DE3148802A1 - Tabletten mit einem gehalt an erythromycin-base - Google Patents
Tabletten mit einem gehalt an erythromycin-baseInfo
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
3839 - 1J -
Erythromycin ist seit Jahren eines der am meisten verwendeten Antibiotika. Aus verschiedenen Gründen gehen immer mehr Hersteller
dazu über, Erythromycin in Form der freien Base und nicht mehr wie früher in Form von Estern und Salzen zur Verfügung
zu stellen. Erythromycin in Form der freien Base hat aber den Nachteil, dass es gegenüber dem Magensaft nicht beständig
ist, so dass unter dem Einfluss des stark sauren pH-Werts von Magensaft nur sehr geringe Anteile von an Warmblüter
verabreichter Erythromycin-Base in die Blutbahn gelangen. Zur Überwindung dieser Schwierigkeit ist es üblich, die das Antibiotikum
enthaltenden Tablettenkerne mit einem erst im Darm löslichen Überzug zu versehen.
Ein Teil der zur Zeit auf dem Markt befindlichen Tabletten mit
einem Gehalt an Erythromycin-Base ist somit mit erst im Darm löslichen überzügen oder ähnlichen Systemen, die einen vorzeitigen
Abbau im Verdauungssystem verhindern, versehen. Die meisten dieser Tabletten müssen zur Erreichung angemessener
Blutspiegel auf nüchternen Magen eingenommen werden. Ferner
ist ein Teil der zur Zeit auf dem Markt befindlichen Erythromycin-Tabletten
mit einem erst im Darm löslichen überzug versehen', der nach Langzeitlagerung verlängerte Auflösungszeiten
ergibt. Diese und andere Faktoren tragen dazu bei, dass ein Teil der handelsüblichen Erythromycin-Tabletten ein unberechenbares
Resorptionsverhalten zeigt.
Aufgabe der Erfindung ist es, die vorgenannten Schwierigkeiten bei der Bereitstellung von Tabletten mit einem Gehalt an
Erythromycin-Base als Wirkstoff zu überwinden.
Erfindungsgemäss werden mit einem erst im Darm löslichen Überzug
versehene Tabletten mit einem Gehalt an Erythromycin-Base zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus einem Tablettenkern
und einem Tablettenüberzug bestehen. Der Kern besteht da-
■-.· ..· .:..:.. ·.,· .:, 3U8802
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bei im wesentlichen aus 250 Teilen Erythromycin-Base in Form
des Dihydrats, 35 bis 100 Teilen eines wasserlöslichen, nichttoxischen, einnehmbaren Salzes und 40 bis 150 Teilen an übli- . chen Tablettierungshilfsstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln. Der Kern ist aus
einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel überzogen. Der Überzug enthält pro Tablettenkern 16 bis 25 Teile Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (nachstehend kurz HPMCP) und 1 bis 10 Teile üblicher Überzugshilfsstoffe, wie Farbstoffe, Pigmente
und Weichmacher. Sämtliche Teilangaben beziehen sich auf Gewichtsteile.
des Dihydrats, 35 bis 100 Teilen eines wasserlöslichen, nichttoxischen, einnehmbaren Salzes und 40 bis 150 Teilen an übli- . chen Tablettierungshilfsstoffen, wie Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln und Gleitmitteln. Der Kern ist aus
einem wässrig-alkoholischen Lösungsmittel überzogen. Der Überzug enthält pro Tablettenkern 16 bis 25 Teile Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (nachstehend kurz HPMCP) und 1 bis 10 Teile üblicher Überzugshilfsstoffe, wie Farbstoffe, Pigmente
und Weichmacher. Sämtliche Teilangaben beziehen sich auf Gewichtsteile.
Vorzugsweise sind pro Tablette mit einem Gehalt an 250 mg Erythromycin
40 bis 65 mg Schmier- und/oder Gleitmittel, 65 bis
105 mg der übrigen genannten Tablettenhilfsstoffe und der vorgenannte Anteil an HPMCP-Typ 55-Polymerisat enthalten.
105 mg der übrigen genannten Tablettenhilfsstoffe und der vorgenannte Anteil an HPMCP-Typ 55-Polymerisat enthalten.
