DE4032055A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonenInfo
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
4-Aryl-2-pyrrolidinonen sowie das Verfahren zur Herstellung der optisch
aktiven Ausgangsverbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der
4S- oder 4R-Enantiomeren von 4-Aryl-2-pyrrolidinonen geeignet sind.
Es ist aus dem US-Patent 40 12 495 und aus WO 86/02 268 bekannt, daß 4-
Aryl-2-pyrrolidinone pharmakologisch gut wirksame Verbindungen sind, die
sich zur Behandlung neuroleptischer und psychischer Störungen eignen und
auch zur topischen Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden können.
Von den 4-Aryl-2-pyrrolidinonen wurde das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-
phenyl)-2-pyrrolidinon eingehend pharmakologisch untersucht. Mittels eines
sehr aufwendigen und im technischen Maßstab nicht nachvollziehbaren Verfahrens
wurde diese Verbindung in ihre optischen Antipoden überführt und
festgestellt, daß beide Enantiomere pharmakologisch wirksame Verbindungen
darstellen.
Da es wünschenswert ist, daß bei chiralen Arnzneimittelwirkstoffen nur
jeweils ein Antipode zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet
wird, bestand die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur
Herstellung der optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen zu entwickeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind aus den gut zugänglich optisch
aktiven Ausgangsverbindungen in einer einfachen Synthese die gewünschten
(4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinone darstellbar und können in hoher
optischer Reinheit und guter Ausbeute ohne aufwendige Trennoperationen
isoliert werden. Als zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist die Rückgewinnung des Auxiliars anzusehen.
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder
(4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² C1-4-Alkyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist
mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist
mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert.
Als Kohlenwasserstoffrest R¹ kommen gesättigte oder ungesättigte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner C4-6-Cycloalkyl-
alkyl- und Cycloalkylgruppen mit 3-7 Kohlenstoffatomen und die Benzylgruppe.
Als gesättigte Alkylgruppen sind jeweils beispielsweise Methyl, Ethyl,
Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl
und Hexyl geeignet.
Als Alkenyl- und Alkinylgruppen seien vorzugsweise genannt: 2-Propenyl,
2-Propinyl. Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest R¹ eine Cycloalkylgruppe,
so ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint
und für die Cycloalkyl-alkylgruppe ist Cyclopropylmethyl,
Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl als bevorzugt anzusehen.
Ist der Kohlenwasserstoffrest durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so
ist insbesondere der Cycloalkylrest gemeint, bei dem eine CH₂-Gruppe durch
ein Sauerstoffatom ersetzt ist. Als cyclischer Etherrest seien beispielsweise
genannt 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl.
Enthält das Molekül einen cyclischen Etherrest, so kann ein weiteres
Asymmetriezentrum vorhanden sein, das in üblicher Weise in die Antipoden
überführt werden kann.
Der Ausdruck "leicht abspaltbare Gruppe" bedeutet im Rahmen dieser Erfindung,
daß die Hydroxy-Schutzgruppe entweder unter den Reaktionsbedingungen
oder anschließend in üblicher Weise leicht abspaltbar ist. Als Schutzgruppen
seien beispielsweise die Methoxymethyl-, Methoxy-ethoxymethyl- und
auch die Benzylgruppe genannt.
Als Katalysatoren für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich die
üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren wie beispielsweise
Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Platinoxid und Palladium/
Kohle. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis 50°C
bei Wasserstoffnormaldruck oder erhöhtem Wasserstoffdruck (ca. 50 bar)
in einer wäßrigen Suspension oder in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen,
Estern oder Ketonen oder Gemischen derselben. Im allgemeinen ist die
Reaktion nach 1 bis 10 Stunden beendet.
Sollen eventuell vorhandene leicht abspaltbare Gruppen im Verlaufe der
erfindungsgemäßen Umsetzung abgespalten werden, so hydriert man zweckmäßigerweise
längere Zeit gegebenenfalls unter Druck oder man spaltet die
genannten Gruppen in üblicher Weise mit Säure ab.
Die Veretherung der Hydroxy-Verbindung kann nach den im US-Patent
40 12 495 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise
erfolgt die Veretherung durch Umsetzen mit einem entsprechenden Tosylat,
Mesylat oder Halogenid in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxiden und
-carbonaten und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in inerten Lösungsmitteln
wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran,
Methylenchlorid oder Alkoholen bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel II, die optisch
aktive Ausgangsverbindungen sind, aus denen in einem Reaktionsschritt die
Verbindungen der Formel I mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten
werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
III
und eine Verbindung der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben, addiert.
Die Addition erfolgt nach Art einer Michael Addition, indem man mit
starken Basen das Enolat-Anion der Verbindung III bildet und an das Olefin
anlagert.
Die Umsetzung erfolgt bei tiefen Temperaturen (-110°C bis -40°C) in
aprotischen Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern, beispielsweise Dioxan
oder Tetrahydrofuran. Als Basen sind beispielsweise Alkalisalze wie
Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze von Hexamethyldisilazan, Diisopropylamin
oder Tetramethylpiperidin oder Hydride und Alkoholate der genannten
Alkalimetalle geeignet.
Je nach der Stellung der Benzylgruppe am Oxazolidinon der Formel III
erhält man nach der Addition des Olefins die Antipode in guten Ausbeuten
und hoher optischer Reinheit.
