DE2605242A1 - Entzuendungshemmendes arzneimittel zur oertlichen verwendung - Google Patents
Entzuendungshemmendes arzneimittel zur oertlichen verwendungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE Z D U O 4 4 4
Dlpl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCH MI ED-KOWARZIK
Dlpl.-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 6 FRANKFURTAM MAIN
TELEFON C061I)
287014 GR. ESCHENHEIMER STBASSE 39
S K/3 K
Case PA-709
Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillview Avenue Palo Alto, Ca. 94304 / USA
Entzündungshemmendes Arzneimittel zur örtlichen Verwendung
Die vorliegende Eri'indung bezieht sich auf örtlich entzündungshemmende
pharmazeutische Präparate, die zur Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere von entzündlichen, auf Corticosteron:!
ansprechenden Dermatosen. Die Präparate umfassen ein geeignetes pharmazeutischen Lösungsmittel und in Lösung in demselben mindestens
zwei im folgenden definierte Corticosteroidvorbindungen,
die jeweils in einer"spezifischen Menge zueinander anwesend sind.
Weiterhin ergeben die erfindungsgemäßen neuen Präparate eine
verbesserte Behandlung von Entzündungen der Haut, Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung
der vorliegenden Präparate.
Zur Behandlung von Hauterkrankungen ist die direkte Aufbringung von Arzneimitteln auf die Hautoberfläche seit dem Alteifcum angewendet
werden. Allgemein ist die Haut eine wirksame Schranke gegen den Durchgang äuGorlich aufgebrachter Littal, und cie meisten
chemischen Substanzen dringen nur schlecht in eine intakte Haut
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ein. Da die pharmakologische Wirkung eines Arzneimittels von der
Erzielung einer bestimmten Schwellenwertkonzentration im lebenden
Gewebe der Haut abhängig ist, erfordert eine wirksame Therapie die perkutane Absorption des Arzneimittels, um die notwendigen
Konzentrationen im Gewebe zu liefern.
Die hauptsächliche Schranke gegen die perkutane Absorption von Arzneimitteln ist als Stratum corneum identifiziert worden, nämlich
die Schicht stratifizierter und keratinierter . toter Zellen auf der Hautoberfläche. Die Fähigkeit chemischer
r-iittel oder Arzneimittel, durch das Stratum corneum in tiefere
Gewebe zu diffundieren, steht in direkter Beziehung zu den physikalisch-chemischen
Eigenschaften des f-'iittels. Bekanntlich dringen
bestimmte, niedrig molekulare, organische Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform und Dimethylsulfoxid leichter, d.h. mit höherer
Geschwindigkeit, in die Haut ein als die meisten Arzneimittel,
insbesondere hoch molekulare Substanzen, wie Corticosteroide. Bei diesen Verbindungen ist die therapeutische Wirksamkeit sehr
stark abhängig von der Diffusionsgeschwindigkeit aus dem örtlichen
Träger (der Grundlage) in die Haut, d.h. von der Eindringgeschwindigkeit.
Die Erhöhung der Diffusionsgeschwindigkeit ist ein wichtiger Mechanismus zur l/erbesserung der therapeutischen Wirksamkeit
vieler örtlich aufgebrachter Arzneimittel.
Das offensichtlichste und am häufigsten angewendete Verfahren
zum Erhöhen der Eindringgeschwindigkeit eines örtlich aufgebrachten Arzneimittels ist dessen Erhöhung der Konzentration im Träger.
Dabei gibt es jedoch Grenzen, die sich direkt auf die Eignung der vorliegenden Erfindung beziehen. Für den größten Anteil der eine .
60983870832
örtliche Therapie erfordernden Hauterkrankungen ist die Haut eine wesentliche Schranke gegen die Arzneimittelabsorption, wobei
letztere durch ein Verfahren der passiven Diffusion erfolgt. So beeinflußt nur die sich tatsächlich im Träger in Lösung befindliche
Arzneimittelkonzentration die Arzneimitteleindringgeschwindigkeit bzw. -menge. Für einen gegebenen Träger und Arzneimittel
hat eine Erhöhung der Arzneimittelkonzentration über die Sättigungskonzentration im Träger hinaus nur eine geringe
Wirkung auf das Ausmaß der perkutanen Absorption. So ergibt sich bei einer Suspension, d.h. einer Arzneimittelformulierung, in welcher
ein wesentlicher Anteil des Arzneimittels im reinen, ungelösten Zustand anwesend ist, nur eine ganz geringe oder überhaupt
keine Erhöhung des Absorptionsausmaßes aus der Zugabe von weiterem, überschüssigem Arzneimittel, solange die Haut als
wesentliche Barriere der Arzneimittelabsorption wirkt.
In 3.Pharm.Sc, 3Ji, 495-6 (1965) ist eine verbesserte (in vitro)
Freisetzung in Wasser für Mischungen aus zwei Steroiden beschrieben
worden. Die dort'angegebenen Daten liegen für zwei unterschiedliche
Mischungen vor, nämlich Dexamethason plus Prednisolon und Dexamethason plus Betamethason. Die in der genannten Veröffentlichung
beschriebenen Systeme unterscheiden sich vollkommen von den erfindungsgemäßen. In der Veröffentlichung wird
eine Versuchssituation beschrieben, bei dar die Freisetzung
aus dem Träger eine die Menge bzw. das Ausnaß beschränkende Stufe der Diffusi on
darstellt,' anstelle einer Diffusion durch die Haut barriere , der lall, der normalerweise bei der perkutansn Absorption von Arzneimitteln
vorliegt. Der Artikel beschreibt Formulierungen, in welchen das Arzneimittel hauptsächlich als suspendierte feste Teilchen
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anstelle der erfindungsgemäß beschriebenen, löslich gemachten
Systeme anwesend ist. Weiter ist angegeben, daß die Freisetzung uon der Natur des Träger unabhängig ist, mährend erfindungsgemäß
die Trägerzusammensetzung sorgfältig in Abhängigkeit uon der Art und Gesamtkonzentration der verwendeten Steroidmischung eingestellt
werden muß. Die vorliegende Erfindung erfordert auch die sorgfältige Wahl der in einem besonderen Träger verwendeten Verbindungen
und die Einstellung der relativen Mengen jedes Steroids entsprechend ihrer Sättigungslöslichkeit. Obgleich sich somit
eine Erhöhung der Freisetzungsmenge bzw, -geschwindigkeit des suspendierten
Arzneimittels in Wasser hinein zeigen kann, ergibt sich keine entsprechende Eindringgeschwindigkait bzw. -menge durch das
Stratum corneum unter Verwendung von Suspensionssystemen, weil der
Widerstand der Haut gegen eine Diffusion etwa 1000 bis mehrere Millionen Mal größer sein kann als derjenige von Wasser oder
Salben auf Trägergrundlage. (Vgl.Scheuplun, R.3., "Molecular
Structure and Diffusional Processes Across Intact Epidermis", Final Comprehensive Report TJr. 7, Springfield U.S. Department of
Commerce, 1966, und W.I. Higuchi, 3.Pharm.3ci., Bd. 5, Seite
802-4, 1962.)
Die den Systemen, in welchen das Arzneimittel (oder die Arzneimittel)
in Form eines suspendierten Material in einem Träger vorliegen, inhärenten Begrenzungen sind von Katz und Poulsen
("Absorption of Drugs Through The Skin" in Experimental Pharmacology, Ed. B.B0 Brodie, Springer Verlag 1071) und Poulsen
("Design of Topical Drug Product: Biopharmaceutics" in Drug Design, Bd« 4, Ed. E.3. Ariens, Academic Press, 1974) analysiert
worden.
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Bekanntlich können Pregnenolonhemiester und ihre Salze örtlich als Mischung zur Behandlung von allergischen, pruritischen und
entzündlichen Hauterkrankungen aufgebracht werden (vgl. z.B. die US PS 3 197 367). Diese Klasse von Verbindungen ist nicht nur
völlig verschieden vg.n den in den erfindungsgemäöen Präparaten
verwendeten Corticosteroiden, sondern es luird auch ein höherer
Prozentsatz des aktiven Bestandteils für eine therapeutische Wirkung benötigt. In der US PS 3 743 741 wird ermähnt, daß Mischungen
aus zwei 9-chlorsubstituierten Prednisolonen als Salbe verwendet werden können. Es wird jedoch kein besonderer l/orteil
der Mischung gegenüber jedem Bestandteil allein bei einer äquivalenten
Konzentration diskutiert. Die verbindungen der letztgenannten US PS 3 743 741 sind völlig anders als die erfindungsgemäße
verwendeten verbindungen. Mischungen aus 1-Dehydracortison,
1-Dehydrocortisol und den entsprechenden 9ö(-Chlor- oder -Fluorderivaten
werden in der US PS 3 134 718 beschrieben. Diese Verbindungen sind von den in den erfindungsgemäßen Präparaten geeigneten
Verbindungen völlig verschieden, und die Kombination der letztgenannten Patentschrift zeigt keinen besonderen Vorteil
gegenüber einem Präparat mit einer äquivalenten Konzentration irgendeines der Arzneimittel allein. Andere Mischungen von Steroiden,
Fluorcortolon und Fluorcortoloncaproat sind von der Firma Schering AG als "Ultralan" im Handel. Diese Verbindungen und die
Verhältnisse, in welchen sie verwendet werden, sind völlig verschieden von der erfindungsgemäßen Mischung.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß eine besondere Gruppe von
Corticosteroiden bei Aufbringung als Mischung in einem örtlichen Träger ein verbessertes Eindringen in das Stratum corneum zeigen,
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das größer ist als das Eindringen eines der Corticosteroide allein
bei äquivalenter Konzentration. Überrschanderweise ist das Gessnitausmaß
des Cor'ticosteroideindringens praktisch additiv; dieses
Ergebnis ist bisher für pharmazeutische Lösungen nicht gezeigt morden. Das erfindungsgemäße neue Präparat, das im wesentlichen
eine Lösung ist, zeigt ein größeres Eindringen als ein Suspensionssystetn
ännlicher Zusammensetzung. Somit bietet das erfindungsgemäße Präparat nicht nur den Vorteil größerer Aktivität,
sondern weil es im wesentlichen eine Lösung des Arzneimittels in
einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel ist, ist es eine allgemein homogenere Mischung ohne Kristallisationsproblsme, die
oft bei Suspensionen auftreten. Waiter wurde gefunden, daß da^
erfindungsgemäße Kombinationspräparat so eingestellt werden kann,
daß die Gesamtkonzentration der verwendeten Einzelarzneimittel gering genug ist, mögliche [Jebenu/irkungen eines der Einzelarzneimittel
bei einer Konzentration zu verringern, die der Gesamtkonzentration jedes im erfindungsgemäßen Präparat verwendeten Corticosteroids
äquivalent ist. Dadurch erhält man selbstverständlich ein sichereres Arzneimittelpräparat.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf ein örtliches,
entzündungshemmendes pharmazeutisches Präparat, das
a) ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel und
b) mindestens zwei Corticosteroide, jeweils im Lösungsmittel in einer Konzentration gleich der Sättigungslöslichkeit jedes
Corticosteroids gelöst, aus der Gruppe von Corticosteroiden der folgenden Formeln umfaßt:
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CH0OR
C=O
wobei in
Il
Verbindung (A) R für C-CH3 steht
l/erbindung (B) R für H steht
Verbindung (C) R für -C-CH2-CH3 steht
Verbindung (d) R für -C-CH-CH3 steht
0 CH9- CH Verbindung (E) R für -C-CH - CH£ steht
Verbindung (F) R für -C-(CH)3CH3 steht; bzw
CH0R1
wobei in Verbindung (G) R F bedeutet, X und X beide für Cl stehen und
Z eine Doppelbindung ist
Verbindung (H) R OH bedeutet; X und X1 beide für Cl stehen
und Z eine Doppelbindung ist Verbindung (l) R OH bedeutet, X für H und X für OH stehen,
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und Z eine Einfachbindung ist
1 " 1
in Verbindung (3) R für D-C-CH3 steht, X H und X OH bedeuten,
Z eine Doppelbindung ist, bzw.
