DE3447075A1

DE3447075A1 - Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel

Info

Publication number: DE3447075A1
Application number: DE19843447075
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. 6200 Wiesbaden Bauer; Gerhart Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Griss, (verstorben); Rudolf Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Hurnaus; Walter Prof. Dr. Kobinger; Joachim Dr. 6500 Mainz Mierau; Ludwig Dr. Wien Pichler; Claus Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim Schneider
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1984-12-22
Filing date: 1984-12-22
Publication date: 1986-07-03
Also published as: JPS61155377A; JPH0572907B2; BR1100678A; DD242230A5; ZA859731B

Description

Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Ver-
wendung als Zwischenprodukte oder als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Tetrahydrobenzthiazole der allgemeinen Formel deren Enantiomere und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bedeutet in der obigen allgemeinen Formel I einer der Reste R1 oder R3 oder beide der Reste R1 und R3 einen Acylrest, so stellen diese Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und/oder den Kreislauf.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen die Gruppe in 5- oder 6-Stellung steht.
Für die bei der Definition der Gruppen und kommt beispielsweise für die -Gruppe die Bedeutung Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, tert.Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methyl-ethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butyl-allylamino-, Propargylamino-, N-Methylpropargylamino-, N-n-Propyl-propargylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Hexanoylamino-, N-Methyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, N-Propargyl-acetylamino-, Benzylamino-, N-Methyl-benzylamino-, l-Phenylethylamino-, 2 -Phenylethylamino-, 3 -Phenyl-n-propylamino-, Benzoylamino-, Phenacetylamino- oder 2-Phenylpropionylaminogruppe und für die Gruppe die der Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, tert.Butylamino-, n-Pentylamino-, Isoamylamino-, n-Hexylamino-, n-Heptylamino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Di-n-propylamino-, Di-n-butylamino-, Methylethylamino-, Methyl-n-propylamino-, Methyl-isopropylamino-, Ethyl-isopropylamino-, Allylamino-, Buten-2-ylamino-, Hexen-2-ylamino-, Diallylamino-, N-Methyl-allylamino-, N-Ethyl-allylamino-, N-n-Propyl-allylamino-, N-n-Butylallylamino -, Propargylamino-, Butin-2-ylamino-, Hexin-2-ylamino-, Dipropargylamino-, N-Methyl-propargylamino-, N-Ethyl-propargylamino-, Cyclopropylamino-, Cyclobutylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Ethyl-cyclohexylamino-, Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butanoylamino-, Pentanoylamino-, Hexanoylamino-, Heptanoylamino-, N-Methylacetylamino-, N-Ethyl-acetylamino-, N-n-Propyl-acetylamino-, N-Allyl-acetylamino-, Benzoylamino-, Fluorbenzoylamino-, Chlorbenzoylamino-, Brombenzoylamino-, Phenylacetylamino-, 2-Phenylpropionylamino-, N-Methyl-benzoylamino-, N-Ethylchlorbenzoylamino-, Dichlorbenzoylamino-, N-Cyclohexyl-acetylamino-, Benzylamino-, Chlorbenzylamino-, Brombenzylamino-' l-Phenylethylamino-, 2-Phenylethylamino-, 2-Phenyln-propylamino-, 3-Phenyl-n-propylamino-, N-Methyl-benzylamino-, N-Ethyl-benzylamino-, N-Ethyl-chlorbenzylamino-, N-Ethyl-2-phenylethylamino-, N-Acetyl-benzylamino-, N-Acetyl-chlorbenzylamino-, N-Allyl-benzylamino-, N-Allyl-chlorbenzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe in Betracht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl- oder Phenylethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl-, Phenylethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen, in denen die Gruppe in 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung eines Cyclohexanons der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.
ein Chlor- oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Ethanol, Wasser/-Ethanol, Pyridin, Dioxan, Dioxan/Wasser, Eisessig, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Natronlauge, Natriumacetat, Pyridin, Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. - Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II müssen hierbei nicht isoliert werden.
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und Y ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Schmelze oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Glykol, Dimethylformamid, Diphenylether oder Dichlorbenzol zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 200°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C, durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt: Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1' R2', R3' oder R4' eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1' und R2' oder R3' und R4' zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen Imidorest, z.B. den Phthalimidorest, bedeuten und die übrigen der Reste R1, R2, R3 oder R4 die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste bedeuten.
