP 0 623 615 A1 sind Verbindungen mit antiaggregatorischer Wirkung an den Blutblättchen beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinderivate, Verfahren zu deren Her stellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß Oxazolidinderivate effektiv die Aggregation der Blut blättchen hemmen und damit zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt werden kön nen, die auf thromboembolische Ereignisse zurückzuführen sind, wie Schlaganfall, Myo cardinfarkt oder arterielle Verschlußkrankheiten, sowie Entzündungen, Osteoporose oder Tumorerkrankungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I,

in der
E einen Rest der Formel (a) oder (b)

bedeutet,
M Sauerstoff, Schwefel oder NR⁰⁰ bedeutet,
X Wasserstoff oder NR¹R² bedeutet,
W Stickstoff bzw. NH oder CH bzw. CH₂ bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette -(CH₂)p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COO-R⁸ oder =CR³-COO-R⁸ bedeutet,
n = 1-3 bedeutet,
m = 0 oder 1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het aryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)

bedeuten,
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder eine Gruppe -OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder Benzyl, insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe (c) bedeutet,
R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,
R⁰⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

Niederes Alkyl soll in allen Fällen eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbeson dere Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl und Pentyl darstellen.

Aryl bedeutet in der Regel den gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenyl rest.

Hetaryl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substitu ierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Piperazyl-, Imidazolyl, Pyrrolyl-, Furyl- oder Thiophenylrest, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidyl-, Indolyl- oder Imidazolylrest.

Arylalkyl bedeutet in der Regel einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substitu ierten Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl- oder Phenylpentylrest, vorzugs weise einen Benzyl-, Phenethyl- oder Phenylpentylrest. Als Substituenten kommen C₁- C₆-Alkylreste, vorzugsweise Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl, sowie Chlor, Brom, Fluor, oder Hydroxy-, Methoxy-, Benzyloxy-, Acetyloxy-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Amino carbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Cyano-, Amino-, Methyl amino-, Dimethylamino-, Benzylamino-, Acetylamino-, Benzoylamino- und Amidino gruppen in Frage.

Acyl bedeutet in der Regel den Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest, insbesondere den Acetyl oder Benzoylrest.

Alkylsulfonyl bedeutet in der Regel den Methansulfonyl, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl oder den Butansulfonylrest, insbesondere der Butansulfonylrest.

Arylsulfonyl bedeutet in der Regel den Benzol- oder Toluolsulfonsäurerest.

Carboclyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesättigten oder ungesättigten, gege benenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- oder Cyclohexenylring.

Heterocyclischer Ring bedeutet in der Regel einen gesättigten oder ungesättigten, gege benenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropy ridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin- oder Tetrahydropyrimi dinring.

Falls die Reste R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, handelt es sich um einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch niederes Alkyl einfach oder zweifach substituierten 5-6-gliedrigen Ring, wie den Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Tetrahydropyrimidin, Dihydropyridin-, oder Dihydroimidazol-ring, vorzugsweise den Piperidin-, Pyrrolidin oder Tetrahydropyrimidinring.

Der heterocyclische Ring, der Formel (a) stellt in der Regel den Pyridin-, Pyridazin- oder Pyrimidinring, insbesondere den Pyridin- oder Pyrimidinring dar.

Der heterocyclische Ring, der Formel (b) stellt in der Regel den Piperidin- oder Hexahydropyrimidinring, insbesondere den Piperidinring dar.

Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten mindestens ein asymmetrisches Koh lenstoffatom, daher sind auch optisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I Gegenstand der vorliegenden Anmeldung. Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind weiterhin Konformationsisomere von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die gege benenfalls auftreten können.

Bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, in der n = 1-2, p = 0-1 und E, D, Y, Z und R⁴ die angegebene Bedeutung haben.

Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in der D eine Gruppe -COOR⁵, n = 2, p = 0, und Y = CH, Z Stickstoff M Sauerstoff und E den substituierten oder unsubstituierten Pyridin-, Pyrimidin- oder Piperidinring bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁸ Wasserstoff bedeutet, werden nach an sich bekannten Verfahren durch Hydrolyse eines Esters der allgemeinen Formel I, in der R⁸≠H ist, hergestellt.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R⁸≠H ist, können nach dem im Schema 1 skizzierten Reaktionsweg hergestellt werden.

SCHEMA 1

Schema 1

Im Schema 1 besitzen R⁴, A, D, E, M, Y, Z und n die obengenannten Bedeutungen. "Cyclisierungssynthon" "M = C⁺⁺" bedeutet in der Regel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol, Kohlensäuredimethyldiethyl oder -diphenylester, Chlor ameisensäuremethyl- oder -ethylester, Thiophosgen, Thiocarbonyldiimidazol, Schwe felkohlenstoff Alkylisonitril, N,N-Dimethylformamid, Brom- oder Chlorcyan, (N-Acyl- oder N-Sulfonyl)-dithiocarbaminsäuredimethylester, Dialkylcarbonyldiimid, 1-Amidino- 3,5-pyrazol-nitrat, insbesondere Carbonyldimidazol, Kohlensäurediethylester, Chloramei sensäureethylester, Thiocarbonyldiimidazol oder Bromcyan. MN₃ bedeutet ein Metall azid wie Lithium-, Natrium-, Kalium- Tributylzinn- oder Magnesiumazid, insbesondere Lithium- oder Natrium-azid. TMSN₃ ist die Abkurzung für Trimethylsilylazid.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (a) bedeutet, können nach den im Schema 2 wiedergegebenen Reaktionswegen hergestellt werden.

Schema 2

Im Schema 2 besitzen X, Q, W und Y die oben angegebenen Bedeutungen, L bedeutet in der Regel eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat, insbesondere Chlor oder Tosylat.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der E die Formel (b) bedeutet, können durch Kernhydrierung von Verbindungen der Formel XVI oder XVIII hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel V sind über Reaktionswege zugänglich, die im Schema 3 wiedergegeben sind.

Schema 3

Im Schema 3 besitzen R⁴, A, D, L und n die oben angegebenen Bedeutungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in speziellen Fällen durch Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI,

in der D und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer aus einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellten metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel XX

in der A und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M die Bedeutung eines Metalls wie Lithium, Magnesium oder Titan besitzt, zur Reaktion bringt.

Verbindungen der allgemeinen Formel XXV (Schema 1), in der R⁸≠H, p = 0 und Z = N bedeuten, können auch nach den im Schema 4 skizzierten Reaktionswegen hergestellt werden.

SCHEMA 4

Schema 4

Im Schema 4 besitzen R⁴, D, MN₃, TMSN₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen. L¹ bedeutet in der Regel die Hydroxyl- oder Acetyloxy-Gruppe, oder besitzt eine der Bedeutungen von L. R¹¹ bedeutet in der Regel den Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest, insbesondere den tert.-Butyl- oder Benzylrest.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII handelt es sich, für den Fall, daß p = 0 ist, um käuflich erwerbliche Cycloalkenyl-halogenide oder -alkohole. Für den Fall, daß p<0 ist, sind Verbindungen der Formel VIII literaturbekannt, oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen (Brinker U. H., Tetrahedron Lett., 1991, 4461- 4464; Atkinson P. H., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1977, 230-238; Müller E., Chem. Ber. 108, 1401-1412 (1975); Walton J. C., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1986, 1641- 1646; Balme G., Tetrahedron, 48, 3891-3902 (1992); Fieser et al., J. Amer.Chem. Soc., 70, 3174-3196(1948); Lee G. M., J. Oerg. Chem., 55, 1281-1285 (1990)).

