DE60002728T2

DE60002728T2 - Zytotoxische pyrido[2,3,4-kl]acridinderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung

Info

Publication number: DE60002728T2
Application number: DE60002728T
Authority: DE
Inventors: Mercedes Alvarez; Lidia Feliu; Jose Luis Onzonilla FERNANDEZ-PUENTES; Dolores Tres Cantos GARCIA GRAVALOS
Original assignee: Universitat de Barcelona UB
Current assignee: Universitat de Barcelona UB
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-27
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2020-07-28
Also published as: JP2003506374A; US6559161B1; AU6298900A; ATE240329T1; CA2380582A1; MXPA02001104A; EP1200434B1; DE60002728D1; ES2199170T3; GB9918079D0; EP1200434A1; WO2001009133A1; AU772310B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Gegenstand dieser Erfindung sind neue Pyrido[2,3,4-k,l]acridin-Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist auch ihre Verwendung zur Behandlung von Karzinomen und Verfahren für ihre Herstellung.
BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
Die auf dem Pyrido[2,3,4-k,l]acridin-Gerüst basierenden polycyclischen aromatischen Alkaloide stellen eine wachsende Klasse der Ascidien-Metabolite dar, die häufig eine Reihe verschiedener interessanter biologischer Eigenschaften, einschließlich, wie von Molinsky (1993), Álvarez und Joule (1992), Álvarez et al. (1991) und Groundwater und Munawar (1998) besprochen, Antitumoraktivität aufweisen. Als Beispiele dieser Alkaloide werden beschrieben: Norsegolin (Rudi et al., 1988), Varamine (Molinsky und Ireland, 1989), Lissocline (Searle und Molinsky, 1994), Diplamin (McDonald et al., 1994; Chryulu und McKee, 1989), Isobutyramid (Molinsky, 1993), Cystodytine (Kobayashi et al., 1988 und 1991) und Pantherinin (Kim et al., 1993). Die Strukturen dieser Verbindungen sind nachstehend veranschaulicht.
Biologische Studien an Pyridoacridinen sind aufgrund ihrer sehr geringen Verfügbarkeit aus natürlichen Quellen stark eingeschränkt, und deshalb erfordert die Studie ihres Wirkmechanismus und die Ermittlung zuverlässiger Struktur-Aktivitäts-Beziehungen die Entwicklung effizienter synthetischer Routen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfinder haben ein effizientes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die das Pyrido[2,3,4-k,l]acridin-Gerüst: enthalten, in einer sehr kleinen Anzahl von Schritten aus allgemein verfügbaren Ausgangsmaterialien entwickelt. Die mithilfe des Verfahrens hergestellten neuen Verbindungen weisen überdies Aktivität gegen eine breite Reihe verschiedener Säuger-Krebszelllinien auf.
Ein erster erfindungsgemäßer Aspekt stellt deshalb Verbindungen der Formel (I),
dar, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Monoalkoxyamino-Gruppe, worin der Alkoxy-Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann, eine Dialkoxyamino-Gruppe, worin jeder Alkoxy-Rest, gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Ein zweiter erfindungsgemäßer Aspekt stellt ein Pharmazeutikum bereit, das wie vorstehend definiert als einen Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
Ein dritter erfindungsgemäßer Aspekt stellt die Verwendung der wie vorstehend definierten Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Prophylaxe maligner Tumore bereit.
Ein vierter erfindungsgemäßer Aspekt stellt ein Verfahren zur Herstellung einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon bereit, wie hierin nachstehend ausführlicher beschrieben wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGS-FORMEN
Die vorstehenden Verbindungen der Formel (I) sind nachstehend ausführlicher definiert.
Die Alkyl-Gruppe kann eine garadkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl, darstellen. Von diesen Gruppen sind Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Ethyl-Gruppen bevorzugt, und die Methyl-Gruppe ist besonders bevorzugt.
Die Alkoxy-Gruppe umfasst ein Sauerstoffatom, das durch eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebene und erläuterte, substituiert ist. Als Beispiele dieser Gruppen lassen sich die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy-, tert-Butoxy-, Pentyloxy- und Hexyloxy-Gruppen erwähnen. Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt, und die Methoxy- und Ethoxy-Gruppen sind besonders bevorzugt.
Die Monoalkylamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebene und erläuterte, substituiert ist. Als Beispiele dieser Gruppen lassen sich die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Pentylamino- und Hexylamino-Gruppen erwähnen. Monoalkylamino-Gruppen, worin die Alkyl-Gruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, sind bevorzugt.
Die Dialkylamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch zwei Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebenen und erläuterten, substituiert ist. Die Alkyl-Gruppen können gleich oder verschieden sein, sind aber bevorzugt gleich. Als Beispiele dieser Gruppen lassen sich das Dimethylamino, Diethylamino, N-Methylethylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino und Dihexylamino erwähnen. Dialkylamino-Gruppen, worin jede Alkyl-Gruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, sind bevorzugt.
Die Monoalkoxyamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebene und erläuterte, substituiert ist. Die Dialkoxyamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch zwei Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebenen und erläuterten, substituiert ist. Die Alkoxy-Gruppen können gleich oder verschieden sein, sind aber bevorzugt gleich.