Die Abspaltung eines Schutzrestes erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge oder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure in einem wässrigen Lösungsmittel wie Wasser/-Ethanol, Wasser/Dioxan oder Wasser/Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Ein als Schutzrest verwendeter Imidorest wie der Phthalimidorest wird vorzugsweise mit Hydrazin in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/-Ethanol oder Wasser/Dioxan bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels abgespalten.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet: Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R111, R2", R3" oder R4" einen der eingangs erwähnten Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und die übrigen der Reste die für R1, R2, R3 und R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Dioxan mit einem Metallhydrid, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der Reste R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Acylgruppen darstellt, wird die Umsetzung besonders vorteilhaft mit Lithiumaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1'", R2111, R3111 oder R4 | " ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen der Reste R11", R2 1 1l t R3"' oder R4 "' die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 z Z , (IX) in der R5 eine der für R1 bis R4 eingangs erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten.
Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Acetonitril oder Dimethylsulfoxid mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Ethylbromid, Diethylsulfat, Allyljodid, Benzylbromid, 2-Phenylethylbromid oder Methylp-toluolsulfonat, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natronlauge, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -10 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Alkylierung des Stickstoffatoms kann auch mittels Formaldehyd/Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, oder mit einer entsprechenden Carbonylverbindung und einem komplexen Metallhydrid wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid in einem Lösungsmittel wie Wasser/Methanol, Ethanol, Ethanol/-Wasser, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen, so kann diese mittels entsprechende Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 einen der eingangs erwähnten Acylreste darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Eisessig, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureethylester, Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Eydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, oder eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels, z.B. Phosphortrichlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -250C und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Die Umsetzung kann auch ohne Läsungsmittel durchgeführt werden, desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche mindestens ein chirales Zentrum enthalten, lassen sich in ihre Enantiomeren nach üblichen Methoden auftrennen, beispielsweise durch Säulenchromatographie an einer chiralen Phase, mittels fraktionierter Kristallisation ihrer diastereomeren Salze oder mittels Säulenchromatographie ihrer Konjugate mit optisch aktiven Hilfssäuren wie Weinsäure, o ,0-Dibenzoyl-weinsäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure oder a-Methoxy-phenylessigsäure.
Ferner lassen sich die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX sind teilweise literaturbekannt bzw. man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Halogenierung des entsprechenden Cyclohexanons, welches seinerseits durch Oxidation des entsprechenden Cyclohexanols und gegebenenfalls anschließende Alkylierung und/oder Acylierung hergestellt wird.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII erhält man durch Kondensation eines entsprechenden a-Brom-cyclohexanons mit einem entsprechenden Thioharnstoff.
Wie bereits eingangs erwähnt, stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R bis R4 einen der eingangs erwähnten Acylreste darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, in denen R1 bis R4 mit Ausnahme der eingangs erwähnten Acylreste die für R1 bis R4 eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen. Diese Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Wirkung auf den Blutdruck, eine herzfrequenzsenkende Wirkung und eine Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere eine Dopaminrezeptor-stimulierende Wirkung.
Beispielsweise wurde daher bei den Verbindungen A = 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, B = 2-Amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, C = 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid, D = 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5 ,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid, E = 6-[N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl) -aminoi -2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid und F = 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid zur Untersuchung der Beeinflussung praesynaptischer Dopaminrezeptoren zunächst die Wirkung auf die exploratorische Aktivität von Mäusen untersucht und anschließend, nach Abklärung einer Wirkung auf postsynaptische Dopaminrezeptoren (Motilität an mit Reserpin vorbehandelten Tieren), die Beeinflussung des Dopaminturnovers und der Dopaminsynthese wie folgt bestimmt: 1. Hemmung der exploratorischen Aktivität Die Aktivitätsmessung erfolgte in Beobachtungskäfigen, die mit einer Infrarotlichtschranke versehen sind. Gemessen wird die Häufigkeit der Unterbrechung des Lichtstrahles durch eine Gruppe von 5 Mäusen innerhalb von 5 Minuten. Gruppen von jeweils 5 Tieren erhalten die zu untersuchende Substanz, falls nichts anderes angegeben ist, in einer Dosis von 10 mg/kg subkutan injiziert. 1 Stunde später werden die Tiere in die Beobachtungskäfige gebracht, wo sofort mit der Messung der exploratorischen Aktivität über 5 Minuten begonnen wird. Parallel bzw. alternierend zu Gruppen, die mit Testsubstanz behandelt wurden, werden kochsalzbehandelte Kontrollgruppen (0,9%ig; 0,1 m1/10 g Körpergewicht subkutan) untersucht.
Die Ergebnise sind in folgender Tabelle zusammengestellt:

