[go: up one dir, main page]

DE202007011042U1 - Polymorphic forms of flupirtine maleate - Google Patents

Polymorphic forms of flupirtine maleate Download PDF

Info

Publication number
DE202007011042U1
DE202007011042U1 DE202007011042U DE202007011042U DE202007011042U1 DE 202007011042 U1 DE202007011042 U1 DE 202007011042U1 DE 202007011042 U DE202007011042 U DE 202007011042U DE 202007011042 U DE202007011042 U DE 202007011042U DE 202007011042 U1 DE202007011042 U1 DE 202007011042U1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
polymorph
flupirtine maleate
ray powder
powder diffraction
pain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE202007011042U
Other languages
German (de)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pliva Hrvatska doo
Original Assignee
Pliva Istrazivanje i Razvoj doo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0613928.1A external-priority patent/GB0613928D0/en
Application filed by Pliva Istrazivanje i Razvoj doo filed Critical Pliva Istrazivanje i Razvoj doo
Publication of DE202007011042U1 publication Critical patent/DE202007011042U1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Polymorph V von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 1 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph V of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 1 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern.

Figure 00000001
Figure 00000001

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue polymorphe Formen von Flupirtinmaleat, Verfahren zur Herstellung der neuen polymorphen Formen, diese enthaltende Arzneimittel und therapeutische Verwendungen davon.The present invention relates to novel polymorphic forms of flupirtine maleate, Process for the preparation of the novel polymorphic forms containing them Medicines and therapeutic uses thereof.

Flupirtinmaleat wird chemisch 2-Amino-3-carbethoxyamino-6,4-fluorbenzylaminpyridinmaleat genannt und kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:

Figure 00010001
Flupirtine maleate is chemically termed 2-amino-3-carbethoxyamino-6,4-fluorobenzylamine pyridine maleate and can be represented by the following structural formula:
Figure 00010001

Flupirtin ist ein zentral wirkendes nichtopioides Analgetikum, das frei von den typischen Nebenwirkungen von natürlichen oder synthetischen Opioiden, wie Atemdepression, Darmträgheit, Toleranz, körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit und Verantwortlichkeit, dafür ein Suchtproblem zu verursachen, ist. Es ist auch ein Muskelentspannungsmittel. Wenngleich Flupirtin nicht an bereits identifizierte Bindungsstellen des NMDA-Rezeptorkomplex zu binden scheint, weist es mehrere funktionelle NMDA-antagonistische Eigenschaften auf. Es zeigte sich auch, dass Flupirtin die Expression des Proteins Bcl-2, von welchem bekannt ist, dass es die Apoptose (den programmierten Zelltod) hemmt, erhöht.flupirtine is a centrally acting nonopioid analgesic that is free of the typical side effects of natural or synthetic Opioids, such as respiratory depression, constipation, tolerance, physical and / or mental dependence and responsibility, for that to cause an addiction problem is. It is also a muscle relaxant. Although flupirtine does not bind to already identified binding sites seems to bind to the NMDA receptor complex, it has several functional NMDA antagonistic properties. It also showed that Flupirtin the expression of the protein Bcl-2, of which known is that it inhibits apoptosis (programmed cell death) increases.

Infolge dieser vielen und unterschiedlichen Aktivitäten weist Flupirtin ein einzigartiges Spektrum pharmakologischer Aktivität auf. Flupirtin ist bei der Behandlung und Vorbeugung von akuten und chronischen Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vascomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Verschleißschmerzen, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und den mit einer degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankung verbundenen Schmerzen, von Nutzen.As a result Of these many and varied activities Flupirtin has a unique Spectrum of pharmacological activity. Flupirtin is at the Treatment and prevention of acute and chronic pain, including neuropathic pain, nerve pain, cancer pain, vascomotor and migraine headaches, postoperative pain, post-traumatic pain, burn pain, Wear pain, Dysmenorrhea, toothache and those with a degenerative and inflammatory Joint disease related pain, of benefit.

Flupirtin ist auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Muskelverspannung, Muskelkrämpfen und Muskelverhärtung von Nutzen. Es ist besonders bei der Behandlung von Rückenschmerzen nützlich.flupirtine is also used in the treatment and prevention of muscle tension, muscle cramps and muscle hardening useful. It is especially useful in the treatment of back pain useful.

Zudem übt Flupirtin auch leistungsfähige zell- und nervenschützende Wirkungen aus und ist bei der Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Störungen wie Parkinson-Krankheit, Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, multipler Sklerose, amyotroper Lateralsklerose, Enzephalopathie, einschließlich mit AIDS verbundener Enzephalopathie, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, einschließlich klassischen und neuen Varianten Typen und Batten-Spielmeyer-Voigt-Syndrom von Nutzen.In addition, Flupirtin exercises also powerful cell- and nerve-protective Effects and is in the treatment and prevention of neurodegenerative disorders like Parkinson's disease, dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Encephalopathy, including Encephalopathy associated with AIDS, Creutzfeldt-Jakob disease, including classic and new variant types and Batten-Spielmeyer-Voigt syndrome.

Flupirtin ist auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Auges, wie Makulopathie, einschließlich Altersmakulardegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom und Retinitis pigmentosa von Nutzen.flupirtine is also used in the treatment and prevention of diseases of the Eye, such as maculopathy, including senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma and retinitis pigmentosa of Use.

Flupirtin ist auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Herzmuskelischämie und -infarkt, Gehirnischämie und -infarkt, Schock, Tinnitus und Hepatitis von Nutzen.flupirtine is also used in the treatment and prevention of heart muscle ischemia and infarction, brain ischemia and infarction, shock, tinnitus and hepatitis.

Flupirtinmaleat ist unter der Marke Katadolon® erhältlich.Flupirtine maleate is available under the brand Katadolon ®.

EP 0 977 736 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtinmaleat in kristalliner Form A. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998) 329–337 beschreibt Kristallisate von Flupirtinmaleat die aus Isopropanol erhalten wurden – diese wurden als Formen A und B bezeichnet, und eine Isopropanolsolvatform ist ebenfalls beschrieben, XRPD-, Polarisationsmikroskopie- und Thermoanalysedaten werden dargestellt. In Scientia Pharmaceutica (Sci. Pharm.) 58, 55–67 (1990) sind Differentialscanningkalorimetrie- und IR-Spektrumdaten für zwei Flupirtinmaleatformen zur Verfügung gestellt – die sie als Modifikation I und Modifikation II bezeichnen. Es gilt, dass Modifikation I einen Schmp. von 170–178°C und Modifikation II einen Schmp. von 154–162°C aufweist. EP 0 977 736 describes a process for the preparation of pure flupirtine maleate in crystalline form A. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998) 329-337 describes crystallizates of flupirtine maleate obtained from isopropanol - these have been designated Forms A and B, and an isopropanol solvate form is also described, XRPD, polarization microscopy and thermal analysis data are presented. In Scientia Pharmaceutica (Sci. Pharm.) 58, 55-67 (1990) Differential scanning calorimetry and IR spectrum data are provided for two flupirtine maleate forms - which they refer to as Modification I and Modification II. It is true that modification I has a mp of 170-178 ° C and modification II has a mp of 154-162 ° C.

Polymorphe Formen einer Arzneistoffsubstanz können unterschiedliche chemische und physikalische Eigenschaften, einschließlich Schmelzpunkt, chemische Reaktivität, scheinbare Löslichkeit, Auflösungsgeschwindigkeit, optische und mechanische Eigenschaften, Dampfdruck und Dichte, aufweisen. Diese Eigenschaften können eine direkte Wirkung auf die Verarbeitungs- und/oder Herstellungsfähigkeit einer Arzneistoffsubstanz und eines Arzneistoffprodukts, sowie auf die Arzneistoffproduktstabilität, -auflösung und -bioverfügbarkeit aufweisen. Folglich kann der Polymorphismus die Qualität, Sicherheit und Effizienz eines Arzneistoffprodukts beeinflussen.Polymorphic forms of a drug substance may have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. This own Properties may have a direct effect on the processing and / or manufacturability of a drug substance and a drug product, as well as on drug product stability, dissolution and bioavailability. Thus, the polymorphism can affect the quality, safety and efficiency of a drug product.

