DE3932338A1 - Verfahren zur praeventiven therapie von morbus alzheimer - Google Patents
Verfahren zur praeventiven therapie von morbus alzheimerInfo
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Description
M. Alzheimer ist eine heute erschreckend zunehmende Form der De
menz, vor allem der Altersdemenz. Es besteht der Verdacht, daß
sie aus dem Zusammentreffen mehrerer Faktoren resultiert: einer
"normalen" latenten Intoxikation mit < 2 wertigen Ionen, insbe
sondere mit Al3+-Ionen und einem pathologischen Citratmangel, der
genetisch bedingt sein kann oder aber durch eine Unterversorgung
gewisser Hirn-Partien mit Citrat entstehen kann z. B. bei mangel
hafter Versorgung mit Glucose.
Die Aufnahme von Al3+-Ionen im Magen-Darm-Trakt, der Transport im
Blutkreislauf sowie die renale Ausscheidung ist von der Bildung
löslicher Aluminium-Komplexe abhängig. EDTA, Oxin, Desoxiferra
min, Fluorid und Citrat sind bekannt als gute Komplexbilder.
Letzterer ist vor allem im physiologischen Milieu von Bedeutung.
Unter normalen Bedingungen ist ubiquitär vorkommendes Aluminium
im physiologischen Milieu von Citrat als Transportvehikel kom
plexiert: es wird so im Darm aus der Nahrung resorbiert, über den
Blutkreislauf transportiert und über die Niere wieder ausgeschie
den. In Form von mehrkernigen Komplexen mit anderen Liganden kön
nen Aluminium-Ionen mit Citrat zusammen auch an saure Proteine
und an Biopolymere, wie z. B. Heparane und an als Kationtauscher
wirksame Funktionen, wie z. B. Neuro-Rezeptoren angelagert werden.
In derartigen Assoziaten schützt Citrat die Biopolymeren vor ir
reversiblen Schäden, die im Falle seiner Abwesenheit durch die
vernetzende Wirkung von Aluminium-Ionen entstehen.
Citrat wird im Körper in großen Mengen auf- und wieder abgebaut
(Zitronensäure-Zyklus). Ein Mangel an diesem zentralen Stoffwech
selprodukt hat in Gegenwart von Aluminium-Ionen fatale Folgen, da
auch als Komplexbildner schützendes Citrat dann metabolisiert
wird. Eine lokale Störung im Zitronensäure-Zyklus hat weiterhin
Auswirkungen auf die lokal verfügbare, aus dem Abbau von Glucose
stammende Energie.
Die freigesetzten Aluminium-Ionen vernetzen sensible Biopolymere
durch Komplexierung mit deren sauren Gruppen. Sie wirken wie an
dere Streßfaktoren, wie z. B. denaturierende Hitze oder Schwerme
tall-Ionen und lösen Reparatur-Mechanismen der Nervenzellen aus.
Bei Citratmangel kommen diese Reparatur-Mechanismen ins Stocken
wegen des mit Störungen im Citronensäure-Zyklus verbundenen Ener
gie-Defizits (ATP-Mangel). Die Folge sind Ablagerungen von un
vollständig abgebauten, geschädigten Biopolymeren bzw. von ihren
zur Selbstaggregation neigenden Bruchstücken in den für M. Alz
heimer typischen Formen (Amyloid, Neurofibrillen, neuritische
Plaque). Auch Regulatoren des Protein-Stoffwechsels (Protease-In
hibitoren) wie Ubiquitin sind in den Ablagerungen nachweisbar.
Kleine Kerne von Aluminiumsilikat in den pathologischen Deponaten
deuten auf einen kausalen Zusammenhang bei der Entstehung hin.
Eine Präventivmaßnahme gegen die Freisetzung von Aluminium-Ionen
im Falle eines Citratmangels ist die Bereitstellung von starken
Komplexbildnern für Aluminium. Sie müssen physiologisch unbedenk
lich sein, müssen einkernige, nicht assoziierende Komplexe bil
den, die ausgeschieden aber nicht metabolisiert werden. Mit ihrer
Hilfe sollen die eingelagerten Aluminium-Ionen über den Blut
kreislauf und die Niere aus dem Gehirn eliminiert werden, d. h.
der mit Aluminium-Ionen gebildete Komplex muß nierengängig sein.
Es ist bekannt, daß Fluorid Enzym-Systeme aktivieren kann, die
ATP-abhängig sind. Man hat dies darauf zurückgeführt, daß durch
Komplexierung mit Fluorid Al3+-Ionen blockiert werden, die als
Verunreinigung in Enzympräparaten vorhanden sind und mit Mg2+-Ionen
um die Bindungsstelle am ATP konkurrieren.