Substanz Dosis1 Hemmung der Aktivität

(mg/kg s.c.) in Prozent gegenüber

kochsalzbehandelten

Kontrollen

A 2,7 50

B 10,0 94

C 10,0 20*

D 10,0 76*

E 10,0 56*

F 10,0 60*

* Explorationsmessung: 75 Minuten nach Substanzapplikation 1) abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich 1-10 mg/kg subkutan 2. Bestimmung der Dopaminturnoverhemmung Die Dopaminturnoverhemmung wurde an Mäusen gemessen. Bei Tieren, die mit a-Methylparatyrosin (AMPT) (250 mg/kg intraperitoneal) zum Zeitpunkt 15 Minuten des Experimentes behandelt werden, fällt die Dopaminkonzentration im Gesamthirn mit fortschreitender Versuchsdauer ab. Durch Substanzen, die an Autorezeptoren wirken, kann der Dopaminabfall (im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren) verhindert werden.
Testsubstanzen werden zum Zeitpunkt 0 des Experiments - soweit nicht anders angegeben - mit 5 mg/kg s.c. appliziert.
Zum Zeitpunkt 4 Stunden und 15 Minuten des Experiments werden die Tiere getötet und die Gehirne der Dopaminbestimmung mittels Hochdruckflüssigkeitchromatographie mit elektrochemischer Detektion zugeführt. Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des durch AMPT induzierten Dopaminabfalls.

Substanz Dosis % Hemmung des

(mg/kg s.c.) AMPT-Effektes

A 0,95 50

B 5 67

D 5 52

E 5 32

1) abgelesen von Dosis Wirkungskurve im Bereich von 0,5-3 mg/kg s.c.
3. Bestimmung der Dopaminsynthesehemmung Hierzu erhalten 5 Tiere, sofern nicht anders angegeben ist, jeweils 10 mg/kg s.c. der zu untersuchenden Substanz. Nach 5 Minuten erfolgt die Gabe von 750 mg/kg i.p. y-Butyrolacton, um über Blockade der präsynaptischen Impulsleitung den Einfluß postsynaptischer Rückkopplungsschleifen auf die Dopaminsyntheserate auszuschließen. Dies führt zu einer beträchtlichen Steigerung der DOPA- bzw. Dopaminsynthese. Zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA werden nach weiteren 5 Minuten 200 mg/kg i.p. 3-Hydroxybenzyl-hydrazin-hydrochlorid appliziert. 40 Minuten nach Substanzgabe werden die Tiere getötet und das Corpus striatum präpariert. Die Messung des DOPA-Gehaltes erfolgt mit Hilfe von HPLC mit elektrochemischer Detektion (Standard: Dihydroxibenzylamin).
Bestimmt wird die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung der durch y-Butyrolacton stimulierten Dopaakkumulierung gegenüber den mit 0,9%der Kochsalzlösung behandelten Kontrolltieren.
Die Ergebnisse dieses Versuches sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