Zweckmäßigerweise werden alle hier beschriebenen Umsetzungen unter
Schutzgasatmosphäre beispielsweise unter Stickstoff oder Argon vorgenommen.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten
Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannte Verbindungen oder Analoge
bekannter Verbindungen, die nach bekannten Methoden hergestellt werden
können.
Die Ausgangsverbindung der Formel III kann durch Acetylierung von (4S)-
oder (4R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon nach üblichen Methoden dargestellt
werden. Die Acetylierung kann beispielsweise in Gegenwart starker Basen
wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, NaH u. a. in aprotischen
Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen oder im
Zweiphasensystem nach der von V. Illi Synthesis 1979, 387 beschriebenen
Methode durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Aldolkondensation
des Aldehyds mit Nitromethan synthetisiert werden (C. B.
Gairand, G. R. Lappin J. Org. Chem. 18, 1 (1953)).
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahen erläutern.
10 g (41.3 mmol) 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzaldehyd, 3.2 g (41.5 mmol, leq)
Ammoniumacetat und 12 ml Nitromethan werden in 50 ml Eisessig gelöst und
12 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch im
Vakuum eingeengt, mit wenig Wasser versetzt und mehrmals mit
Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird
das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der feste Rückstand
kann in Essigester/Hexan umkristallisiert werden. Es fallen 8.56 g
(73%) gold-gelbe plättchenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
126°C an.
10 g (56.4 mmol) (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon werden unter Argonatmosphäre
in 100 ml abs. THF gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 37 ml
(59.3 mmol, 1.6 M in Hexan, 1.05 eq) n-Buthyllithium versetzt. Nach 10 Min.
werden 4.1 ml (4.5 g, 57.5 mmol, 1.02 eq) Acetylchlorid zugetropft.
Die Lösung wird noch 15 min unter Kühlung und anschließend 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 50 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung versetzt, die organischen Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Essigester mehrmals
extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Einengung im Vakuum,
kann der zurückbleibende Feststoff in Essigester/Hexan umkristallisiert
werden. Es bilden sich 10.3 g (83%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt
von 106°C.
Zu einer unter Argonatmosphäre befindlichen Suspension aus 3.1 g (16.9 mmol)
Natriumhexamethyldisilazan in 150 ml abs. THF werden bei -78°C 3 g
(16.9 mmol, leq.) des Oxazolidinons gelöst in 10 ml abs. THF, innerhalb von
10 min. zugetropft. Der Ansatz wird 30 min. gerührt und dann mit einer
Lösung aus 4.8 g (16.8 mmol, leq) Olefin und 50 ml abs. THF innerhalb von 1 h
versetzt. Die Reaktionsmischung wird weitere 6 h unter Kühlung gerührt und
anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit
Zugabe von 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt, die organischen
Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die wäßrige Phase mit Essigester
ausgeschüttelt und erhaltenen organischen Fraktionen über Natriumsulfat
getrocknet. Das vom Solvens befreite Rohprodukt enthält laut analytischer
HPLC (0.6% Isopropanol/Hexan, flow 2 ml/min. 5 µ Nucleosil 50,
4*250, UV-Detektion (254 nm) die beiden Diastereomere (4S, 3′S) RT.:
8.45 min.) und (4S, 3′R) (RT.: 11.61 min.) in einem Verhältnis von 6 : 94
(de = 88%). Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält
man 5.5 g (65%) einer farblosen, feinkristallinen Substanz mit einem
Schmelzpunkt von 153°C, die laut analytischer HPLC ein Diastereomerenverhältnis
(4S, 3′S) : (4S, 3′R) = 0.5 : 99.5 (de = 99%) aufweist.
(4S, 3′R)-Oxazolidinon-Derivat
[α]= +28.05 (c = 2.3, Chloroform)
(4S, 3′S)-Oxazolidinon-Derivat
[α]= +43.8 (c = 1, Chloroform) Schmelzpunkt: 132°C.
Eine Suspension aus 2 g (3.96 mmol) des nach a) erhaltenen (4S, 3′R)-Oxazolidinons
und 2 ml Raney-Nickel (Aufschlämmung in Wasser) werden unter einem
Wasserstoffdruck von 2 bar für 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann
wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt
einer säulenchromatographischen Reinigung (Methylenchlorid/Aceton,
7 : 3) unterzogen.
Man isoliert:
440 mg (4S)-4-(-3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon[α]= +28.65 (c = 0.5, Chloroform) Schmelzpunkt: 121°C
320 mg (4S)-4-(-3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon[α]= +36.7 (c = 1.8, Chloroform) Schmelzpunkt: 145°C
470 mg (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, Schmelzpunkt 86°C.
470 mg (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, Schmelzpunkt 86°C.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen
der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe R1) abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Verbindung verethert.
R¹ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist und
R² eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe R1) abspaltet und die so erhaltene Hydroxy-Verbindung verethert.
2. Verbindungen der Formel II
worin
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist.
R1′ die Bedeutung von R¹ hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R² C1-4-Alkyl ist.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel III
und eine Verbindung der Formel IV
worin R1′ und R² die obige Bedeutung haben, addiert.
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| US5298628A (en) | 1994-03-29 |
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Owner name: SCHERING AG, 13353 BERLIN, DE |
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