Polymorphe Formen können wie hier bezeichnet kristalline und amorphe Formen, sowie Solvat- und Hydratformen einschließen, die wie folgt weiter charakterisiert werden können:

  • (i) Kristalline Formen weisen unterschiedliche Anordnungen und/oder Konformationen der Moleküle im Kristallgitter auf.
  • (ii) Amorphe Formen bestehen aus ungeordneten Anordnungen von Molekülen, die kein erkennbares Kristallgitter aufweisen.
  • (iii) Solvate sind Kristallformen, die entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen eines Lösungsmittels enthalten. Ist das eingebrachte Lösungsmittel Wasser, ist das Solvat allgemein als Hydrat bekannt.
Polymorphic forms may include, as referred to herein, crystalline and amorphous forms, as well as solvate and hydrate forms, which may be further characterized as follows:
  • (i) Crystalline forms have different arrangements and / or conformations of the molecules in the crystal lattice.
  • (ii) Amorphous forms consist of disordered arrangements of molecules that have no recognizable crystal lattice.
  • (iii) Solvates are crystal forms containing either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of a solvent. If the solvent introduced is water, the solvate is commonly known as hydrate.

Liegt eine Arzneistoffsubstanz in polymorphen Formen vor, sagt man, dass sie Polymorphismus zeigt.Lies a drug substance in polymorphic forms, it is said that she shows polymorphism.

Es gibt eine Anzahl von Verfahren, die zum Charakterisieren von Polymorphen einer Arzneistoffsubstanz verwendet werden können. Die Darstellung einer nicht äquivalenten Struktur durch Einzelkristall-Röntgendiffraktion wird derzeit als definitiver Beweis für einen Polymorphismus betrachtet. Eine Röntgenpulverdiffraktion kann auch zur Bestätigung der Gegenwart von Polymorphen verwendet werden. Andere Verfahren, einschließlich Mikroskopie, Wärmeanalyse (z.B. Differentialscanningkalorimetrie, thermogravimetrische Analyse und Heiztischmikroskopie) und Spektroskopie (z.B. Infrarot (IR) und Nah-Infrarot (NIR), Raman und Festkörperkernmagnetresonanz [ssNMR]) sind zum weiteren Charakterisieren von polymorphen Formen ebenfalls hilfreich.It There are a number of methods used to characterize polymorphs a drug substance can be used. The representation of a not equivalent Structure by single crystal X-ray diffraction is currently considered as definitive proof of a polymorphism. An X-ray powder diffraction can also for confirmation the presence of polymorphs are used. Other methods, including microscopy, thermal analysis (e.g., differential scanning calorimetry, thermogravimetric analysis and hot stage microscopy) and spectroscopy (e.g., infrared (IR) and near-infrared (NIR), Raman, and solid-state nuclear magnetic resonance [ssNMR]) are also helpful for further characterizing polymorphic forms.

Polymorphe Formen einer Arzneistoffsubstanz können wie vorstehend genannt unterschiedliche chemische, physikalische und mechanische Eigenschaften, einschließlich Wasserlöslichkeit und -auflösungsgeschwindigkeit, Hygroskopizität, Teilchengestalt, Dichte, Fließverhalten und Pressbarkeit, aufweisen, die wiederum die Verarbeitung der Arzneistoffsubstanz und/oder Herstellung des Arzneistoffprodukts beeinflussen können. Polymorphe können auch unterschiedliche Stabilitäten aufweisen. Die stabilste polymorphe Form einer Arzneistoffsubstanz wird häufig während der Arzneistoffentwicklung auf der Basis des Mindestpotentials zur Umwandlung in eine andere polymorphe Form und ihrer größeren chemischen Stabilität ausgewählt. Allerdings kann alternativ aus verschiedenen Gründen, einschließlich besserer Bioverfügbarkeit eine metastabile Form ausgewählt werden.polymorphic Forms of a drug substance may be as mentioned above different chemical, physical and mechanical properties, including Water and dissolution rate, Hygroscopicity, particle shape, Density, flow behavior and compressibility, which in turn, the processing of the drug substance and / or production of the drug product. polymorphic can also different stabilities exhibit. The most stable polymorphic form of a drug substance becomes common while Drug development based on the minimum potential for Transformation into another polymorphic form and its larger chemical stability selected. However, alternatively, for various reasons, including better ones bioavailability selected a metastable form become.

Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung polymorphe Formen des pharmazeutisch verträglichen Flupirtinsalzes Flupirtinmaleat mit vorteilhaften Eigenschaften bereitzustellen.It Therefore, the object of the present invention is polymorphic forms of the pharmaceutically acceptable Flupirtine salt flupirtine maleate with advantageous properties provide.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass bestimmte polymorphe Flupirtinmaleatformen vorteilhafte Eigenschaften und insbesondere Vorteile gegenüber im Handel erhältlichem Flupirtinmaleat aufweisen. Die Vorteile sind je nach der ausgewählten Form ausgewählt aus erhöhter physikalischer Stabilität, verbesserter Auflösung, verbesserter Morphologie, verbesserten Eigenschaften nach dem Formulieren und verbesserten Eigenschaften während der Lagerung.It was surprisingly found that certain polymorphic flupirtine maleate forms beneficial Properties and in particular advantages over commercially available Flupirtine maleate. The advantages are depending on the selected form selected from elevated physical stability, improved resolution, improved morphology, improved post-formulation properties and improved properties during storage.

Insbesondere werden durch die vorliegende Erfindung die polymorphen Formen V, W, X, Y und Z von Flupirtinmaleat bereitgestellt.Especially By the present invention, the polymorphic forms V, W, X, Y and Z provided by flupirtine maleate.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs V von Flupirtinmaleat ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsmuster oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 1 dargestellt aufweist.The crystalline structure of the polymorph V of flupirtine maleate of the present invention is characterized by having an X-ray powder diffraction pattern or substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in 1 has shown.

Das erfindungsgemäße Polymorph V von Flupirtinmaleat ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden, aufweist: 6,5 ± 0,2°, 9,3 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2° und 20,1 ± 0,2°. Weitere Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph V von Flupirtinmaleat verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 4,4 ± 0,2°, 12,4 ± 0,2°, 12,8 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2° und 22,2 ± 0,2°The Polymorph according to the invention V of flupirtine maleate is further characterized in that it is characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 6.5 ± 0.2 °, 9.3 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 18.6 ± 0.2 ° and 20.1 ± 0, 2 °. Further X-ray powder diffraction peaks (2θ) with the polymorph according to the invention V of flupirtine maleate are selected from one or more of the following: 4.4 ± 0.2 °, 12.4 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 ° and 22.2 ± 0.2 °

Das erfindungsgemäße Polymorph V von Flupirtinmaleat ist ferner durch ein typisches wie in 2 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) gekennzeichnet. Das Polymorph V von Flupirtinmaleat weist eine charakteristische DSC-Endotherme im Bereich von 98–110°C und eine Schmelzendotherme von 180°C + 1°C auf.The polymorph V of flupirtine maleate according to the invention is further characterized by a typical as in 2 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). The polymorph V of flupirtine maleate has a characteristic DSC endotherm in the range of 98-110 ° C and a melting endotherm of 180 ° C + 1 ° C.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs W von Flupirtinmaleat ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsmuster oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 3 dargestellt aufweist.The crystalline structure of the polymorph W of flupirtine maleate of the present invention is characterized by having an X-ray powder diffraction pattern or substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in FIG 3 has shown.

Das erfindungsgemäße Polymorph W von Flupirtinmaleat ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden, aufweist: 5,3 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2° und 20,1 ± 0,2°. Weitere Peaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph W von Flupirtinmaleat verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 6,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2° und 15,8 ± 0,2°.The Polymorph according to the invention W of flupirtine maleate is further characterized by being characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 5.3 ± 0.2 °, 7.9 ± 0.2 °, 13.0 ± 0.2 °, 18.7 ± 0.2 ° and 20.1 ± 0, 2 °. Further Peaks (2θ), those with the polymorph according to the invention W of flupirtine maleate are selected from one or more of the following: 6.5 ± 0.2 °, 9.2 ± 0.2 °, 10.9 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 ° and 15.8 ± 0.2 ° ,

Das erfindungsgemäße Polymorph W von Flupirtinmaleat ist ferner durch ein typisches wie in 4 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) gekennzeichnet. Das Polymorph W von Flupirtinmaleat weist eine charakteristische Schmelzendotherme von 180°C + 1°C auf.The polymorph W of flupirtine maleate according to the invention is further characterized by a typical as in 4 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). The polymorph W of flupirtine maleate has a characteristic melting endotherm of 180 ° C + 1 ° C.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs X von Flupirtinmaleat ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsmuster oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 5 dargestellt aufweist.The crystalline structure of the polymorph X of flupirtine maleate of the present invention is characterized by having an X-ray powder diffraction pattern or substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in 5 has shown.