Die Alkanoylamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch eine Alkanoyl-Gruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffen substituiert ist, von der Beispiele die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, 2,2-Dimethylpropanoyl- (Pivaloyl-), Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Nonanoyl-, Decanoyl-, Dodecanoyl- (Lauroyl-), Tetradecanoyl- (Myristoyl-), Hexadecanoyl- (Palmitoyl-), Octadecanoyl-(Stearoyl-) und Icosanoyl- (Arachidoyl-)Gruppen einschließen. Von den Alkanoylamino-Gruppen sind die Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt, und die Formylamino- und Acetylamino-Gruppen sind besonders bevorzugt.
Die Alkansulfonylamino-Gruppe umfasst eine Amino-Gruppe, die durch eine Alkansulfonyl-Gruppe substituiert ist, von welcher der Alkyl-Teil eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend beschriebene und erläuterte, ist. Beispiele geeigneter Alkansulfonylamino-Gruppen schließen die Methansulfonylamino-, Ethansulfonylamino-, Propansulfonylamino-, Butansulfonylamino-, Pentansulfonylamino- und Hexansulfonylamino-Gruppen ein. Von diesen Gruppen sind Alkansulfonylamino-Gruppen mit von 1 bis 4 [Kohlenstoff]atomen, besonders die Methansulfonylamino- und Ethansulfonylamino-Gruppen bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein basisches Stickstoffatom und können deshalb durch Zufügen mit einer Säure Salze bilden. Es besteht keine spezielle Restriktion hinsichtlich der Art dieser Salze, vorausgesetzt, dass das Salz, wenn es für therapeutische Zwecke verwendet wird, pharmazeutisch zulässig sein muss, d. h. das Salz muss ungefähr genauso aktiv, aktiver oder nicht unangemessen weniger aktiv als die freie Basenverbindung und ungefähr genauso toxisch, weniger toxisch oder nicht unangemessen toxischer als die freie Basenverbindung sein. Wenn das Salz jedoch für nicht therapeutische Zwecke (z. B. als ein Intermediärprodukt bei der Herstellung weiterer Verbindungen) verwendet wird, trifft selbst diese Restriktion nicht zu. Beispiele dieser Salze schließen Salze der Halogenwasserstoffsäuren, wie zum Beispiel Fluorwasserstoffsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure; Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Nitrat, Perchlorat, Sulfat und Phosphat; Salze der Alkansulfonsäuren, wie zum Beispiel Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und Ethansulfonsäure; Salze der Arylsulfonsäure, wie zum Beispiel Benzensulfonsäure und p-Toluensulfonsäure; Salze der Aminosäuren, wie zum Beispiel Glutaminsäure und Asparaginsäure und Salze der Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Gluconsäure und Citronensäure ein.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform sind Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Monoalkoxyamino-Gruppe, worin der Alkoxy-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat oder eine Dialkoxyamino-Gruppe, worin jeder Alkoxy-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch zulässige Salze davon bevorzugt, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamin-Gruppe mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Bevorzugter sind die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch zulässige Salze davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder von 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe darstellt.
Noch bevorzugter sind die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch zulässige Salze davon, worin:
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Alkanoylamino-Gruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Die folgenden Verbindungen sind am bevorzugtesten:
3H-6-Methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin;
3H-6-Hydroxypyrido[2,3,4-kl]acridin;
3H-6-Methoxy-4-nitropyrido[2,3,4-kl]acridin;
3H-4-Acetylamino-6-methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin;
und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Beispiele von Pharmazeutika schließen jedwede festen (Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate usw.) oder flüssigen (Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) Formulierungen ein, die zur oralen, topischen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind, und sie können die reine Verbindung oder in Kombination mit jedwedem Träger oder anderen pharmakologischen Wirkstoffen enthalten. Diese Zusammensetzungen müssen, wenn sie parenteral verabreicht werden, gegebenenfalls steril sein.
Die richtige Dosierung eines Pharmazeutikums, welches Verbindungen mit der Formel (I) umfasst, variiert gemäß der pharmazeutischen Formulierung, der Anwendungsweise und der betreffenden Lage, dem Wirt und dem zu behandelnden Tumor. Andere Faktoren wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit, Ausscheidungsrate, Zustand des Wirtes, Arzneimittelkombinationen, Reaktionsempfindlichkeit und Schweregrad der Erkrankung müssen berücksichtigt werden. Die Verabreichung kann kontinuierlich oder periodisch im Rahmen der verträglichen Maximaldosis vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können mithilfe mehrerer, dem Durchschnittsfachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können zum Beispiel durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II),
worin:
R^1a jede beliebige der durch R¹ dargestellten Gruppen und jede beliebige Gruppe, worin OH- und NH-Gruppen (sofern vorhanden) geschützt sind, darstellt;
R^2a eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-schützende Gruppe darstellt; und
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffen darstellt; mit einer Verbindung der Formel (III): Mⁿ⁺[N(CHO)₂]_n (III) worin M ein Metallion der Gruppe I, ein Metallion der Gruppe II oder ein Tetraalkylammoniumion (worin jede Alkyl-Gruppe gleich oder verschieden sein kann und jede von 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat) darstellt, und n für eine ganze Zahl gleich der positiven Wertigkeit von M steht;
hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel (Ia)
zu erhalten, worin R^1a und R^2a wie vorstehend definiert sind;
und gegebenenfalls Entfernen der Schutzgruppen;
und gegebenenfalls jedweden der folgenden Schritte (i) bis (v);