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel XII handelt es sich in der Regel um käuf lich erwerbliche Pipecolincarbonsäure-Derivate, in Spezialfällen lassen sich Verbindun gen der Formel XII durch Umsetzung eines käuflich erwerblichen 3- oder 4-Piperidons der Formel XXI,

mit einem käuflich erwerblichen Essigsäureester der allgemeinen Formel XXII,

R⁸OOC-CH₂-R³ (XXII)

in der R³ und R⁸ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit einem Wittig reagenz der allgemeinen Formel XXIII,

in der R³, R⁸, und m die oben genannten Bedeutungen besitzen, R⁹ Butyl, Phenyl oder p-Tolyl und Hal⁻ Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI sind zum Teil käuflich erwerblich und lassen sich in Spezialfällen nach bekannten Verfahren durch Kernhydrierung einer Arylcarbon säure der allgemeinen Formel XXIV,

in der R⁴ und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten.

Verbindungen der allgemeinen Formel XX lassen sich in situ nach den allgemeinen Verfahren zur Herstellung metallorganischer Verbindungen synthetisieren.

Wittigreagenzien der Formel XXIII sind teilweise käuflich erwerblich und lassen sich aus den entsprechenden käuflichen Halogenverbindungen und Triphosphinen herstellen.

Die Hydrolyse eines Ester der allgemeinen Formel I zu der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel I führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel I in Wasser oder in einem Gemisch aus Was ser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser- Tetrahydrofurangemisch mit einem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithium hydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salz säure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII mit 1-Benzylpiperazin oder 4-Hydroxy- bzw. 4-Oxopiperidin (Schema 2) oder die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XII (Schema 3) erfolgt in der Regel in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, vorzugsweise Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran unter Verwendung einer Base wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumcarbonat und bei Temperaturen zwischen Raumtemperaturen und 180°C, vorzugsweise bei 120°C oder Raumtemperatur.

Die Reaktion zwischen 3- oder 4-Piperidon der Formel XXI und einem Ester der Formel XXII findet unter den Bedingungen der Aldolreaktion, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, unter Verwendung einer Base wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -ethylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumhexamethyldisilazid, vorzugsweise Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und bei Temperaturen zwischen -78°C und 90°C bevorzugt jedoch bei -78°C und Raumtemperatur statt.

Die Entfernung von Benzylschutzgruppen erfolgt bei Bedarf durch katalytische Hydrierung wie z. B. durch Palladium/Kohle/Wasserstoff.

Die Mitsunobureaktion zwischen einer Verbindung der Formel XVIII und Phthalimid wird nach Literaturverfahren durchgeführt (Mitsunobu O., Synthesis, Seite 1 (1981)).

Die reduktive Aminierung eines Ketons der Formel XVI mit Dibenzylamin oder einem Amin der Formel XXV erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung der Keton- und Aminkomponente in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetato borhydrid unter Zugabe einer Brönsted.- oder Lewissäure wie Salzsäure, Essigsäure, Titantetrachlorid oder Titantetraisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0° und 100°C vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platindioxid und einer Wasserstoffatomosphäre (Borch R. F., Org. Synth. Coll. Vol. 6, 499 (1988); Heinzelman R. V. Z. Chem. 8, 270 (1968); Mattson R. J., J. Org. Chem. 55, 2552 (1990); Barney C. L. Tetr. Letters 31, 5547 (1990); Hutchins R. O., J. Org. Chem. 46, 3571 (1981)).

Die Nitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung der Formel XV führt man in der Regel mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Wasser oder Ethanol unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure und bei einer Temperatur zwischen -20°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durch.

Die Reduktion einer Nitrosoverbindung der allgemeinen Formel XV erfolgt nach bekann ten Verfahren dadurch, daß man eine Verbindung der Formel XV in einem Lösungsmittel wie Wasser, Essigsäure, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, vorzugsweise Essigsäure oder Tetrahydrofuran mit einem Reduktionsmittel wie elementares Zink, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumhydrid, vorzugsweise elementares Zink oder Lithiumaluminiumhydrid und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 120°C, bevorzugt jedoch bei 70°C umsetzt. Die Überführung einer Verbindung der all gemeinen Formel XV in einer Verbindung der Formel IV kann auch hydrogenolytisch unter Verbindung eines Katalysators wie Palladium/Kohle stattfinden (Hatt, H. H., Org. Synth. Coll. Vol. 2, 211 (1943); Schüler F. W., J. Amer. Chem. Soc. 73, 4996 (1951).

Die Oxidation eines Alkohols der allgemeinen Formel XI zu einem Keton der allgemeinen Formel VI erfolgt nach bekannten Verfahren wie der Jones-Oxidation (Jones E. R. H., J. Chem. Soc. 36 (1946)), der Swern-Oxidation (Swern D., Tetrahedron 34, 1651 (1978), der Dess-Martin Oxidation (Dess D. B., Martin J. C., J. Org. Chem. 48, 4155 (1983) oder mit einem Brom-Urotropin-Komplex als Oxidationsmittel (Yavari I., J. Chem. Res. (S) 274 (1994).

Die verwendeten Wittigreagenzien werden gegebenenfalls analog zu literaturbekannten Verfahren herstellt (Buddras J., Angew. Chem. 80, 535 (1968); Bestmann H. J. Angew. Chem. 77, 620, 651 (1965); Wittig G. Ber. Deutsch. Chem. Ges 88, 1654 (1955)).

Die Wittigreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren durch Rückflußerhitzen der Reaktanten in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise Toluol.

Die Phthalimidhydrolyse erfolgt in der Regel nach bekannten Verfahren durch Behandlung des Phthalimids mit Hydrazinhydrat oder halbkonzentrierter Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise mit Hydrazinhydrat oder Salzsäure bei Raumtemperatur.

Die Acylierung von Aminen mit einem Acylierungsmittel führt man in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Pyridin, vorzugsweise Me thylenchlorid oder Pyridin unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder 4-Dime thylaminopyridin und bei einer Temperatur zwischen -10°C und 50°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur durch. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäurehalogenide wie Acetylchlorid, Propionidbromid oder Benzyloxycarbonylchlorid oder Carbonsäureanhy dride wie Acetanhydrid oder Di-tert.-butyl-dicarbonat bevorzugt jedoch Acetanhydrid, Benzyloxycarbonylchlorid oder Di-tert.-butyl-dicarbonat in Frage.

Die Epoxydierung eines Olefins der Formel VII oder der Formel X oder der Formel VIII oder der Formel XXVIII erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch ihre Umsetzung mit einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Trifluorperessigsäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid und bei einer Temperatur zwischen -30°C und 50°C, vorzugsweise Raumtemperatur; weiterhin lassen sich die oben angeführten Olefine mittels der Sharpless-Epoxydierung in die entsprechenden Epoxyde überführen (Sharpless K. B., Org. Syntheses, Vol. 63, 66 (1985)).