Verbindung (K), die die folgende Formel hat:
O
CH0OCCH-.
CH0OCCH-.
HO
C=O
Als Lösungsmittel im erfindungcgemäßen Präparat besonders wirksam
ist eine Mischung aus etwa 15 Gew.-/a oder mehr eines Glykols,
vorzugsweise Propylenglykol, und etwa 85 Gew.-;i oder weniger
Wasser. Die Corticosteroidmischung umfaßt vorzugsweise 3 Verbindungen
aus der Gruppe A, C, D, E und F, insbesondere die Verbindungen A, C und D.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung
entzündlicher Erkrankungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge des erfindungsgemäßen Präparates
örtlich aufbringt.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man mindestens zwei Corticosteroide aus der Gruppe der durch die obigen Formeln (A) bis (K) dargestellten
Verbindungen löst, so daß jedes Corticosteroid zu seiner sättigungslöslichkeitskonzentration
gelöst ist, und die erhaltene
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Lösung mit einer wirksamen Range geeigneter pharmazeutischer
FormulierungszusätZB mischt, um ein entzündungshemmendes pharmazeutisches
Produkt zur örtlichen Anwendung herzustellen, das etwa 0,001-0,5 Gew.->b der Corticosteroide umfaßt.
Das Wesen der vorliegenden Erfindung liegt in der Verwendung einer Mischung der im folgenden definierten Steroide als aktive
Bestandteile, die jeweils eine voneinander verschiedene chemische Struktur haben, jedoch ähnliche therapeutische (entzündungshemmende)
Wirksamkeiten zeigen, wobei die Steroide in der Lösung in spezifischen Verhältnissen zueinander anwesend sind; dabei
werden die Verhältnisse mindestens teilweise durch die Konzentration jedes Steroids bestimmt, die gleich dessen bättigung°-
löslichkeit in den verwendeten Lösungsmitteln ist. Die Mischung wird in einem geeigneten pharmazeutischen Lösungsmittel gelöst,
das praktisch wasserfrei oder mit Wasser gemischt sein kann, was davon abhängt, welche Art von Formulierung zur örtlichen Aufbringung
verwendet wird, d.h. Creme, Salbe, Lotion, Gel usw. Gewöhnlich sind die Steroide in wasserfreien Lösungsmitteln, z.B,
einem Glykol, löslicher als in einer Lösungsmittel/Wasser-Mischung, und das genaue Verhältnis der Steroide wird durch die
Anwesenheit von Wasser beeinflußt, wobei jedes Steroid seine eignen unabhängigen Löslichkeitseigenschaften in jedem verwendeten
Lösungsmittelsyst'em hat. Die für die erfindungsgemäß geeigneten
Verbindungen /Ta) bis (!<)_/ angegebenen Verhältnisse werden aufgestellt,
indem man der Verbindung (A) willkürlich den Wert 1,00
gibt und die relativen Mengen der anderen anwesenden Steroide auf Verbindung (A) bezieht. Dann hat jede Verbindung einen auf
(A) und auf jedes andere Steroid bezogenen Bereich von Verhält-
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nissen. Durch Verwendung der Steroide in einer besonderen Formulierung
in diesen Verhältnissen erzielt man nicht nur die maximale Wirksamkeit jeder Verbindung, sondern die Gesamtwirksamkeit
ist auch größer als die einer Verbindung allein bei einer äquivalenten
Konzentration.
Das erfindungsgemäße besondere Fiultisteroidpräparat bietet gegenüber
vergleichbaren bekannten Präparaten mit einem einzigen Steroid bestimmte.Vorteile: (1) die Wirksamkeit, gemessen durch
das Ausmaß der gesamten Steroideindringung durch das Stratum corneum
ist für das erfindungsgemäße Präparat größer als für ein Einzelsteroid-präparat äquivalenter Konzentration; (2) aufgrund
von (1) scheint sich ein verbessertes klinisches Ansprechen «"'es
erfindungsgemäßen Präparates im Vergleich zu ähnlichen bekannten Formulierungen mit äquivalenter Konzentration eines Steroids allein
zu ergeben; (3) aufgrund der überlegenen Gesamteindringens können verringerte Dosen der einzelnen Steroide verwendet werden;
(.4) dia Möglichkeit von Nebenwirkungen der Einzelverbindungen wird aufgrund der niedrigeren erforderlichen Arzneimittelgesamtdosis
verringert; (5) aufgrund einer Flexibilität der Formulierung können örtliche, entzündungshemmende Präparate mit niedrigem
Gehalt an Glykollösungsmittel hergestellt werden, wodurch die Möglichkeit einer Irritation bei Verbrauchern mit Abwehrreaktionen
gegen Glykole, wie Propylenglykol, verringert wird«
Das erfindungsgemäße, örtliche, entzündungshemmende pharmazeutische
Präparat umfaßt allgsmein
a) ein pharmazeutisch annehrr.baras Lösungsmittel und
b) mindestens zwei Corticosteroids, jeweils im Lösungsmittel zu einer Konzentration gleich der Sättigungslöslichkeit jeder
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Verbindung gelöst. Die Corticosteroide werden aus der Gruppe der
obigen Formeln (A) bis (K) ausgewählt, wobei die Gesamtkonzentration der gelösten Corticosteroide unter etwa 0,5 Geiu.-,ο des
endgültigen pharmazeutischen Präparates liegt und die Corticosteroide in solchen relativen M-engen zueinander anwesend sind,
daß die WirksamKeit, gemessen durch das Gesamtausmaß des Staroideindringens
durch eine Membran, z.B. das Stratum corneum, für die Mischung größer ist als für jedes der Corticosteroide allein
bei einer äquivalenten Gesamtmenge.
Ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel ist (i) praktisch nicht-toxisch und nicht-irritierend unter den angewendeten Bedingungen,
löst (ii) ein9 ausreichende Menge der verwendeten Arzneimittel zur Erzielung der gewünschten Wirkung und kann (iii)
leicht in jede klassische Arzneimittalformulierung, z.B. Creme,
Salbe, Lotion oder Gel, formuliert werden. Besonders geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Glycerin, Propylencarbonat und
Glykole, wie ein 1,2-Propylendiol (d.h. propylenglykol), 1,3-Propylendiol
oder Mischungen derselben; Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 100-800; Dipropylenglykol usw. und
Mischungen derselben. Das pharmazeutisch annehmbare Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Glykol, insbesondere Propylenglykol,allein
oder in Mischung mit Wasser. Ein besonders bevorzugten Lösungsmittel umfaßt 15 Gew.-;j oder mehr eines geeigneten Glykols, vorzugsweise
Propylenglykol, und 85 Gew.-;.o oder weniger Wasser.
Das erfindungsgemäße entzündungshemmende pharmazeutische Präparat
zur örtlichen Anwendung erfordert, daß mindestens zwei Corticosteroidverbindungen
und vorzugsweise nicht mehr als 5 in der
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Lösung anwesend sind, wobei die Verbindungen aus denen gemä3
den folgenden Strukturen (A) bis (K) in den neben der entsprechenden
Formal angegebenen, relativen Mengen ausgewählt werden und wobei jedes Arzneimittel im pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel
in einer Konzentration gleich der Sättigungslöslichkeit desselben im Lösungsmittel anwesend ist. Das Lösungsmittel
umfaßt vorzugsweise mindestens 15 Gew.-,j oder mehr Propylenglykol
und 35 Gew.-^ Wasser oder weniger. Die Verbindungen haben
die folgende Formel:
CH0OR
C=O
HO
wobei in n
tr (a).R = -C-CH.,; anwesend in 1,00 relativem Teil
(B) R = -H; anwesend in 22-33 relativen Teilen
Il
(C) R = -C-Oi
; anwesend in 0,17-0,43 relativen Teilen
[D) R =
(F) R = C-
C-CK
Il
-C-CH O Il
anwesend in 0,14-0,33 relativen Teilen
anwesend in 0,32-2,7 relativen Teilen; und
anwesend in 0,13-0,98 relativen Teilen;
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2 6 O 5 2 Λ
(G) Z = Doppelbindung
X und X = Cl ; anwesend in 0,02-0,25 relativen Teilen
(H) Z = Doppelbindung R1 = OH
X und X. = Cl ; anniesend in 1,50-19,05 relativen Teilen
X und X. = Cl ; anniesend in 1,50-19,05 relativen Teilen
(i) Z = Einfachbindung
R = OH, X = H
χ = OH ,· anwesend in 54,50-90,48 relativen Teilen
(3) Z = Doppelbindung
X = H, X1 = OH j anwesend in 0,25-5,00 relativen Teilen; bzw.
- °i-CH
HO
H Ot-CH
C=O
anwesend in 1,60-7,40 rel.Tlen.