Ein bevorzugtes wässrig-alkoholisches Überzugslösungsmittel
besteht aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch in einem Volumenverhältnis von etwa 4:1. Ein derartiger. Träger für den überzug hat den Vorteil, dass er leicht verdampft und keine Umweltbelastung hervorruft, wie es bei den für derartige Zwecke häufig
verwendeten Lösungsmitteln auf der Basis von Ketonen und halogenierten Kohlenwasserstoffen der Fall ist. Es können Gemische aus Alkohol und Wasser in verschiedenen Mischungsverhältnissen unter Erzielung gleichwertiger Ergebnisse verwendet werden.
Beispielsweise können diese Lösungen 40 bis 95 Prozent Alkohol enthalten. Liegt der Alkoholanteil unter etwa 60 Prozent, geht das HPMCP nicht in Lösung, wird aber problemlos dispergiert
und bildet einen kontinuierlichen Film, als ob der Überzug aus einer Lösung aufgebracht worden wäre. Als Pigment (und Trübungsmittel) wird meistens Titandioxid verwendet. Dieses kommt im allgemeinen zusammen mit pharmakologisch verträglichen Färbemitteln zum Einsatz.
besteht aus einem Äthanol/Wasser-Gemisch in einem Volumenverhältnis von etwa 4:1. Ein derartiger. Träger für den überzug hat den Vorteil, dass er leicht verdampft und keine Umweltbelastung hervorruft, wie es bei den für derartige Zwecke häufig
verwendeten Lösungsmitteln auf der Basis von Ketonen und halogenierten Kohlenwasserstoffen der Fall ist. Es können Gemische aus Alkohol und Wasser in verschiedenen Mischungsverhältnissen unter Erzielung gleichwertiger Ergebnisse verwendet werden.
Beispielsweise können diese Lösungen 40 bis 95 Prozent Alkohol enthalten. Liegt der Alkoholanteil unter etwa 60 Prozent, geht das HPMCP nicht in Lösung, wird aber problemlos dispergiert
und bildet einen kontinuierlichen Film, als ob der Überzug aus einer Lösung aufgebracht worden wäre. Als Pigment (und Trübungsmittel) wird meistens Titandioxid verwendet. Dieses kommt im allgemeinen zusammen mit pharmakologisch verträglichen Färbemitteln zum Einsatz.
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Der wichtigste Bestandteil des Tablettenuberzugsgeniisches ist
das vorerwähnte filmbildende Polymerisat. Um ein möglichst günstiges und einheitliches Resorptionsverhalten zu gewährleisten,
wird ein HPMCP-Polymerisat verwendet, das 32 bis 33 Prozent Phthalylgruppen, 18,5 bis 19 Prozent Methoxygruppen
und 6 bis 7 Prozent Hydroxypropoxygruppen enthält. Derartiges HPMCP löst sich leicht bei einem pH-Wert von 5,5. Ein derartiges
Produkt ist als Hydroxypropyl-methyl-cellulose-phthalat Typ HP 55 im Handel. Wird derartiges HPMCP in einer Menge von
mindestens 16 mg pro Tablette als überzug aufgebracht, so ergibt sich ein sehr zufriedenstellender, gleichmässiger und kohärenter
Film auf den Tabletten, der einen Schutz gegen die Einwirkung im Magen von Warmblütern gewährleistet. Verwendet
man mehr als 25 mg des genannten HPMCP pro Tablette, so ergibt dies keinen Vorteil. Eine gänzlich andere Situation liegt
bei anderen HPMCP-Arten vor, die auch in Mengen von 40 mg pro Tablette nicht zu erst im Darm löslichen überzügen mit zufriedenstellenden
Eigenschaften führen. Das vorstehend definierte HPMCP unterscheidet sich auch von herkömmlichen Polymerisaten
zur Herstellung von im erst im Darm löslichen Überzügen in bezug auf die thermische Stabilität und in bezug auf die Bildung
eines echten, erst im Darm löslichen, kohärenten Films. Beispielsweise wurde Cellulose-acetat-phthalat mit Erfolg zur
Herstellung von erst im Darm löslichen Überzügen eingesetzt. Diesem Produkt mangelte es aber an der erforderlichen Stabilität bei Langzeitlagerung. Hydroxypropyl-methylcellulose ist
ein weiteres, häufig zum Beschichten von Tabletten eingesetztes Polymerisat, das zwar vollkommen stabil ist, jedoch nicht zu
erst im Darm löslichen überzügen führt.