Bei der im Schema 3 erwähnten metallorganischen Reaktion handelt es sich in der Regel um die Grignard-Reaktion, die nach literaturbekannten Verfahren durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann jedoch das Magnesiumreagenz der Formel XX in ein Lithium- oder Titanreagenz überführt werden, bevor es mit einer Carbonylverbindung der Formel VI umgesetzt wird (Reetz M. T., Chem. Ber. 118, 1421 (1985)).

Die Überführung eines Aminoalkohols der Formel III in eine Verbindung der Formel I (Schema 1) erfolgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Amino alkohols der Formel III mit Diethylcarbonat (Evans D. A., Org. Syntheses, Vol. 68, 77 (1989)) oder Carbonyldiimidazol (Chadwick D. I., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 481 (1984); Geffken D. Arch. Pharm. 313, 817 (1980)) oder Phosgen (Newman W. S., J. Am. Chem. Soc. 73, 4199 (1951)) oder Di- oder Triphosen (Hassner A., Synth. Commun. 23, 2839 (1993)), oder Chlorameisensäuremethyl-, -ethyl oder -benzylester (Kanoshinzo, J. Org. Chem. 53, 3865 (1988)), oder Thiophosgen (Dubey S. K., Can. J. Chem. 61 565, (1983)), oder Thiocarbonyldiimidazol (Goering B. K., Tetrahedron Lett. 35 (38), 6997, (1994)) oder Kohlenschwefelstoff (Zinner H., J. Prakt. Chem., 15, 72 (1962)) oder Bromcyan (Mousseron, Bull. Soc. Chim. Fr., 737 (1953)) oder Alkylisonitril (Ito Y., J. Organomet. Chem., 131 121 (1977)) oder (N-Acyl- oder N-Sulfonyl)- dithiocarbaminsäuredimethylester (Bretschneider H., Monatsh. Chem. 103, 1377 (1972); Evers R., J. Prakt. Chem., 333, 699 (1991)) oder 1-Amidino-3,5-pyrazol-nitrat (Fotsch C. H., Tetrahedron Lett., 35, 2481 (1994) in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder Diethylether, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenchlorid, Ethanol oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin oder Pyridin und bei einer Temperatur zwischen -50°C und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXIV führt man in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol unter Zusatz eines Katalysators wie Ruthe niumoxid, Rhodiumoxid oder Palladium/Strontiumcarbonat, vorzugsweise Rhodiumoxid in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1-200 bar, vorzugsweise bei 200 bar und einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 200°C durch (Rastin R. H., I. Chem. Soc. 1855 (1949).

Die Epoxidöffnung eines Epoxids der Formel V mit einem Amin der Formel IV (Schema 1) oder eines Epoxids der Formel IX mit einem Amin der Formel XII (Schema 4) findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Toluol, vorzugsweise Ethanol oder Toluol und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C vorzugsweise 80°C statt.

Die Epoxidöffnung eines Epoxids der Formel V (Schema 1) mit einem Metallazid er folgt nach literaturbekannten Verfahren durch Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit einem Metallazid wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Tributylzinn- oder Magnesi umazid, vorzugsweise Natriumazid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 1,4-Dioxan, Wasser, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Hexame thylphosphortriamid, oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, bevorzugt je doch in Methanol, Dimethylformamid oder 1,4-Dioxan-Wasser Gemischen und bei ei ner Reaktionstemperatur zwischen -10°C und 120°C vorzugsweise 80°C (Vanderverf C. A., J. Am. Chem. Soc 76, 1231(1954); Saito S., Tetrahedron Lett. 30, 4153 (1989); Hudlicky T., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2907 (1991)). Die Umsetzung eines Epoxids der Formel V mit Trimethylsilylazid findet in der Regel in einem Lösungsmittel wie Methanol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Dichlor-ethan oder Benzol, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, ohne weitere Zusätze oder unter Verwendung von Zusätzen wie Titantetraisopropylat, Aluminiumtriisopropylat, Dichlor-titandiisopropylat oder Diethylaluminumfluorid, vorzugsweise Titantetraiso propylat oder Aluminiumtriisopropylat und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur statt (Emziane M., Synthesis, S. 541 (1988); Saito S., Tetrahedron Lett. 26, 5309 (1985); Blandy C., Tetrahedron Lett. 24, 4189 (1983); Jung M. E., J. Org. Chem. 56, 2614 (1991)).

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXI mit einem Metallazid zu einer Verbindung der Formel XXVI (Schema 4) stellt, für den Fall, daß L¹ die Bedeutung von L besitzt, eine nucleophile Substitution dar, die nach Standardverfahren der organischen Synthese durchgeführt wird.

Die Deacylierung einer Verbindung der Formel XXX zu einer Verbindung der Formel XXV führt man nach üblichen Verfahren durch, in dem man eine Verbindung der For mel XXX in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol oder Ethanol vorzugsweise in einem Wasser/Tetrahydrofurangemisch mit ei nem Hydroxid wie Natrium-, Kalium-, oder Lithiumhydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Lithiumhydroxid, oder mit einer Säure wie Salzsäure Schwefelsäure oder Trif luoressigsäure, vorzugsweise Trifluoressigsäure oder mit Palladium/Kohle/Wasserstoff und bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 80°C, vorzugsweise bei Raum temperatur, behandelt.

Die Überführung eines Azids der Formel XXVI in ein Amin der Formel XXV erfolgt nach bekannten Verfahren: Suami T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 51, 855 (1978); Boullanger P., Bull. Soc. Chim. Fr., S. 2149 (1973); Ackerman K., Can. J. Chem., 50, 3886 (1972); Hanessian S., Chem. Ind., S. 1296 (1965); Horner L., Liebigs Ann. Chem., 591, 117 (1955); Koziara A. Synthesis, S. 487 (1987); Vogel E., Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 18, 962 (1979); Purwono B., Synlett, 3, 231 (1992).

Verbindungen der Formel I enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und können daher in racemischer oder in optisch-aktiver Form vorliegen. Racemate können nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in die enantiomeren getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem racemischen Gemisch durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure wie die D- und L-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoyl weinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder die verschiedenen optisch-aktiven Camphersulfonsäuren wie β-Camphersulfonsäure Diastereomere gebildet.

Natürlich ist es auch möglich, optisch-aktive Verbindungen der Formel I nach den oben beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe (z. B. solche der Formel V oder VIII) verwendet, die bereits optisch-aktiv sind.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind auch alle Prodrug-Formen von Verbindungen der allgemeinen Formel I beansprucht, besonders jedoch Carbonsäureester der allgemei nen Formel I, in der R⁸ den Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylrest insbesondere den Methyl-, Ethyl- oder Benzylrest bedeutet.

Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem Alkalisalze, Ammoniumsalze, Trifluoracetate oder Hydrochloride verwendet, die man üblicher Weise z. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder Amine wie z. B. Trimethyl- oder Triethylamin, Trifluoressigsäure oder Salzsäure herstellt. Die Salze werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/Aceton gereinigt.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssi ger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle übli chen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspension etc. . Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur An wendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält.

Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Flüssige Trägerstoffe für Injek tionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmoleku lare Polymere (wie Polyethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die tägliche zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 1-1000 mg/Mensch, vorzugsweise bei 100-500 mg/Mensch und können auf einmal oder mehrere Male verteilt eingenommen werden.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Oxazolidi ninonderivate:

1) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-pipe ridin-4-carbonsäure
2) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
3) {1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl] piperidin-4-yl}-essigsäure
4) (1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
5) (1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
6) (1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
7) 2-Methanesulfonylamino-3-{1-[2-oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure
8) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
9) 1-[2-Oxo-3-(3,4, 5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäure
10) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
11) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
12) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl}-piperidin-4-carbonsäure
13) 1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-piperidin-4-carbonsäure
14) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-cyclohexancarbonsäure
15) 4-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-ylmethyl}-4-hydroxy-cyclohexancarbonsäure
16) 4-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-cyclohexancarbonsäure
17) 4-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7- yl}-cyclohexancarbonsäure
18) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-cyclohexancarbonsäure
19) 4-Hydroxy-4-{2-oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-cyclohexancarbonsäure
20) {1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
21) 2-(Butane-1-sulfonylamino)-3-{1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl- 4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-propionsäure
22) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure
23) 1-{3-[1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
24) 1-{3-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-propyl}-piperidin-4-carbonsäure
25) 1-{3-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl}-piperidin-4-carbonsäure
26) 1-(3-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol- 7-yl}-propyl)-piperidin-4-carbonsäure
27) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsäure
28) {1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-yl}-essigsäure
29) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-ylmethyl]- piperidin-4-carbonsäure
30) 4-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- eyclohexancarbonsäure
31) 1-{3-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- propyl}-piperidin-4-carbonsäure
32) 1-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsäure
33) 4-[2-Oxo-3-(4-pyrimidin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]- cyclohexancarbonsäure
34) (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
35) 1-{2-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-ethyl}- piperidin-4-carbonsäure
36) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
37) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-piperidin-4-carbonsäure
38) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-carbonsäure
39) (1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
40) 1-{2-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-ethyl}-piperidin-4-carbonsäure
41) 1-[2-Oxo-3-(1-pyridazin-4-yl-piperidin-4-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
42) 1-[2-Oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-hexahydro-cyclopentaoxazol-6-yl]- piperidin-4-carbonsäure
43) 4-Hydroxy-4-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-hexahydro- cyclopentaoxazol-6-yl]-cyclohexancarbonsäure
44) 1-[2-Oxo-3-(1-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-octahydro-cycloheptaoxazol-8-yl]- piperidin-4-carbonsäure
45) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-phenylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
46) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl]-piperidin-4-carbonsäure
47) 1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-carbonsäure
48) (1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- cycloheptaoxazol-8-yl}-piperidin-4-yl)-essigsäure
49) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-piperidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahydro- cycloheptaoxazol-8-ylmethyl}-pipendin-4-carbonsäure
50) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyridin-4-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-pipendin-4-carbonsäure
51) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin-4-yl]-piperidin-4-yl}-octahydro- benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure
52) 1-(2-Oxo-3-{1-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamino)-pyrimidin4-yl]- piperidin-4-yl}-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbonsäure
53) 1-{3-[1-(2-Cyclohexylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
54) 1-{3-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-thioxo-octahydro-benzo oxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
55) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-hexahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-octahy dro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
56) 1-{2-Oxo-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]- octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure
57) 1-[3-(1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-thloxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]- piperidin-4-carbonsäure
58) 1-[2-Acetylimino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
59) 1-[2-Imino-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
60) 4-(1H-Indol-3-ylmethyl)-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
61) 4-Butyl-1-[2-oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-ben zooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
62) 1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol- 7-yl]-4-phenethyl-piperidin-4-carbonsäure
63) (-)-(3'S,7'S,7R)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahy dro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure [α] 20|D = -17.4° (c = 1.18; CHCl₃).
64) (+)-(3'R,7'R,7S)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahy dro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure [α] 20|D = +18.7° (c = 1.2; CHCl₃).

Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollten jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. Die Struktur der Verbindun gen wurde durch ¹H-, und gegebenenfalls durch ¹³C-NMR-Spektroskopie sowie durch Massenspektrometrie gesichert. Die Reinheit der Substanzen wurde mittels C, H, N, sowie dünnschichtchromatographisch bestimmt.

Beispiel 1 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]piperidin-4-carbonsäure