Die folgende Liste gibt die entsprechenden Trivialnanen der
!/erbindungen (A) bis (K):
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(A) FluQcinonid
(B) Fluocinolonacetonid ;
(C) Fluacinolonacetonid-21-propionat
(D) Fluocinolonacetonid-21-cyclopropylcarboxylat
(E) EIuocinolonacetonid-21-cyclobutylcarboxylat
(F) Fluocinolonacetonid-21-valerat
(G) 6<*,21-Difluor-9ö4,11 ß-dichlor-1 6<x, 1 7<<-isopropylidendicxy-1
,4-pregnadioiT-3,20-dion
(H) FluclorolGnacetonid
(l) Flurandrenolid (6jj(-Fluor-i6u(-hydroxypredriisolon-16 ,17-aceto-
nid)
(3) Flunisolid-21-acetat
(K) Flumethason-21-acetat
(K) Flumethason-21-acetat
Die l/erbindungen ft bis F, I und 3 können nach bekannten Verfahren
hergestellt werden, vgl. insbesondere die US PS5 3 126 375 und
3 014 938. Die Verbindung G kann gemäß der US PS 3 409 613, dia Verbindung H gemäß der US PS 3 201 391 und die Verbindung K gemäß
den Verfahren in 3.Am.Chen.Soc., 81, 3156 (1959) hergestellt
werden, wobei die genannten Literaturstellen, soiueit sie die vorliegende
Anmeldung betreffen, hiermit in diese aufgenommen werden.
Bei der Formulierung der Mischung des erfindungsgemäßen Präparates
umfaßt diese 'vorzugsweise solche Verbindungen aus der Gruppe A bis K, die etwa dasselbe Maß an Löslichkeit haben. So sind in
einer praktisch wasserfreien Formulierung (wobei "praktisch wasserfrei"
weniger als etwa 3 Gew.->j Wasser bedeutet), die ein pharmazeutisch
annehmbares Lösungsmittel, wie Propylenglykal, verwendet, die folgenden Mischungen und Verhältnisse als wirksam geeignet,
ohne eine Einschränkung darzustellen:
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Verbindung A/c/D/e/F 1,Ου/θ,42/0,38/2,71/0,98
Verbindung D/e/F 0,38/2,71/0,98
Verbindung B/l . 32,10/54,50
Verbindung Γ/Η/Κ 0,98/1,50/1,60
Verbindung C/D/G/D 0,42/0,33/0,25/0,25
Verbindung A/C/D 1,00/0,42/0,38
Verbindung A/f/H/K 1,00/0,98/1,50/1,60
Dagegen sind in einer Formulierung, in welcher das Lösungsmittel
im wesentlichen aus Wasser besteht, d.h. etwa 96 Gew.-% Wasser
oder mehr mit 5 Gew.-?o Propylenglykol oder weniger, die folgenden
Mischungen und Verhältnisse geeignet, ohne eine Einschränkung darzustellen:
Verbindung A/C/d/E 1,OO/O,31/0,24/0,56
Verbindung F/G 0,17/0,02
Verbindung B/h/I 33,30/19,05/90,48 Verbindung H/K 19,05/7,4
Verbindung B/l 33,3/90,48
Verbindung C/d/E " 0,31/0,24/0,56 Verbindung A/C/D 1,00/0,31/0,24
In einer Formulierung, in welcher das Lösungsmittel eine Mischung
aus etwa 60 Gew.-^i Propylenglykol und 40 Gew.-^ Wasser ist, sind
u.a. die folgsnöen Mischungen und Verhältnisse geeignet:
Verbindung A/c/D/e/F 1,00/0,47/0,32/1,47/0,39 Verbindung C/D/F 0,47/0,32/0,39 Verbindung A/E 1,00/1,47
Verbindung A/C/D 1,00,0,47/0,32
Verbindung A/C/D 1,00,0,47/0,32
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Die verbesserte Eindringwirkung dieser Kombinationen zeigt sich über einen weiten Bereich von Konzentrationen, solange die Arzneimittel
auf ihrer Sättigungslöslichkeit gehalten werden. In Bezug auf das Lösungsmittel wird die Corticosteroidmischung in Konzentrationen
gelöst, dieovom besonderen Lösungsmittel abhängen und
von etuja 1,0 Hikrogramm (,ug) pro ecm Lösungsmittel bis etwa 10
ng pro ecm Lösungsmittel zur Erzielung des höheren Maßes an Eindringen
variieren können. Die Corticosteroidmischung wird zuerst im Lösungsmittel gelöst und dann zu einem Präparat formuliert,
das wie jede geeignete klassische Formulierung genäß Angaben in der United States Pharmacopoeia XUII örtlich aufgebracht werden
kann, z.B. als (1) Creme, (2) Salbe, (3) Lotion oder (4) Gel; dabei ist die gesamte Corticosteroidkonzentration in der endgültigen
Formulierung eine therapeutisch wirksame f-ienge, die gewöhnlich zwischen etwa 0,001-0,5 Gew.-/b, vorzugsweise unter
etwa 0,2 Gew.-Jj jedoch über etwa 0,005 Gew.-^, liegt.
Es ist wichtig zu erkennen, daß für das erfindungsgemäße Präparat
die Corticosteroide im Lösungsmittel gelöst sind und in ihrer Sättigungslöslichkeitskonzentration, d.h. der im Lösungsmittel
bei einer gegebenen Temperatur gelösten maximalen Menge, vorliegen. Obgleich manche der Corticosteroide außerhalb der Lösung
anwesend sein können, verbessert die Anwesenheit von überschüssigem Steroid in reiner Form das Eindringausmaß des Präparates nicht
merklich. In manchen Fällen, insbesondere bei niedriger Arzneimittelgesamtkonzentration,
kann es zweckmäßig sein, daß ein gewisser Überschuß an ungelöstem Arzneimittel anwesend ist, urn die
maximale thermodynamisch^ Aktivität jedes Arzneimittels als ganzes
aufrechtzuerhalten, d.h. die Konzentration jedes Arzneimittels
. 6Q98 38/.QB3-2 . . -
auf ihrer Sättigungslöslichkeitskonzentration zu halten. Doch obgleich
gewisse Arzneimittel in ungelöster Form vorliegen können, ist der größere Anteil jedes Arzneimittels in Lösung uorhanden,
Eine im erfindungsgemäßen Präparat besonders geeignete Gruppe von
Corticosteroiden zeigt etuia dieselben Löslichkeitswerte im verwendeten Lösungsmittel. Diese Gruppe umfaßt eine !viischung aus mindestens
2 der Verbindungen der Formeln A, C bis H, 3 und K.
In dieser Hinsicht besonders zweckmäßig sind Mischungen aus den Fluocinolonacetonidestern der obigen Formeln A, C, D, E und F.
So bezieht sich die vorliegende Erfindung insbesondere auf ein örtliches, entzündungshemmendes pharmazeutisches Präparat au&'
(a). einem geeigneten pharmazeutischen Lösungsmittel, vorzugsweise
etwa 1-99,9 Ce\u,-% einer Mischung aus etwa 15 oder mehr Gem.-%
Propylenglykol und 85 oder weniger Gew.-% Wasser,
(b) geeigneten pharmazeutischen Formulierungszusätzen, vorzugsweise
etwa 0,1-99 Gew.-^, und
(c) - im Lösungsmittel gelöst - einer Mischung aus mindestens 2 Corticosteroiden aus der Gruppe der Verbindungen gemäß den
obigen Formeln A bis K, vorzugsweise A, C, D, E und F, wobei jedes Steroid in den oben aufgeführten, relativen Mengen anwesend
ist. Die Gesamtkonzentration der Steroide im pharmazeutischen Präparat betrag 0,001-0,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,005-0,20 Gew.-=o und
insbesondere etwa 0,01-0,015 Geu/.->j.
Bezüglich repräsentativen Formulierungen unter Verwendung der obigen Lösung von Corticosteroiden und geeigneten pharmazeutischen
Formulierungszusätzen kann folgendes gesagt werden: im folgenden
609836/0832
- 18 - 26052A2
bezieht sich die Bezeichnung "aktive Bestandteile" auf die Gesamtmenge
der Mischung aus mindestens 2 Verbindungen A bis K in der
besonderen Formulierung. Die Mischung enthält vorzugsweise nicht mehr als· 5 Verbindungen in Lösung in den oben angegebenen Verhältnissen
und besteht insbesondere aus 3 Verbindungen, die vorzugsweise aus den Verbindungen A, C, D, E und F ausgewählt werden,
(1) Creme
Die örtliche, entzündungshemmende Corticasteroidmischung kann in
einer Cremegrundlage, d.h. in einer halbfesten Emulsion aus Cl in Wasser oder Wasser in Öl, hergestellt und aufgebracht werden.
Laut Definition ist eine Emulsion ein Zwei-Phasen-System, wobei eine Flüssigkeit (z.B. ein Fett oder Öl) als kleine Tröpfchen
in der anderen Substanz (z.B. der als wesentliches Lösungsmittel für die Corticosteroidm.ischung verwendeten Glykol/Uasser-Lösungsmittelphase)
dispergiert ist. Gewöhnlich kann die Crenieforrr:ulierung
(außer der Lösung der Corticosteroide) Fettalkohole, oberflächenaktive
Mittel, Mineralöl oder Petrolatum und andere typische pharmazeutische Hilfsmittel, wie Antioxidationsmittel, antiseptische Mittel oder verträgliche Hilfsmittel, enthalten.
Die folgende Formulierung einer Cremegrundlage ist für die erfindungsgemäßen
Präparate repräsentativ:
6098 38/083 2
| - 19 - | 55-99 | 2605242 | |
| Cremegrundlage | 1-20 | ||
| Bestandteil | brauchbarer Bereich |
0-10 | bevorzugter Bereich |
| Geuj.-/ü | 0-10 | ||
| VJas s e r/G Iy ko !-Mischung (15 % oder mehr Glykol) |
0-5 | 75-95 | |
| Fettalkohol | 0,001-0,5 | 5-10 | |
| nicht-ionisches oberfl. akt. Mittel |
0,1-5 | ||
| Mineralöl | 0-8 | ||
| typ. pharrnaz. HiI fs mittel | 0-2 | ||
| aktive Bestandteile | 0,005-0,20 |
Gewöhnlich kann der Fettalkoholbestandteil in einem Cremepräparat jeder Fsttali<ohol mit 16-24 Kohlenstoffatomen oder deren Mischungen,
vorzugsweise ein gesättigter, einwertiger primärer Alkohol, sein. Geeignete Fettalkohole umfassen Cetylalkohol, Stearylalkohol,
Behenylalkohol usuf. Träger mit ausgezeichneten Eigenschaften werden unter Verwendung von StearylaJkohol oder Mischungen aus
Cetyl- und Stearylalkohol als Fettalkoholkomponente hergestellt.