Das erfindungsgemäße Polymorph X von Flupirtinmaleat ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden aufweist: 5,8 ± 0,2°, 13,3 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2° und 24,2 ± 0,2°. Weitere Peaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph X von Flupirtinmaleat verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 6,6 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 24,2 ± 0,2° und 26,5 ± 0,2°.The Polymorph according to the invention X of flupirtine maleate is further characterized by being characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 5.8 ± 0.2 °, 13.3 ± 0.2 °, 19.4 ± 0.2 °, 20.6 ± 0.2 ° and 24.2 ± 0.2 °. Other peaks (2θ) with the polymorph according to the invention X linked by flupirtine maleate are selected from one or more of the following: 6.6 ± 0.2 °, 17.3 ± 0.2 °, 23.0 ± 0.2 °, 24.2 ± 0.2 ° and 26.5 ± 0.2 ° ,

Das erfindungsgemäße Polymorph X von Flupirtinmaleat ist ferner durch ein typisches wie in 6 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) gekennzeichnet. Polymorph X von Flupirtinmaleat weist eine charakteristische DSC-Endotherme im Bereich von 50–75°C und eine Schmelzendotherme bei 179°C ± 1°C auf.The polymorph X of flupirtine maleate according to the invention is further characterized by a typical as in 6 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph X of flupirtine maleate has a characteristic DSC endotherm in the range of 50-75 ° C and a melting endotherm at 179 ° C ± 1 ° C.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs Y von Flupirtinmaleat ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsmuster oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 7 dargestellt aufweist.The crystalline structure of the polymorph Y of flupirtine maleate of the present invention is characterized by having an X-ray powder diffraction pattern or substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in FIG 7 has shown.

Das erfindungsgemäße Polymorph Y von Flupirtinmaleat ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden, aufweist: 8,0 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2° und 19,5 ± 0,2°. Weitere Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph Y von Flupirtinmaleat verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 7,0 ± 0,2°, 7,5 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2°, 16,8 ± 0,2° und 25,8 ± 0,2°.The Polymorph according to the invention Y of flupirtine maleate is further characterized by being characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 8.0 ± 0.2 °, 10.0 ± 0.2 °, 12.9 ± 0.2 °, 18.0 ± 0.2 ° and 19.5 ± 0, 2 °. Further X-ray powder diffraction peaks (2θ), the with the polymorph according to the invention Y of flupirtine maleate are selected from one or more of the following: 7.0 ± 0.2 °, 7.5 ± 0.2 °, 13.9 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2 ° and 25.8 ± 0.2 ° ,

Das erfindungsgemäße Polymorph Y von Flupirtinmaleat ist ferner durch ein typisches wie in 8 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) gekennzeichnet. Das Polymorph Y von Flupirtinmaleat weist charakteristische DSC-Endothermen bei 110°C ± 1°C und 119°C ± 1°C und eine charakteristische Exotherme bei 134°C ± 1°C, gefolgt von Zersetzung, auf.The polymorph Y of flupirtine maleate according to the invention is further characterized by a typical as in 8th shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). The polymorph Y of flupirtine maleate has characteristic DSC endotherms at 110 ° C ± 1 ° C and 119 ° C ± 1 ° C and a characteristic exotherm at 134 ° C ± 1 ° C followed by decomposition.

Die kristalline Struktur des erfindungsgemäßen Polymorphs Z von Flupirtinmaleat ist dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Röntgenpulverbeugungsmuster oder im Wesentlichen dasselbe Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 9 dargestellt aufweist.The crystalline structure of the polymorph Z of flupirtine maleate of the present invention is characterized by having an X-ray powder diffraction pattern or substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in 9 has shown.

Das erfindungsgemäße Polymorph Z von Flupirtinmaleat ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden, aufweist: 7,6 ± 0,2°, 9,9 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2° und 19,8 ± 0,2°. Weitere Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), die mit dem erfindungsgemäßen Polymorph Z von Flupirtinmaleat verbunden sind, sind ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 5,1 ± 0,2°, 6,9 ± 0,2°, 12,8 ± 0,2° und 22,2 ± 0,2°.The Polymorph according to the invention Z of flupirtine maleate is further characterized by being characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 7.6 ± 0.2 °, 9.9 ± 0.2 °, 17.9 ± 0.2 ° and 19.8 ± 0.2 °. Further X-ray powder diffraction peaks (2θ), which with the polymorph according to the invention Z of flupirtine maleate are selected from one or more of the following: 5.1 ± 0.2 °, 6.9 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 ° and 22.2 ± 0.2 °.

Das erfindungsgemäße Polymorph Z von Flupirtinmaleat ist ferner durch ein typisches wie in 10 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) gekennzeichnet. Das Polymorph Z von Flupirtinmaleat weist charakteristische DSC-Endothermen bei 108°C ± 1°C und 133°C ± 1°C und eine Schmelzendotherme von etwa 167°C ± 1°C auf.The polymorph Z of flupirtine maleate according to the invention is further characterized by a typical as in 10 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). The polymorph Z of flupirtine maleate has characteristic DSC endotherms at 108 ° C ± 1 ° C and 133 ° C ± 1 ° C and a Melting endotherm of about 167 ° C ± 1 ° C.

Auch werden durch die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung von im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebenen polymorphen Flupirtinmaleatformen bereitgestellt.Also The present invention provides methods of preparation of polymorphs substantially as hereinbefore described Flupirtine maleate forms provided.

In bestimmten Ausführungsformen eines wie durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahrens wird eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Flupirtinmaleatform durch Lösungsmittelkristallisation gebildet.In certain embodiments a method as provided by the present invention becomes a polymorphic essentially as hereinbefore described Flupirtine maleate form by solvent crystallization educated.

Polymorphe Flupirtinmaleatformen, wie durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt, sind zentral wirkende, nichtopioide Analgetika, die frei von den typischen Nebenwirkungen von natürlichen oder synthetischen Opioiden, wie Atemdepression, Darmträgheit, Toleranz, körperlicher und/oder psychischer Abhängigkeit und Verantwortlichkeit, dafür ein Suchtproblem zu verursachen, sind. Sie sind auch ein Muskelentspannungsmittel. Sie weisen auch funktionelle NMDA-antagonistische Eigenschaften auf. Sie erhöhen auch die Expression des Proteins Bcl-2, von welchem bekannt ist, dass es die Apoptose hemmt.polymorphic Flupirtin maleate forms as provided by the present invention are centrally acting, nonopioid analgesics free of the typical side effects of natural or synthetic opioids, such as respiratory depression, constipation, tolerance, physical and / or mental dependence and responsibility, for that to cause an addiction problem are. They are also a muscle relaxant. she also have functional NMDA antagonist Properties on. They increase also the expression of the protein Bcl-2, of which it is known that it inhibits apoptosis.

Infolge dieser vielen und unterschiedlichen Aktivitäten weist Flupirtin ein einzigartiges Spektrum pharmakologischer Aktivitäten auf. Flupirtin ist bei der Behandlung und Vorbeugung von akuten und chronischen Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vascomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Verschleißschmerzen, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und den mit einer degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankung verbundenen Schmerzen, von Nutzen.As a result Of these many and varied activities Flupirtin has a unique Range of pharmacological activities. Flupirtin is at the treatment and prevention of acute and chronic pain, including neuropathic pain, nerve pain, cancer pain, vascomotor and migraine headaches, postoperative pain, post-traumatic pain, burn pain, Wear pain, Dysmenorrhea, toothache and those with a degenerative and inflammatory Joint disease related pain, of benefit.

Sie sind auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Muskelverspannung, Muskelkrämpfen und Muskelverhärtung von Nutzen. Sie sind besonders bei der Behandlung von Rückenschmerzen nützlich.she are also used in the treatment and prevention of muscle tension, muscle cramps and muscle hardening useful. They are especially useful in the treatment of back pain useful.

Zudem üben die wie durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten polymorphen Flupirtinmaleatformen auch leistungsfähige zell- und nervenschützende Wirkungen aus und sind bei der Behandlung und Vorbeugung von neurodegenerativen Störungen wie Parkinson-Krankheit, Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, multipler Sklerose, amyotroper Lateralsklerose, Enzephalopathie, einschließlich mit AIDS verbundener Enzephalopathie, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, einschließlich klassischen und neuen Varianten Typen und Batten-Spielmeyer-Voigt-Syndrom von Nutzen.In addition, the practice as polymorphs provided by the present invention Flupirtin maleate forms also powerful cell and neuroprotective effects and are in the treatment and prevention of neurodegenerative disorders like Parkinson's disease, dementia, including Alzheimer's disease, chorea Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, encephalopathy, including AIDS associated encephalopathy, Creutzfeld-Jakob disease, including classic and new variant types and Batten-Spielmeyer-Voigt syndrome useful.