a) Die Lösung von 46 g (0.4 Mol) 4-Chlorpyridin und 123.5 g (0.86 Mol) 4-Piperi don-ethylenketal wird in 400 ml p-Xylol 48 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Kieselgel säulen chromatographisch (Essigsäureethylester/gesätt. ammonialkalisches Methanol 9/1) gereinigt. Man erhält so 79.7 g (90%) 8-Pyridin-4-yl-1,4-dioxa-8-aza-spiro- [4.5]decan als weißes Pulver. m/e = 220; F_p = 65°C.
b) Die Lösung von 79.7 g des unter a) hergestellten Ketals in 2 l Tetrahydrofuran wird mit 1l 6 N Salzsäure versetzt und die Reaktionsmischung 2 h bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran am Rotationsverdamp fer im Vakuum abgezogen, die salzsaure Lösung mit halbkonzentrierter Ammoni umhydroxidlösung alkalisiert und viermal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatogra phisch gereinigt. Man erhält so 64.2 g (100% Ausbeute) 2,3,5,6-Tetrahydro- [1.4']bipyridinyl-4-on als graues Pulver. m/e = 176; F_p = 102°C.
c) Die Lösung von 41.6 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (Svante T., J. Org. Chem., 38, 1380 (1973)) und 54 g Imidazol in 650 ml Dimethylformamid (DMF) wird bei 0°C mit 67.7 g tert.-Butyl-dimethylchlorsilan tropfenweise versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung noch vier Stunden bei 0°C gerührt, dann mit 600 ml Wasser versetzt und die wäßrige Lösung viermal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 50 g cis-1-tert.- Butyl-dimethyl-silyloxy-2,3-epoxycyclohexan. Kp_0,05 = 74°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3.90 ppm (m, 1H); 3.10 (breites s, 1H); 3.0 (breites s, 1H); 1.65 (m, 2H); 1.40 (m, 3H); 1.15 (m, 1H); 1.82 (s, 9H); 0.01 (s, 6H).
d) Die Mischung aus 20 g Epoxid 1c) und 34 ml 4-Piperidincarbonsäureethylester in 160 ml Ethanol wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Re aktionsmischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Kieselgel säulen chromatographisch (Essigsäureethylester/Isohexan = 1/2) gereinigt. Man erhält 22.2 g (±)-(1α,2β,3β)-1-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-hydroxy-cyclohexyl]-pi peridin-4-carbonsäureethylester als weißes Pulver. m/e = 385.
e) Die Lösung von 18.7 g des Alkohols 1d) und 12 ml Triethylamin in 200 ml Methy lenchlorid wird bei 5-10°C Innentemperatur mit 5.4 ml Methansolfonsäurechlorid versetzt. Man läßt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtemperatur rühren, fügt anschließend 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu, trennt die Phasen ab, wäscht die organische Phase mit 100 ml Wasser und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsver dampfer wird der Rückstand an Kieselgel säulenchromatographisch (Essigsäureethylester/Isohexan = 1/3) gereinigt. Man erhält 21 g (±)-(1α,2β,3β)-1- [3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl]-piperidin-4- carbonsäureethylester als hellgelbes Öl. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.45 ppm (d, 1H); 4.20 (breites s, 1H); 3.95 (q, 2H); 3.10 (s, 3H); 2.88-2.63 (m, 2H); 2.50 (m, 1H) 2.20-2.00 (m, 2H); 1.75-1.62 (m, 1H); 1.58-1.18 (m, 7H); 1.10 (t, 3H); 0.80 (s, 9H); 0.01 (s, 6H).
f) Die Lösung von 21 g des Silylderivats 1e) in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 63 ml einer 1.1 molaren Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran ver setzt. Man läßt nun die Reaktionsmischung 30 Stunden bei Raumtemperatur rüh ren, engt sie dann zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Essigsäureethylester/Isohexan = 95/5). Man erhält 6.3 g (±)-(1α,2β,3β)- 1-(3-Hydroxy-2-methansulfonyloxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als weißes Pulver. m/e = 349.
g) Die Mischung aus 5.48 g des Hydroxymesylats 1f) und 550 mg Natriumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran (THF) wird eine Stunde bei 5°C und nach anschließender Zugabe von 50 ml Wasser 15 Stunden bei 50°C gerührt. Danach wird das THF am Rotationsverdampfer abgezogen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Pha sen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 3.9 g (±)-trans-1-(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wird.
h) Die Lösung von 3.4 g des unter 1g) hergestellten Epoxids, 5.3 g Natriumazid und 4.3 g Ammoniumchlorid in 50 ml einer Ethanol/Wasser-(80/20)-Mischung wird 24 h bei 70°C erhitzt. Anschließend wird das Ethanol im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 10 ml Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung dreimal mit je 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels am Rotations verdampfer wird das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Isohexan: 4/1). Man erhält so 2.74 g (±)-(1α,2β,3α)-1-(3- Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als orangfarbenes Öl, das allmählich fest wird. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.53 ppm (breites s, 1H, OH); 4.05 (q, 2H); 3.30 (breites d, 2H); 2.80 (quasi d, 1H); 2.65 (quasi d, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.25 (m, 3H); 1.90-1.40 (m, 7H); 1.301.02 (m+t, 6H).
i) Die Lösung von 2.7 g des unter 1h) hergestellten Azids in 20 ml Ethanol wird mit 0.8 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung 6 h/40 mbar bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält so 2.4 g (±)-(1α,2β,3α)-1- (3-Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester. FAB 271.
j) Die Lösung von 2.4 g Amin 1i), 1.6 g Keton 1b) und 3.75 g Natriumtriacetatobor hydrid in 40 ml Methylenchlorid wird 48 h bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wird die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser versetzt und mit 1 N Salzsäure angesäuert. Nach der Phasentrennung wird die wäßrigsaure Phase noch einmal mit 10 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit 1 N Natronlauge alkali siert. Nach dreimaligem Extrahieren der alkalischen Mischung mit je 15 ml Methy lenchlorid und Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Rohprodukt wird dann mittels präp. HPLC (RP 18, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 70/30) gereinigt. Man erhält so 2.5 g (±)-(1α,2β,3α)-1-[2-Hydroxy-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.15 (m, 1H); 4.12 (q, 2H); 3,85 (breites d, 2H); 3.10 (t, 1H); 3.0-2.8 (m, 4H); 2.70 (d, 1H); 2.55 (m, 2H); 2.30 (breites t, 3H); 2.0 (d, 1H); 1.88 (m, 4H); 1.80-1.50 (m, 5H); 1.38-0.88 (m, 5H); 1.25 (t, 3H).
k) Die Lösung von 2.5 g des Aminoalkohols 1j) und 1.9 g Carbonyldiimidazol in 20 ml Dimethylformamid wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels präp. HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 65/35) gereinigt. Man erhält so 2.78 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4- yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. m/e = 456.
l) Die Lösung von 1.85 g des Ethylesters 1k) und 4.60 ml 1N Natronlauge in 30 ml Methanol wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Methanol im Vakuum abgezogen und das Produkt mittels Ionenaustauscher (Dowex 50, H-Form) gereinigt. Man erhält so 0.95 g der Titelverbindung als weißes Pulver.
Fp.<200°C. m/e (EI-Spektrum) = 500 (gemessen als Trimethylsilylderivat).

Beispiel 2 Weiteres Verfahren zur Herstellung von (±)-(1α,2β,3α)-1-(3-Azido-2-hydroxy-cyclohe xyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester 1h)

a) Die Lösung von 119.65 g cis-2,3-Epoxycyclohexanol (siehe Bsp. 1c) und 188 ml Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wird bei 0°C mit einer Lösung von 240 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 500 ml Methylenchlorid versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann das ausge fallene Salz abfiltriert und das Filtrat mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencar bonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der Methylenchloridphase über Natri umsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromato graphisch an Kieselgel gereinigt (Essigsäureethylester/Isohexan = 1/1). Man erhält so 211 g (75%) cis-2,3-Epoxycyclohexyltosylat als gelbliches Öl, das allmählich fest wird. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.85 ppm (d, 2H); 7.35 (d, 2H); 4.90 (m, 1H); 3.27 (breites s, 1H); 3.17 (breites s, 1H); 2.45 (s, 3H); 1.80 (m, 2H); 1.65 (m, 3H); 1.22 (m, 1H).
b) Die Mischung aus 112 g Epoxid 2a) und 110 ml 4-Piperidincarbonsäureethylester in 250 ml Ethanol wird in einem Mikrowellengerät 2.75 Stunden mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 65°C beträgt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf 0°C abgekühlt, das Produkt abgesaugt, zweimal mit jeweils 50 ml kaltem Ethanol und dreimal mit jeweils 50 ml Diethylether gewa schen und im Vakuum bei 30°C getrocknet. Man erhält so 96 g (54%) (1α,2β,3β)-1-(3-p-Toluolsulfonyloxy-2-Hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbon säureethylester. Fp = 135-137°C. m/e = 425. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.75 ppm (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 4.85 (breites s, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.28 (d mit Feinaufspaltung, 1H); 2.62 (m, 2H); 2.50 (t, 1H); 2.35 (s, 3H); 2.18 (m, 1H); 2.05 (t, 2H); 1.75 (m, 3H); 1.55 (m, 4H); 1.32 (m, 1H); 1.15 (t, 3H); 1.10 (m, 1H).
c) Die Mischung aus 37 g Tosylat 2b) und 34.3 g Natriumazid in 250 ml Dimethyl formamid wird in einem Mikrowellengerät 20 min. mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 90°C beträgt. Anschließend wird die Reak tionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, das Salz abgesaugt, das Filtrat im Va kuum bei 50°C zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufge nommen und die wäßrige Mischung dreimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester/Isohexan = 6/4) gereinigt. Man erhält so 21.8 g (84%) der Titelverbindung als hellgraues Pulver. Fp.: 61-63°C. Die Titelverbin dung ist nach diesem Verfahren in besserer Ausbeute und höherer Reinheit als nach dem Verfahren 1h) erhältlich.