Substanz Dosis1 Hemmung der Dopaakku-

(mg/kg s.c.) mulierung in % gegenüber

kochsalzbehandelten

Kontrollen

A 0,55 50

C 10 60

1) abgelesen von Dosiswirkungskurve im Bereich 0,1-1,0 mg/kg subkutan.
Ferner sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weitgehend untoxisch. So konnten bei der Untersuchung der Substanzen an Mäusen mit Dosen zwischen 27 und 50 mg/kg p.o.
keine Todesfälle festgestellt werden.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung von zentralnervösen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, insbesondere der Schizophrenie, zur Behandlung des Parkinsonismus und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen, insbesondere der Hypertonie.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirkstoffen, in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Dragees, Tabletten, Pulver, Suppositorien, Suspensionen, Tropfen oder Ampullen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 1 bis 4 x täglich 0,01 -0,5 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise jedoch 0,1 -0,3 mg/kg Körpergewicht.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 4-[N- (4-Chlor-benzyl) -amino] -cyclohexanol 75,8 g (0,5 Mol) 4-Amino-cyclohexanol-hydrochlorid werden in 60 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 36 g (0,26 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Toluol bis zur Beendigung der Wasserabscheidung am Wasserabscheider gekocht. Dann werden unter weiterem Kochen am Wasserabscheider langsam 71,7 g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd zugegeben. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird auf Wasser gegeben und die Toluolphase abgetrennt und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird in 500 ml Ethanol gelöst und unter Rühren portionsweise mit 19 g (0,5 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird der Rückstand aus Essigsäure-ethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 93,4 g (78 % der Theorie), Schmelzpunkt: 103-1040C Ber.: C 65,12 H 7,57 N 5,84 C1 14,79 Gef.: 65,21 7,68 5,93 14,65 Analog Beispiel A wurde unter Verwendung von Propionaldehyd folgende Verbindung hergestellt: 4-n-Propylamino-cyclohexanol Ausbeute: 12,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 157 Gef.: m/e = 157 Beispiel B 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanol 7,2 g (30 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,2 g (16 mMol) Kaliumkarbonat tropfenweise mit 4,26 g (30 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die eingeengten Extrakte werden zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1).
Ausbeute: 3,3 g (43,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 74-750C Ber.: C 66,26 H 7,94 N 5,52 C1 13,97 Gef.: 66,36 7,95 5,46 13,81 Analog Beispiel B wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,6-Dibromhexan.
Ausbeute: 47,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 197 Gef.: m/e = 197 4-Diallylamino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Aminocyclohexanol und Allylbromid.
Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 195 Gef.: m/e = 195 4-Piperidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,5-Dibrompentan.
Ausbeute: 65,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 183 Gef.: m/e = 183 4-Pyrrolidino-cyclohexanol Hergestellt aus 4-Amino-cyclohexanol und 1,4-Dibrom-butan.
Ausbeute: 35,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169 Beispiel C 4-Diethylamino-cyclohexanol 28,75 g (0,25 Mol) 4-Amino-cyclohexanol werden unter Zusatz von 20 g (0,5 Mol) Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 65,6 ml (0,5 Mol) Diethylsulfat versetzt. Hierbei erwärmt sich der Ansatz auf 650C. Man rührt eine Stunde bei 700C nach, gibt dann auf Eis und extrahiert mit Chloroform.
Ausbeute: 18,2 g (42,5 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 171 Gef.: m/e = 171 Beispiel D 4- [N- (4-Chlor-benzyl) -amino] -cyclohexanon 23,9 g (0,1 Mol) 4-[N-(4-Chlorbenzyl)-amino]-cyclohexanol werden in 125 ml Eiswasser suspendiert und mit 32 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Anschließend gibt man 29,4 g (0,1 Mol) Kaliumdichromat in 2 Portionen zu und erwärmt 5 Stunden auf 500C. Dann kühlt man ab, stellt mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Einengen erhält man eine gelblich gefärbte ölige Flüssigkeit.
Ausbeute: 8,2 g (34 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 237/239 Gef.: m/e = 237/239 Analog Beispiel D wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-methylamino]-cyclohexanon Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253 4-Diallylamino-cyclohexanon Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 193 Gef.: m/e = 193 4-Piperidino-cyclohexanon Ausbeute: 22,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 181 Gef.: m/e = 181 4-Pyrrolidino-cyclohexanon Ausbeute: 45,1 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 167 Gef.: m/e = 167 4-Diethylamino-cyclohexanon Ausbeute: 49,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 169 Gef.: m/e = 169 4-n-Propylamino-cyclohexanon Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 155 Gef.: m/e = 155 Beispiel E 4- [N- (4-Chlor-benzyl) -methylamino] -cyclohexanon 8,4 g (35 mMol) 4-[N-(4-Chlor-benzyl)-amino]-cyclohexanon werden in 50 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2,6 g (18,7 mMol) Kaliumcarbonat bei 25-300C tropfenweise mit 5,0 g (35 mMol) Methyljodid versetzt. Nach Stehen über Nacht wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,1 g (93 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 251/253 Gef.: m/e = 251/253 Analog Beispiel E wurden folgende Verbindungen hergestellt: 4- [N-Allyl-N- (4-chlor-benzyl) -amino] -cyclohexanon Ausbeute: 70,7 % der Theorie Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 277/279 Gef.: m/e = 277/279 4-[N- (4-Chlor-benzyl) -ethylamino] -cyclohexanon Ausbeute: 30 % der Theorie Schmelzpunkt: < 200C Ber.: m/e = 265/267 Gef.: m/e = 265/267 Beispiel F 4-Hexamethylenimino-cyclohexanon Zur Suspension von 107,5 g (0,5 Mol) Pyridiniumchlorochromat und 40 g (0,5 Mol) Natriumacetat in 700 ml Methylenchlorid tropft man bei 20-250C die Lösung von 47 g (0,5 Mol) 4-Hexamethylenimino-cyclohexanol in 300 ml Methylenchlorid. Nach einstündigem Rühren bei 200C gibt man auf Eiswasser und Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte hinterbleibt eine farblose ölige Flüssigkeit.