Sie sind auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Auges, wie Makulopathie, einschließlich Altersmakulardegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom und Retinitis pigmentosa von Nutzen.she are also used in the treatment and prevention of diseases of the Eye, such as maculopathy, including senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma and retinitis pigmentosa.

Sie sind auch bei der Behandlung und Vorbeugung von Herzmuskelischämie und -infarkt, Gehirnischämie und -infarkt, Schock, Tinnitus und Hepatitis von Nutzen.she are also used in the treatment and prevention of heart muscle ischemia and infarction, brain ischemia and infarction, shock, tinnitus and hepatitis.

Die vorliegende Erfindung stellt daher ferner Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungs mittel oder Exzipienten dafür umfassen. Exzipienten werden gemäß der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus ausgewählt.The The present invention therefore further provides pharmaceutical compositions which a therapeutically effective dose of a polymorphic according to the invention Flupirtine maleate form together with a pharmaceutically acceptable Carrier, Diluent or excipients for it include. Excipients are made according to the pharmaceutical Shape and the desired Administration mode selected.

Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" eine Menge einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform, die in der Lage ist, einen Erkrankungszustand, für welchen eine Verabreichung eines zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetikums, eines Muskelentspannungsmittels, eines funktionellen NMDA-Antagonisten oder einer Substanz, die die Expression des Proteins Bcl-2 erhöht, indiziert ist, zu verhindern, zu lindern oder zu eliminieren.As As used herein, the term "therapeutically effective amount" means a lot of one polymorphs according to the invention Flupirtine maleate capable of causing a disease state, for which one Administration of a centrally acting, nonopioid analgesic, a muscle relaxant, a functional NMDA antagonist or a substance which increases the expression of the protein Bcl-2 is to prevent, alleviate or eliminate it.

Der Begriff „pharmazeutisch verträglich" bedeutet, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Exzipient mit einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform verträglich und für einen Empfänger davon nicht schädlich ist.Of the Term "pharmaceutical compatible "means that the Carrier, the diluent or the excipient with a polymorphic flupirtine maleate form according to the invention compatible and for a receiver of it not harmful is.

In den Arzneimitteln der vorliegenden Erfindung zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung wird eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform Tieren und Menschen in Verabreichungseinheitsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern zur Prophylaxe oder Behandlung der vorstehenden Störungen oder Erkrankungen verabreicht. Diese geeigneten Verabreichungseinheitsformen schließen Formen zur oralen Verabreichung wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulat und oral einzunehmende Lösungen oder Suspensionen, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasalen Verabreichung, Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen zur rektalen Verabreichung ein. Zur topischen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.In the medicaments of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, a polymorphic flupirtin maleate form of the invention will be administered to animals and humans in unit dosage forms mixed with conventional pharmaceutically acceptable carriers for the prophylaxis or treatment of the above Disorders or diseases administered. These are suitable dosage unit forms include forms for oral administration such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, forms for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, and forms for rectal administration. For topical administration, a polymorphic flupirtine maleate form of the invention may be used in creams, ointments or lotions. Oral administration is preferred.

Zum Erzielen der gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Wirkung kann die Dosis einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform zwischen 0,01 und 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag variieren. Jede Dosiseinheit kann 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Dosiseinheit kann 1 bis 5 Mal täglich verabreicht werden, sodass eine tägliche Dosis von 0,5 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 2500 mg verabreicht wird.To the Achieve the desired Prophylactic or therapeutic effect may be the dose of a polymorphic according to the invention Flupirtine maleate form between 0.01 and 50 mg per kg of body weight vary per day. Each dosage unit may be 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg of a polymorphic according to the invention Flupirtine maleate form in combination with a pharmaceutical carrier. This dosage unit can be administered 1 to 5 times daily, so a daily Dose of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg becomes.

Wird eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt, wird eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform mit einem Vehikulum wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum oder dergleichen gemischt. Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Substanzen überzogen oder auf andere Weise behandelt werden, sodass sie eine verlängerte oder verzögerte Aktivität aufweisen und eine vorbestimmte Wirkstoffmenge prinzipiell kontinuierlich freisetzen.Becomes a solid composition prepared in the form of tablets is a polymorphic invention Flupirtine maleate form with a vehicle such as gelatin, starch, lactose, Magnesium stearate, talc, gum arabic or the like mixed. The tablets can coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substances or otherwise treated so that they have a prolonged or delayed activity have and a predetermined amount of active ingredient in principle continuously release.

Ein Präparat in Form von Gelatinekapseln kann durch Mischen einer erfindungsgemäßen polymorphen Flupirtinmaleatform mit einem Verdünnungsmittel und Gießen des erhaltenen Gemischs in Weich- oder Hartgelatinekapseln erhalten werden.One preparation in the form of gelatin capsules can be prepared by mixing a polymorphic material according to the invention Flupirtine maleate form with a diluent and pouring the obtained mixture in soft or hard gelatin capsules become.

Ein Präparat in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform typischerweise in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, wahlweise Antiseptika wie Methylparaben und Propylparaben, sowie einem Geschmackstoff und einer geeigneten Farbe enthalten.One preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may be a polymorphic flupirtine maleate form of the invention typically in conjunction with a preferably calorie-free Sweetener, optionally antiseptics such as methylparaben and propylparaben, as well a flavor and a suitable color.

Wasserdispergierbares Granulat oder ebensolche Pulver können eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform, gemischt mit Dispersionsmitteln oder Netzmitteln oder Suspensionsmitteln wie Polyvinylpyrrolidon, sowie Süßstoffen oder Geschmackkorrektoren enthalten.water-dispersible Granules or similar powders can be a polymorphic flupirtine maleate form according to the invention, mixed with dispersants or wetting or suspending agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as sweeteners or flavor correctors.

Die rektale Verabreichung wird unter Verwendung von Suppositorien bewirkt, die mit bei der Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, z.B. Polyethylenglycolen hergestellt werden.The rectal administration is effected using suppositories the binders melting at the rectal temperature, e.g. Polyethylene glycols are produced.

Die parenterale Verabreichung wird unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Kochsalzlösungen oder sterilen, injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispersionsmittel und/oder Netzmittel, z.B. Propylenglycol oder Butylenglycol enthalten, bewirkt.The Parenteral administration is carried out using aqueous Suspensions, isotonic saline or sterile, injectable Solutions, the pharmacologically acceptable Dispersants and / or wetting agents, e.g. Propylene glycol or Butylene glycol contained causes.

Eine erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform kann auch als Mikrokapseln mit, nach Eignung, einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen formuliert werden.A polymorphic according to the invention Flupirtine maleate may also be used as microcapsules with, as appropriate, one or more carriers or additives be formulated.

Es ist durch die vorliegende Erfindung auch eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Flupirtinmaleatform zur therapeutischen Verwendung bereitgestellt.It is also substantially the same as the present invention polymorphic flupirtine maleate form described hereinabove for provided for therapeutic use.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Flupirtinmaleatform zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung eines zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetikums, eines Muskelentspannungsmittels, eines funktionellen NMDA-Antagonisten und/oder eines Apoptosehemmers verhindert, gelindert oder eliminiert wird, bereit. Insbe sondere stellt die vorliegende Erfindung eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Flupirtinmaleatform zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung einer Anzahl von Störungen, einschließlich akuten und chronischen Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vascomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Verschleißschmerzen, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und den mit einer degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankung verbundenen Schmerzen, Muskelverspannung, Muskelkrämpfen und Muskelverhärtung, Rückenschmerzen, neurodegenerativen Störungen wie Parkinson-Krankheit, Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, multipler Sklerose, amyotroper Lateralsklerose, Enzephalopathie, einschließlich mit AIDS verbundener Enzephalopathie, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, einschließlich klassischen und neuen Varianten Typen und Batten-Spielmeyer-Voigt-Syndrom, Erkrankungen des Auges wie Makulopathie, einschließlich Altersmakulardegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom, Retinitis pigmentosa, Herzmuskelischämie und -infarkt, Gehirnischämie und -infarkt, Schock, Tinnitus und Hepatitis, bereit.The present invention further provides a polymorphic flupirtine maleate form substantially as hereinbefore described for use in the manufacture of a medicament for treating a disease state resulting from the administration of a centrally acting non-opioid analgesic, a muscle relaxant, a functional NMDA antagonist and / or an apoptosis inhibitor prevented, alleviated or eliminated. More particularly, the present invention provides a polymorphic form of flupirtine maleate substantially as hereinbefore described for use in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of a number of disorders, including acute and chronic pain, including neuropathic pain, nerve pain, cancer pain, vascomotoric and migraine headache, postoperative Pain, post-traumatic pain, burn pain, abdominal pain, dysmenorrhea, toothache and pain associated with degenerative and inflammatory joint disease, muscle tension, muscle cramps and muscle hardening, back pain, neurodegenerative disorders such as Parkinson's disease, dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis , amyotrophic lateral sclerosis, encephalopathy, including AIDS-related encephalopathy, Creutzfeld-Jakob disease, including classical and novel variant types and Batten-Spielmeyer-Voigt syndrome, diseases of the eye such as maculopathy, including senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma, retinitis pigmentosa, myocardial ischemia and myocardial infarction, brain ischemia and myocardial infarction, shock, tinnitus, and hepatitis.