Die Konzentration der Fettalkoholbestandteile kann von etwa 1-20
Gew.-;o des endgültigen, formulierten Präparates variieren, wobei
eier Fettalkohol vorzugsweise in Mengen von etwa 5-10 Gew.-;i anwesend ist. , .
Eine zur Aufbringung der erfindungsgemäGen Steroidkombination
' geeignete Cremeformulierung enthält gewöhnlich eine wirksame Menge
·. eines oberflächenaktiven Mittels. Eine wirksame Menge reicht aus,
un die Homogenität des Trägers aufrechtzuerhalten und ein "Ausschwitzen
oder Ausbluten" der stärker flüssigen Komponenten des Trägers, z.B. des Glykollösungsmittels, nach längerer Lagerung
60983670832
bei erhöhten Temperaturen zu verhindern. So enthält der Träger eine
ausreichende Menge an oberflächenaktivem Mittel, um ein sichtbares
Ausschwitzen der stärker flüssigen Komponenten aus dem Träger nach
48-stündiger Lagerung bei 45 C. zu verhindern. In manchen Fällen kann die notwendige Menge ai oberflächenaktivem Mittel gering sein. Es wird '
nicht mehr oberflächenaktives f-'.ittel, verbandet, als zur Verhütung
eines Ausschwitzens notwendig, überschüssige Mengen sind uner-
dadurch
wünscht, da andere Bestandteile und ihre Funktionen/unnötig verdünnt
werden. Wenn die Konzentration an oberflächenaktivem Mittel nicht sorgfältig mit den anderen Komponenten ausgeglichen ist, wird
die Stabilität des Arzneimittelträgers nach einem odor mehreren wiederholten Zyklen der \/erfestigung (durch Abkühlen) und Uerflüssigung
(ourch Erhitzen), d.h. die Gefrier/Tau-Fähigkciit, beeinträchtigt.
Sc liegt eine wirksame Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen 0-10 Gew.-^S, vorzugsweise etwa 0,1-5 Gew.-;.j, des
endgültigen, formulierten Präparates.
Das oberflächenaktive Mittel kann anionisch, kationisch oder nichtionisch, vorzugsweise..nicht-ionisch, sein. Geeignete oberflächenaktive
Mittel umfassen gesättigte Fettsäuren mit 16-24 Kohlenstoffatomen,
wie Stearinsäure, Palnitinsäure und Behensäure, Fettamide, wie
Olearr.id, Palmitanid, Stearamid und Behenamid, und Ester von Fettsäuren
qit 16-24 Kohlenstoff ataman, wie Sorbitanmonostearat,
PolyäthylenglykoirTionostGarat, Propylenglykolmonostearat, und dia
entsprechenden T.onoester anderer Fettsäuren, z.B. Ölsäure und
Palnitinsäure. Die besten Ergebnisse erzielt man insbesondere mit
den Estern, wenn die Fettgruppe des Kupplungsmittel und Fettalkohols
die glc-iche ocer etwa ciis gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen
haben. Es ist wesentlich, daß die Fettsäuren gesättigt und
609838/0832.
Fettsäuren oder Amide praktisch frei von irritierenden Mengen Qn
Säuren oder Amiden mit weniger als 16 Kohlenstoffatomen sind.
Besonders geeignete oberflächenaktive Mittel sind die als "Span"
und "Tween" bezeichneten nicht-ionischen Mittel. Die Materialien vom "Span"-Typ sind Teilester üblicher Fettsäuren (Laurin-, PaI-mitin-,
Stearin- und Ölsäure) und Hexit — anhydride (Hexitane und Hexide), die von Sorbit hergeleitet werden. "Tiueen"-Materialien
werden von "Span"-Produkten durch Addition von Polyoxyäthylenketben
an die nicht veresterten Hydroxylgruppen hergeleitet. Besonders geeignet sind "Span 60" und 'Span 80" sou/ie "Tiueen 60"
(erhältlich von der Atlas Chemical Co.).
Eine weitere Komponente in einsr typischen Ül/Wasser-Em'_lsionscremegrundlage
ist eine wirksame Menge Mineralöl, das auch als Mineralpetrolatum bezeichnet wird, d.h. etwa 0-10 Gew.-^o, vorzugsweise
etwa 1-8 Gew.-/u.
Weiter umfaßt die Creme ein pharmazeutisch annehmbares Glykollösungsmittel
der obi-gen Art. Dieses Glykollösungsmittel ist vorzugsweise
eine Propylenglykol/Wasser-Mischung aus 15 oder -ehr
Geu,'.-/4, vorzugsweise etwa 30 Gew.-;"j jedoch nicht mehr als 60
Gew.->j, Propylenglykol, wobei die Mischung in einer Menge von
55-99 Geuj.-;^ vorzugsweise 70-95 Gew.-^j der gesamten Cremegrundlagenformuiierung
anwesend ist. Glykollösungsmittel- und Fett*
alkoholbestandteil sind die wesentlichen Komponenten im bevorzugten
erfindungsger.iäSQn Präparat, ujobsi das Glykollüsungsnittel
rias primarB Lüsungsfiiittel für die in der Formuli?rung verwandeten
Corticosteroide ist, obgleich andere anwesende Hilfsmittel, wie die oberflächenaktiven Mittel, wesentlich tux Löslichkeit des
Arzneimittels beitragen können. Die Fließbarkeit des Präparates
erhöht sich mit erhöhten Konzentrationen des Glykollösungsmittels,
ujobei der Fettalkohol einen schützenden, schmierenden
und abschließenden Film bildet.
Es können auch andere typische pharmazeutische Hilfsmittel mitvertaendet
werden, u/ie antiseptische Mittel, z.B. Thimerosal,
pharmazeutisch annehmbare Antioxidationsmittel, tuie Zitronensäure,
sowie and3?e, üblicherweise zur Verbesserung von Konsistenz, Homogenität,
Streichfähigkeit, Textur und Aussehen des Trägers oder
seines zurückbleibenden Filmes verwendete Mittel. Sie können veruendet
werden, um dem zurückbleibenden Film ein unterschiedliches Maß an Kontinuität., Flexibilität, Haftung·, abschließenden Eigenschaften
("occlusion"), wasserabstoßenden Eigenschaften, Abiuaschbarkeit
usuj. zu verleihen. Typische Hilfsmittel umfassen z.B. oberflächenaktive Mittel, wie natürliche -Gums, z.B. Agar, Akaziengum,
Guargum, Tragacanth usw.; Cellulosederivate, wie Celluloseäther, z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose
usw.; Stärke und· Stärkederivate, und wasserlösliche 1/inylpolymere,
u/ie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Uinylpyrrolidon-Uinylalkoho!-Mischpolymerisate
usw. Nicht-u/esentliche
Bestandteile können in Konzentrationen von 0-5 Geui.-ij, vorzugstueise
unter etwa 1 Geiu.--j, anuesend sein*
(2) Salbe
Die örtlichen, entzündungshemmenden Corticosteroidmischungen
der vorliegenden Erfindung können auch als Salbe, vorzugsweise als klassische Salbe, aufgebracht werden.' Gewöhnlich ist eine
"klassische" Salbe ein halbfestes wasserfreies Präparat, das 1,1-neralöl,
weißes Petrolatum, ein geeignetes Lösungsmittel, wie di
oben beschriebenen Glykollösungsmittel einschließlich Propylencarbonat,
und andere, pharmazeutisch annehmbare Zusätze, wie oberflächenaktive Mittel, z.B. "Span", "Tween" oder Wollfett
(Lanolin), Stabilisatoren, wie Antioxidationsmittel, z.3. Zitronensäure,
und weitere, oben genannte Hilfsmittel enthalten kann. Eine klassische Salbengrundlagenformulierung zur örtlichen
Aufbringung der entzündungshemmenden Corticosteroidmischung der vorliegenden Erfindung ist wie folgt:
Klassische Salbengrundlage
| Bestandteil | brauchbarer | Gew. | 45-94 | bevorzugter |
| Bereich | 5-20 | Bereich | ||
| 1-15 | ||||
| weißes Petrolatum | 0-10 | 75-90 | ||
| Mineralöl | 0-10 | 5-10 | ||
| Glykollösungsmittel | 0,001-0,5 | 2-8 | ||
| oberfl.akt,Mittel | 0,5-5 | |||
| Stabilisator | 0,1-2 | |||
| aktive Bestandteile | 0,005-0,2 |
Andere geeignete, Propylencarbonat enthaltende Salbenqrundlagen
= DPS 2 153 779 sind in der US Patentanmeldung Ser.No. 85246 .vom 29.10.1970/mit
dem Titel "Propylene Carbonate Ointment Vehicle" und 201 997 vom 24.11.1971' mit den Titel "Fatty Alcohol-Propylene Carbonate-Glycol
Solvent Cream Vehicle" beschrieben. Diese Anmeldungen werden, soweit sie die vorliegende Erfindung betreffen, hiermit
in die vorliegende ,Anmeldung nitaufgenommen. Die folgende,
60983S/0832
propylencarbonathaltige Formulierung einer Salbengrundlags hat
sich für die erfindungsgemäßen Präparate als besonders wirksam
erwiesen:
Propylencarbonatsalbengrundlage
| Bestandteil | brauchbarer | Gew, | 0,001-0,5 | bevorzugter |
| Bereich | 1-10 | Bereich- | ||
| 1-10 | ||||
| aktive Bestandteile | 1-10 | 0,005-0,2 | ||
| Propylencarbonat | 70-97 | 1-4 | ||
| Lösungsmittel | 2-6 | |||
| oberfl.akt.Wittel | 1-5 | |||
| weißes Petrolatum | 85-96 |
Das oberflächenaktive Mittel kann jedes oben beschriebene
Mittel sein, während das Lösungsmittel vorzugsweise ein
oben beschriebenes, verträgliches Glykollösungsmittel ist.
Mittel sein, während das Lösungsmittel vorzugsweise ein
oben beschriebenes, verträgliches Glykollösungsmittel ist.