Der vorerwähnte Tablettenkern muss die Erythromycin-Base in Form des Dihydrats enthalten. Es wurde festgestellt, dass nur
das Dihydrat zu den gewünschten, gleichmässigen Konzentrationen im Blut führt. Der andere Hauptbestandteil ist das wasserlös-
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liehe, einnehmbare, nicht-toxische Salz. Ausgezeichnete Ergebnisse
werden bei Verwendung von Kaliumchlorid, Natriumcitrat und anderen stark wasserlöslichen Materialien, die für
den Verdauungstrakt von Warmblütern gut verträglich sind, erhalten. Weitere Bestandteile bei der Herstellung der Tablettenkerne
sind pro 250 Teile aktiver Erythromycin-Base etwa 10 bis 50 Teile eines pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmittels,
wie Stärke oder mikrokristalline Cellulose; 2,5 bis 12 Teile eines pharmakologisch verträglichen Bindemittels, wie Stärke,
Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose; und Gleit- oder Schmiermittel, wie Talcumpulver, pharmakologisch
verträgliches Silikon, Stearinsäure oder nicht-toxisches Metallstearat. Diese Materialien werden auf übliche Weise zu Tabletten
verpresst, indem man Arzneistoff, Stärke, wasserlösliches Salz und einen Teil des Verdünnungsmittels granuliert
und anschliessend das Granulat zusammen mit dem Gleitmittel und anderen Hilfsstoffen zu Tablettenkernen der gewünschten
Gestalt und Härte verpresst. Als Sprengmittel werden häufig Soja-Polysaccharide, Ionenaustauscherharze, vernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Natriumstärkeglykolat oder dergleichen verwendet. Anschliessend wird die Überzugslösung auf übliche Weise
aufgebracht, wobei man sich der herkömmlichen Pilzmischeroder Luftsuspensionstechnik bedient.
Gegebenenfalls können die beschichteten Tabletten mit einem weiteren klaren überzug versehen werden, der im wesentlichen
die gleichen Bestandteile wie der vorstehend definierte überzug enthält, mit der Ausnahme, dass keine Pigmente und Farbstoffe
darin anwesend sind. Ein einfaches Gemisch für einen klaren überzug enthält pro 250 Teile Erythromycin-Base im
Kern 2,7 bis 4,1 Teile HPMCP, 0,25 bis 0,4 Teile Weichmacher
und 0,25 bis 0,4 Teile Aromastoffe in einem wässrig-alkoholischen System.
3839 - 8 -
Als nicht-toxischer, wasserlöslicher, einnehmbarer Bestandteil
des Tablettenkerns ist Natriumeitrat bevorzugt, wenngleich auch viele andere stark wasserlösliche Materialien verwendet werden
können, wie Kaliumchlorid, das häufig als Ersatz für Natriumcitrat
dient.
Tablette A. Eine Lösung von 3 g Polyvinylpyrrolidon in 60 ml
Wasser wird zur Granulierung eines gleichmässigen Gemisches aus 277,8 g Erythromycin-Base-Dihydrat,.25 g mikrokristalliner
Cellulose und 41 g Natriumeitrat verwendet. Die erhaltene
klumpige Masse wird gebrochen, auf mit Papier ausgelegte Tabletts gesprüht, getrocknet und durch ein 16 mesh-Sieb (lichte
Maschenweite 1,19 mm) gegeben.
Getrennt davon werden 40,2 g Soja-polysaccharide, 5 g Talcumpulver
und 6 g Magnesiumstearat gleichmässig vermischt und durch ein 16-mesh-Sieb (1,19 mm lichte Maschenweite) gegeben.