Es ist durch die vorliegende Erfindung auch eine im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebene polymorphe Flupirtinmaleatform zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung eines zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetikums, bei welchem es sich nicht um ein Opioid handelt, eines Muskelentspannungsmittels, eines funktionellen NMDA-Antagonisten und/oder eines Apoptosehemmers verhindert, gelindert oder eliminiert wird, bereitgestellt, wobei die erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform verglichen mit der durch die schon existierenden polymorphen Flupirtinmaleatformen bereitgestellten therapeutischen Wirkung eine verbesserte therapeutische Wirkung bereitstellt. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein entsprechendes Behandlungsverfahren bereit, das das derarti ge Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer im Wesentlichen wie hier vorstehend beschriebenen polymorphen Flupirtinmaleatform an einen Patienten umfasst, dass die verabreichte, erfindungsgemäße polymorphe Flupirtinmaleatform verglichen mit der durch die schon existierenden polymorphen Flupirtinmaleatformen bereitgestellten therapeutischen Wirkung eine verbesserte therapeutische Wirkung für den Patienten bereitstellt.It is also substantially the same as the present invention polymorphic flupirtine maleate form described hereinabove for Use in the manufacture of a medicament for treatment a condition of the disease which results from the administration of a central acting, nonopioid analgesic in which it is not is an opioid, a muscle relaxant, a functional NMDA antagonist and / or an apoptosis inhibitor is prevented, alleviated or eliminated is provided, wherein the polymorphic Flupirtinmaleatform invention compared with that by the already existing polymorphic flupirtine maleate forms provided therapeutic effect improved therapeutic Provides effect. The present invention also ceases appropriate treatment method ready to administer the soi a therapeutically effective amount of one substantially as here polymorphic flupirtine maleate form described above to a Patients include that the administered, polymorphic Flupirtin maleate form compared with that by the already existing polymorphs Flupirtin maleate forms provided therapeutic effect provides improved therapeutic effect for the patient.

Die vorliegende Erfindung kann durch die folgenden Figuren und nichtbeschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht werden.The The present invention may be understood by the following figures, and not limitation Examples are further illustrated.

Mit Bezug auf die Figuren sind diese wie folgt:With Referring to the figures, these are as follows:

1: Röntgenpulverbeugungsmuster des erfindungsgemäßen Polymorphs V von Flupirtinmaleat, erhalten durch die Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3–40°. 1 : X-ray powder diffraction pattern of the polymorph V of flupirtine maleate according to the invention, obtained by using a Philips X'Pert PRO with CuKα radiation in the range 2θ = 3-40 °.

2: Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) des Polymorphs V von Flupirtinmaleat, erhalten durch Verwendung eines von Perkin-Elmer hergestellten DSC Pyris 1. Der Versuch wurde unter einem Stickstoffstrom (35 ml/Min.) durchgeführt, und die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 10°C/Min. Es wurde eine Standardprobenpfanne verwendet. 2 : Thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC) of polymorph V of flupirtine maleate obtained by using a DSC Pyris 1 manufactured by Perkin-Elmer. The experiment was conducted under a nitrogen flow (35 ml / min) and the heating rate was 10 ° C / min , A standard sample pan was used.

3: Röntgenpulverbeugungsmuster des erfindungsgemäßen Polymorphs W von Flupirtinmaleat, erhalten durch die Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3–40°. 3 : X-ray powder diffraction pattern of the polymorph W of flupirtine maleate according to the invention, obtained by using a Philips X'Pert PRO with CuKα radiation in the range 2θ = 3-40 °.

4: Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) des Polymorphs V von Flupirtinmaleat, erhalten durch Verwendung eines von Perkin-Elmer hergestellten DSC Pyris 1. Der Versuch wurde unter einem Stickstoffstrom (35 ml/Min.) durchgeführt, und die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 10°C/Min. Es wurde eine Standardprobenpfanne verwendet. 4 : Thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC) of polymorph V of flupirtine maleate obtained by using a DSC Pyris 1 manufactured by Perkin-Elmer. The experiment was conducted under a nitrogen flow (35 ml / min) and the heating rate was 10 ° C / min , A standard sample pan was used.

5: Röntgenpulverbeugungsmuster des erfindungsgemäßen Polymorphs X von Flupirtinmaleat, erhalten durch die Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3–40°. 5 : X-ray powder diffraction pattern of the polymorph X of flupirtine maleate according to the invention, obtained by using a Philips X'Pert PRO with CuKα radiation in the range 2θ = 3-40 °.

6: Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) des Polymorphs X von Flupirtinmaleat, erhalten durch Verwendung eines von Perkin-Elmer hergestellten DSC Pyris 1. Der Versuch wurde unter einem Stickstoffstrom (35 ml/Min.) durchgeführt, und die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 10°C/Min. Es wurde eine Standardprobenpfanne verwendet. 6 : Thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC) of polymorph X of flupirtine maleate obtained by using a DSC Pyris 1 manufactured by Perkin-Elmer. The experiment was carried out under a stream of nitrogen (35 ml / min.) And the heating rate was 10 ° C / min , A standard sample pan was used.

7: Röntgenpulverbeugungsmuster des erfindungsgemäßen Polymorphs Y von Flupirtinmaleat, erhalten durch die Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3–40°. 7 : X-ray powder diffraction pattern of the polymorph Y of flupirtine maleate according to the invention, obtained by using a Philips X'Pert PRO with CuKα radiation in the range 2θ = 3-40 °.

8: Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) des Polymorphs Y von Flupirtinmaleat, erhalten durch Verwendung eines von Perkin-Elmer hergestellten DSC Pyris 1. Der Versuch wurde unter einem Stickstoffstrom (35 ml/Min.) durchgeführt, und die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 10°C/Min. Es wurde eine Standardprobenpfanne verwendet. 8th : Thermogram of differential scanning calorimetry (DSC) of polymorph Y of flupirtine maleate obtained by using a DSC Pyris 1 manufactured by Perkin-Elmer. The experiment was carried out under a stream of nitrogen (35 ml / min.) And the heating rate was 10 ° C / min , A standard sample pan was used.

9: Röntgenpulverbeugungsmuster des erfindungsgemäßen Polymorphs Z von Flupirtinmaleat, erhalten durch die Verwendung eines Philips X'Pert PRO mit CuKα-Strahlung im Bereich 2θ = 3–40°. 9 : X-ray powder diffraction pattern of the polymorph Z of flupirtine maleate according to the invention, obtained by using a Philips X'Pert PRO with CuKα radiation in the range 2θ = 3-40 °.

10: Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) des Polymorphs Z von Flupirtinmaleat, erhalten durch Verwendung eines von Perkin-Elmer hergestellten DSC Pyris 1. Der Versuch wurde unter einem Stickstoffstrom (35 ml/Min.) durchgeführt, und die Erwärmungsgeschwindigkeit betrug 10°C/Min. Es wurde eine Standardprobenpfanne verwendet. 10 : Thermogram of differential scanning calorimetry (DSC) of polymorph Z of flupirtine maleate obtained by using a DSC Pyris 1 manufactured by Perkin-Elmer. The experiment was carried out under a stream of nitrogen (35 ml / min.) and the heating rate was 10 ° C / min. A standard sample pan was used.