Eine geeignete "nicht-klassische", wasserfreie, mit 'Wasser abwaschbare
Grundlage vom "Salbentyp" ist in der US PS 3 592 930 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmeldung mitaufgenommen
wird. Ein erfindungsgemäßes Präparat unter Verwendung
einer solchen Grundlage ist wie folgt:
einer solchen Grundlage ist wie folgt:
'»•Jas s er lös liehe Salbenqrun d laig e
| Bestandteil | brauchbarer Bereich |
45-85 | bevorzugter Bereich |
| Gew. | 15-45 | ||
| Glykα!lösungsmittel | 0-15 | 55-80 | |
| Fettalkohol | 0-15 . | 20-35 | |
| νertrag1.Weichmacher | 0-20 | 2-10 | |
| verträgl. Kupplungsmittel | 0,001-0,5 | 1-5 | |
| Mittel zum besseren Eindringen ("penetrant") |
0-10 | ||
| aktive Bestandteile | 0,005-0,20 |
609836/0832
Geeignete Fettalkohole wurden bereits oben sowie in der US PS 3 592. 930 beschrieben, die hiermit in die vorliegende Anmsldung
mitaufgenommen wird, l/irksame Mengen sind in der obigen Tabelle
aufgeführt.
Auch das Glykollösungsmittel wurde bereits beschrieben, wobei
Vorzugsweise Propylenglykol allein verwendet wird.
Das Präparat kann auch eine wirksame Menge eines uerträglichen
Weichmachers, z.B. ein Polyäthylenglykol mit einem f-iolekulargewich
von mehr als 800 bis 20 000, wie 1,2,6-Hexaretriol, Sorbit,
Glycerin usw., enthalten. Der l.'eichnacher hält die Homogenität
in der Fettalkohal-Glykallösungsmittel-Mischung bei Zimmertemperatur
aufrecht, d.h. bei Temperatumn, bei welchen der Fettalkohol
normalerweise ein Feststoff ist. Diese Komponente verbessert auch die Plastizität und Einheitlichkeit von Arneimittalmischungen
mit dem Träger und verleiht dem Träger Glätte und ein angenehmeres "Gefühl", weshalb ein weichmacherhaltiger Träger
ästhetisch angenehmer ist.
Die hier verwendete Bezeichnung "verträglich" bezieht sich auf eine Komponente, die keine Trennung (Verlust der Homogenität)
der anderen Komponenten, d.h. Fettalkohol und Glykollösungsmittel,
bei Temperaturen-bis zu 45°C. bewirkt.
Die Weichmacherkonzentration kann zwischen 0-15 % liegen. Konzentrationen
über 15 ;j können ein Präparat mit ungeeigneter Konsistenz
für normale Verwendungszwecke ergeben oder eine Instabilität der Trägermischung und eine gewisse Trennung der Komponenten
bewirken. Gewöhnlich variiert die besondere, für die
609836/0832
gewünschte Konsistenz, Glätte und Plastizität notwendige Weichtnacherkonzentration
mit der gewählten Fettalkoholkomponente, dem Glykollösungsmittel und dem Verhältnis dieser Komponenten im
Träger.
Die besondere W^ichmacherkonzentration, die das stabilste Präparat
liefert, hängt von Wahl und Konzentration der anderen Bestandteile ab. Die Ueichmacherkonzentration sollte vorzugsweise so
ausgeglichen werden, daß der Träger Einfrier-Auftau-5tabilität
hat, d.h. daß er sich nach wiederholten Zyklen der Verfestigung
durch Abkühlen und Verflüssigung durch Erhitzen nicht trennt.
Der erfindungsgemäße Träger kann auch ein verträgliches, pharmazeutisch
annehmbares Kupplungsmittel enthalten, wobei "verträglich11
wiederum die obige Bedeutung hat. Geeignete Kupplungsm ittel urifassen
gesättigte Fettsäuren, Fettamide und Fettsäureester der oben bei geeigneten oberflächsnaktiv/en Mitteln für Cremes beschriebenen
Art.
Die Mittel zum besseren Eindringen erhöhen das Eindringen und die therapeutische Wirksamkeit der Arzneimittel und sind gewöhnlich
Lösungsmittel oder Kolösungsmittel für dieselben. Die Mittel zurr,
besseren Eindringen können in Konzentrationen verwandet werden, die für den beabsichtigten Zweck pharmazeutisch annehmbar sind
und nicht über 20 Gew.-% des Trägers liegen; geeignete Mittel
sind u.a. Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylfornamid
usw. -
Selbstverständlich können die erfinoungsgemäßen Arzneifaitteiträger
auch die oben für Cremes beschriebenes, nicht-wesentlichen
Bestandteile enthalten.
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Die Trägergrundlage der US PS 3 592 93D enthält keine wessntlicha
Menge an Petrolatum ader Mineralöl. Sie ist daher keine klassische
"Salbe" und nicht wasserunlöslich. Sie ist vorzugsweise wasserfrei, kann jedoch geringe Mengen Wasser, z.B. bis zu 3 %,
enthalten. Die Wasserkonzentration sollte nicht ausreichen, um
die Trennung der anderen Trägerkomponenten zu bewirken oder die im Träger'gelösten Arzneimittel auszufällen.
Die erfindungsgemäßen Träger können aus den obigen Bestandteilen
durch gründliches Mischen bei Zimmertemperatur oder erhöhten Temperaturen hergestellt werden. Die aktiven Bestandteile werden
vorzugsweise zuerst im Glykollösungsmittel gelöst, die Katr.pononten
werden in flüssigem Zustand gründlich gemischt und die Mischung unter gutem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Gegebenenfalls können zusätzliche Stufen von mechanischem Rühren
und/oder Schockabkühlen als Zwischen- oderEndstufen des Herstellungsverfahrens
zwecks besserer Homogenität oder Textur angewendet werden. Die für diese Stufen geeigneten Behandlungsanlagen
sind bekannt und umfassen Wärmeaustauscher, Propellermischer, Kolloidmühlen, Homogenisierungsvorrichtungen, Walzenmühlen usw.
(3) Lotion
Die erfindungsgemäßen Corticosteroidmischungen können auch als
Lotion aufgebracht werden, die eine flüssige Suspension odev Z ispersion
des aktiven Bestandteils in Wasser ist. Gewöhnlich enthält die Lotion neben einer Glykol/Wasser-Mischung auch oberflächenaktive
Mittel und Fettsäureester oder oben für Cremeformulierungen beschriebenen Art sowie Stabilisatoren, z.3. Antioxidationsmittel,
und andere Hilfsmittel zum verbesserten Mstheti- ' sehen Aussehen der Lotion.
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Eine besonders geeignete Glykol/lJasser-Lösungsmittelmischung besteht
aus etwa 15-60 Gew.-/j Glykol, wobei das Glykol vorzugsweise
Propylenglykül in einer Konzentration nicht über 45 Gew.-y= der
Mischung ist. Der Rest der Glykol/Wasser-Flischung ist Wasser,
d.h.. 40-85 Gew.-^, vorzugsweise mindestens 55 Geu/.->J sind
Wasser. Eine typische Formulierung für eine geeignete Lotionsgrundlage,
die zur Aufbringung der erfindUngsgemäGen Steroicmischungen
verwendet werden kann, ist wie folgt:
Bestandteil brauchbarer bevorzugter
Gew.-,j
Glykol/Was.ser-Lösungsm. 69,5-9?,8 94,8-99,0
oberfl.akt.Mittel 0,10-10 0,5-2,0
Fettester 0,10-10 0,5-2,0
Stabilisator 0-10 0,001-1
aktive Bestandteile 0,001-0,5 0,005-0,20
(4) Gel
Die erfindungsgemäSen Corticosteroidrr.ischungen können auch örtlich
als Gel, d.h. eine Lösung des Arzneimittels in einem kolloidalen Gel, aufgebracht werden. Typische, zur Herstellung pharmazeutisch
annehmbarer Gele verwendete Gelierungsmittel umfassen
Bentonit, Cellulosederivate, wie Methyl- und Carboxymethylcellulose,
Tragacanth, Gelatine und .vorzugsweise Carboxypolyraethylen,
z.B. CAR3GPüLv>^ Die Glykol/V.'asser-Hischung besteht vorzugsweise
aus Propylenglykol/.'asser mit etwa 20-90 Gew.--^, insbesondere
mindestens etwa 60 Gew..-,j, Glykol. Eine repräsentative Gelforrr.ulierung
ist wie folgt:
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- 29 Gelgrundlage
Bestandteil brauchbarer bevorzugter
Gem. ->j
Glykol/Wasser-Mischung 90-99,9 98-99,50 ' Gelierungsmittel 0,.1-10 0,5-2,0
aktive Bestandteile 0,001-0,50 0,010-0,20
Die obigen Creme-, Salben-, Lotion- und Gelformulierungen können
modifiziert werden, so daß sie therapeutisch wirksame Mengen eines Antibiotikums, wie Penicillin, Tetracyclin, Cxytetracyclin,
Neomycin, Gramicidin, Chlortetracyclin, Erythromycin sowie andere bekannte Antibiotika oder deren Mischungen umfassen. Eine wirksame
Menge ist diejenige Menge, die zur wirksamen Verminderung bakterieller oder fungale Infektionen benötigt uird, die den entzündlichen
Zustand begleiten können,welcher durch Verwendung der
erfindungsgemäßen Corticosteroid-mischung behandelt wird. Sie
beträgt gewöhnlich etwa 0,1-1,0 Geiu.-;j, vorzugsweise etwa 0,2-0,5
Gew.-;i, der endgültigen Formulierung.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein verbessertes
Verfahren zur Behandlung entzündlicher Zustände bei Mensch und Tier, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine
therapeutisch wirksame Menge des entsprechenden erfindungsgemäßen Präparates verabreicht.
Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren
zur Herstellung der erfindungsgemäßen, einmaligen Präparate,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
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(a) mindestens zwei Corticosteroide der obigen Formeln (A) bis
(K) in einem geeigneten pharmazeutischen. Lösungsmittel löst, so
daß jedes Corticosterone in der Lösung bei seiner Sättigungslöslichkeit
anwesend ist und
(b) die Lösung aus (a) mit eine-r wirksamen Menge einer geeigneten
pharmazeutische., Formulierung von Zusätzen zur Bildung einer pharmazeutischen Formulierung zur örtlichen Verwendung mischt,
die etwa 0,001-0,5 Gew.-;b der Corticosteroide umfaßt.
Eine wirksame Menge geeigneter Formulierungszuastze ist diejenige
Menge, die zur Bildung der gewünschten Formulierungsart, wie z.B. Creme, Salbe, Lotion, Gel usw., benötigt wird. Diese Menge
kann von etu/a 0,1-99 Gew.-;i der endgültigen Formulierung variieren,
während die Lüsungsmittelmenge von etwa 1-99,9 Gew.-;j der
endgültigen Formulierung variieren kann.
