DE202009014776U1

DE202009014776U1 - Beschichtung

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Publication number: DE202009014776U1
Application number: DE202009014776U
Authority: DE
Original assignee: Individual
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Priority date: 2009-11-02
Filing date: 2009-11-02
Publication date: 2010-03-11
Anticipated expiration: 2019-11-03

Abstract

Beschichtung und Beladung von dilatierbaren Katheterballons und Stents umfassend die folgenden Schritte:
1.1) Bereitstellung eines dilatierbaren Katheterballons oder Stent
1.2) Bereitstellung von Polyelektrolydmultischichten zur Beschichtung des Katheterballons oder Stents als Trägersubstanz.
1.3) Bereitstellung von Paclitaxel in Lösung zur Beschichtung/Eibringung der befindlichen Trägersubstanz Polyelektrolydmultischichten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung zur Beladung von Implantaten und Oberflächen insbesondere Stents und Ballon-Katheter aus vorzugsweise Polyelektrolyten/Polyelektrolytmultischichten sowie mit einem pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise Paclitaxel, und die nach dieser Beschichtung erhaltenen beschichteten Medizinprodukte.
Die Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA (perkutane transluminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt. In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten Gefäßabschnitts angesehen.
Die Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngstes Vergangenheit auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen.
Um diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit, nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein sogenanntes ”biological stenting” durchzuführen, d. h. die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder eine erneuter Verschluß des Gefäßes unterbleibt.
Solche beschichteten Katheterballons sind bereits aus WO 2005/089855 A1 bekannt und die internationale Patentanmeldung WO 2004/028582 A1 offenbart Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet werden.
Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons ist in WO 2004/006976 A1 beschrieben Eine weitere Anwendung mittels Beschichtung von Dimethylsulfoxid und Paclitaxel ist in der Anmeldung DE 102007003184A1 beschrieben.
Da sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere dem europäischen Patent Nr. EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, jedoch beschichtete Stents die oben beschriebenen Nachteile hinsichtlich Spätthrombosen besitzen, hat sich die Aufgabe gestellt, den Wirkstoff Paclitaxel so auf ein Implantat/Stent/Katheterballon aufzubringen, dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht und schnell von dem Implantat/Stent/Ballon ablöst oder Resorbiert wird und effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden kann.
Es wurde festgestellt, dass Polyelektrolytmultischichten (Layer-by-Layer Technik) sehr gut geeignet sind eine schnelle Abgabe des Med. Paclitaxel an die Gefäßwand zu generieren.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung und den Beispielen.
Überraschend wurde gefunden, dass eine Beschichtung der folgenden Art die gestellte Aufgabe besonders gut löst.
Polyelektrolytmultischichten mit der Layer-by-Layer Technik (LbL) – zum Aufbau wirkstoffhaltiger Beschichtungen für DES. Die LbL-Technik verwendet Polyelektrolyte unterschiedlicher Ladung als Biomaterialien. Im Verlauf des schichtweisen Aufbaus entstehen Polyelektrolytmultischichten (PEM), wobei die anziehende elektrostatische Wechselwirkung zwischen den entgegengesetzten Ladungen der aufeinanderfolgenden Polymerschichten eine wichtige Rolle spielt. Der große Vorteil dieser Technologie besteht darin, dass die Assemblierung von Multischichten eine generelle und allgemein anwendbare Methode ist und dadurch Beschichtungen unterschiedlichster Zusammensetzung aufgebaut werden können. Zusätzlich ermöglicht die Methode eine Kontrolle der Schichtdicke von Beschichtungen im Nanometerbereich. Durch den modularen Aufbau der Multischichten ist es möglich, mit jeder einzelnen Schicht unterschiedliche Funktionalitäten in diese zu integrieren. Auch eine Beladung und Fixierung von kolloidalen Partikeln in den PEM ist mit der LbL-Technik möglich. Die LbL-Technik ist eine Anwendung der Polyelektrolytkomplexbildung. Dazu wird das Substrat Schicht für Schicht (layer-by-layer) mit Polyelektrolytlösungen alternierender Ladung beschichtet. Bei jedem Beschichtungsschritt lagern sich auf der entgegengesetzt geladenen Oberfläche Polyelektrolyte ab. Der Beschichtungsprozess ist durch die freiwerdenden Gegenionen entropiegetrieben und aufgrund der elektrostatischen Abstoßung selbstlimitierend. Überschüssiges Polymer wird beim schichtweisen Aufbau vom Multischichten nach jeder Polyelektrolytschicht durch mehrmaliges Waschen entfernt, um eine unkontrollierte Komplexbildung in der Lösung zu verhindern. Vorausgesetzt, dass bei den Beschichtungsbedingungen ein kontinuierlicher Aufbau von Multischichten stattfindet, gibt es keine Limitierung der Anzahl von Polyelektrolytschichten. Es können PEM mit bis zu 1000 Schichten hergestellt werden. Die Filmdicke von PEM kann im trockenen Zustand auf wenige Nanometer genau eingestellt werden. Zum Beispiel liegt die Dicke einer einzelnen Schicht in Abhängigkeit der Gegenionen und Beschichtungsbedingungen von Multischichten aus Polystyrolsulfonat (PSS) und Polydiallyldimethylammoniumchlorid (PDA) im Bereich von 1–5 nm. Bei PEM mit schwachen Polyelektrolyten, z. B. mit Polyacrylsäure können sich auch dickere Schichten von ca. 15 nm ausbilden. Neben dem Tauchverfahren ist ein Aufbau von PEM auch durch Sprühen, Einschrittverfahren und Rotationsbeschichtung (sein coating) möglich, was zu einer deutlichen Verkürzung der Präparationszeit führt.
Der ladungskontrollierte Aufbau von Polyelektrolytmultischichten ist eine Methode die es ermöglicht, eine Vielzahl von unterschiedlichen maßgeschneiderten Strukturen herzustellen. Hinzu kommt, dass in Abhängigkeit von der chemischen Struktur der verwendeten Polymere neben der elektrostatischen Anziehung auch andere intermolekulare Wechselwirkungen, wie z. B. die Wasserstoffbrückenbindungen und hydrophobe Wechselwirkungen, an der Bildung von Multischichten beteiligt sein können.
Neben dem Aufbau von PEM mit synthetisch funktionalisierten Polyelektrolyten können auch Multischichten mit folgenden Materialien/Strukturen aufgebaut werden:

– Polysaccharide
– Proteine
– DNA
– Lipide
– Polymer-Wirkstoff-Konjugate
– Dendrimere
– anorganische Nanopartikel, wie kolloidales Gold und Quantenpunkte, Fullerene und Kohlenstoffnanoröhren,
– Viren

Der Begriff Polyelektrolyt (PE) bezeichnet laut IUPAC-Empfehlung (International Union of Pure and Applied Chemistry) ein Polymer aus Makromolekülen, in denen ein wesentlicher Teil der Baueinheiten ionische oder ionisierbare Gruppen oder beide enthält. Polyelektrolyte vereinen die Eigenschaften von Polymeren und Elektrolyten und können der Ladung nach in anionische und kationische eingeteilt werden. Ein Spezialfall sind ampholytische Polymere (Polyampholyte), die sowohl positiv als auch negativ geladene Gruppen oder die entsprechenden ionisierbaren Gruppen enthalten. In der Natur sind PE als Proteine, Nukleinsäuren oder Polysaccharide weit verbreitet.
Trotz eines hydrophoben Rückgrats sind PE aufgrund ihrer großen Anzahl an ionischen Gruppen in polaren Lösungsmitteln wie z. B. Wasser gut löslich und dissoziieren in geladene Polymerketten und niedermolekulare Gegenionen. Der jeweilige Dissoziationsgrad und damit die Ladungsdichte in Lösung wird von der Säure- oder Basenstärke der funktionellen Gruppen bestimmt.

Neben der Ladungsart, also anionisch oder kationisch, können PE auch nach ihrer Stärke eingeteilt werden. Starke PE sind permanent geladen und über den gesamten pH Bereich komplett dissoziiert, wohingegen schwache PE nur in einem begrenzten Bereich ionisiert vorliegen. Tabelle 1: Übersicht möglicher polyionischer Verbindungen zum Aufbau von Polyelektrolytmultischichten, Protein₁, Polypeptid₂, Polysaccharid₃, Polymer₄

Polymere als anionische Schicht	Polymere als kationische Schicht
Albumin₁	Chitosan₃
Alginat₃	Collagen₁
Carboxymethylcellulose₃	Gelatine A₁
Chondroitinsulfat₃	Polyallylaminhydrochlorid₄
Gelatine B₁	Polyarginin₂
Heparin₃
Polydiallyldimethylammoniumchlorid₄
Hyaluronsäure₃
Polydimethylaminoethylmethacrylsäure₄
Modifizierte Dextrane₃	Polyethylenimin₄
Polyacrylsäure₄	Polylysin₂
Polyglutaminsäure₂	Polyornithin₂
Polymethacrylsäure₄ und Derivate	Protamin₁
Polystyrolsulfonat₄	Thaumatin₁
Polyvinylsulfonat₄