Dieses Gemisch wird sodann zu dem vorstehenden getrockneten Granulat gegeben, vermischt und zu ellipsoidförmigen Tabletten
mit einem Gewicht von 398 mg/Tablette verpresst.
Ein Teil einer Lösung aus 191 ml Äthanol und 48 ml Wasser wird
dazu verwendet, 0,12 g rotes Pigment (Red DC Lake Nr. 30) und 1,8;
TiOp zu einer gleichmässigen Aufschlämmung zu zermahlen. Getrennt davon werden 19,1 g HPMCP und 1,5 g destilliertes acetyliertes
Monoglycerid in einem weiteren Teil des Äthanol/Wasser-Gemisches gelöst. Diese Lösung wird mit dem obigen Gemisch des
roten Pigments vereinigt. Das Volumen wird mit dem restlichen wässrig-alkoholischen Gemisch auf 239 ml eingestellt. Diese
iiberzugslösung wird sodann auf übliche Weise mittels eines Pilzmischers bei 600C auf die obigen Tabletten aufgebracht, wodurch
man die gewünschten, mit einem erst im Darm löslichen Überzug
versehenen Tabletten erhält.
3839 -S-
Auf die so beschichteten Tabletten wird anschliessend auf die
gleiche Weise aus einer Lösung mit einem Gehalt an 3,2 g HPMCP, 0,3 g destilliertem, acetyliertem Monoglycerid und 0,3 g Vanillin
in 64 ml Äthanol und 16 ml Wasser ein klarer Überzug aufgebracht.
Tablette B. Auf die vorstehend beschriebene Weise wird ein Tablettenkern
hergestellt, mit der Abänderung, dass für die gleiche Menge Arzneistoff 100 g Lactose-monohydrat, 34 g Maisstärke,
45 g Amberlite IRP 88 und 6 g Magnesiumstearat verwendet werden. Die Tablettenkerne werden gemäss A zur gleichen Härte verpresst
und sodann unter Verwendung der vorgenannten Lösungen mit einem gefärbten, erst im Darm löslichen Überzug und einem klaren
Überzug versehen.
Tablette C. Eine weitere Tablette wird unter Verwendung von Lactose
als wasserlöslichem Bestandteil hergestellt, wobei aber anstelle von HPMCP ein Cellulose-acetat-phthalat-Derivat, das
keine Hydroxypropyl- und keine Methylgruppen enthält, eingesetzt wird.
Diese3 Tabletten werden in identischer Weise an 21 erwachsenen
Personen, denen 5 Tabletten im Abstand von jeweils 6 Stunden auf nüchternen Magen und 30 Stunden nach der ersten Tablette
eine 6. Tablette (der gleichen Zusammensetzung, aber nicht auf nüchternen Magen) verabreicht werden. In sämtlichen Fällen werden
regelmässig Blutproben entnommen, um jeweils die maximalen Erythromycinkonzentrationen im Serum und die Fläche unterhalb
der Kurve (AUC) zu bestimmen. Die durchschnittliche Zeit, innerhalb der bei den Tabletten A und B der maximale Erythromycinspiegel
im Blut erreicht wird, beträgt 27 Stunden. Bei der Tablette C beträgt der Wert 28 Stunden. Ein deutlicherer Unterschied
ergibt sich in bezug auf den zeitlichen Bereich, in dem das Maximum auftritt: 26 bis 28 Stunden bei Tablette A, 26 bis
29 Stunden bei Tablette B und 24 bis 30 Stunden bei Tablette C.
3839 - 10 -
Die maximale Konzentration wird in ug/ml Serum gemessen. Sie
beträgt bei Tablette A durchschnittlich 1,899 bei einer Abweichung von 0,895, für die Tablette B 1,958 (0,689) und für
die Tablette C 1,681 (1,143). Der AUC-Wert für die ersten
30 Stunden beträgt bei Tablette A 5,88, bei Tablette B 5,74
und bei Tablette C 5,41.
Der vorstehende Vergleich zeigt, dass die Tabletten A und B bei Verabreichung auf nüchternen Magen sich in etwa gleich
verhalten. Mit beiden Tabletten werden einheitlichere Ergebnisse (geringere Abweichungen) als bei Tablette C erhalten.