Beispiel 3 (±-(3'α,7'β,7a)-1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahy dro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure

a) Die Lösung von 16 ml (0.12 Mol) 4-Piperidon-ethylenketal in 100 ml Ethanol wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 18.5 g (0.12 Mol) 2,4-Dichlorpyrimidin und 17.5 ml Triethylamin in 150 ml Ethanol zugetropft. Anschließend wird die Reakti onsmischung 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne ein gedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmit tels wird der Rückstand aus Essigsäureethylester/Isohexan umkristallisiert. Man erhält so 21.8 g 8-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]decan als weißes Pulver.m/e = 256. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 7.92 ppm (d, 1H; Ar-H); 6.35 (d, 1H; Ar-H); 3.91 (s, 4H; Ketal-CH₂); 3.65 (breites s, 4H); 1.68 (t, 4H).
b) Die Mischung aus 8 g 2-Chlorpyrimidin 3a) und 7.2 ml Benzylamin wird 2 Stunden bei 150°C erhitzt. Man kühlt anschließend die Reaktionsmischung auf Raumtem peratur, versetzt sie mit 30 ml Wasser, extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisiert den Rück stand aus Essigsäureethylester um. Man erhält so 7 g 8-(2-Benzylamino-pyrimidin- 4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]decan. m/e = 326. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.88 ppm (d, 1H; Ar-H); 7.32 (m, 5H; Ar-H); 7.25 (breites s, 1H; NH); 6.12 (d, 1H; Ar-H); 4.45 (d, 2H; Ph-CH₂-) 3.98 (s, 4H; Ketal-CH₂); 3.65 (breites s, 4H); 1.72. (breites s, 4H).
c) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 7 g Ketal 3b) und 80 ml 6N Salzsäure 6.3 g 1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als braunes Öl, das als Rohpro dukt weiterumgesetzt wird.
d) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 0.42 g Amin 1i), 0.44 g Keton 3c), 0.66 g Natriumtriacetatoborhydrid und 0.3 ml 100%iger Essigsäure 0.77 g (±)- (1α,2β,3α)-1-{2-Hydroxy-3-[1-(2-benzylamino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylami no]-cyclohexyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester. m/e = 537.
e) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 0.77 g Aminoalkohol 3d) und 0.28 g Carbonyldiimidazol 0.54 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Benzylamino-pyrimidin-4- yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure ethylester. Pos. FAB = 562. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.75 ppm (d, 1H); 7.20 (m, 5H); 7.12 (breites s, 1H; NH); 6.03 (d, 1H); 4.43 (d, 2H); 4.39 (breites s, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.80 (t, 1H); 3.69 (m, 1H); 3.25 (breites t, 1H); 2.76 (m, 5H); 2.48 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 1.95-1.20 (m, 14H); 1.18 (t, 3H).
f) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.1 g Ethylester 3e) und 0.4 ml 1N Natronlauge 0.065 g der Titelverbindung. m/e = 534. Fp = 180°C.

Beispiel 4 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure

a) Die Mischung aus 7.7 g Chlorpyrimidin-Derivat 3a) und 25 ml Pyrrolidin wird in einem Mikrowellengerät 15 Min. mit einer Energie von 500 W so bestrahlt, daß die Reaktionstemperatur 50°C beträgt. Anschließend wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäß rige Lösung viermal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakten über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels präp. HPLC (Merck, Select B, Methanol/Puffer (pH = 7.5) 75/25) gereinigt. Man erhält so 7.8 g 8-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4- yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]decan. m/e = 290.
b) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 7.8 g Ketal 4a) und 72 ml 6N Salzsäure 5.9 g 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on, das als Rohprodukt wei terumgesetzt wird.
c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 2.46 g Keton 4b), 2.7 g Amin 1i), 3.2 g Natriumtriacetatoborhydrid und 6 ml 100%iger Essigsäure 3.4 g (±)-(1α,2β,3α)-1- {2-Hydroxy-3-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino]-cyclo hexyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. ¹H-NMR (d⁶-DMSO + AcOH): δ = 7.92 ppm (d, 1H); 6.29 (d, 1H); 4.52 (breites d, 2H); 4.15 (q, 2H); 3,79 (t, 1H); 3.53 (m, 4H); 3.20 (m, 3H); 3.00 (m, 3H); 2.55 (m, 2H); 2.20-1.70 (m, 13H); 1.62-1.35 (m, 5H); 1.25 (t, 3H).
d) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 3.3 g Aminoalkohol 4c) und 1.6 g Carbo nyldiimidazol 2.5 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Pyrrolidin- 1-yl-pyrimidin-4-yl)-pi- Peridin-4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl} -piperidin-4-carbonsäure-ethyl ester als hellgraues Pulver. Fp = 140°C. m/e = 526. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.01 ppm (d, 1H); 6.21 (d, 1H); 4.62 (breites t, 2H); 4.20 (q, 2H); 3,99 (t, 1H); 3.88 (m, 1H); 3.55 (m, 5H); 2.98 (m, 5H); 2.65 (m, 1H); 2.45 (m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.08-1.40 (m, 18H); 1.33 (t, 3H).
e) Analog zum Beispiel 11) erhält man aus 0.4 g Ethylester 4d) und 0.9 ml 1N Natronlauge 0. 16 g der Titelverbindung. m/e = 498. ¹H-NMR (d⁶-DMSO+AcOH): δ = 7.60 ppm (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.35 (breites s, 2H); 3,78 (t, 1H); 3.59 (breites t, 1H); 3.25 (m, 5H); 3.05-2.70 (m, 5H); 2.60 (breites t, 1H); 2.42 (breites t, 1H); 2.15 (m, 1H); 1.80-1.38 (m, 14H); 1.20 (m, 4H).

Beispiel 5 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-2-oxo-octahydro- benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure

a) In einem 1l Autoklaven wird die Lösung aus 26 g Chlorpyrimidin 3a) und 120 ml flüssigem Ammoniak in 500 ml Ethanol 60 Stunden bei 5 bar und 90°C gehalten. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und die wäßrige Lösung fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der feste Rückstand mit 40 ml Essigsäureethylester ausgerührt. Man erhält so 5.7 g 8-(2- Amino-pyrimidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spiro-[4.5]decan als gelbliches Pulver. m/e = 236.
b) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 6 g Ketal 5a) und 65 ml 6N Salzsäure 5.5 g (2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-on als gelblichen Feststoff m/e = 192.
c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 1 g Amin 1i), 0.7 g Keton 5b), 1.6 g Na triumtriacetatoborhydrid und 0.8 ml 100%iger Essigsäure 1.5 g (±)-(1α,2β,3α)-1- {2-Hydroxy-3-[1-(2-amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamino]-cyclohexyl}-pipe ridin-4-carbonsäureethylester als gelbes Öl. m/e = 446. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.80 ppm (d, 1H); 6.08 (d, 1H); 6.00 (s, 1H; NH); 4.24 (d, 2H); 4.15 (m, 4H); 3.12 (t, 1H); 2.90 (m, 4H); 2.72 (breites d, 1H); 2,60 (m, 3H); 2.30 (breites t, 3H); 1.88 (m, 5H); 1.70 (m, 5H); 1.25 (t, 3H); 1.15 (m, 3H).
d) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 1.1 g Aminoalkohol 5c) und 0.5 g Carbo nyldiimidazol 0.3 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-{3-[1-(2-Amino-pyrimidin-4-yl)-piperidin- 4-yl]-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl}-piperidin-4-carbonsäure-ethylester als hellgraues Pulver. m/e = 472. Fp = 120-122°C.
e) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.11 g Ethylester 5d) und 0.25 ml 1N Natronlauge 0.07 g der Titelverbindung. m/e = 444. Fp < 200°C.

