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DE2914788A1 - Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung - Google Patents

Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung

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DE2914788A1
DE2914788A1 DE19792914788 DE2914788A DE2914788A1 DE 2914788 A1 DE2914788 A1 DE 2914788A1 DE 19792914788 DE19792914788 DE 19792914788 DE 2914788 A DE2914788 A DE 2914788A DE 2914788 A1 DE2914788 A1 DE 2914788A1
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acid
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dipl
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Eugen Dr Med Etschenberg
Miklos Dipl Chem Dr Ghyczy
Goetz Dipl Chem Dr Ritzmann
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A Natterman und Cie GmbH
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A Natterman und Cie GmbH
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Publication date
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Description

PATENTANWALT··
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
MANDATAiRES agrees pres l'office europeen des brevets
29U788
DR.-1 NG. FRANZ WUESTHOFF DR. PHIL. FREDA TFUESTHOFF (1927-I956) DIPL.-ING. GERHARD PULS (l9J2-J97l) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-WIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE
telefon: (089) 66 20 ji telegramm: protectpatent telex: 524070
lA-52 218
Patentanmeldung
Anmelder:
A. Nattermann & Cie. GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel:
Parenteral applizierbare, stabile Arzneimittellösungen mit entzündungshemmender Wirkung
030042/0501
PATENTANWÄLTE
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREES PRES l'oFFICE EOROPiEN DES BREVETS
29U788
DR.-ING. FRANZ TTUESTHOFF DR. PHIL. FREDA TPUESTHOFF (1927-1976) DIPL.-ING. GERHARD PULS (19J2-I971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON FECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 6620 telegramm: protectpatent telex: j 24 070
lA-52 218
A. Nattermann
Beschreibung
Für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z.B. Rheumatismus, gibt es seit langem eine große Anzahl wirksamer Arzneimittel. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln in der Regel über längere Zeit erfolgen. Insbesondere die bei der Dauerbehandlung eingesetzten, nicht steroidalen Antiphlogistika zeigen bei oraler Gabe Unverträglichkeitserscheinungen, wie Ulceration und Entzündungen im Magen-Darm-Trakt.
Es wäre also wünschenswert, eine Applikations form für nichtsteroidale Antiphlogistika zu haben, die den Gastro-Intestinal-Trakt umgeht bzw. nicht lokal belastet, einen raschen Wirkungseintritt und eine langanhaltende Wirkung besitz.
Es ist bekannt, daß bei Rheumapatienten wegen der geringen Halbwertzeit der eingenommenen Antirheumatika nachts zusätzlich
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29U788
Schlaftabletten verabreicht werden müssen, weil die Wirkungsdauer nicht ausreicht. Eine Verlängerung der Wirksamkeit durch bessere Bioverfügbarkeit würde einen therapeutischen Wirkungsspiegel über längere Zeit (insbes. zur Nachtruhe) ermöglichen.
Wichtigste nichtsteroidale Antiphlogistika sind die Arylessigsäuren und Arylpropionsäuren. Es hat deshalb bisher nicht an
Versuchen gefehlt, parenteral applizierbare Formen dieser Substanzen herzustellen.
Arylessigsäuren und Arylpropionsäuren sind als freie Säuren in Wasser nicht löslich» Als Alkalisalze zeigen sie mäßige bis gute Löslichkeit in wässrigem Medium. Allerdings besitzen diese
Lösungen einen pH-Wert von über 8. Damit ist es bisher nicht
möglich, diese pharmazeutischen Wirkstoffe in einer an sich
wünschenswerten parenteralen Form zu applizieren.
In der DT-OS 27 30 570 wird versucht, durch Detergentien in
Wasser sonst schwerlösliche Stoffe mit Hilfe eines Micellbildners (Gallensäuren) besser löslich zu machen.
Es wurde auch versucht, in Wasser schwerlösliche Substanzen in Form von Liposomen zu verabreichen, DT-OS 28 18 655, DT-OS