Ausbeute: 16,8 g (35,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: < 20"C Ber.: m/e = 195 Gef.: m/e = 195 Beispiel 1 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid 2,82 g (0,02 Mol) 4-Dimethylamino-cyclohexanon werden in 20 ml Eisessig gelöst, mit 4,7 ml 36%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig versetzt und unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 1,0 ml (0,02 Mol) Brom in 12 ml Eisessig behandelt. Anschließend engt man im Vakuum ein und digeriert den Rückstand mehrfach mit Diethylether. Die Etherextrakte werden verworfen und der Rückstand in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 3,04 g (40 mMol) Thioharnstoff wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Chloroform/Methanol = 1/1). Anschließend wird die Base (Schmelzpunkt: 1910C) in Aceton gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 1,09 g (20 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2720C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 C1 26,24 Gef.: 39,63 6,55 15,31 26,29 Aus den entsprechenden Retonen wurden analog Beispiel 1 die nachfolgenden Tetrahydrobenzthiazole hergestellt: 2-Amino-6-diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 182-1830C Ber.: C 58,62 H 8,49 N 18,64 Gef.: 58,65 8,72 18,50 2-Amino-6-piperidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2800C Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,55 C1 22,85 Gef.: 46,37 6,75 13,41 22,95 2-Amino-6-pyrrolidino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 24,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 204-2060C Ber.: C 59,15 H 7,67 N 18,81 Gef.: 59,50 7,74 18,95 2-Amino-6-diallylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2420C Ber.: C 48,44 H 6,56 N 13,03 C1 22,00 Gef.* 47,90 6,49 12,95 22,21 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-amino] -4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1460C Ber.: C 57,23 H 5,49 N 14,30 C1 12,06 Gef.: 56,93 5,56 13,86 12,04 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-methylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C Ber.: C 58,69 H 5,89 N 13,64 C1 11,51 Gef.: 58,50 5,94 13,49 11,55 2-Amino-6-[N-(4-chlor-benzyl)-ethylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2580C (Zersetzung) Ber.: C 48,67 H 5,61 N 10,64 C1 26,94 Gef.: 48,30 5,85 10,57 26,97 2-Amino-6-[N-allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 46,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2400C (Zersetzung) Ber.: C 50,19 H 5,45 N 10,33 C1 26,14 Gef.: 49,84 5,68 9,97 26,04 2-Amino-6-hexamethylenimino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 15,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2950C (Zersetzung) Ber.: C 48,17 H 7,14 N 12,95 Cl 21,86 Gef.: 47,90 7,34 12,44 21,64 2-Allylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Hergestellt aus 4-Dimethylamino-cyclohexanon durch Bromierung und anschließende Umsetzung mit Allylthioharnstoff.
Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2480C Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 C1 22,85 Gef.: 46,30 7,00 13,29 12,99 2-Amino-5-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Dimethylamino-cyclohexanon.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1940C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 C1 26,24 Gef.: 39,74 6,37 15,15 25,96 2-Amino-5-morpholino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-Morpholino-cyclohexanon Ausbeute: 7,4 g (20 % der Theorie) Schmelzpunkt: 237-2380C Ber.: C 42,31 H 6,13 N 13,46 Gef.: 42,00 6,29 13,13 Beispiel 2 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid a) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol 75,5 g (0,5 Mol) 4-Aminocyclohexanol-hydrochlorid und 74,0 g (0,5 Mol) Phthalsäureanhydrid werden nach Zusatz von 65 g (0,5 Mol) Ethyl-diisopropyl-amin und 1000 ml Toluol 36 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Dann wird mit Wasser versetzt, die Toluolphase abgetrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Einengungsrückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 95 g (77,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 175-1760C b) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon 95 g (0,388 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanol werden in 600 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 450 ml Wasser und 120 ml Schwefelsäure portionsweise mit 90 g (0,3 Mol) Kaliumdichromat versetzt. Die Innentemperatur des Ansatzes wird hierbei durch leichte Kühlung zwischen 25 und 300C gehalten. Man rührt 3 Stunden nach, trennt dann die Chloroformphase ab und extrahiert noch zweimal mit Chloroform.
Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte erhält man 82 g (86,9 % der Theorie).
c) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol 48,6 g (0,2 Mol) 4-(Phthalimido)-cyclohexanon werden analog Beispiel 1 mit 32 g (0,2 Mol) Brom bromiert und anschließend mit Thioharnstoff in das 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol übergeführt.
Ausbeute: 30 g (50 % der Theorie), Schmelzpunkt: 244-2460C (Zersetzung) Ber.: C 60,18 H 4,38 N 14,04 Gef.: 60,05 4,25 13,95 d) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 9,5 g (31,7 mMol) 2-Amino-6-phthalimido-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol werden in 100 ml Ethanol suspendiert und nach Zugabe von 1,8 g (36 mMol) Hydrazinhydrat 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingeengt und im Fließmittel Methanol an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.
Dann wird in Ethanol mit ethanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 2,0 g (26 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 3150C (Zersetzung) Ber.: C 34,72 H 5,41 N 17,35 C1 29,25 Gef.: 35,00 5,26 16,95 29,10 Beispiel 3 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazolhydrobromid Zu einer Lösung von 155 g (1,0 Mol) 4-Acetylamino-cyclohexanon in 1,5 1 Eisessig werden 160 g (1,0 Mol) Brom getropft.
Bei Raumtemperatur wird 3 Stunden gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden 152,0 g (2,0 Mol) Thioharnstoff gegeben und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 73 g (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: 292-293 0C (Zersetzung) Ber.: C 36,99 H 4,83 N 14,38 Gef.: 36,82 4,76 14,18 Durch Rühren des Hydrobromids in wässriger Kaliumcarbonatlösung und anschließendem Absaugen erhält man die freie Base vom Schmelzpunkt 194-1960C (Methanol).