Gewöhnlich werden die Corticosteroide im Lösungsmittel bei erhöhten
Temperaturen, z.3. 4-0-90 C. gelöst, worauf die Formulierungszusätze bei erhöhten Temperaturen, z.B. 40-90 c., gemischt werden.
Nach der Herstellung dieser einzelnen Komponenten werden diese gemeinsam gründlich bei erhöhten Temperaturen, z.B. wiederum
bei etwa 40-90DC, gemischt und unter ständigem Rühren auf Zimmertemperatur
abgekühlt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen besondere, repräsentative erfindungsgemäßen pharmazeutische Formulierungen zur Unterscheidung
der erfindungsgemäßen hultisteroicpräparate von den bekannten
Präparaten mit nur einem einzigen Steroid. Die dargestellten Formulierungen zeigen den Gewichtsprozentsatz jeder Komponente
einschl-^ieSlich der Verbindungen. In den Beispielen screen
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keine relativen Mengen jeder Verbindung mit Bezug auf Verbindung A als 1,GO angegeben, sondern jede Verbindung ist in den oben
aufgeführten, relativen f-iengen anwesend.
Gelformulierungen
Es wurde ein Versuch zur Bestimmung der In vitro Durchdringung
der Haut eines erfindungsgemäßen Gelpräparates durchgeführt, das
für die oben aufgeführte Gelgrundlagenformulierung repräsentativ ist. Das erfindungsgemäße Präparat umfaßte die Verbindungen A,
C und D in Konzentrationen von 0,012, 0,0056 bzu/. 0,0045 Gew.-;~o,
u/as eine Gesamtsteroidkonzentration von 0,0221 Geiu.->a ergab. Das
Eindringen der Mischung wurde mit derselben Gesamtkonzentration, d.h. 0,0221 Geia.-Jj jeder der Einzelkomponenten verglichen. Die
Ergebnisse zeigen, daß die Mischung zu jedem Versuchszeitpunkt ein höheren Gesamteindringen des Arzneimittels ergab als jede
der Einzelkomponenten allein. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Es wurden die folgenden Formulierungen hergestellt:
I (erfindungsgemäßes Präparat)
Verbindung A 0,012 Gew.-^ Verbindung C . 0,0056 "
Carbindung D 0,0045 "
CARBOPOL® 0,50 "
Verbindung A 0,012 Gew.-^ Verbindung C . 0,0056 "
Carbindung D 0,0045 "
CARBOPOL® 0,50 "
70 Gau;.-^ PG/30 Gew.-^ Wasser qs. ad 100,00
II (bekanntes Präparat)
Verbindung A 0,0221 Gew.-^
'.CARBOPOl ©. 0,50 " ■ "
70 Gew.-JO PG/30 Gew.->
Wasser qs. ad 100,0
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III (bekanntes Präparat)
Verbindung C 0,0211 Geui.-;i
CARBOPOL® 0,50 "
70 Geuj.-;j PG/30 Geiu.-,j Wasser qs. ad 100,00
IU (bekanntes Präparat
Verbindung. D 0,0221 Geui.-£
CARBOPCL^ * 0,50 "
70 Gem.-p PG/3 0 Gem.-Ji Wasser qs. ad 100,00
Das in uitro Eindringen jedes Präparates I bis IU durch die Gesamtdicke
menschlicher Haut wurde nach dem von Coldman et al, D.Phar^..
Sei., 58, 1098 (1969) beschriebenen Uerfahren bestimmt. Die in
Tabelle 1 genannten Ergebnisse zeigen deutlich, daß das Gesamteindringen eines erf indungsgsrr.äßen Präparates (Mischung l) größer
als die jedes bekannten Präparates t>ei äquivalenten Konzentrationen
ist.
| 236 | 749 | 1931 | 2411 | 2912 | 3465 |
| 134 | 401 | 939 | 1156 | 1357 | 1700 |
| 115 | 293 | 629 | 766 | 911 | 1056 |
| 52,6 | 207 | 608 | 758 | 913 | 1054 |
in vitro Eindringen in die Haut
Präparat Gesamteindringen (ng) bei std
■ 65,5 . 113,5 161,5 233,5 268 318,1
I (erf.) 48,3
II (bek) 40,2
III (bek) 24,6
IU (bek) 11,4
IU (bek) 11,4
Ähnliche Ergebnisse erhielt man durch Verwendung der folgenden
repräsentativen erfindungsgemäßen Gelpräparate:
Präparat V
Uerbindung A 0,00565 Geu,.-;o
Verbindung C 0,00264 "
Verbindung D 0,0017 "
CA^BGPGL® 0,50 . »
60 Geui.-,J PG/40 Qe\n.-% Wasser qs. ad 100,00
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Präparat VI
Verbindung A D,B29JQ
Verbindung D 0,0134 <■
VerbindunqD 0,0108 "
CARBOPOL ® 0,50 "
80 Gau».-;* PG/20 Gew,-% Wasser qs. ad 100,00
Präparat VII
Verbindung C 0,0134 Gau».-;*
Verbindung D 0,0108 "
Verbindung F 0,018 "
CARBDPOL^ 0,50 "
80 Geuj.-;i PG/20 Geiu.-^ 'Wasser qs. ad 100,00
Mit ähnlichen Ergebnissen können andere Mischungen der Corticosteroide,
insbesondere A, C, D, E und F, hergestellt u/erden.
Cremegrundlageformulierungen
Eine besonders^zuieckmäßige Cremegrundlagenformulierung gemäß den
oben gemachten Angaben ist wie folgt:
Cremegrundlage A
Steary!alkohol 15,0 g
"Span 60" 2,0 g
"TWeen 60" 2,0 g .
Mineralöl 3,0 g
Zitronensäure 0,01 g
PG/Wasser 77,99 g -
Der Wasseranteil in der PG/Liasser-Mischung kann von etiua 85 Gem.-,j
oder mehr auf u/eniger als 10 Gew.-yi variiert u/erden, liegt jedoch
vorzugsweise bei etiaa 80-40 Geu,->
liasser (somit besteht die PG/VJasser-FiisGhung aus etu/a 15-90 Geuj.-^a PG, vorzugsweise etuia
20-60 Gaui.->i PG).
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Präparat X
Verbindung A 3,52 mg
Verbindung C 2,11 rag
Uerbindung E 6,64 mg
Cremegrundlage A (mit 60 Gew.-fo PG/40 Geuu-/j Uassertfischung)
qs. ad 100,00 g
Präparat XI
Verbindung A 0,288 ,ng
Verbindung C 0,048 mg
Verbindung D 0,041 "mg
Verbindung E 0,091 mg
Verbindung F 0,037 mg Cremegrundlage A (mit 20
Geuj,--o PG/8Ü
V/ass°r-Hischung) qs. ad 100,00 g
V/ass°r-Hischung) qs. ad 100,00 g
Präparat XlI
Verbindung A 3,52 rag
Verbindung C 2,11 mg
Verbindung D 1,42 mg
Verbindung E ' 6,64 mg
Verbindung F 1,80 mg
Cremegrundlage A (mit 60 Gem.- PG/40 Gem. ~;j Viassermischung)
qs. ad 100,00 g
Die Präparate VIII-XII zeigen ein stärkeres Eindringen als jedes
der Corticosteroide -allein in derselben Cremegrundlage A bei äqui«
valenter Konzentration. Es können auch andere repräsentative Cremeformulierungen unter Verwendung der Verbindungen A bis K
hergestellt werden. Das Herstellungsverfahren des erfindungsgemäßen
repräsentativen urerriegrundlagenpraparates mar mie folgt:
(1) die gewünschte Menge an aktiven Bestandteilen (etwa 0,001-0,5
;.-j des gesamten formulierten Präparates) werden in der PG/'.iasser-Lösung
gelöst und auf 65-70 C. erhitzt;
609836/0832
(2) Stearylalkohol, "Span 60", "Tween 60", Mineralöl und Zitronensäure
werden kombiniert und auf 65-7O0C. erhitzt;
(d) die wässrige Phase (1) wird zur biphase (2)unter mäßigem Rühren zugefügt und die erhaltene Formulierung auf 30-350C. abgekühlt.
.
Die folgenden repräsentativen erfindungsgemäßen Cremefcrmulierungen
wurden wie oben hergestellt:
Präparat Ulli
Verbindung A 0,288 mg
Verbindung C 0,048 mg
Verbindung E 0,091 mg
Cremegrundlage A (mit 20 Gew,- % PG/80 Gem.-% Wasser-Mischung)
qs. ad 100,00 g
Präparat IX
Verbindung A 0,800 mg
Verbindung E 0,360 i?.g
Verbindung" F 0,472 mg
Cremegrundlage A (mit 40 Gew.-^i PG/60 GeuJ.-/a Wasser-Mischung)
qd. ad 100,00 g
Beispiel 3
Mit Wasser abwaschbare Salbengrundlagenformulierung
Eine besonders zweckmäßige, repräsentative, wasserfreie, mit
Wasser abwaschbare Salbengrundlagenformulierung ist wie folgt:
Salbengrundlage A-
Cetylalkohol 1 ,75 g
Stearylalkohol 19,25 g
PEG 6000 5,00 g
Propylenglykol 74,00 g
Das Herstellungsverfahren eines erfindungsgsnäöen Präparates isi
wie folgt:
609836/08^2 · S ^; Π
(1) die gewünschte Menge jedes Corticosteroids wurde-in Prcpylenglykol
bei etwa 8Q-85°C. gelöst;
(2) Cetylalkohol, Stearylalkohol und PEG 6QOQ wurden bei 80-85°c.
gründlich gemischt;
(3) die Propylenglykollösung (1.) wurde zur Fettalkohol/PEG-Hischung
zugefügt und 30 Minuten bei 90-95 C. gemischt und dann langsam unter gründlichem Rühren auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Es wurden die folgenden erfindungsgemäßen, repräsentativen Prä-.parate
uiie oben hergestellt: Präparat. XIII
Verbindung C 48,1 mg
Verbindung D . 39,0 mg
Verbindung F 101,0 mg
Salbengrundlage A qs. ad 100,00 g Präparat XIV
Verbindung Λ 103,0 mg
Verbindung C. 48,1 mg
Verbindung D 39,0 mg
Salbengrundlage A qs. ad 100,00 g
Die Präparat XIII und XIV zeigen ein stärkeres Eindringen als jedes der Corticosteroide allein in derselben Salbengrundlage
bei äquivalenter Konzentration. In ähnlicher Weise können auch andere Mischungen der Verbindungen A bis K, insbesondere A, C,
D, E oder F, hergestellt werden.