26 01 207, DT-OS 27 12 030, DT-OS 27 12 031. Hier wird der Wirkstoff in Vesikeln aus Phosphatidylcholxn und Hilfsstoffen eingekapselt.
Bedingt durch das Herstellungsverfahren ist hier die Ausbeute
an eingeschlossener Substanz unter 60 %. Die nicht eingeschlossene Wirksubstanz muß durch physikalische Methoden umständlich abgetrennt werden. Bei der Herstellung der Liposome muß in der Regel in Chloroform als Lösungsmittel gearbeitet werden. Da
dieses sehr toxische Lösungsmittel mit Phosphatidylcholxn nichtflüchtige Komplexe bildet (M.Okazaki, Chem. Phys. Lipids 1976, 17 (1), 28.7), ist die Abtrennung von eingeschlossenem Chloroform aus den Liposomen nicht möglich.
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Zusätzlich zu den bedenklichen Lösungsmitteln müssen außerdem für die Herstellung von Liposomen neben Phosphatidylcholin, Cholesterin und Stearylamin oder Phosphatidsäure eingesetzt werden. Wegen der bekannten Toxizität von Sterylamin und Phosphatidsäure ist die parenterale Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Subtanzen enthalten, nicht unbedenklich.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß man mit Hilfe von Phospholipiden ohne Zusatz weiterer Hilfsstoffe, Arylessigsäuren bzw. Arylpropionsäuren, wie
Ibuprofen (2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure) Naproxen (2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure) Aclofenac (4-AlIyloxy-3-chlorphenylessigsäure) Ketoprofen (2-(3-Benzylphenyl)-benzoesäure) Diclofenac (2-(2,6-Dichlorphenylamino)-phenylessigsäure) Fenoprofen (2-(3-Phenyloxyphenyl)-essigsäure) Tolmetin (l-Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-ylessigsäure Flurbiprofen (2-(2-Fluorbiphenyl-4-yl-propionsäure) Suprofen (p-2-Thenoylhydratropsäure)
in eine stabile, wässrige Lösung bei einem physiologischen pH-Wert gebracht werden können. Hierbei bilden sich neuartige wasserlösliche Komplexe dieser Säuren mit den Phospholipiden. Die Lösungen eignen sich hervorragend zur parenteralen Applikation (z.B. intramuskulär oder intravenös) und zeigen eine langanhaltende, entzündungshemmende Wirkung.
Sie zeichnen sich nicht nur durch hervorragende Verträglichkeit aus, sondern zeigen auch eine langanhaltende Wirkung. In Tierversuchen z.B. ist selbst 11 Stunden nach einmaliger parenteraler Applikation eine 3-6fach höhere Wirkung im Vergleich zur einmaligen oralen Gabe festzustellen.
Zur Herstellung der Lösung können die einzelnen Bestandteile zusammengegeben und durch Rühren nach üblichen Verfahren homogenisiert werden. Es ist nicht nötig, einen der Bestandteile vorher in Lösung zu bringen.
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Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß die Arylessigsäuren bzw. Arylpropionsäuren .in 10 bis 200 Teilen Wasser aufgeschlämmt werden und man das Phospholipid zugibt und so lange intensiv rührt, bis das Gemisch homogen ist. Das Molverhältnis von Wirkstoff zu Phosphatidylcholin beträgt dabei 1 : 0,3 bis 1 : 10, besonders bevorzugt sind die Verhältnisse 1 : 0,3 bis 1 : 0,7 und 1 : 3 bis 1 : 7.
Vor oder nach der Herstellung der homogenen Lösungen können isotonisierende Zusätze, wie Natriumchlorid, Glucose oder andere zugesetzt werden. Ebenfalls vorteilhaft ist der Zusatz von einer Base, wie z.B. Natronlauge oder einem Puffer, um einen pH-Wert zu erreichen, der dem physiologischen pH-Wert nahekommt. Die so hergestellten Lösungen können in üblicher Weise sterilisiert und in Ampullen abgefüllt, oder aber lyophilisiert, und die erhaltene Trockensubstanz bei Bedarf in die gewünschte Lösung überführt werden. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Konzentrationen von 1-80 mg Wirkstoff pro ml erreichen.
Da manche der verwendeten Phospholipide oxydations- und lichtempfindlich sind, ist es vorteilhaft, unter Sauerstoffausschluß unter einer Schutzgasatmosphäre zu arbeiten. Auch Lichtausschluß ist vorteilhaft.
Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Spingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglycol, Cardiolipin, Plasmalogene, die z.B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z. B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wde
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Phospholipon 100 ( 95 % natürliches Phosphatidylcholin aus
der Sojabohne)
Phospholipon 100 H
PhospholiponR 80
PhospholiponR 55
( 98 % vollhydriertes Phosphatidylcholin aus der Sojabohne)
( Phospholipide aus der Sojabohne mit 75 % Phosphatidylcholin und 12 % Phosphatidylethanolamin)
( Alkohollösliche Phospholipide aus der Sojabohne mit 55 % Phosphatidylcholin)
Als synthetische Phosphatide kommen z.B. Ditetradecanoylphosphatidylcholin
Dihexadecanoylphosphatidylcholin
Dioleylphosphatidylcholin oder
Dilinolylphosphatidylcholin
insbesondere jedoch
Dipalmitoylphosphatidylcholin
in Frage.
Die Phospholipide haben gegenüber den in der Literatur für diesen Zweck beschriebenen Substanzen den Vorteil, daß es körpereigene Substanzen sind, die im Körper leicht abgebaut werden, keinerlei Nebenwirkungen bei einer Dauerbehändlung zeigen (siehe Weihrauch, U.S. Dept. of Agriculture, Zitat im National Enquirer vom 6.6.1978, S. 33) und selbst keine analgetische oder antiphloglstische Wirkung zeigen.
Die so zubereiteten Lösungen sind mechanisch und chemisch sehr stabil.
Die chemische Stabilität wurde mit üblichen Methoden, wie z.B. auch dünnschichtchromatographisch, geprüft. Dabei konnte bei Lagerung bei Raumtemperatur keine Zersetzung beobachtet werden. Die nach obenbeschriebenem Verfahren hergestellten Lösungen lassen sich auch nach an sich bekannten Methoden lyophilisieren (siehe dazu DT-Patentanmeldung P 28 5633J&9) . Man erhält dadurch Trockensubstanzen, die sich sehr gut wieder in Wasser lösen lassen.
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29U788 "I
Auch die Lagerstabilität ist sehr gut. So konnte man selbst bei 45°C Lagertemperatur keine Zersetzung feststellen.
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem Rattenpfotenödem-Test nach Hillebrecht (J.Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4, 607 (1954) ). Hierbei wurde an je einer Hinterpfote von Ratten im Gewicht von 200 - 250 g durch subplantane Gaben von Carragenin (0,5 %ig in NaCL-Lösung, 0,9%ig) in einer Menge von 0,1 ml Lösung je Pfote ein Ödem erzeugt. Nach Gabe der Testsubstanz, die in der Regel ein Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht nicht überschreiten soll, wird das Volumen der Pfote in einem überlauf ermittelt. Zur Prüfung der Langzeitwirkung erfolgte die Substanzapplikation 4, 6 und 8 Stunden vor der Carragenin-Gabe. Drei Stunden danach wird der Endwert festgestellt. Je Dosis wird der Versuch mit 10 Versuchs- und 10 Kontrolltieren eines Geschlechts durchgeführt und mit der gleichen Tierzahl des anderen Geschlechts wiederholt. Die geprüften Lösungen zeigten eine deutliche Wirkungsverlängerung gegenüber der üblichen oralen Verabreichung.
030042/05Qi
-X-
Beispiel 1
800 mg Fenoprofen werden in 4 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und mit 1 η NaOH auf pH 7 eingestellt. Dazu gibt man 1200 mg Phospholipon 100 und rührt intensiv, bis eine homogene Lösung resultiert. Es wird mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt und nochmals kurz gemischt. Man erhält eine praktisch farblose Lösung.
Beispiel 2
800 mg Tolmetin und 800 mg Phospholipon 100 werden in 8 ml destilliertem Wasser durch intensives Rühren homogenisiert. Mit In NaOH wird auf pH 6,8 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Man erhält eine schwach gelbe Lösung.
Beispiel 3
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Naproxen.
Beispiel 4
Man arbeitet wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber statt Tolmetin 800 mg Ibuprofen.
Beispiel 5
200 mg Tolmetin und 2,5 g Phospholipon 100 werden in 50 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt und bei 40°C solange mit Ultraschall behandelt, bis eine klare Lösung entsteht.
030042/0501