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Acetylamino-2-allylamino-4,5,6,7-tetrahydre-benzthiazol Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-1960C Ber.: m/e = 251 Gef.: m/e = 251 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 238-2400C Ber.: C 53,30 H 6,71 N 18,65 Gef.: 53,18 6,78 18,41 6-Acetylamino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Ausbeute: 51 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1710C Ber.: C 55,20 H 7,16 N 17,56 Gef.: 55,15 7,17 17,58 Beispiel 4 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 3 g (0,01 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-hydrobromid werden in 20 ml halbkonzentrierter Bromwasserstoffsäure gelöst und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,8 g (82 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 3150C, Schmelzpunkt der Base: 233-2360C Ber.: C 25,39 H 3,96 N 12,69 Gef.: 25,34 3,93 12,51 Analog Beispiel 4 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-hydrobromid Ausbeute: 57 % der Theorie, Schmelzpunkt: 262-2630C Ber.: C 36,37 H 5,34 N 15,90 Gef.: 36,30 5,45 15,82 2-Allylamino-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-oxalat Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1650C (Zersetzung) Ber.: m/e = 209 Gef.: m/e = 209 6-Amino-2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C (Zersetzung) Ber.: C 30,10 H 4,77 N 11,70 Gef.: 30,13 4,84 11,68 Beispiel 5 2-Amino-6-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-tetrahydrobenzthiazol in 34 ml Dimethylformamid werden 5 g (0,022 Mol) 2-Phenyl-ethylbromid und 2,6 g Kaliumkarbonat gegeben und die Reaktionsmischung bei 1000C 3 Stunden gerührt. Anschließend wird das ausgefallene Kaliumbromid abgesaugt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester/Methanol = 80/20 + 3 % Ammoniak). Durch Zugabe etherischer Salzsäure kristallisiert die gewünschte Verbindung.
Ausbeute; 2,1 g (30 % der Theorie), Schmelzpunkt: 289-2910C Ber.: C 52,02 H 6,11 N 12,13 Gef.: 51,82 6,13 12,16 Analog Beispiel 5 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-isopropylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 295-2960C (Zersetzung) Ber.: C 42,25 H 6,74 N 14,78 Gef.: 41,95 7,09 14,50 2-Amino-6-isobutylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2680C (Zersetzung) Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 43,97 7,17 13,97 6-Allylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 282-2830C (Zersetzung) Ber.: C 42,56 H 6,07 N 14,89 Gef.: 42,17 6,07 14,71 2-Amino-6-[N-(2-chlor-benzyl) -amino] -4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2800C (Zersetzung) Ber.: C 45,85 H 4,95 N 11,45 Gef.: 45,50 4,86 11,08 2-Amino-6-propargylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 268-2700C (Zersetzung) Ber.: C 42,86 H 5,40 N 15,00 Gef.: 42,78 5,59 14,79 2-Amino-6-methylamino-4,5,6 ,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 312-3130C (Zersetzung) Ber.: C 27,84 H 4,38 N 12,18 Gef.: 27,78 4,46 12,21 Beispiel 6 2-Amino-6-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid-monohydrat Zu einer Lösung von 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro -benzthiazol in 50 ml Methanol werden 10 g (0,08 Mol) n-Propylbromid und 11,1 g Kaliumkarbonat gegeben und 3 Tage am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit 100 ml Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20) chromatographiert. Die entsprechende Fraktion wird eingeengt und die gewünschte Verbindung als Hydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,9 g (28 % der Theorie) Schmelzpunkt: 271-2730C Ber.: C 45,34 H 7,90 N 12,20 Gef.: 45,00 7,98 12,00 Beispiel 7 2-Amino-6-n-butylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zu einer Lösung aus 3,4 g (0,02 Mol) 2,6-Diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 34 ml Dimethylformamid werden 1,8 g (0,022 Mol) n-Butanal gegeben und 1 Stunde auf 500C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid versetzt und 30 Minuten auf 500C erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 20 ml Wasser und 2N Salzsäure bis pH=l versetzt. Die wäßrige Lösung wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Unter Zusatz von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.
Ausbeute: 2,3 g (39 % der Theorie), Schmelzpunkt: 254-2560C Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 44,44 7,31 14,07 Analog Beispiel 7 wurden nachfolgende Verbindungen hergestellt: 2-Amino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 296-2970C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Gef.: 39,97 6,41 15,35 2-Amino-6-n-pentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-semifumarat Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2700C Ber.: C 56,54 H 7,79 N 14,13 Gef.: 56,13 7,80 13,97 2-Amino-6-n-heXylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 272-2740C Ber.: C 47,85 H 7,72 N 12,88 Gef.: 47,96 7,65 12,71 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 286-2880C Ber.: C 42,25 H 6,74 N 14,78 Gef.: 42,05 6,77 14,57 2-Amino-6-cyclopentylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldioxalat Ausbeute: 36 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-2130C Ber.: C 46,04 H 5,55 N 10,07 Gef.: 45,95 5,28 10,08 2-Amino-6-cyclohexylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 288-2900C Ber.: C 48,14 H 7,15 N 12,96 Gef.: 47,88 7,16 12,74 Beispiel 8 6-Ethylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Eine Lösung aus 1 g (0,0044 Mol) 6-Acetylamino-2-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 0,4 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 g einer 40%igen Diammoniumtartratlösung zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 80/20). Die entsprechende Fraktion wird eingeengt. Unter Zugabe von etherischer Salzsäure kristallisiert die Verbindung.