Beispiel 6 (±)-(3'α,7'β,7α)-{1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-yl}-essigsäure

Die Titelverbindung erhält man analog zu den Beispielen 2b), 2c) und 1i)-1l), in dem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsäureethylester gegen 4-Piperidin essigäureethylester ersetzt. Fp = 135°C (Zersetzung). m/e (EI-Spektrum) = 514 (gemessen als Trimethylsilylderivat).

Beispiel 7 (±)-(3'α,7'β,7α)-{1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-4-(2-phenylethyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester

Die Titelverbindung erhält man analog zu den Beispielen 2b), 2c) und 1i)-1k), in dem man im Beispiel 2b) den 4-Piperidincarbonsäureethylester gegen 4[4-(2-Phe nylethyl)]-Piperidin-carbonsäureethylester (Gilligan et al., J. Med., Chem 37 364 (1994)) ersetzt. m/e = 560. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.13 ppm (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.15 (m, 3H); 6.80 (d, 2H); 4.12 (q, 2H); 4.01 (m, 2H); 3.80 (t, 1H); 3.70 (m, 1H); 3.60 (m, 4H); 3.28 (m, 1H); 2.80 (m, 5H); 2.45 (m, 2H); 2.32 (t, 3H); 2.05 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.70 (m, 9H); 1.35 (m, 5H); 1.20 (t, 3H).

Beispiel 8

(±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Thiooxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure

a) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 0.3 g Aminoalkohol 1j) und 0.21 g Thio carbonyldiimidazol 0.2 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Thiooxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro- 2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure ethylester. Pos. FAB = 472.
b) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.14 g Ethylester 8a) und 0.35 ml 1N Natronlauge 0.1 g des Produktes, aus dem man nach Zusatz von 0.6 ml 1N Salzsäure 143 mg der Titelverbindung als HCl-Salz isoliert. Pos. FAB = 472. Fp = 180°C.

Beispiel 9 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[3-(1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)-2-oxo-octahydro-benzooxazol- 7-yl]-piperidin-4-carbonsäure

a) Die Mischung von 15 g Pyridin-Derivat 1a) und 4 g Rutheniumoxid wird solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (30 Stunden). Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 120 ml 1,4-Dioxan aufgenommen und die so erhaltene Lösung mit 18 ml Benzylchlorid und 15 g Kaliumkarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird dann 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch an Kie selgel (Essigsäureethylester + 10% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gerei nigt. Man erhält so 3.4 g 8-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-1,4-dioxa-8-aza-spi ro[4.5]decan. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.30 ppm (m, 5H); 3.85 (s, 4H); 3.45 (s, 2H); 2.84 (d, 2H); 2.52 (m, 4H); 2.25 (m, 1H); 1.88 (t, 2H); 1.63 (m, 6H); 1.42 (q mit Feinaufspaltung, 2H).
b) Analog zum Beispiel 1b) erhält man aus 1.5 g Ketal 9a) und 10 ml 6N Salzsäure 1.2 g 1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-on. m/e = 272. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 7.35 ppm (m, 5H); 4.01 (s, 2H); 3.22 (d, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.84 (d, 3H); 2.65 (q, 3H); 2.33 (t, 3H); 1.80 (m, 5H).
c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 1.2 g Amin 1i), 1.2 g Keton 9b) und 1.9 g Natriumtriacetatoborhydrid 1.4 g 1-[3-(1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-ylamino)-2- hydroxy-cyclohexyl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester als hellgrauen Feststoff. Fp = 92°C.
d) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 0.99 g Aminoalkohol 9c) und 0.45 g Car bonyldiimidazol 0.51 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-[3-(1'-Benzyl-[1,4']bipiperidinyl-4-yl)- 2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure-ethylester als weißes Pulver. Fp = 148-150°C.
e) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.25 g Ethylester 9d) und 0.5 ml 1N Na tronlauge 0.12 g der Titelverbindung. m/e = 524. ¹H-NMR (D₂O): δ = 7.25 ppm (m, 5H); 3.92 (t, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.01 (d, 4H); 2.82 (m, 3H); 2.48 (t, 2H); 2.38-2.00 (m, 7H); 1.95-1.60 (m, 10H); 1.35 (m, 7H).

Beispiel 10 (±)-(3'α,7'β,7α)-1-(3-[1,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)- piperidin-4-carbonsäure

a) Die Mischung von 0.74 g N-Benzylderivat 9d) und 0.3 g 10%iger Palladium/Kohle in 20 ml Ethanol wird bei 50°C/4 bar solange hydriert, bis die Wasserstoffauf nahme beendet ist (2 Stunden). Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0.355 g (±)-(3'α,7'β,7α)-1-(3- [1,4']Bipiperidinyl-4-yl-2-oxo-octahydro-benzooxazol-7-yl)-piperidin-4-carbon säure-ethylester. Pos. FAB = 524. Fp < 200°C.
b) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.2 g Ethylester 10a) und 0.7 ml IN Nat ronlauge 0.13 g der Titelverbindung. Pos. FAB (MH⁺) = 435. Fp < 200°C.

Beispiel 11 (±)-(3'β,7'α,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure

a) Die Mischung aus 1.77 g trans-3-Brom-1,2-epoxycyclohexan (Lier E. et al., Helv. Chim. Acta, 62, 932 (1979)), 1.7 ml 4-Piperidincarbonsäureethylester und 1.8 g Kaliumcarbonat in 30 ml Dimethylformamid wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit 400 ml Wasser versetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Abziehen des Lö sungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester +1% gesättigtes ammoniakalisches Methanol) gereinigt. Man erhält so 0.6 g (±)-cis-1-(2,3-Epoxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäure ethylester. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.20 (d, 1H); 3.05 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.82 (m, 2H); 2.40 (m, 12 Linien, 2H); 2.18 (m, 1H); 1.85 (m, 2H); 1.70 (m, 6H); 1.50 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 1.19 (t, 3H).
b) Analog zum Beispiel 2c) erhält man aus 0.6 g Epoxid 11a) und 0.23 g Natriumazid 0.6 g (±)-(1α,2α,3β)-1-(3-Azido-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäu reethylester als grauen Feststoff m/e = 296. Fp = 90°C.
c) Analog zum Beispiel 1i) erhält man aus 0.44 g Azid 11b) 0.2 g (±)-(1α,2α,3β)-1- (3-Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester. Pos. FAB = 270. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.60 (t, 1H); 3.15 (q, 1H); 3.00 (m, 2H); 2.50 (m, 1H); 2.28-2.00 (m, 5H); 1.90-1.40 (m, 11H); 1.25 (m, 1H); 1.18 (t, 3H).
d) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 0.2 g Amin 11c), 0. 13 g Keton 1b) und 0.31 g Natriumtriacetatoborhydrid 0.12 g (±)-(1α,2α,3β)-1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-car bonsäureethylester. Pos. FAB = 430.
e) Analog zum Beispiel 1k) erhält man aus 0.42 g Aminoalkohol 1 1d) und 0.24 g Carbonyldiimidazol 0.35 g (±)-(3'β,7'α,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethyl ester. m/e = 456. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 8.20 ppm (d, 2H); 6.85 (d, 2H); 4.05 (q+m, 5H); 3.75 (m, 1H); 3.20 (breites d, 1H); 2.90 (m, 3H); 2.30 (m, 1H); 2.04 (m, 4H); 1.80 (m, 5H); 1.65-1.35 (m, 9H); 1.20 (t, 3H).
f) Analog zum Beispiel 1l) erhält man aus 0.3 g Ethylester 11e) und 1 ml 1N Natronlauge 0.26 g der Titelverbindung. Pos. FAB = 428.