Cremegrundlagenformulierung
Eine besonders zweckmäßige Cremeformulierung ist wie folgt:
609836/0832
| - | Präparat XV | 37 - | in g | 2605242 |
| Verbindung A | 0,0082 , | |||
| Verbindung C | 0,0039 | |||
| Verbindung O | 0,0029 | |||
| Cetylalkohol | 4,00 | |||
| Steyralalkohol | 4,00 | |||
| "Turnen 60" | 2,00 | |||
| "Span 60" | 2,00 | |||
| Mineralöl (KO 15) | 5,75 | |||
| Propylenglykol | 30,00 | |||
| gereinigtes 'Jasser qs. ad | 100,00 | |||
Das Herstellungsverfahren war uie folgt:
(1) die Arzneimittel wurden unter mäßigem Erhitzen (40-50 c.) im Propylenglykol gelöst und dann auf 70-75°C. erhitzt;
(2) Cetylalkohol, Stearylalkohol, "Tu/een 60", "Span 60" und 'lineralöl
ujurden kombiniert und auf 70-75 C. erhitzt;
(3) die wässrige Phase (1) uiurde unter Rühren in einem Lightnin
Mischer zur ü" Ip ha se zur Bildung einer Emulsion zugefügt und auf
dem Wasserbad unter Rühren auf 30-35DC. abgekühlt.
Ähnliche Präparate wie XU können aus Mischungen von 2 bis 5,
insbesondere 3, der Corticosteroide der Formeln A bis K, insbesondere A, C, D, E und F, hergestellt werden. Das verstärkte Eindringen
zeigt sich mit einem verbesserten therapeutischen Ansprechen.
Beispiel 5
Klassische Salbengrundlagenformuliarungen Eine klassische repräsentative Salbengrundlagenformulierung u/ar
uie folgt:
$09836/0832
| 38 - | 2605242 | - | |
| Präparat XVI | Gew.-% | ||
| Verbindung A | 0,0112 | ||
| Verbindung C | 0,00422 | ||
| Verbindung F | 0,0110 | ||
| Mineralöl | 8,00 | ||
| Propylenglykol | 8,00 | ||
| ■Tween 60" | 2,00 | ||
| "Span 60" | 2,00 | ||
| weißes Petrolatum qs. ad | 100,0G |
Das Herstellungsverfahren war uie folgt:
(1) die Arzneimittel wurden in Propylenglykol bei 40-50QC. gel&t;
(2) Mineralöl, "Tuieen", "Span" und weißes Petrolatum wurden konbiniert
und auf etwa 5O0C. erhitzt;
(3) die Kordon ent 1^n (1) und (2) wurden unter Rühren in einem
Lightnin Mischer kombiniert und langsam auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Mit Mischungen aus 2 bis 5, vorzugsweise 3, der Verbindungen A
der Gruppe bis K, insbesondere Kombinationen aus drei Verbindungen/A, C, 0.
E und F, können andere Formulierungen auf Salbengrundlage hergestellt
werden.
Cremeformulierung mit Antibiotika
Die Formulierungen von Beispiel 1 bis 5 können modifiziert werden,
so daß sie eine therapeutisch u/irksame Menge eines Antibiotikums,
wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, r.'eomycin, Gramicidin,
Chlortetracyclin, Erythromycin oder ein anderes bekanntes Antibiotikum, umfassen. Besonders zweckmäßig sind die folgenden Formulierungen
auf Cremegrundlage, die gemäß Beispiel 4 hergestellt wurden:
609836/0832
| — | Präparat XUII | 39 - |
| Verbindung A | in g | |
| Verbindung C | 0,0082 | |
| Verbindung D | 0,0039 | |
| Neomycinbase (als Sulfat) | 0,0029 | |
| Cetylalkohol | 0,3500 | |
| Stearylalkohol | 4,0000 | |
| "Turnen 60" | 4,000? | |
| "Span 60" | 2,0000 | |
| Mineralöl (MO 15) | 2,0000 | |
| Propylenglykol | 5,7500 | |
| gereinigtes Wasser qe. ad | 30,0000 | |
| Präparat XVIII | 100,0000 | |
| Verbindung Λ | in g | |
| Verbindung C | 0,0082 | |
| Verbindung D | 0,0039 | |
| Neamycinbase (als Sulfat) 1 | 0,0029 | |
| Gramicidin | 0,2875 | |
| Mystatin | 0,0275 | |
| Cetylalkohol | 12 χ 10 | |
| Stearylalkohol | 4,0000 | |
| "Tiueen 60» | 4,0000 | |
| "Span 60" | 2,0000 | |
| Mineralöl | 2,0000 | |
| Propylenglykol | 5,7500 | |
| gereinigtes Wasser qs. ad | 30,0000 | |
| 100,0000" |
i.u.
Unter Verwendung υοη Mischungen aus 2 bis 5, insbesondere 3, der
von
Corticosteroide von Formel A bis K, insbesondere/A, C, D, E und F,
können ähnliche Präparate u/ie XVII und XVIII hergestellt werden.
36/0832
Claims (1)
- Patentansprüche(T)- Entzündungshemmendes Arzneimittel zur örtlichen Verwendung, bestehend aus bzw. umfassend:"a) ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittel undb) mindestens zwei Corticosteroide, jeweils im genannten Lösungsmittel in einer Konzentration gleich der Sättigungslöslichkeit jedes Corticosteroids gelöst, wobei die Corticosteroide aus Verbindungen der Formeln:HOCH0ORC=Owobei inVerbindung (A) R für C-CH, steht Verbindung (B) R für H steht0 Verbindung (c) R für -C-CH2-CH stehtVerbindung (d) R für -C-CH-CH steht0 CH0- CH. . . „»2,2Verbindung (E) R für -C-CH - CH_ steht0 Verbindung (F) R für -C-(CH )_CH_ steht; bzw,609836/0832CH2R1wobei inVerbindung (G) R F bedeutet, X und X1 beide für Cl stehen und Z eine Doppelbindung ist Verbindung (K) R OH bedeutet,- X und X beide für Cl stehen und Z eine Doppelbindung ist1Verbindung (l) H OH bedeutet, X für H und X für GH stshsn,und Z eine Einfachbindung ist0 in Verbindung (ZJ) R für O-C-CH, steht, X H und X OH bedeuten, Z eine Doppelbindung ist, bzw.Verbindung (K), die die folgende Formel hat:JcHO• F609836/0832" - ft2 -2,- Präparate- nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Lösungsmittel eine Mischung aus 15 Geu/.-$ oder mehr eines
Glykols und 85 Gern.-% oder weniger Wasser umfaßt.3.- Präparate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol Propyle^glykol ist.4.- Präparate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Corticosteroide aus den Verbindungen A, C, D, E und F ausgewählt sind.5,- Präparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Mischung aus drei der genannten Corticosteroide umfassen«6,- Entzündungshemmende, pharmazeutische Präparate zur örtlichen Verwendung, bestehend aus bzw. umfassend:a) ein pharmazeutisch annehmbares Lösungsmittelb) geeignete pharmazeutische Formulierungszusätzec) mindestens zwei Corticosteroide der folgenden Formeln, jeweils im Lösungsmittel in einer Konzentration gleich der Sättigungslöslichkeit jedes Corticosteroids gelöst:CH0ORC=O609836/0832- 42a -. UB.wobei inIlVerbindung (A) R für C-CH3 steht Verbindung (B) R für H stehtIlVerbindung (C) R für -C-steht2 /c"22 /Verbindung (D) R für -C-CH-CH2 steht0 CH9- CH 11 » 2 1Verbindung (E) R für -C-CH - CH2 stehtVerbindung (F) R für -C-(CH2J3CH3 steht; bzia.wobei inVerbindung (G) R1 F bedeutet, X und X1 beide für Cl stehen undj Z.eine Doppelbindung istVerbindung (H) R OH bedeutet; X und X beide für Cl stehenund Z eine Doppelbindung ist Verbindung (l) R OH bedeutet, X für H und X1 für OH stehen,und Z eine Einfachbindung ist. 01 Il Λin Verbindung (3) R für 0-C-CH3 steht, X H und X OH bedeuten, Z eine Doppelbindung ist, bzuu603838/0832Verbindung (K)wobei die Corticosteroide in einer Gesamtkonzentration von etwa 0,001-0,5 Geuj,-/£ anwesend sind.7,- Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Corticosteroide in den folgenden relativen Mengen anwesend sind:Verbindung A, anlesend in 1,00 relativem Il Teil Verbindung B, ti Il 22-33 relativen Il Teilen Verbindung C, Il π 0,17-0,48 Il Il Verbindung D, H Il 0,14-0,38 H H Verbindung E, H Il 0,32-2,70 Il Il Verbindung F, Il H 0,13-0,98 η H Verbindung G, H H 0,020-0,25 η It Verbindung H, H Π 1,50-19,05 H H Verbindung I, η Π 54,50-90,48 Il II Verbindung 3, Il Il 0,25-5,00 Il Verbindung K, Il It 1,60-7,40 Il 8,- Präparate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel eine Mischung aus etwa 15 Geu/.-^ oder mehr Glykol und 85 Gbui.-^ oder weniger Wasser umfaßt.9,- Präparate nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol Propylenglykol ist.603838/0832•VS.10,- Präparate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß Corticosteroide der Formel A, C, D, E, F, G, H, 3 und K ausgewählt werden.11.- Präparate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Corticosteroide der-Formel A, C, D, E und F ausgewählt werden.12.- Präparat nach Anspruch 11,dadurch gekennzeichnet, daß drei Corticosteroide anwesend sind.13,- Präparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 1,0-99,9 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittels, in welchem das Glykol Propylenglykol ist,b) etwa 0,1-99 Gew.-% geeigneter pharmazeutischer Zusätze undc) etwa 0,005-0,20 Gew.-% der Cort:josteroidmischung umfaßt.14«- Präparat nach Anspruch 6 in Form einer Cremeformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 55-99 Gew.-% eines Lösungsmittels aus (i) 15 Gew.-% oder mehr eines Glykols und (ii) 85 Gew.-% oder weniger Wasser,b) etwa 1-20 Gew.-% Fettalkohol,c) etwa 0-10 Gew.-% eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels,•d) etwa 0-10 Gew.-% Mineraöl,e) etwa 0-5 Geu;.-^ anderer typischer pharmazeutischer Hilfsmittel undf) etwa 0,001-0,5 Gew.-% einer Mischung aus 2 bis 5 der genannten Corticosteroide umfaßt.6.03838/083215.- Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etiua 75-95 Geu/.