Ausbeute: 0,3 g (33 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 211 Gef.: m/e = 211 Analog Beispiel 8 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Allylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 218-2200C (Zersetzung) Ber.: C 46,45 H 6,82 N 13,54 Gef.: 46,60 7,03 13,66 2-Dimethylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoloxalat-hydrat Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 46,83 H 6,95 N 12,60 Gef.: 47,03 6,89 12,49 Beispiel 9 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Zu einer Lösung aus 4,2 g (0,02 Mol) 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 2,2 g Triethylamin und 3,1 g (0,022 Mol) Benzoylchlorid gegeben und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3 g (48 % der Theorie), Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 315 Gef.: m/e = 315 Analog Beispiel 9 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 258-2590C Ber.: m/e = 252 Gef.: m/e = 252 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahyero-benzthiazol Ausbeute: 44 % der Theorie, Schmelzpunkt: > 2600C Ber.: m/e = 266 Gef.: m/e = 266 6-Acetylamino-2-phenylacetylamino-4,5'6'7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 78 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1120C Ber.: m/e = 329 Gef.: m/e = 329 Beispiel 10 2-Benzylamino-6-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazoldihydrochlorid Zu einer Lösung aus 1,2 g (3,2 mMol) 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 0,24 g (64 mMol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 8.
Ausbeute: 0,4 g (34 % der Theorie) Schmelzpunkt: 242-2450C Ber.: C 53,33 H 6,43 N 19,68 Gef.: 53,59 6,37 19,42 Analog Beispiel 10 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 2,6-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 241-2430C Ber.: C 44,29 H 7,10 N 14,09 Gef.: 44,06 7,27 13,85 6-Ethylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahyãro-benzthiazoldihydrochlorid Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 267-2680C Ber.: C 46,15 H 7,42 N 13,46 Gef.: 45,95 7,53 13,33 6-Ethylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid-halbhydrat Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 248-2510C Ber.: C 53,25 H 6,84 N 10,96 Gef.: 53,31 6,64 10,89 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahyero-benzthiazol Hergestellt aus 2,6-Diacetylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 234-2350C Ber.: m/e = 238 Gef.: m/e = 238 6-Acetylamino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-benzoylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
6-Acetylamino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-propionylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol bei Raumtemperatur.
6-Acetylamino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)-amino]-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol Beispiel 11 6-Amino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Hergestellt aus 6-Acetylamino-2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol analog Beispiel 4.
Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-158"C Ber.: C 40,00 H 6,34 N 15,55 Gef.: 39,86 6,31 15,26 Analog Beispiel 11 wurden folgende Verbindungen hergestellt: 6-Amino-2-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 6-Amino-2-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid 6-Amino-2-[N-(2-phenyl-ethyl)amino]-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrobromid Beispiel 12 2-Benzoylamino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid 3,0 g (15 mMol) 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol werden in 15 ml Pyridin gelöst und tropfenweise mit 2,1 g (15 mMol) Benzoylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht engt man ein, versetzt mit Sodalösung und extrahiert mit Chloroform. Den Chloroformextrakt engt man ein und chromatographiert anschließend an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 9/1). Die isolierte Base (Schmelzpunkt: 1740C) wird in Aceton gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 2,8 g (49 * der Theorie), Schmelzpunkt: 2840C (Zersetzung) Ber.: C 51,33 H 5,65 N 11,23 C1 18,94 Gef.: 51,51 5,76 11,32 18,75 Beispiel 13 6-Acetylamino-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol 3,1 g (20 mMol) 4-Acetylamino-cyclohexanon und 6,2 g (20 mMol) Formamidin-disulfid-dihydrobromid werden innig vermischt und im Heizbad bei einer Temperatur von 120-1300C 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Anschließend nimmt man mit Wasser auf, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der Extrakte wird eingeengt, mit Aceton digeriert und abgesaugt.
Ausbeute: 1,8 g (42,6 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2300C (Zersetzung) Ber.: C 51,17 H 6,20 N 19,89 Gef.: 51,09 6,22 19,75 Analog Beispiel 13 wurde ausgehend von 4-Dimethylaminocyclohexanon nachstehende Verbindung hergestellt: 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-1900C Ber.: C 54,80 H 7,66 N 21,29 Gef.: 54,71 7,53 21,12 Beispiel I Drageekern mit 5 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Milchzucker 33,5 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%gen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 100 mg Beispiel II Tropfen mit 5 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid Zusammensetzung: 100 ml Tropfsubstanz enthalten: p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,035 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Ethanol rein 10,0 g Wirksubstanz 0,5 g Zitronensäure 0,7 g Natriumphosphat sek. x 2 H2O 0,3 g Natriumcyclamat 1,0 g Glycerin 15,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die p-Hydroxybenzoesäureester, Anisöl sowie Menthol werden in Ethanol gelöst (Lösung I).
Die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in dest. Wasser gelöst und Glycerin zugefügt (Lösung II). Lösung I wird in Lösung II eingerührt und die Mischung mit dest. Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die fertige Tropflösung wird durch ein geeignetes Filter filtriert. Die Herstellung und Abfüllung der Tropflösung muß unter Lichtschutz und unter Schutzbegasung erfolgen.
Beispiel III Suppositorien mit 10 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol-dihydrochlor id 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Zäpfchenmassen (z.B. Witepsol W 45) 1 690,0 mg 1 700.0 mg Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel IV Ampullen mit 5 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzthiazol-dihydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek. x 2 H2O 3,0 mg Natriumpyrosulfit 1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter CO2 -Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Die Herstellung und Ab füllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
Beispiel V Dragees mit 1 mg 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahyd benzthiazol-dihydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 1,0 mg Milchzucker 35,5 mg Maisstärke 12,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.
Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Dragéegewicht: 100 mg