Die 6. Dosis wird, wie vorstehend erwähnt, nicht auf nüchternen
Magen verabreicht. In Tabelle I sind die zu den jeweiligen Zeitpunkten ermittelten Blutspiegel angegeben. Die Zählung der
Stunden beginnt bei den einzelnen Personen jeweils von Beginn der Verabreichung. In den einzelnen Fällen ist die Standardabweichung
in runden Klammern angegeben. Sämtliche Werte beziehen sich auf ^ig/ml Blutserum. T und C bedeuten die
Durchschnittswerte der Zeitpunkte, bei denen jeweils die maximalen Konzentrationen auftraten, bzw. die einzelnen maximalen
Blutkonzentrationen.
- 10 -
o I A-ou
3839 - 11 -
| 0 | A | /ml | Tabelle | B | I | ,260) | ,614) | 0 | J | 667 | C | ,335) | ,684) | |
| Zeit | 0 | jig- | (0,304) | )ig | ,198) | 0 | 3 | 510 | ,303) | |||||
| St.d. | 0 | ,600 | (0,263) | ,581 | /ml | ,614) | 0 | , | 394 | ,222) | ||||
| 30 | 0 | ,441 | (0,414) | 0 | r408 | (0 | ,546) | 0 | 5 | 396 | 3 /ml | ,432) | ||
| 31 | 0 | ,397 | (1,183) | 0 | ,449 | (0 | ,312) | 0 | , | 366 | (0 | ,443) | ||
| 32 | 0 | ,685 | (0,641) | 0 | ,496 | (0 | ,347) | 0 | 300 | (0 | ,266) | |||
| 33 | 0 | ,503 | (0,505) | 0 | ,356 | (0 | ,451) | 0 | 457 | (0 | ,672) | |||
| 34 | 0 | ,413 | (0,739) | 0 | ,343 | (0 | ,221) | 0 | J | 389 | (0 | ,284) | ||
| 35 | ,645 | (0,246) | 0 | ,379 | (0 | (30-38) | 32 | (0 | (30-36) | |||||
| 36 | 1 | ,3 61 | (30-38) | 0 | ,260 | (0 | (0 | 1 | 008 | (0 | (0 | |||
| 38 | 33 | (1,176) | 0 | 30 | (0 | (0 | ||||||||
| Tmax | ,387 | ,025 | (0 | |||||||||||
| cmax | (Std.) | 1 | ||||||||||||
| AUC | ||||||||||||||
30-38 4,07 (3,02) 3;17 (1,82) 3,37 (-2,12)
30-36 3,06 (2,53) 2,53 (1,66) 2,53 (1,56) 24-38 9,95 (5,09) 8,91 (2;96) 8,79 (4,03)
In einer zweiten Untersuchung, die unter nüchternen Bedingungen
an 23 Personen durchgeführt wurde, wurde jeweils eine einzelne Tablette verabreicht. Die Blutspiegel wurden auf die
vorstehend geschilderte Weise ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
- 11 -
3839 - 12 -
| O | A | /ml | 2,89 | (0 | ,105) | Tabelle | B | (0 | II | 0 | (Oj | C | ,038) | |
| Zeit | 0 | (0 | ,263) | CO | 0 | ,012 | ,707) | |||||||
| Std. | O | ,022 | -(Q | C | ,547) | jag /ml | (0 | .0 | ,592 | ,488) | ||||
| 1 | O | ,211 | (0 | ,281) | 0 | ,127 | (0 | ,266) | 0 | ,440 | ug/ml | ,232) | ||
| 2 | O | ,8 60 | (0 | ,304) | 0 | ,310 | (0 | ,331) | 0 | ,281 | 000) | ,127) | ||
| 3 | O | ,521 | (0 | ,140) | 0 | ,655 | (0 | ,493) | 0 | ,238 | (0 | ,135) | ||
| 4 | O | ,388 | (0 | ,061) | 0 | ,372 | (0 | ,242) | 0 | ,163 | (0 | ,032) | ||
| 5 | 0 | 7266 | (0 | ,031) | 0 | ,241 | (0. | ,150) | 0 | ,047 | (0 | - 8) | ||
| 6 | 3 | ,136 | (0 | - 6) | 0 | ,151 | 1 | ,100) | 4 | ,0 | (0 | ,663) | ||
| 8 | O | ,039 | ,0 (3 | ,519) | 0 | ,076 | (0. | ,052) | 0: | ,814 | (0 | |||
| 12 | ,945 | 0 | ,015 | ,021) | (0 | 2,27 (1,28) | ||||||||
| Tmax | AUC (Std.) | L5Il) | 3, | jO ( | υ | - 4) | co | |||||||
| cmax | 12 | 0, | ,737 | ,483) | (3 | |||||||||
| (0; | ||||||||||||||
| 2319 | L,23) | |||||||||||||
Aus Tabelle II ergibt sich, dass der maximale Blutspiegel für die Tablette A beträchtlich höher als bei den Tabletten B und
C ist. Ferner ist für die Tablette A die Fläche unter der Kurve wesentlich grosser als bei den Tabletten B und C, wobei
innerhalb der Personen die AUC-Werte ebenfalls·eine 'geringere
Abweichung.zeigen.