Beispiel 12 (±)-(3'β,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-octahydro- benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure

a) Analog zum Beispiel 1d) erhält man aus 0.65 g cis-3-Benzyloxycarbonylamino-1,2- epoxycyclohexan (Brouillette W. J. et al., J. Org. Chem., 59 4297 (1994)) und 0.6 ml 4-Piperidincarbonsäureethylester 0.9 g (±)-(1α,2β,3β)-1-(3-Benzyloxycarbonyl amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester als zähes Öl, das als Rohprodukt weiterumgesetzt wird.
b) Die Lösung von 0.9 g des unter 12a) hergestellten N-Benzyloxycarbonylamins in 15 ml Ethanol wird mit 0.8 g 10%iger Palladium/Kohle versetzt, und die Mischung bei Normaldruck und Raumtemperatur solange hydriert, bis die Wasserstoffauf nahme beendet ist (12 Stunden). Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält so 0.5 g (±)- (1α,2β,3β)-1-(3-Amino-2-hydroxy-cyclohexyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester. m/e = 270. ¹H-NMR (d⁶-DMSO): δ = 4.05 ppm (q, 2H); 3.48 (dd, 1H); 3.20 (q, 1H); 2.80 (dt, 1H); 2.68 (dt, 1H); 2.58 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.42 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 2.25 (m, 1H); 2.13 (t mit Feinaufspaltung, 1H); 1.78 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.38 (m, 2H); 1.19 (t, 3H); 1.15 (m, 2H).
c) Analog zum Beispiel 1j) erhält man aus 0.4 g Amin 12b), 0.26 g Keton 1b) und 0.42 g Natriumtriacetatoborhydrid 0.33 g (±)-(1α,2β,3β)-1-[2-Hydroxy-3- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylamino)-cyclohexyl]-piperidin-4-car bonsäureethylester. Die anschließende Umsetzung des so hergestellten Aminoalko hols mit 0.17 g Carbonyldiimidazol analog zum Beispiel 1k) lieferte 0.22 g Ethyl ester (±)-(3'β,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,41]bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, dessen Versei fung mit 0.6 ml 1N Natronlauge analog zum Beispiel 1l) 0. 11 g der Titelverbin dung ergab. Fp = 150°C (Zersetzung). m/e = 428. ¹H-NMR (d₆-DMSO+AcOH): δ = 4.05 ppm 8.15 (d, 2H); 7.10 (d, 2H); 4.65 (t, 1H); 4.25 (breites d, 2H); 3.98 (breites d, 1H); 3.61 (m, 1H); 3.05 (m, 4H); 2.70 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.10 (m, ¹H); 2.0-1.10 (m, 16).

Beispiel 13 Assay

Mikrotiterplatten wurden über Nacht mit 2 µg/ml isoliertem aktiviertem GpIIb/IIIa-Re zeptor beschichtet. Nachdem der ungebundene Rezeptor durch einige Waschschritte entfernt wurde, wurde die Oberfläche der Platte mit 1% Kasein blockiert und nochmals gewaschen. Die Testsubstanz wurde in den notwendigen Konzentrationen dazugegebenen, anschließend wurden die Platten für 10 Minuten unter Schütteln in einem Linearschüttler inkubiert. Der natürliche Ligand des gpIIb/IIIa-Rezeptors, Fibronogen, wurde dazugegeben. Nach 1-stündigem Inkubieren wurde das ungebundene Fibrinogen durch mehrere Waschschritte entfernt, und das gebundene Fibronogen wurde bestimmt, indem die optische Dichteänderung bei 405 nm durch einen Peroxidase konjugierten monoklonaler Antikörper in einem ELISA-Ableser bestimmt wurde. Inhibierung der Fibrinogen-GpIIb/IIIa-Wechselwirkung führt zu niedrigen optischen Dichten. Der IC₅₀-Wert wurde anhand einer Konzentration-Effekt-Kurve bestimmt.

Literatur

Der GpIIb/IIIa-Fibrinogen-ELISA ist eine Modifikation des Assays, der in folgenden Referenzen beschrieben ist:
Nachman, R. L. & Leung, L. L. K. (1982): Complex formation of platelet membrane gly coproteins IIb and IIIa with fibrinogen. J. Clin. Invest. 69 : 263-269.
Wright, P. S. et al. (1993): An echistatin C-terminal peptide activated GpIIb/IIIa binding to fibrinogen, fibronectin, vitronectin and collagen type I and type IV. Biochem. J. 293 : 263-267.

Pharmakologische Daten

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
E einen Rest der Formel (a) oder (b)
bedeutet,
M Sauerstoff, Schwefel oder NR⁰⁰ bedeutet,
X Wasserstoff oder NR¹R² bedeutet,
W Stickstoff bzw. NH oder CH bzw. CH₂ bedeutet,
Q Stickstoff oder CH bedeutet,
Y Stickstoff oder CH bedeutet,
Z Stickstoff, CH oder C-OH bedeutet,
A eine gegebenenfalls substituierte Alkylenkette-(CH₂)p- bedeutet,
D eine Seitenkette der Form -(CHR³)_m-COO-R⁸ oder =CR³-COO-R⁸ bedeutet,
n = 1-3 bedeutet,
m = 0 oder 1 bedeutet,
p = 0-3 bedeutet,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Het aryl, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocy clischen Ring bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoff an dem sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring bilden, der noch 1 bis 3 weitere Heteroatome enthalten kann, oder eine Gruppe (c)
bedeuten,
R³ Wasserstoff oder eine Gruppe -OR⁵ oder -NR⁶R⁷ bedeutet,
R⁴ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hetaryl oder eine Gruppe -OR⁵ bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Arylalkyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
R⁸ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder Benzyl, insbesondere Wasserstoff, Ethyl, Phenyl oder Isopropyl bedeutet,
R¹⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe (c) bedeutet,
R⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl oder eine Gruppe -NHR⁰⁰ bedeutet,
R⁰⁰ Wasserstoff, niederes Alkyl, Arylalkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß n den Wert 1, 2 oder 3 und p den Wert 0, 1 oder 3 annimmt.

3. Die Verbindungen
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäure
(±)-(3'α,7'β,7α)-1-[2-Oxo-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)- octahydro-benzooxazol-7-yl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
sowie deren Konformations- und Konfigurationsisomere und deren pharmakolo gisch unbedenklichen Salze.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Formel I nach einem der Ansprüche 1-3 neben üblichen Träger- und Hilfs stoffen.

5. Verwendung von Substanzen nach einem der Ansprüche 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blutplättchenaggrega tion zurückzuführen sind.