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DE3634356A1 - Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren - Google Patents

Arzneimittel enthaltend alpha-halogenierte dicarbonsaeuren

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Publication number
DE3634356A1
DE3634356A1 DE19863634356 DE3634356A DE3634356A1 DE 3634356 A1 DE3634356 A1 DE 3634356A1 DE 19863634356 DE19863634356 DE 19863634356 DE 3634356 A DE3634356 A DE 3634356A DE 3634356 A1 DE3634356 A1 DE 3634356A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
diacid
alpha
compounds
esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19863634356
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Bar-Tana
Yoelit Migron
Jochanan Blum
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Epis SA
Original Assignee
Epis SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Epis SA filed Critical Epis SA
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Priority to AU80277/87A priority patent/AU603613B2/en
Priority to ZA877444A priority patent/ZA877444B/xx
Priority to KR1019880700646A priority patent/KR960003807B1/ko
Priority to HU874772A priority patent/HU199385B/hu
Priority to PCT/CH1987/000133 priority patent/WO1988002746A1/de
Priority to US07/106,557 priority patent/US4908385A/en
Priority to DD87307708A priority patent/DD269145A5/de
Priority to CA000548680A priority patent/CA1311243C/en
Priority to IL84107A priority patent/IL84107A/xx
Priority to IE267987A priority patent/IE60236B1/en
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Priority to AT87308939T priority patent/ATE71079T1/de
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Priority to ES198787308939T priority patent/ES2037725T3/es
Priority to EP87308939A priority patent/EP0279978B1/de
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, welche alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I enthalten,
wobei in der allgemeinen Formel I
HalChlor, Brom und Fluor, RWasserstoff und Hal und meine Zahl zwischen 4 und 16
bedeuten.
Die Erfindung betrifft weiterhin die in vivo hydrolysierbaren Derivate dieser Carbonsäuren, sowie die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I als Arzneimittel bei der Behandlung von Adipositas, Hyperlipidämie oder Diabetes.
Einige alpha-,alpha′-Dihalogen-dicarbonsäuren und alpha-,alpha-,­ alpha′-,alpha′-Tetrahalogen-dicarbonsäuren sowie deren Derivate, die formal unter die allgemeine Formel I fallen, sind schon seit längerer Zeit literaturbekannt, insbesondere die kurzkettigen Derivate mit m <8, jedoch ist für diese Verbindungen keine pharmakologische Wirksamkeit beschrieben worden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren in vivo hydrolysierbaren Derivate eine ausgeprägte lipidsenkende und antidiabetische Wirkung aufweisen. Sie sind in der Lage, sowohl den Triglycerid- als auch den Serumcholesterinspiegel zu senken und sind geeignet als Mittel zur Prophylaxe bzw. Heilung von arteriosklerotischen Erkrankungen. Sie bewirken bei Übergewichtigen eine Reduktion des Körpergewichts und bei Typ-II-Diabetikern eine Verbesserung des Glukosestoffwechsels.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue langkettige alphahalogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I′
in der
HalFluor, Chlor und Brom, RWasserstoff und Hal und neine Zahl zwischen 8 und 16
darstellen, sowie deren in vivo hydrolysierbaren Carbonsäure-Derivate, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure, 2,11-Dibrom-dodecan-1,12-disäure-diethylester, 2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-1,16-disäure-dimethylester und N,N′-Dimethyl-2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandiamid
Die im Disclaimer genannten Verbindungen sind bereits bekannt, jedoch fehlt auch in diesen Fällen die Angabe einer pharmakologischen Wirksamkeit:
2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure wurde beschrieben in J. Org. Chem. 23, 1322-6 (1958);
2,11-Dibrom-dodecan-1,12-disäure-diethylester in J. Org. Chem. 31, 3890-7 (1966);
2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-1,16-disäure-dimethylester und N,N′-Dimethyl-2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandiamid in Chem. Ber. 93, 2198-208 (1960).