In einem weiteren Versuch erhielten 21 Personen jeweils eine
einzelne Tablette auf nicht-nüchternen Magen. Die Messungen im Blutserum wurden auf die vorstehend beschriebene Weise
durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
- 12 -
3U8802
3839 - 13 -
| 0 | A | 'ml | ,721) | Tabelle III | 0 | yU | C | |
| Zeit | 0 | (0 | ,932) | B | 0 | g/ml | ||
| Std. | O | ,415 | (0 | ,465) | ^g , | 0 | 0 | |
| 1 | 0 | ,678 | (0 | ,544) | 0,085 | 0 | ,048 | 0 |
| 2 | 0 | ,538 | (0 | ,333) | 0,137 | 0 | ,170 | (0,153) |
| 3 | O | ,588 | (0 | ,488) | 0,180 | 0 | ,378 | (0,276) |
| 4 | 0 | ,463 | (0 | ,106) | 0,097 | ,588 | (0,428) | |
| 5 | 0 | ,435 | (0 | ,027) | 0,075 | 0 | ,329 | (0,373) |
| 6 | ,152 | (° | - 6) | 0,276 | ,0 65 | (0,246) | ||
| 8 | 1 | ,025 | 1 . | ,624) | 0,090 | 6 ( | (0,041) | |
| 12 | 3 ( | (0; | 0,017 | ,755 | 3-8) | |||
| Tmax | ,535 | L, 23) | 3 ( | (0,363) | ||||
| cmax | Std.) | C | 0,470 | 2,59 | ||||
| AUC .( | (1,20) | |||||||
| 0-12 | 3,84 | 1,29 | ||||||
| /ml | ||||||||
| (0,223) | ||||||||
| (0,205) | ||||||||
| (0,231) | ||||||||
| (0,588) | ||||||||
| (0,115) | ||||||||
| (0,492) | ||||||||
| (0,155) | ||||||||
| (0,032) | ||||||||
| 1-6) | ||||||||
| (0,478) | ||||||||
| (1,25) | ||||||||
Aus der vorstehenden Tabelle ergibt sich, dass das Präparat A bei Verabreichung an nicht-nüchterne Personen wesentlich
günstiger wirkt als die anderen beiden Präparate. Der maximal erreichte Blutspiegel liegt um mehr als Faktor 2 höher als
beim Präparat C und fast um den Faktor 3 höher als beim Präparat B. Die Fläche unter der Kurve ist für das Präparat A
um 50 bzw. 200 Prozent grosser als beim Präparat B bzw. C.