Flupirtinmaleat kann gemäß den in der Literatur, wie US 595115 , WO 01/39760 und WO 95/05175 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.Flupirtin maleate can be prepared according to the literature, such as US 595115 . WO 01/39760 and WO 95/05175 be synthesized described methods.

Die folgenden Beispiele dienen einzig zum Zwecke der Veranschaulichung der Erfindung und sollen den Umfang der vorliegenden Erfindung keinesfalls beschränken.The The following examples are for illustrative purposes only of the invention and are not intended to limit the scope of the present invention restrict.

BEISPIELEEXAMPLES

BEISPIEL 1EXAMPLE 1

Herstellung der Flupirtinmaleatform VPreparation of flupirtine maleate form V

250 mg of Flupirtinmaleat wurden in 35 ml Methylacetat unter Erwärmen gelöst. Die heiße Lösung wurde filtriert, und es erfolgte eine Kristallisation von nadelartigen Kristallen, während die Lösung auf Raumtemperatur abkühlte. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 136 mg eines weißen kristallinen Produkts wurden erhalten.250 mg of flupirtine maleate was dissolved in 35 ml of methyl acetate with warming. The name is solution was filtered and crystallized needle-like Crystals while the solution cooled to room temperature. The product was filtered off and left overnight at room temperature dried. 136 mg of a white crystalline product were obtained.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2

Herstellung der Flupirtinmaleatform WPreparation of flupirtine maleate form W

500 mg Flupirtinmaleat wurden in einen 3-Halsrundkolben, gefüllt mit einem Gemisch aus 96%igem Ethanol (15 ml) und Dichlormethan (30 ml), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über eine Dauer von 20 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt. Mit dem Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgefahren. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 314 mg eines weißen Produkts wurden erhalten.500 mg of flupirtine maleate were placed in a 3-necked round bottomed flask with a mixture of 96% ethanol (15 ml) and dichloromethane (30 ml). The reaction mixture was stirred for a period of 20 minutes under reflux boiled and then cooled in an ice bath to room temperature. With the stir was over at room temperature The night has gone on. The product was filtered off and added overnight Room temperature dried. 314 mg of a white product were obtained.

BEISPIEL 3EXAMPLE 3

Herstellung der Flupirtinmaleatform XPreparation of flupirtine maleate form X

500 mg Flupirtinmaleat wurden in 10 ml 96%igem Ethanol gelöst. Die Lösung wurde erwärmt und die heiße Lösung filtriert und 20 ml heißem Methylacetat zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, und es erfolgte eine Ausfällung eines kristallinen Produkts. Das Produkt wurde abfiltriert. 320 mg eines weißen Produkts wurden erhalten.500 mg of flupirtine maleate was dissolved in 10 ml of 96% ethanol. The solution was heated and the hot one solution filtered and 20 ml hot Methyl acetate added dropwise. The mixture was stirred at room temperature, and There was a precipitation a crystalline product. The product was filtered off. 320 mg of a white Products were obtained.

BEISPIEL 4EXAMPLE 4

Herstellung der Flupirtinmaleatform YPreparation of flupirtine maleate form Y

500 mg Flupirtinmaleat wurden in einen 3-Halsrundkolben, gefüllt mit einem Gemisch aus 96%igem Ethanol (15 ml) und Methylbenzoat (30 ml), gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren über eine Dauer von 20 Minuten unter Rückfluss gekocht und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Mit dem Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgefahren, und es erfolgte nach 3 Stunden eine Kristallisation. Das Reaktionsgemisch wurde über eine Dauer von 3 weiteren Stunden gerührt. Ein weißes Produkt wurde erhalten. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 436 mg eines weißen Produkts wurden erhalten.500 mg of flupirtine maleate were placed in a 3-necked round bottomed flask with a mixture of 96% ethanol (15 ml) and methyl benzoate (30 ml). The reaction mixture was stirred for a period of 20 minutes under reflux boiled and then slowly cooled to room temperature. With stirring The reaction was continued at room temperature and after 3 hours a crystallization. The reaction mixture was over a Stirred for 3 more hours. A white one Product was obtained. The product was filtered off and overnight dried at room temperature. 436 mg of a white product were obtained.

BEISPIEL 5EXAMPLE 5

Herstellung der Flupirtinmaleatform ZPreparation of flupirtine maleate form Z

50 mg Flupirtinmaleat wurden in 2 ml wasserfreiem Methylbenzoat unter Erwärmen gelöst. Die erhaltene Lösung wurde in eine verschlossene Flasche gegeben, um bei Raumtemperatur zu kristallisieren. Das Produkt wurde abfiltriert und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. 32 mg eines weißen kristallinen Produkts wurden erhalten.50 mg of flupirtine maleate were dissolved in 2 ml of anhydrous methyl benzoate Heat solved. The resulting solution was placed in a sealed bottle at room temperature to crystallize. The product was filtered off and overnight dried at room temperature. 32 mg of a white crystalline product receive.

Eine XRPD-Analyse wurde auf einem Diffraktometer des Typs Philips X'Pert PRO unter Verwendung von CuKα1-Strahlung durchgeführt Versuchsbedingungen: Probenhalterpräparation Proben wurden nach dem Pulverisieren mit einem Mörser und Pistill direkt auf den Siliciumhalter des Typs PW1817/32 „Null-Hintergrund" aufgebracht Gerät Philips X'Pert PRO Goniometer PW3050/60 Generator PW3040; 45 kV, 40 mA Röntgenröhre PW3373/00; Cu-Anode LFF Fokus Linear Probenstufe PW3072/60 oder PW3064 Scanwinkelbereich (2Θ) 4–40° Scanmodus Kontinuierlicher Absolutscan Schrittgröße (2Θ) 0,016° Zeit pro Schritt 100 Sekunden Röntgenstrahlung λ(CuKα1) = 1,540598 Å Erster Sollerschlitz 0,04 rad PDS Fixiert, Divergenz 1/2° Erste Maske 10 mm Zweiter Sollerschlitz 0,04 rad Monochromator Inc. Strahl α1 Cu/Co für Reflexionsmodus Detektor X'Celerator (2,022° 2Θ) Kontrollprogramm X'Pert Data Collector Temperatur 293 ± 3K XRPD analysis was performed on a Philips X'Pert PRO diffractometer using CuKα1 radiation. Sample holder preparation Samples were powdered with a mortar and pestle directly onto the zero-background PW1817 / 32 silicon holder device Philips X'Pert PRO goniometer PW3050 / 60 generator PW3040; 45 kV, 40 mA X-ray tube PW3373 / 00; Cu anode LFF focus Linear sample stage PW3072 / 60 or PW3064 Scan angle range (2Θ) 4-40 ° scan mode Continuous absolute scan Step size (2Θ) 0.016 ° Time per step 100 seconds X-rays λ (CuKα 1 ) = 1.540598 Å First Soller slot 0.04 rad PDS Fixed, divergence 1/2 ° First mask 10 mm Second Soller slot 0.04 rad monochromator Inc. beam α 1 Cu / Co for reflection mode detector X'Celerator (2,022 ° 2Θ) control program X'Pert Data Collector temperature 293 ± 3K

Claims (35)