In vivo hydrolysierbare Derivate der Verbindungen der Formel I bzw. I′ sind z. B. Salze mit pharmakologisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Ammonium-Basen; Ester, insbesondere niedere Alkylester mit 1-6 C-Atomen, wie z. B. Methyl-, Ethyl- und Isopropylester; Amide, deren Stickstoffatom gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, wie z. B. N-Methylamid und N,N-Dimethylamid.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man
  • a) für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II, in welcher m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeutet, oder ein Derivat einer solchen Dicarbonsäure HOOC-CH₂-(CH₂) m -CH₂-COOH (II)mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den entsprechenden alpha-,alpha′-Dihalogen-dicarbonsäuren umsetzt, oder
  • b) für den Fall, daß R Halogen bedeutet,
    • b1) eine alpha-,omega-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff und m eine Zahl zwischen 4 und 16 bedeuten, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Halogen ist, überführt, oder
    • b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Hal die oben angegebene Bedeutung hat, Hal₂CH-COOH (III)oder ein Derivat davon unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVY-(CH₂) m -Y (IV)in der n die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt,
und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt, sowie erhaltene Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder freie Säuren in Salze, Ester oder Amide überführt.
Der im folgenden verwendete Begriff "Säure" bei Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I′, II und III soll stellvertretend auch die entsprechenden Säurehalogenide, Ester und Amide mit umfassen.
Als Halogenierungsmittel eignen sich die üblichen in der Literatur beschriebenen Verbindungen, insbesondere solche, die ein positiv polarisiertes Halogenatom besitzen, wie z. B. N-Chlorsuccinimid, N-Chlor-4-toluolsulfonsäureamid-Natrium, N-Brom- succinimid, N-Bromacetamid, Dibromdimethylhydantoin, Xenonfluoride, Fluorwasserstoff/Pyridin-Gemische, Fluoroxytrifluormethan, u. a. ggf. unter Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Jod oder Eisen.
Die Reaktion kann in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Kohlenwasserstoffe wie Heptan, Methylcyclohexan oder Benzol, chlorierte oder fluorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Wenn möglich wird die Reaktion vorzugsweise ohne Lösungsmittel durchgeführt. Falls die entsprechenden Säurehalogenide der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden, kann das für die Überführung der freien Säuren in die Säurehalogenide im Überschuß verwendete Halogenierungsmittel auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Nach dem Verfahren a) können die alpha-,alpha′-Dihalogensäuren der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit Halogenierungsmitteln, wie z. B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid u. a. erhalten werden. Die Umsetzungen finden bei Temperaturen zwischen 0°C und Raumtemperatur, ggf. auch bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Nach dem Verfahren b) werden die alpha-,alpha-,alpha′-,alpha′- Tetrahalogen-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I hergestellt. Im Verfahren b1) geht man von den alpha,-alpha′-Dihalogencarbonsäuren aus, die unter basischen Bedingungen in die entsprechenden Carbanion-Derivate überführt werden. Diese werden mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den Tetrahalogen-Verbindungen umgesetzt. Insbesondere eignet sich dieses Verfahren, um die gemischten Tetrahalogen-Dicarbonsäuren herzustellen, z. B. alpha-,alpha′-Dibrom-alpha-,alpha′-difluor-dicarbonsäuren, alpha′-,alpha′-Dibrom-alpha-,alpha′-dichlor-dicarbonsäuren und alpha-,alpha′-Dichlor-alpha,-alpha′-difluor-dicarbonsäuren. Als Basen eignen sich beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium. Als Lösungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0 bis -80°C in Gegenwart eines geeigneten Halogenüberträgers, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff u. a. durchgeführt. Nach Verfahren b2) wird eine Dihalogenessigsäure oder ein Derivat davon mit einer starken Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Butyllithium, u. a. in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln in das entsprechende Carbanion-Derivat überführt. Bevorzugt wird das Dichloressigsäurechlorid eingesetzt. Die darauffolgende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV findet vorzugsweise im Molverhältnis 2 : 1 statt. Als leicht abspaltbare Reste Y in der Verbindung III kommen beispielsweise Brom, Chlor und Sulfonyloxy-Verbindungen, wie z. B. Trifluormethylsulfonyloxy-, Methylsulfonyloxy- oder 4-Chlorphenylsulfonyloxy-Gruppen in Frage. Die Umsetzungen finden in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise THF und Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) bei Temperaturen zwischen -80°C und Raumtemperatur statt.
Die nachträglichen Umwandlungen von Verbindungen der Formel I bzw. I beziehen sich unter anderem auch auf die Herstellung von fluorierten Verbindungen, die aus den entsprechenden Brom- oder Chlor-Verbindungen mit Hilfe von geeigneten Fluorierungsmitteln, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Nitrosylfluorid, dargestellt werden können.