Der Komplexbildner für Aluminium-Ionen soll peroral verabreichbar
sein, d. h. er darf im Darm kein Aluminium komplexieren und so in
den Kreislauf einschleusen. Am Wirkort, d. h. für die Therapie von
M. Alzheimer im Gehirn, muß seine Affinität zu Aluminium-Ionen
höher sein als die von Citrat oder von sauren Gruppen der Neuro
rezeptoren.
Aus der analytischen Chemie ist bekannt, daß Oxin (8-Hydroxy-chi
nolin) und seine Derivate, wie z. B. Ferron (8-Hydroxy-7-jod-chi
nolin-5-sulfonsäure), eine hohe Affinität zum Aluminium-Ion be
sitzen. Abgesehen von der Frage ihrer Toxizität - z. B. wird SMON
(subakute myelo-optische Neuropathie) auf halogenierte Oxine zu
rückgeführt - kommen sie für eine direkte perorale Applikation
nicht in Frage, da sie Aluminium-Ionen aus dem Darminhalt in den
Blutkreislauf transportieren würden.
Überraschend wurde gefunden, daß Oxin-Vorläufer, insbesondere ge
eignet substituierte Chinoline und Chinaldine, in der Leber durch
Kopplungs- und Oxidationsreaktionen entgiftet werden und auf die
se Weise nierengängige Komplexbildner für die Aluminium-Eliminie
rung aus dem Gehirn und Blutkreislauf ergeben. Die komplexierend
wirksame Oxin-Struktur läßt sich auch hydrolytisch aus acylier
ten, d. h. maskierten 8-Hydroxy-Chinolinen freisetzen. Ihre im
Vergleich zu Citrat und anderen Carboxylat-Funktionen höhere Af
finität zu Aluminium-Ionen bewirkt eine Umkomplexierung. Dadurch
können diese Ionen auch bei Citrat-Mangel in Lösung gehalten und
über die Niere ausgeschieden werden. sesonders geeignet sind
Elektronen-Donatoren als Substituenten des Chinolins oder des
Chinaldins: sie erleichtern einerseits die Oxidation des Kohlen
stoffs in Stellung 8 des hetero-aromatischen Systems, d. h. sie
mindern seine Hepatotoxizität und erhöhen andererseits die Affi
nität des entstehenden Komplexbildners zu den Al3+-Ionen.
Zur Ausbildung von monomolekularen wasserlöslichen Komplexen wird
die therapeutisch wirksame Struktur vorzugsweise dreifach in be
wegliche Polyätherketten oder Macrocyclen eingebaut. Beispiele
sind dafür die Umsetzungsprodukte des Broquinaldols (5, 7-Di
brom-chinaldin) mit dem Natrium-Salz von Polyäthylenglykol
(Na O-(CH2CH2O)n Na mit n 2). Die Elektronen-Donatoren sind in
diesem Falle Ätherfunktionen am stickstofffreien Ring des hetero
aromatischen Systems. Zur Bildung von Uronsäure-Konjugaten sind
als Elektronen-Donatoren OH- oder NH-Gruppen günstig, vorzugs
weise in Stellung 4, 5 oder 7.
Für die Therapie von Morbus Alzheimer werden die erfindungsgemä
ßen Komplexbildner in Form ihrer Vorstufen zusammen mit Medika
menten verabreicht, die die Gehirndurchblutung fördern. Eine
gleichzeitige Citratgabe ist angezeigt in Formen, die das Risiko
von Gerinnungsstörungen des Blutes ausschließt. Gegebenenfalls
kann eine Kombination mit Fluorid oder cis-Aconitat angezeigt
sein.
Claims (6)
1. Verfahren zur Unterdrückung der Toxizität freier Aluminium
ionen im menschlichen Organismus durch Chelatbildung, dadurch
gekennzeichnet, daß die Komplexbildner eine elektronenreiche
Oxin-Struktur besitzen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nicht
komplexierende Vorstufen der Komplexbildner verabreicht wer
den, die im Körper durch Oxidations-, Hydrolyse- und/oder
Kopplungsreaktionen zu nierengängigen Derivaten umgewandelt
werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit
Elektronen-Donatoren substituierte Chinoline oder Chinaldine
verwendet werden, die in Stellung 8 oxidiert werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit
Elektronen-Donatoren substituierte 8-Hydroxy-Chinoline oder
8-Hydroxy-Chinaldine verwendet werden, deren Hydroxylgruppe
durch Veresterung oder durch Urethanbildung reversibel mas
kiert ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4 zur präventiven Therapie von
Morbus Alzheimer, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorstufe des
Komplexbildners in geeigneter pharmazeutischer Zubereitung
peroral verabreicht wird.
5. Anwendung des Detoxifizierungs-Verfahrens für die Therapie von
Morbus Alzheimer, dadurch gekennzeichnet, daß die Komplexbild
ner nach Ansprüchen 1-5 mit Citrat, cis-Aconitat und/oder
Fluorid kombiniert werden.
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1989
- 1989-09-28 DE DE19893932338 patent/DE3932338A1/de not_active Withdrawn
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