Claims

Patentansprüche 1. Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Phenylkern durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituiert sein kann, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
2. Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der die Gruppe in 5- oder 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze.
3. Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Benzyl- oder Phenylethylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Propargyl-, Benzyl-, Chlorbenzyl-, Phenylethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und deren Säureadditionssalze.
4. Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 3, in der die Gruppe in 6-Stellung steht, und deren Säureadditionssalze.
5. Tetrahydro-benzthiazole der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 3, in der R1 und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Amino- oder Allylaminogruppe und R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Dimethylamino-, Diethylamino-, N-Allyl-N-(4-chlor-benzyl)-amino-, n-Propylamino- oder Pyrrolidinogruppe darstellen, und deren Säureadditionssalze.
6. 2-Amino-6-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol und dessen Säureadditionssalze.
7. 2-Amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzthiazol und dessen Säureadditionssalze.
8. Physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 3 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 3 bis 7 oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes gemäß Anspruch 8 zur Behandlung von zentralnervösen neuropsychiatrischen Erkrankungen und/oder zur Behandlung von Kreislauferkrankungen.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 3 bis 7 oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungmittel eingearbeitet wird.
12. Verfahren zur Herstellung der Tetrahydro-benzthiazole gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B.

ein Chlor- oder Bromatom, darstellen, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, umgesetzt wird oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind, mit einem Formamidindisulfid der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definiert sind und ein Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellt, ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1' R2', R3' oder R41 eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe wie eine Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe, oder auch R1' und R2' oder R3' und R4' zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom einen Imidorest, z.B. den Phthalimidorest, bedeuten und die übrigen der Reste R11 R2, R3 oder R4 die für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der in den Ansprüchen 1 und 2 erwähnten Acylreste bedeuten, abgespalten wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R1", R21, R3" oder R4" einen der in den Ansprüchen 1 und 2 erwähnten Acyl- oder Phenylacylreste darstellt und die übrigen der Reste die für R1, R2, R3 und R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einem Metallhydrid in einem Lösungsmittel reduziert wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 eine der in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der mindestens einer der Reste R11", R2'", R3"' oder R4"' ein Wasserstoffatom darstellt und die übrigen der Reste R1"', R21 n t R3t " oder R4' n die für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5 Z ,(IX) in der R5 eine der für R1 bis R4 in den Ansprüchen 1 bis 7 erwähnten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Phenylalkylgruppen und Z eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder einen Sulfonsäurerest, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methoxysulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder Z zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom des Restes R5 ein Sauerstoffatom bedeuten, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste Rt, R2, R3 oder R4 ein Wasserstoffatom darstellen, mittels entsprechender Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der mindestens einer der Reste R1, R2, R3 oder R4 einen der in den Ansprüchen 1 und 2 erwähnten Acylreste darstellt, übergeführt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, welche mindestens ein chirales Zentrum enthält, in ihre Enantiomeren aufgetrennt wird oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12a und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12b und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 70 und 1500C, durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Abspaltung eines Schutzrestes hydrolytisch in Gegenwart einer Base oder einer Säure erfolgt.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12c, 13 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt wird.
19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12d, 13 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 800C, durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung, falls X eine nukleophile Austrittsgruppe bedeutet, bei Temperaturen zwischen -10 und 500C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 300C, durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12e und 13, daß die Umsetzung, falls die Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel IX durchgeführt wird, in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
23. Verfahren gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als komplexes Metallhydrid Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid verwendet wird.