Die Überführung von erhaltenen Estern in die entsprechenden freien Säuren findet unter stark sauren Bedingungen statt. Die Umwandlung von Estern in die freien Säuren gelingt im Falle der Dicarbonsäuren I bzw. I′, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, in üblicher Weise durch schonende alkalische Verseifung. Diese Methode ist ungeeignet für Ester, bei denen R ein Halogenatom darstellt. Hier geht man zweckmäßigerweise von den Isopropylestern aus, die sich mittels conc. Schwefelsäure plus Oleum in die freien Säuren umwandeln lassen. Die Überführung von Säurehalogeniden in die freien Säuren erfolgt durch Hydrolyse. Die Salze erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Neutralisation Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Laugen.
Für die Herstellung und nachträgliche Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel I′ gelten die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I oben beschriebenen Verfahren in analoger Weise.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. I′ in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Ölivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I bzw. I′ können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Verwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylzellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher molekulare Polymere (wie Polyethylenglycol). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt hier die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0,5 bis 40 mg und vorzugsweise 1,0 bis 20 mg pro kg pro Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Außer in den Beispielen aufgeführten Verbindungen sind bevorzugt im Sinne der Erfindung die folgenden Verbindungen, sowie deren Methyl-, Ethyl-, oder Isopropylester und Amide:
 1) 2,7-Dichlor-octan-1,8-disäure
 2) 2,7-Difluor-octan-1,8-disäure
 3) 2,7-Dibrom-octan-1,8-disäure
 4) 2,2,7,7-Tetrachlor-octan-1,8-disäure
 5) 2,2,7,7-Tetrabrom-octan-1,8-disäure
 6) 2,8-Dichlor-nonan-1,9-disäure
 7) 2,2,8,8-Tetrabrom-nonan-1,9-disäure
 8) 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure
 9) 2,2,11,11-tetrabrom-dedecan-1,12-disäure
10) 2,12-Difluor-tridecan-1,13-disäure
11) 2,13-Dichlor-tetradecan-1,14-disäure
12) 2,2,13,13-Tetrachlor-tetradecan-1,14-disäure
13) 2,15-Difluor-hexadecan-1,16-disäure
14) 2,15-Dibrom-hexadecan-1,16-disäure
15) 2,15-Dichlor-hexadecan-1,16-disäure
16) 2,15-Dichlor-2,15-difluor-hexadecan-1,16-disäure
17) 2,15-Dibrom-2,15-difluor-hexadecan-1,16-disäure
18) 2,15-Dibrom-2,15-dichlor-hexadecan-1,16-disäure
19) 2,2,15,15-Tetrabrom-hexadecan-1,16-disäure
20) 2,17-Dichlor-octadecan-1,18-disäure
21) 2,17-Dibrom-octadecan-1,18-disäure
22) 2,2,17,17-Tetrachlor-octadecan-1,18-disäure
23) 2,2,17,17-Tetrabrom-octadecan-1,18-disäure
24) 2,17-Difluor-octadecan-1,18-disäure
25) 2,19-Dichlor-eicosan-1,20-disäure
26) 2,19-Difluor-eicosan-1,20-disäure
27) 2,2,19,19-Tetrachlor-eicosan-1,20-disäure
28) 2,2,19,19-Tetrabrom-eicosan-1,20-disäure
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen näher erläutert:
Beispiel 1 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1,16-disäure
a) 2,2-Dichloressigsäure-Isopropylester
Dichloracetylchlorid (9 g, 60 mMol) werden unter tropfenweise in auf 3°C gekühltes eines Isopropanol (20 g) zugegebenen (Eis/Wasser/Bad). Die Reaktionslösung wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Der überschüssige Alkohol wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird anschließend mit einer Mischung aus Eiswasser und Dichlormethan versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, und wiederum Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt der Dichloressigsäurediisopropylester (7,5 g, 73%), der nach Destillation (67-68°C, 24 hPa) als farblose Flüssigkeit anfällt.