Die Beladung von Multischichten mit Paclitaxel (PTx) wurden an verschiedenen Polyelektrolytkombinationen untersucht. Abgesehen von der passiven Anreicherung des Wirkstoffes in bestehende PEM aus Poly(L-lysin) (PLL) und Hyaluronsäure (HA) wurde auch der Aufbau von Multischichten mit einem Hyaluronsäure-Paclitaxel-Konjugat (HA-PTx) und Chitosan durchgeführt. Die beiden Systeme zeigen ein nicht vergleichbares Freisetzungsverhalten. Während keine PTx-Freisetzung aus PEM mit PLL und HA innerhalb von 4 Tage festgestellt wurde, zeigte die Beschichtung mit dem Konjugat eine schnelle Wirkstofffreisetzung von ca. 50% des integrierten PTx innerhalb von 3 Stunden.
Die Effektivität von DES ist jedoch nicht nur von der absolut abgegebenen Menge an PTx sondern auch von der Kinetik der Freisetzung abhängig. Welche PTx Dosis und Freisetzungskinetik für Koronarstents geeignet ist, wird sehr unterschiedlich diskutiert und ist zusätzlich vom jeweiligen Beschichtungssystem abhängig. Zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit (KHK) wäre eine Dosis und Freisetzungskinetik von PTx optimal, die eine Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur weitestgehend unterdrückt und damit eine Restenose verhindert und zusätzlich die gewünschte Endothelialisierung nicht beeinflusst dieses wird mit den Erfindungsmäßigen Polyelektrolytmultischichten erreicht.
Das folgende Beispiel stellt eine mögliche Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, ohne jedoch den Schutzumfang auf dieses konkreten Beispiel beschränken zu wollen.
Der Aufbau von Polyelektrolytmultischichten (LbL-Beschichtungen) erfolgte im Tauchverfahren bei Raumtemperatur. Dafür wurden die zu beschichtenden Oberflächen in die Polyelektrolytlösungen eingetaucht (z. B. PTCA-Katheter, Stents usw.) oder teilweise mit den Beschichtungslösungen in direkten Kontakt gebracht. Vor dem Aufbau der Multischichten wurden die Oberflächen mit Wasser gespült und, sofern das Substrat chemisch stabil ist, mit einer Mischung aus konzentriertem Ammoniak (25%), konzentriertem Wasserstoffperoxid (30% w/w) und Wasser im Verhältnis 1:1:5 (alkalische RCA Reinigung, Radio Corporation of America) gereinigt. Die RCA-Reinigung wurde an Stents, bei 70–80°C für 20 Minuten durchgeführt. Im Anschluss an die RCA-Reinigung wurden die Oberflächen bis zum neutralen pHWert mit Wasser gespült.
Alle Oberflächen wurden, sofern nicht anders angegeben, mit hochmolekularem PEI (Mw 750.000, 1 mg/ml, pH 6, 0,2 M NaCl) als „0. Schicht” vorbehandelt. Damit wurde versucht, die verschiedenen Ladungsdichten der unterschiedlichen Materialien auszugleichen. Der Aufbau von LbL-Filmen wurde prinzipiell mit einem Überschuss an Polymer durchgeführt (pro Schicht > 10 mg/m²). Die erforderliche Polyelektrolytmenge wurde anhand der zu beschichtenden Gesamtoberfläche kalkuliert. Zwischen den einzelnen Polyelektrolytschichten wurde zur Abtrennung von nicht adsorbiertem Polymer mindestens dreimal mit Wasser gewaschen.
Zur Verhinderung von stentinduzierten Restenosen, die eine erneute perkutane Koronarintervention (PCI) erforderlich machen, werden seit 2003 Stents angewendet, welche antiproliferativ wirksame Substanzen freisetzen. Diese Drug-Eluting Stents (DES) geben den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum lokal ab. Erfindungsgemäß wird hier eine alternativen Beschichtungsmethode für DES, welche zum einen bioabbaubar sein sollte und zum anderen den Wirkstoff vollständig freisetzen kann dargestellt. Aufgrund der hohen Wirksamkeit und direkten Freisetzung am Wirkort ist zur Verhinderung von Restenosen nur eine sehr geringe Dosis von Paclitaxel (PTx) erforderlich. Der bisher verwendete Taxus Stent, mit einer Beladung von ca. 100 μg/cm², gibt aus der Stentbeschichtung jedoch insgesamt lediglich 10% des PTx ab. Bei dieser Formulierung ist der Wirkstoff partikulär in einer Polymermatrix eingebettet und löst sich im Verlauf der Freisetzung nur zu einem geringen Teil auf. Die Kinetik der Wirkstoffabgabe wird vom Beladungsgrad des nichtabbaubaren Polymers (SIBS) mit PTx maßgeblich beeinflusst und stagniert nach ca. 14 Tagen. Da Paclitaxel in SIBS unlöslich ist und nicht diffundiert, kann, nachdem alle zugänglichen Wirkstoffkristalle aufgelöst sind, keine weitere Wirkstofffreisetzung mehr stattfinden. Dies erklärt den hohen Restgehalt an PTx von bis zu 90% sowie die von der Wirkstoffbeladung abhängige Freisetzungskinetik.
Ein Vorteil der Erfindungsgemäßen verwendeten Polyelektrolytmultischichten mittels LbL-Technik besteht u. a. darin, dass der Aufbau von Multischichten eine sehr universelle Methode ist und PLL durch ein anderes kationisches Polymer ausgetauscht werden kann. Für die Langzeitsicherheit von DES ist eine vollständige Stent-Endothelialisierung entscheidend, insbesondere zur Verhinderung von Thrombosen. In dieser Hinsicht ist außerdem bekannt, dass die Zelladhäsion auch durch PEM gesteuert werden kann. Daher eröffnet der modulare Aufbau die Möglichkeit, das Design der einzelnen Schichten den jeweiligen Anforderungen anzupassen. So könnten Strukturen/Polymere als terminierende Schicht aufgebracht werden, welche z. B. eine Endothelialisierung unterstützen. Für die Wirkstoffbeladung und zur Kontrolle der PTx-Freisetzung sind Polymer-Wirkstoff-Konjugate, welche nach der Spaltung des Wirkstoffes von der Polymerkette die aktive Substanz freigeben vorteilhaft. Aufgrund der lokalen Wirkung ist eine zusätzliche Ankopplung von Transportgruppen an das hochmolekulare Polymer entsprechend dem Modell nach Ringsdorf nicht erforderlich.
Beim Erfindungsgemäßen verwendeten Konjugat ist der Wirkstoff über eine Esterbindung, die in Anwesenheit von Wasser hydrolysieren kann, gebunden. Durch die chemische Variation der Anbindung des Wirkstoffes an den Polyelektrolyten kann die Freisetzungskinetik weiter kontrolliert werden und auch eine Kombination unterschiedlich stabiler Konjugate zu einer Gesamtbeschichtung ist mit der Polyelektrolytmultischichten mit LbL-Technik durchführbar.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- WO 2005/089855 A1 [0005]
- WO 2004/028582 A1 [0005]
- WO 2004/006976 A1 [0006]
- DE 102007003184 A1 [0006]
- EP 0706376 B1 [0007]