Claims (5)

DR.-INC. BRANZ WUESTHOFF PATENTANWÄLTE DR pH|L pREDA ^UESTHOFF (lo27-x9Jg) "WUESTHOFF - v. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ mtMBe. gerhard p«ls DIPL.-CHEH. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER BEHRENS MANDATAIRES AGREES PRES l'oFFICE EUROPiEN DES BREVETS DIPL.-ING.; DIPL.-VIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE telefon: (089) 6610 ji telegramm: protectpatent Telex: 5 24070 lA-52 218 A. Nattermann... Patentansprüche
1. Parenteral applizierbare, stabile Arzneimittellösungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem wasserlöslichen Komplex aus einem entzündungshemmend wirkenden Derivat der Arylessigsäure oder Arylpropionsäure mit Phospholipiden.
2. Lösungen nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Derivat und Phospholipiden in der Lösung 1 : O3 3 bis 1 : 10 beträgt.
3. Lösungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Arylessigsäure bzw. Arylpropionsäure Ibuprofen, Naproxen, Alclofenac, Ketoprofen, Diclofenac, Fenoprofen, Tolmetin, Flurbiprofen und Suprofen enthalten.
4. Lösung nach Anspruch 1-3, dadurch g e k e η η -
ζ ei c h η e t , dass sie als Phospholipide Phosphatidylcholine enthalten.
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ORIGINAL INSPECTED
5. Verfahren zur Herstellung der Arzneim;ttellösungen nach
Anspruch 1 bis 4, dadurrh gekennzeichnet, dass man die Arylessigsäure- oder Arylpropionsäure-Derivate mit einer isotonischen Lösung vermischt, auf einen neutralen pH-Wert einstellt und mit Phospholipiden im molaren Verhältnis 1 : 0, 3 bis 1 : 10 in eine stabile Lösung überführt.
030042/0501
DE19792914788 1979-04-11 1979-04-11 Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung Granted DE2914788A1 (de)

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FR8007937A FR2453644B1 (fr) 1979-04-11 1980-04-09 Solutions medicamenteuses stables applicables par voie parenterale, contenant, a titre de principes actifs, un derive de l'acide arylacetique ou arylpropionique avec des phospholipides ainsi que leur preparation
ZA00802157A ZA802157B (en) 1979-04-11 1980-04-10 Stabilized parenterally administrable solutions
AU57331/80A AU539044B2 (en) 1979-04-11 1980-04-10 Stabilized pareterally adminisirable solutions
US06/139,118 US4309421A (en) 1979-04-11 1980-04-10 Stabilized parenterally administrable solutions
JP4632180A JPS55141407A (en) 1979-04-11 1980-04-10 Nonoral administration solution containing arylacetic acid or arylpropionic acid derivative
BE0/200182A BE882731A (fr) 1979-04-11 1980-04-10 Solutions medicamenteuses stables applicables par voie parenterale, a effet d'inhibition de l'inflammation, ainsi que leur preparation
NL8002097A NL8002097A (nl) 1979-04-11 1980-04-10 Parenteraal toedienbare stabiele geneesmiddel- oplossingen.
CH274480A CH642546A5 (de) 1979-04-11 1980-04-10 Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen, enthaltend derivate von phospholipiden.
SE8002714A SE451427B (sv) 1979-04-11 1980-04-10 Parenteralt administrerbara vattenlosningar med ett fysiologiskt ph och sett att framstella dessa losningar
AT0195880A AT369651B (de) 1979-04-11 1980-04-10 Verfahren zur herstellung von stabilen injektionspraeparaten zur parenteralen verabreichung enthaltend aryl- bzw. heteroarylessigs[ure- bzw. aryl- bzw. heteroarylpropions[urederivate
IT21299/80A IT1148790B (it) 1979-04-11 1980-04-10 Soluzioni medicinali stabili, applicabili per via parenterale dotate di azione anti-infiammatoria

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