b) 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1,16-disäure-diisopropylester
In einem Dreihalskolben wurde unter trockener Stickstoffatmosphäre eine Lösung von trockenem Diisopropylamin (2,02 g, 20 mMol) in 20 ml trockenem THF vorgegeben. Die Lösung wird im Eiswasserbad auf 3°C gekühlt und eine Lösung von n-Butyl-lithium in Hexan (14 ml einer 1,42 molaren Lösung, 20 mMol) in einer Spritze unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird bei 3°C 30 min. lang gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde gelb und viskos. Nach weiteren 30 min. bei -78°C wurde unter Rühren eine Lösung von Dichloressigsäurediisopropylester (3,42 g, 20 mMol) in 20 ml trockenem THF zugegeben. Nach 20 min. bei -78°C wird eine Lösung von 1,12-Dibrom-dodecan (3,28 g, 10 mMol) in 20 ml trockenem THF bei -78°C zugetropft und die Lösung für weitere 35 min. gerührt. Die Temperatur wird langsam innerhalb von 2 h auf -20°C erhöht, die Lösung 30 min. lang bei -20°C weitergerührt und dann gießt man die Lösung auf Eis/Schwefelsäure (conc.). Nach Extraktion mit Petrolether (40-60°C) und üblicher Aufarbeitung erhält man einen öligen Rückstand. Nach Chromatographie auf Silicagel und Elution mit einem linearen Gradienten von Dichlormethan und Petrolether (40-60°C) wird der 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1,16-disäure-diisopropylester als farbloser Feststoff (3,5 g, 68% Ausbeute) erhalten.
c) 3 g einer auf 3°C gekühlten Mischung von 96-98%iger Schwefelsäure und Oleum (1 : 1 w/w) wird zu dem trockenen 2,2,15,15-Tetrachlorhexadecan-1,16-disäure-diisopropylester zugetropft. Die Mischung wird 10 min. lang bei 3°C gerührt, wobei ein Farbumschlag nach orange auftritt. Es werden weitere 2 g der Säuremischung bis zur vollständigen Lösung des Esters zugetropft und 15 Minuten bei 3°C zugerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und eine Mischung von Eis/Dichlormethan zugegeben. Die gefrorene Mischung wird unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur durch Rühren mit einem Porzellanspatel gelöst, wobei die Lösung farblos wird. Nach Trennung der Phasen wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloser Feststoff (150 mg, 90% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 113,5-114,5°C aus Cyclohexan).
Beispiel 2 2,15-Dichlor-hexadecan-1,16-disäure
1,16-Hexadecan-disäure (572 mg, 2 mMol) wird in 20 ml Thionylchlorid gelöst und 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Die Bildung des Acylchlorids wurde IR-spektroskopisch verfolgt (Zunahme des Peaks bei 1790-1 (COCl) und Abnahme des Peaks bei 1695 cm-1 (COOH)). Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, eine Lösung von N-Chlorsuccinimid (1,068 g, 8 mMol) in 20 ml Thionylchlorid zugegeben und für weitere 4,2 h unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, dann etwas Tetrachlormethan zugegeben und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand mit Tetrachlormethan versetzt und das feste Succinimid abfiltriert, mit Tetrachlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate auf 0-5°C abgekühlt und mit Eis versetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt, etwas THF zugegeben, und die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur kräftig weitergerührt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde diese eingedampft, wobei das erhaltene Öl nach einiger Zeit auskristallisierte (700 mg, quantitative Ausbeute). Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab 545 mg des gewünschten Produktes (Fp. 71-72°C).

Claims (6)

1. Arzneimittel enthaltend alpha-halogenisierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I in derHalChlor, Brom und Fluor, RWasserstoff und Hal und meine Zahl zwischen 4 und 16bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, Ester und Amide.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Adipositas, Hyperlipidämie oder Diabetes.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Adipositas, Hyperlipidämie oder Diabetes.
4. Alpha-halogenierte Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I′ in derHalChlor, Brom und Fluor, RWasserstoff und Hal und neine Zahl zwischen 8 und 16bedeuten, sowie deren Salze, Ester und Amide, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure, 2,11-Dibrom­ dodecan-1,12-disäure-diethylester, 2,2,15,15-Tetrabrom­ hexadecan-1,16-disäure-dimethylester und N,N′-Dimethyl- 2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandiamid.