Polymorph V von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 1 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph V of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 1 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern. Polymorph V von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ): 6,5 ± 0,2°, 9,3 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2°, 18,6 ± 0,2° und 20,1 ± 0,2° aufweist.Polymorph V of flupirtine maleate, characterized that it has characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ): 6.5 ± 0.2 °, 9.3 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 °, 18.6 ± 0.2 ° and 20.1 ± 0.2 °. Polymorph nach Anspruch 2, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 4,4 ± 0,2°, 12,4 ± 0,2°, 12,8 ± 0,2°, 15,6 ± 0,2° und 22,2 ± 0,2°.Polymorph according to claim 2, further characterized by X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 4.4 ± 0.2 °, 12.4 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 ° and 22.2 ± 0.2 ° , Polymorph V von Flupirtinmaleat, gekennzeichnet durch ein wie in 2 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC).Polymorph V of flupirtine maleate, characterized by a as in 2 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph nach Anspruch 4 mit einer charakteristischen Endotherme einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) im Bereich von 98–110°C und einer Schmelzendotherme von 180°C ± 1°C.Polymorph according to claim 4 having a characteristic Differential scanning calorimetry (DSC) endotherm in the range from 98-110 ° C and one Melt endotherm of 180 ° C ± 1 ° C. Polymorph W von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 3 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph W of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 3 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern. Polymorph W von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ): 5,3 ± 0,2°, 7,9 ± 0,2°, 13,0 ± 0,2°, 18,7 ± 0,2° und 20,1 ± 0,2° aufweist.Polymorph W of flupirtine maleate, characterized that it has characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ): 5.3 ± 0.2 °, 7.9 ± 0.2 °, 13.0 ± 0.2 °, 18.7 ± 0.2 ° and 20.1 ± 0.2 °. Polymorph nach Anspruch 7, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 6,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 10,9 ± 0,2°, 13,4 ± 0,2° und 15,8 ± 0,2°.Polymorph according to claim 7, further characterized by X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 6.5 ± 0.2 °, 9.2 ± 0.2 °, 10.9 ± 0.2 °, 13.4 ± 0.2 ° and 15.8 ± 0.2 ° , Polymorph W von Flupirtinmaleat, gekennzeichnet durch ein wie in 4 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC).Polymorph W of flupirtine maleate, characterized by a as in 4 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph nach Anspruch 9 mit einer charakteristischen Schmlzndotherme einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) im Bereich von 180°C ± 1°C.Polymorph according to claim 9 having a characteristic Schmlzndotherme of a differential scanning calorimetry (DSC) in Range of 180 ° C ± 1 ° C. Polymorph X von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 5 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph X of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 5 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern. Polymorph X von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ): 5,8 ± 0,2°, 13,3 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,6 ± 0,2° und 24,2 ± 0,2° aufweist.Polymorph X of flupirtine maleate, characterized that it has characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ): 5.8 ± 0.2 °, 13.3 ± 0.2 °, 19.4 ± 0.2 °, 20.6 ± 0.2 ° and 24.2 ± 0.2 °. Polymorph nach Anspruch 12, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 6,6 ± 0,2°, 17,3 ± 0,2°, 23,0 ± 0,2°, 24,2 ± 0,2° und 26,5 ± 0,2°.A polymorph according to claim 12, further characterized by X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 6.6 ± 0.2 °, 17.3 ± 0.2 °, 23.0 ± 0.2 °, 24.2 ± 0.2 ° and 26.5 ± 0.2 ° , Polymorph X von Flupirtinmaleat, gekennzeichnet durch ein wie in 6 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC).Polymorph X of flupirtine maleate, characterized by a as in 6 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph nach Anspruch 14 mit einer charakteristischen Endotherme einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) im Bereich von 50–75°C und einer Schmelzendotherme von 179°C ± 1°C.Polymorph according to claim 14 having a characteristic Differential scanning calorimetry (DSC) endotherm in the range from 50-75 ° C and one Melt endotherm of 179 ° C ± 1 ° C. Polymorph Y von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 7 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph Y of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 7 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern. Polymorph Y von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ): 8,0 ± 0,2°, 10,0 ± 0,2°, 12,9 ± 0,2°, 18,0 ± 0,2° und 19,5 ± 0,2° aufweist.Polymorph Y of flupirtine maleate, characterized that it has characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ): 8.0 ± 0.2 °, 10.0 ± 0.2 °, 12.9 ± 0.2 °, 18.0 ± 0.2 ° and 19.5 ± 0.2 °. Polymorph nach Anspruch 17, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 7,0 ± 0,2°, 7,5 ± 0,2°, 13,9 ± 0,2°, 16,8 ± 0,2° and 25,8 ± 0,2°.Polymorph according to claim 17, further characterized by X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 7.0 ± 0.2 °, 7.5 ± 0.2 °, 13.9 ± 0.2 °, 16.8 ± 0.2 ° and 25.8 ± 0.2 ° , Polymorph Y von Flupirtinmaleat gekennzeichnet durch ein wie in 8 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC).Polymorph Y of flupirtine maleate is characterized by a like in 8th shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph nach Anspruch 19 mit charakteristischen Endothermen einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bei 110°C ± 1°C und 119°C ± 1°C, einer Exotherme bei 134°C ± 1°C, gefolgt von Zersetzung.Polymorph according to claim 19 with characteristic Endotherms of differential scanning calorimetry (DSC) at 110 ° C ± 1 ° C and 119 ° C ± 1 ° C, a Exotherm at 134 ° C ± 1 ° C, followed of decomposition. Polymorph Z von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Röntgenpulverbeugungsmuster wie in 9 dargestellt oder ein im Wesentlichen gleiches Röntgenpulverbeugungsmuster aufweist.Polymorph Z of flupirtine maleate, characterized in that it has an X-ray powder diffraction pattern as in 9 or having a substantially similar X-ray powder diffraction pattern. Polymorph Z von Flupirtinmaleat, dadurch gekennzeichnet, dass es charakteristische Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ): 7,6 ± 0,2°, 9,9 ± 0,2°, 17,9 ± 0,2° und 19,8 ± 0,2° aufweist.Polymorph Z of flupirtine maleate, characterized that it has characteristic X-ray powder diffraction peaks (2θ): 7.6 ± 0.2 °, 9.9 ± 0.2 °, 17.9 ± 0.2 ° and 19.8 ± 0.2 °. Polymorph nach Anspruch 22, ferner gekennzeichnet durch Röntgenpulverbeugungspeaks (2θ), ausgewählt aus einem oder mehreren des Folgenden: 5,1 ± 0,2°, 6,9 ± 0,2°, 12,8 ± 0,2° und 22,2 ± 0,2°.A polymorph according to claim 22, further characterized by X-ray powder diffraction peaks (2θ) selected from one or more of the following: 5.1 ± 0.2 °, 6.9 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 ° and 22.2 ± 0.2 °. Polymorph Z von Flupirtinmaleat, gekennzeichnet durch ein wie in 10 dargestelltes Thermogramm einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC).Polymorph Z of flupirtine maleate, characterized by a as in 10 shown thermogram of a differential scanning calorimetry (DSC). Polymorph nach Anspruch 24 mit charakteristischen Endothermen einer Differentialscanningkalorimetrie (DSC) bei 108°C ± 1°C und 133°C ± 1°C und einer Schmelzendotherme von 167°C ± 1°C.Polymorph according to claim 24 having characteristic Endotherms of differential scanning calorimetry (DSC) at 108 ° C ± 1 ° C and 133 ° C ± 1 ° C and a Melt endotherm of 167 ° C ± 1 ° C. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Dosis einer polymorphen Flupirtinmaleatform nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipienten dafür.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective Dose of a polymorphic flupirtine maleate form according to any one of claims 1 to 25 together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient for this. Polymorphe Flupirtinmaleatform nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur therapeutischen Verwendung.Polymorphic flupirtine maleate form according to one of claims 1 to 25 for therapeutic use. Verwendung einer polymorphen Flupirtinmaleatform nach einem der Ansprüche 1 bis 25 zur Verwendung bei einem Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung von zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetika, bei welchen es sich nicht um Opioide handelt, Muskelentspannungsmitteln, eines funktionellen NMDA-Antagonisten oder einer Substanz, die die Expression des Proteins Bcl-2 erhöht, verhindert, gelindert oder eliminiert wird.Use of a polymorphic flupirtine maleate form according to one of the claims 1 to 25 for use in a disease state caused by the administration of centrally acting, nonopioid analgesics, which are not opioids, muscle relaxants, a functional NMDA antagonist or a substance containing the Expression of the protein Bcl-2 increases, prevents, alleviates or relieves is eliminated. Verwendung nach Anspruch 28, wobei der Erkrankungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuten und chronischen Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vascomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Verschleißschmerzen, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und den mit einer degenerativen und entzündlichen Gelenkerkrankung verbundenen Schmerzen, Muskelverspannung, Muskelkrämpfen und Muskelverhärtung, Rückenschmerzen, neurodegenerativen Störungen wie Parkinson-Krankheit, Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, multipler Sklerose, amyotroper Lateralsklerose, Enzephalopathie, einschließlich mit AIDS verbundener Enzephalopathie, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, ein schließlich klassischen und neuen Varianten und Batten-Spielmeyer-Voigt-Syndrom, Erkrankungen des Auges wie Makulopathie, einschließlich Altersmakulardegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom, Retinitis pigmentosa, Herzmuskelischämie und -infarkt, Gehirnischämie und -infarkt, Schock, Tinnitus und Hepatitis.Use according to claim 28, wherein the disease state selected is from the group consisting of acute and chronic pain, including neuropathic pain, nerve pain, cancer pain, vascomotor and migraine headaches, postoperative pain, post-traumatic pain, burn pain, Wear pain, Dysmenorrhea, toothache and those with a degenerative and inflammatory Joint disease associated pain, muscle tension, muscle spasms and Muscle tightness, Back pain, neurodegenerative disorders like Parkinson's disease, dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Encephalopathy, including AIDS associated encephalopathy, Creutzfeld-Jakob disease, finally classic and new variants and Batten-Spielmeyer-Voigt syndrome, diseases of the eye like maculopathy, including senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma, retinitis pigmentosa, myocardial ischemia and infarction, brain ischemia and infarction, shock, tinnitus and hepatitis. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, wobei der Erkrankungszustand Rückenschmerzen sind.Use according to claim 28 or 29, wherein the disease state back pain are. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, wobei der Erkrankungszustand Alzheimer-Krankheit ist.Use according to claim 28 or 29, wherein the disease state Alzheimer's disease is. Verwendung einer polymorphen Flupirtinmaleatform nach einem der Ansprüche 1–25 bei einem Erkrankungszustands, der durch die Verabreichung von zentral wirkenden, nichtopioiden Analgetika, Muskelentspannungsmitteln, eines funktionellen NMDA-Antagonisten und/oder einer Substanz, die die Expression des Proteins Bcl-2 erhöht, verhindert, gelindert oder eliminiert wird, wobei die polymorphe Flupirtinmaleatform verglichen mit der durch schon existierende polymorphe Flupirtinmaleatformen bereitgestellte therapeutische Wirkung eine verbesserte therapeutische Wirkung für den Patienten bereitstellt.Use of a polymorphic flupirtine maleate form according to one of the claims 1-25 at a disease state caused by the administration of central acting, nonopioid analgesics, muscle relaxants, a functional NMDA antagonist and / or a substance that the expression of the protein Bcl-2 increases, prevents, alleviates or relieves is eliminated, comparing the polymorphic flupirtine maleate form with the already existing polymorphic flupirtine maleate forms provided therapeutic effect an improved therapeutic Effect for provides the patient. Verwendung nach Anspruch 32, wobei der Erkrankungszustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus akuten und chronischen Schmerzen, einschließlich neuropathischen Schmerzen, Nervenschmerzen, Krebsschmerzen, vascomotorischen und Migränekopfschmerzen, postoperativen Schmerzen, posttraumatischen Schmerzen, Verbrennungsschmerzen, Verschleißschmerzen, Dysmenorrhoe, Zahnschmerzen und den mit einer de generativen und entzündlichen Gelenkerkrankung verbundenen Schmerzen, Muskelverspannung, Muskelkrämpfen und Muskelverhärtung, Rückenschmerzen, neurodegenerativen Störungen wie Parkinson-Krankheit, Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, multipler Sklerose, amyotroper Lateralsklerose, Enzephalopathie, einschließlich mit AIDS verbundener Enzephalopathie, Creutzfeld-Jakob-Krankheit, einschließlich klassischen und neuen Varianten Typen und Batten-Spielmeyer-Voigt-Syndrom, Erkrankungen des Auges wie Makulopathie, einschließlich Altersmakulardegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom, Retinitis pigmentosa, Herzmuskelischämie und -infarkt, Gehirnischämie und -infarkt, Schock, Tinnitus und Hepatitis.Use according to claim 32, wherein the disease state selected is from the group consisting of acute and chronic pain, including neuropathic pain, nerve pain, cancer pain, vascomotor and migraine headaches, postoperative pain, post-traumatic pain, burn pain, Wear pain, Dysmenorrhea, toothache and those with a degenerative and inflammatory Joint disease associated pain, muscle tension, muscle spasms and Muscle tightness, Back pain, neurodegenerative disorders like Parkinson's disease, dementia, including Alzheimer's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, Encephalopathy, including AIDS associated encephalopathy, Creutzfeld-Jakob disease, including classic and new variant types and Batten-Spielmeyer-Voigt syndrome, diseases of the eye like maculopathy, including senile macular degeneration, diabetic retinopathy, glaucoma, retinitis pigmentosa, myocardial ischemia and infarction, brain ischemia and infarction, shock, tinnitus and hepatitis. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Erkrankungszustand Rückenschmerzen sind.Use according to claim 32 or 33, wherein the disease state back pain are. Verwendung nach Anspruch 32 oder 33, wobei der Erkrankungszustand Alzheimer-Krankheit ist.Use according to claim 32 or 33, wherein the disease state Alzheimer's disease is.
DE202007011042U 2006-07-13 2007-07-12 Polymorphic forms of flupirtine maleate Expired - Lifetime DE202007011042U1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0613928.1A GB0613928D0 (en) 2006-07-13 2006-07-13 Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms
GB0613928.1 2006-07-13
DE102007032612A DE102007032612A1 (en) 2006-07-13 2007-07-12 Polymorphic forms of flupirtine maleate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE202007011042U1 true DE202007011042U1 (en) 2007-11-29