-^ eines Lösungsmittels aus (i) etwa 15-60 Ge\si.-% Propylenglykol und (ii) etiua 40-85 Geuj.-^ Wasser,b) etwa 5-10 Geiu.-^ Fettalkohol,c) etwa 0,1-5 Geiu.-^ nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel,d) etuia 0-8 Geiu.-$ Mineralöle) etwa 0-2 Gew.-fo andere typische pharmazeutische Hilfsmittel undf) etwa 0,005-0,20 Gew.-% siner Mischung aus 2 bis 5 Corticosteroiden der Formeln A, C, D, E und F umfaßt16,- Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung die Corticosteroide A, C und D umfaßt.17.- Präparat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß es noch eine wirksame Menge eines Antibiotikums umfaßt.18.- Präparat nach Anspruch 6 in Form einer Salbenformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 45-94 Geuj.-^ uieißes Petrolatum,b) etiua 5-20 Getu.-^ Mineralöl.c) etuia 1-15 Gem.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittels,d) etiua 0-10 Ge\u.-% eines pharmazeutisch annehmbaren, oberflächenaktiven Mittels ;e) etiua 0-10 Gem.-% Stabilisator,f) etiua 0,001-0,5 Gem.-^b einer Mischung aus 2 bis 5 der genannten Corticosteroide umfaßt.809836/083219,- Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 75-90 Gem.-/6 u/eißes Petrolatum,b) etwa 5-10 Ge\ii»-% Mineralöl,c) etwa 2-8 Ge\u.-% Propylenglykol,d) etwa 0,5-5 Gew.-$ oberflächenaktives Mittel,e) etu/a 0,1-2 Gew. -% Stabilisator undf) etwa 0,005-0,2 Gem.-% einer Mischung aus 2 bis 5 Corticosteroiden der Formeln A, C, D, E und F umfaßt.20,- Präparat nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der Corticosteroide solche der Formeln A, C und D umfaßt.21.- Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, da^ es noch eine wirksame Menge eines Antibiotikums umfaßt.22,- Präparat nach Anspruch 6 in Form einer Gelformulierung, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 90-99,9 Gew.-^ eines geeigneten Lösungsmittels aus etwa 15-90 Geiu.-^ eines pharmazeutisch annehmbaren Glykols und etwa 10-85 Gew.-% Wasser,b) etwa 0,1-10 Gew.-% eines geeigneten Gelierungsmittels undc) etwa 0,001-0,5. Gew.-% einer Mischung aus 2 bis 5. der genannten Corticosteroide umfaßt.23.- Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß osa) etwa 0,5-2,0 Gew.-% Carboxypolymethylen,b) etwa 98-99,50 Gew.-% eines Lösungsmittels, in welchem das Glykol Propylenglykol ist, undc) etwa 0,005-0,2 Gew.-% einer Mischung aus 2 bis 5 Corticosteroiden der Formeln A, C, D, E und F umfaßt.609836/0832_ £ _ 260S2A224,- Entzündungshemmendes pharmazeutisches Cremepräparat zur örtlichen Verwendung, bestehend aus bzw. umfassend 0,0082 Gew.-% Fluocinonid0,0039 Gew.-% Fluocinolon-acetonid-21-propionat 0,0029 Gew.-% Fluocinolon-acetonid-21-cyclopropylcarboxylat 4,00 Gew.-% Cetylalkohol
4,00 Gew.-% Stearylalkohol
2,00 Gew.-% "Tween 60"
2,0 Gew.-$ »Span 60"
5,75 Ge\ii,-% Mineralöl
30,00 Qe\ü.-% Propylenglykol und ausreichend Wasser für eine Gesamtmenge v/on 100,00 Gew.-%,25.- Cremepräparat nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 0,3500 Gew.-$ Neomycinbase (als Sulfat) umfaßt.26,- Cremepräparat nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich 0,2875 Gew.-% Neomycinbase (als Sulfat), 0,0275 Gew.-/o Gramicidin und 12 χ 10 internationale Einheiten Nystatin umfaßt.27,- Entzündungshemmendes pharmazeutisches Gelpräparat zur örtlichen Verwendung, bestehend aus bzw. umfassend 0,012 Gew.-% Fluocinonid0,0056 Gew.-/o Fluocinolon-acetonid-21-propionat 0,0045 Gew.-/o Fluoc inolon—acetonid-21-cyclopropylcarbonylat 0,50 Gew.-% CARBOPOL®undausreichend Lösungsmittel für eine Gesamtmenge von 100,00 Gew.-%, wobei das Lösungsmittel etwa 70 Gew.-% Propylenglykol und i,-% Wasser umfaßt.609838/0832-W- 26US2A228φ- Entzündungshemmendes pharmazeutisches Salbenpräparat zur örtlichen Verwendung, bestehend aus oder umfassend:
0,0112 Gew.-% Fluocinonid0,0042 Gew.-% Fluocninolon-acetonid-21-acetat
0,0110 Gem.-% Fluocinolon-acetonid-21-cyclopropylcarboxylat
8,00 Geu.-jS Mineralöl
8,00 Geiu.-^ Propylenglykol
2,00 Geui.-Ji "Tiuenn 60"
2,00 GBIU.-36 "Span 60" und
ausreichend weißes Petrolatum für eine Gesamtmenge von 100,0029.- VerfEhren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß manmindestens zwei Corticosteroide der folgenden Formeln (A) bis (K) in einem geeigneten pharmazeutischen Lösungsmittel löst, so daß jedes Corticosteroid in der Lösung bei seiner .Sättigungslöslichkeit anwesend istHOCH0ORI 2C=OCH-609836/0832u/obei inIlVerbindung (A) R für C-CH3 steht Verbindung (B) R für H stehtVerbindung (C) R für -C-CH-CH stehtVerbindung (d) R für -C-CH-CH2 steht0 CH2- CH2 Verbindung (E) R für -C-CH - CH2 stehtVerbindung (F) R für -C-(CH2)3CH3 steht; bziu,wobei inVerbindung (G) R F bedeutet, X und χ1 beide für Cl stehen undZ eine Doppelbindung ist Verbindung (H) R OH bedeutet; X und X1 beide für Cl stehen und Z eine Doppelbindung ist Verbindung (l) R QH bedeutet, X für H und X1 für OH.stehen,und Z eine Einfachbindung istin Verbindung (3) R1 für 0-C-CH3 steht, X H und X1 DH bedeuten, Z eine Doppelbindung ist, bzui.609836/0832• .*, 2 6 Γ)Verbindung (K)HOund die erhaltene Lösung mit einer wirksamen Menge geeigneter pharmazeutischer Formulierungszusätze zur Bildung eines entzündungshemmenden pharmazeutischen Präparates zur örtlichen
l/erbindung mischt, das etwa 0,001-0,5 Gew.-$! Corticosteroide umfaßt.30.- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine Mischung aus etu/a 15 oder mehr Gew.-^ Glykol und 85 oder weniger Gew.-^ Wasser verwendet wird.31.- Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Glykol Propylenglykol ist.32·- Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß Corticosteroide der Formeln A, C, D, E, F, G, H, 3 und K veruiendet werden.33.- Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß Corticosteroide der Formeln A, C, D, E und F verwendet werden.34.- Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß 3 Corticosteroide verwendet.werden.35,- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel eine Mischung aus etwa 15 Gew.-% oder mehr6 0 9 8 3 8/0832Propylenglykol und 85 Gem.-% oder weniger Wasser verwendet wird und das erhaltene entzündungshemmende pharmazeutische Präparat zur örtlichen Verwendung ausa) etwa 1,0-99,9 Gew.-^ des pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittels,b) etwa 0,1-9? Gew.-% geeigneter pharmazeutischer Zusätze undc) etwa 0,005-0,20 Gew.-% der Corticosteroidmischung besteht.36.- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat eine Cremeformulierung ausa) etwa 55-99 Gew.-% Lösungsmittel aus (i) 15 oder mehr Gew.-% eines Glykol und (ii) 85 oder weniger Gew.-% Wasser,b) geeigneten pharmazeutischen Zusätzen aus (i) etwa 1-20 Gew.-% Fettalkohol(ii) etwa 0-10 Gew.-% eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels,(iii) etwa 0-10 Gew.-% Mineralöl(iv) etwa 0-5 Gew.-% typischen pharmazeutischen Hilfsmitteln ist.37.- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat eine Salbenformulierung ausa) etwa 1-15 Gew.-% des pharmazeutisch geeigneten Lösungsmittels, das ein Glykol ist,b) geeigneten pharmazeutischen Zusätzen aus (i) etwa 45-94 Gew.-% weißem Petrolatum, (ii) etwa 5-20 Gew.-% Mineralöl,(iii) etwa 0-10 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittels und(iv) etwa 0-10 Gew.-% Stabilisator
ist.609836/0832*53. 26Ü52A238.- Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutische Präparat eine Gelformulierung ausa) etwa 90-99,9 Gem.-% eines geeigneten Lösungsmittels aus etwa 15-90 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Glykols und etu/a 10-85 Geu/.-^ Wasser,b) etiua 0,1-10 Gem.-% einas geeigneten pharmazeutischen Formulierungszusätzes, der ein Gelierungsmittel ist, undc) etuia 0,0Q1-0,_5 Gem. -% einer Mischung aus 2 bis 5 Corticosteroiden39.- Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 1-10 Gew.-/S eines geeigneten pnarmazeutischen Lösungsmittels,b) etwa 1-10 Gew.-% Propylencarbonatc) etwa 1-10 Geui.-/i eines geeigneten pharmazeutischen oberflächenaktiuen Mittels,d) etuia 70-97 Geiu.-^ weißes Petrolatum unde) etwa 0,001-0,5 Geui.-^ Cortocisteroide umfaßt.40,- Präparat nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß esa) etwa 2-6 Geu/.-Jb eines Glykollösnngsmittels,b) etiua 1-4 Geiu.-/o Propylencarbonatc) ettua 1-5 Gem.-^ oberflächenaktives Mittel,d) etiua 85-95 Geiu.-^ u/eißes Petrolatum unde) etiua 0,005-0,2 Geu/.-^ einer Mischung aus 2 bis 5 Corticosteroiden der Formeln A, C, D, E und F umfaßt.Der Patentanwalt:609838/0832
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