5. Verfahren zur Herstellung von alpha-halogenierten Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel I′ in derHalChlor, Brom und Fluor, RWasserstoff und Hal neine Zahl zwischen 8 und 16bedeuten, sowie deren Salze, Ester und Amide, mit Ausnahme der Verbindungen 2,11-Dichlor-dodecan-1,12-disäure, 2,11-Dibrom­ dodecan-1,12-disäure-diethylester, 2,2,15,15-Tetrabrom­ hexadecan-1,16-disäure-dimethylester und N,N′-Dimethyl- 2,2,15,15-tetrabrom-hexadecandiamid, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel II, in welcher n eine Zahl zwischen 8 und 16 bedeutet, oder ein Derivat einer solchen Dicarbonsäure HOOC-CH₂-(CH₂)n-CH₂-COOH (II)mit geeigneten Halogenierungsmitteln zu den entsprechenden alpha-,alpha′-Dihalogen-dicarbonsäuren umsetzt, oder
  • b) für den Fall, daß R Halogen bedeutet,
    • b1) eine alpha-,omega-Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I′, in der R Wasserstoff und n eine Zahl zwischen 8 und 16 bedeuten, mit einer Base umsetzt und anschließend mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I′, in der R Halogen ist, überführt, oder
    • b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Hal die oben angegebene Bedeutung hat, Hal₂CH-COOH (III)oder ein Derivat davon unter basischen Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVY-(CH₂) n -Y (IV)in der n die oben angegebene Bedeutung hat und Y einen leicht abspaltbaren Rest darstellt, umsetzt,
und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in andere Verbindungen der Formel I umwandelt, sowie erhaltene Ester, Amide oder Salze in freie Säure oder freie Säuren in die pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide überführt.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5214198A (en) * 1991-12-20 1993-05-25 American Cyanamid Company Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters
US5602164A (en) * 1992-04-28 1997-02-11 Senyorina Ltd. Anti-obesity drugs
DE4224670A1 (de) * 1992-07-25 1994-01-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von â,w-Dicarbonsäuren als Fibrinogensenker
DE4439947A1 (de) * 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
IL119971A (en) * 1997-01-07 2003-02-12 Yissum Res Dev Co Pharmaceutical compositions containing dicarboxylic acids and derivatives thereof and some novel dicarboxylic acids
NZ517121A (en) 1999-09-13 2004-05-28 Nugen Technologies Inc Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences
US6692918B2 (en) 1999-09-13 2004-02-17 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for linear isothermal amplification of polynucleotide sequences
US7846733B2 (en) 2000-06-26 2010-12-07 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for transcription-based nucleic acid amplification
DE60141087D1 (de) 2000-06-26 2010-03-04 Nugen Technologies Inc Methoden und zusammensetzungen zur auf transkription basierenden vervielfältigung von nukleinsäuren
AU2002228974A1 (en) * 2000-12-13 2002-06-24 Nugen Technologies, Inc Methods and compositions for generation of multiple copies of nucleic acid sequences and methods of detection thereof
NZ523167A (en) * 2001-03-09 2006-08-31 Nugen Technologies Inc Methods, compositions and kits for amplifying RNA sequences of interest which employ an RNA/DNA composite primer
CA2439074A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Nugen Technologies, Inc. Methods and compositions for amplification of rna sequences
WO2004092418A2 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Nugen Technologies, Inc. Global amplification using a randomly primed composite primer
US7939258B2 (en) 2005-09-07 2011-05-10 Nugen Technologies, Inc. Nucleic acid amplification procedure using RNA and DNA composite primers
US8034568B2 (en) 2008-02-12 2011-10-11 Nugen Technologies, Inc. Isothermal nucleic acid amplification methods and compositions
US7846666B2 (en) 2008-03-21 2010-12-07 Nugen Technologies, Inc. Methods of RNA amplification in the presence of DNA
US10479752B2 (en) 2011-12-08 2019-11-19 Syndromex Ltd. Deuterated tetramethyl dioic acids, compositions comprising them and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2971915A (en) * 1957-02-11 1961-02-14 Shell Oil Co Lubricating oil compositions
US3678102A (en) * 1970-09-11 1972-07-18 Ugine Kuhlmann {60 ,{60 ,{60 {40 ,{60 {40 -tetrasubstituted carboxylic diacids and process for their preparation
GB1350611A (en) * 1971-07-15 1974-04-18 Bp Chem Int Ltd Production of tetramethyl suberic acid
IL64542A0 (en) * 1981-12-15 1982-03-31 Yissum Res Dev Co Long-chain alpha,omega-dicarboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them

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