Die Anteile der einzelnen Bestandteile können beim vorstehenden Präparat A innerhalb der erfindungsgemäss gegebenen Definition
modifiziert werden. Es sind auch verschiedene Alternativen in bezug auf Farbstoffe, Pigmente, Überzugsbestandteile
und Verdünnungsmittel möglich, wobei im Prinzip die gleichen, wie vorstehend für das Präparat A dargelegten günstigen
Ergebnisse erzielt werden, die in allen Fällen weit besser als beim Präparat C und häufig auch besser als beim
Präparat B sind. Die wichtigsten Merkmale, die bei sämtlichen
- 13 -
3839 - 14 -
Variationsmöglichkeiten zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse erforderlich sind, bestehen in der Verwendung von Erythromyein-Base
in Form des Dihydrats, der Verwendung von HPMCP als filmbildendem Polymerisat in der Lösung zur Herstellung des
erst im Darm löslichen Überzugs und in der Verwendung eines stark wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nicht toxischen
Salzes als Verdünnungsmittel für die Erythromycin-Base.
Ende der Beschreibung
Claims (9)
1. Mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehene Tabletten
mit einem Gehalt an Ery.thromycin-Base, bestehend im wesentlichen aus einem Tablettenkern und einem Tablettenüberzug,
dadurch gekennzeichnet, dass
- der Kern im wesentlichen aus 250 Teilen Erythromycin-Base in Form des Dihydrats, 35 bis 100 Teilen eines stark
wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nicht toxischen Salzes und 40 bis 150 Teilen an Gleitmitteln, Bindemitteln,
Verdünnungsmitteln und Sprengmitteln besteht,
- der Überzug im wesentlichen aus 16 bis 25 Teilen Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat
besteht, das aus einer
Lösung in einem Äthanol/Wasser-Gemisch mit einem Gehalt an Pigmenten, Weichmachern, Farbstoffen und Aromastoffen
aufgebracht ist,
- der Überzug eine vollständige und undurchlässige Hülle um den Kern bildet,
- und gegebenenfalls ein weiterer klarer Aussenüberzug aus einer Lösung, die Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat,
Weichmacher und Aromastoffe in einem Äthanol/Wasser-Gemisch enthält, aufgebracht ist.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oral einnehmbaren, nicht-toxischen Salz um Natriumeitrat
handelt.
3. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem oral einnehmbaren, nicht^-toxischen Salz um
Kaliumchlorid handelt.
4. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das
wasserlösliche, nicht toxische Salz in einer Menge von 40 bis 65 Teilen und Gleitmittel, Bindemittel, Verdünnungsmittel
und Sprengmittel in einer Menge von 65 bis 105 Teilen vorhanden sind.
5. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wasserlöslichen,nicht-toxischen Salz um Natriumeitrat
handelt.
6. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem wasserlöslichen, nicht toxischen Salz um Kaliumchlorid
handelt.
7- Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit einem Gehalt
an Erythromycin-Base im Kern, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) einen Tablettenkern herstellt, der im wesentlichen aus
100 Teilen Erythromycin-Base-Dihydrat, 8 bis 32 Teilen eines stark wasserlöslichen, oral einnehmbaren, nichttoxischen Salzes, 1 bis 5 Teilen eines pharmakologisch
verträglichen Bindemittels, 8 bis 32 Teilen eines pharmakologisch
verträglichen Sprengmittels und 2 bis 9 Teilen eines Gleitmittels für Tabletten besteht,
(b) die genannten Bestandteile auf übliche Weise zu Tablettenform verpresst,
(c) die Tabletten aus einem Gemisch, das 6,4 bis 10 Teile Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, 0,6 bis 1,0
Teile mindestens eines Weichmachers, 0,04 bis 0,06 Teile eines wasserlöslichen Farbstoffes oder Farbstoffgemisches
und 0,6 bis 0,9 Teile Titandioxid in 80 bis 125 Teilen 75- bis 85-prozentigem wässrigem Äthanol enthält,
mit einem Überzug versieht und
(d) gegebenenfalls auf die so beschichtete Tablette einen klaren äusseren Überzug aus einem Überzugsgemisch mit
einem Gehalt an 6,4 bis 10 Teilen Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat,
0,6 bis 1,0 Teilen eines Weichmachers und gegebenenfalls an Aromastoffen in einer 75- bis 80-prozentigen
wässrigen Ä'thanol-Trägerlösung aufbringt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht-toxisches Salz Natriumeitrat verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als nicht-toxisches Salz Kaliumchlorid verwendet.
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