Claims

Beschichtung und Beladung von dilatierbaren Katheterballons und Stents umfassend die folgenden Schritte: 1.1) Bereitstellung eines dilatierbaren Katheterballons oder Stent 1.2) Bereitstellung von Polyelektrolydmultischichten zur Beschichtung des Katheterballons oder Stents als Trägersubstanz. 1.3) Bereitstellung von Paclitaxel in Lösung zur Beschichtung/Eibringung der befindlichen Trägersubstanz Polyelektrolydmultischichten.
Katheterballon oder Stent deren Trägersubstanz für Paclitaxel aus Polyelektrolydmultischichten besteht.
Katheterballon oder Stent deren Trägersubstanz für Paclitaxel aus Polyelektrolydmultischichten und integriertem Wachstumsfacktoren besteht.
Katheterballon oder Stent mit einer Beschichtung bestehend aus Polyelektrolydmultischichten und einer Substanz zur Verhinderung/Verminderung der Restenose.
Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolydmultischichten und Integrierten Peptiden oder Aptamere,
Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolytmultischichten und Substanz bestehend aus DNA
Katheterballon oder Stent mit einer Trägerschicht aus Polyelektrolytmultischichten und Substanz bestehend aus RNA
Beschichtung nach Anspruch 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, dass die Erfinungsgemäße Beschichtung auch auf Koronar und Pheriphere Stents Anwendung finden kann.