Family

ID=38777375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE202007011042U Expired - Lifetime DE202007011042U1 (en) 2006-07-13 2007-07-12 Polymorphic forms of flupirtine maleate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE202007011042U1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015013478A1 (en) 2015-10-17 2017-04-20 Goethe-Universität New crystal phases of flupirtine maleate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015013478A1 (en) 2015-10-17 2017-04-20 Goethe-Universität New crystal phases of flupirtine maleate

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69431751T2 (en) BENZYLAMINE OCHINUCLIDINES WITH AN ALKYL SUBSTITUTED BY A HETERONOMOUS SUBSTANCE P ANTAGONISTE
EP0270947B1 (en) Substituted basic 2-aminotetralines
DE69811070T2 (en) 9-AZABICYCLO (3.3.1) NON-2-ENE AND NONANDERIVATES AS LIGANDS OF NICOTINERGEN RECEPTORS
DE69031649T2 (en) OXOINDOL DERIVATIVES
DE69425662T2 (en) PIPERAZINE CONNECTIONS USED AS A MEDICINE
DE69807587T2 (en) Quinazolin-4-one AMPA antagonists
DE60209929T2 (en) SUCCINATE SALTS OF 58; 8; 14-TRIATETRACYCLO [10.3.1.0 2,11 .0 4,9] -HEXADECA-2,11,3,5,7,9-PENTAES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
DE69822172T2 (en) LEVO SEND-CONTAINING ORAL DRUG COMPOSITIONS
DE69418789T2 (en) 2- (Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl) benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and use as acetylcholinesterase inhibitors
DE29724281U1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
DE602004005016T2 (en) BIPHENYL CARBOXAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS P38 KINASE INHIBITORS
DE60006340T2 (en) 2- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -N-methyl-N- (6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl) -isobutyramide
DE2952279A1 (en) NEW 2-ACYLAMINOMETHYL-1,4-BENZODIAZEPINE AND ITS SALTS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
DE69715097T2 (en) Benzimidazole derivatives and their use as corticotropin-releasing factor antagonists
DE69112099T2 (en) Crystalline salt of 4- (di-n-propyl) amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indole.
DE69705817T2 (en) (N- (Pyridinylmethyl) heterocyclic) -ylidenamine derivatives as nicotine-acetylcholine receptor binders
DE102007032612A1 (en) Polymorphic forms of flupirtine maleate
DE69817214T2 (en) AZARING ETHER DERIVATIVES AND THEIR USE AS NICOTINIC ACH RECEPTOR MODULATORS
DE60003911T2 (en) HETEROARYL-DIAZACYCLOALKANE, THEIR PRODUCTION AND USE
DE69420053T2 (en) NEUROPROTECTIVE CHROMAN CONNECTIONS
DE60011916T2 (en) HETEROARYLOXYPROPANOLAMINES AS BETA3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
DE69310904T2 (en) BRIDGED BIS ARYL CARBINOL DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND THEIR USE
DE3856387T2 (en) 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO-c, f] PYRAZINO-1,2-a] AZEPINO DERIVATIVES
DE69331234T2 (en) NEW NICOTIC ACID ESTERS
DE69303605T2 (en) UNBREACHED BIS ARYL CARBINOL DERIVATIVES, COMPOSITIONS AND THEIR USE

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification

Effective date: 20080103

R081 Change of applicant/patentee

Owner name: PLIVA HRVATSKA D.O.O., HR

Free format text: FORMER OWNER: PLIVA ISTRAZIVANJE I REZVOI D.O.O., ZAGREB, HR

Effective date: 20090219

R150 Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years

Effective date: 20100830

R151 Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years
R151 Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years

Effective date: 20130729

R152 Utility model maintained after payment of third maintenance fee after eight years
R071 Expiry of right