(i) Umwandeln der Gruppe R^1a in eine beliebige der anderen durch R¹ dargestellten Gruppen;
(ii) wenn R² eine Alkyl-Gruppe darstellt, Alkylieren des Produktes;
(iii) wenn R³ eine Alkyl-Gruppe darstellt, Alkylieren des Produktes;
(iv) wenn R³ eine Alkoxy-Gruppe darstellt, Alkoxylieren des Produktes;
(v) Bilden eines Salzes mit dem Produkt, um ein pharmazeutisch zulässiges Salz der Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

In der Verbindung der Formel (II) stellt R^1a jedwede der durch R¹ dargestellten Gruppen und jedwede dieser Gruppen dar, worin OH- und NH-Gruppen (falls vorhanden) geschützt sind, und R^2a stellt eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-schützende Gruppe dar.
Die Hydroxy-schützende Gruppe kann jedwede dieser auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie verwendeten Gruppen sein. Geeignete Schutzgruppen werden in Greene und Wuts (1991) beschrieben. Als nicht einschränkende Beispiele der Hydroxy-schützenden Gruppe können die folgenden erwähnt werden:
Alkanoyl-Gruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend definierten und erläuterten;
Alkanoyl-Gruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die mit Carboxy-Gruppen, wie zum Beispiel Succinoyl-, Glutaroyl- und Adipoyl-Gruppen substituiert sind;
Haloalkanoyl-Gruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl- und Trifluoracetyl-Gruppen;
Alkanoyl-Gruppen mit von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, die mit einer oder mehreren Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methoxyacetyl-Gruppen, substituiert sind;
aromatische Acyl-Gruppen, worin der aromatische Rest eine carbocyclische aromatische Gruppe mit von 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen (die ferner mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy-Gruppen, Nitro-Gruppen und Alkoxycarbonyl-Gruppen mit von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können), wie zum Beispiel 2-Brombenzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 2,4,6-Trimethylbenzoyl-, 4-Toluoyl-, 4-Anisoyl-, 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl-, 4-Carboxybenzoyl-, 4-Nitrobenzoyl-, 2-Nitrobenzoyl, 2-(Methoxycarbonyl)-benzoyl-Gruppen ist;
Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothiofuranyl-Gruppen (die wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert sein können), wie zum Beispiel Tetrahydropyran-2-yl-, 3-Bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl-, Tetrahydrothiopyran-2-yl- und 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl- und Tetrahydrothiofuran-2-yl-Gruppen;
Silyl-Gruppen, wie zum Beispiel Trialkylsilyl-Gruppen, worin jeder Alkyl-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, wie zum Beispiel Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Isopropyldimethylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Methyldiisopropylsilyl-, Methyl-di-t-butylsilyl- und Triisopropylsilyl-Gruppen und Silyl-Gruppen substituiert mit 3 Substituenten, ausgewählt aus Aryl-Gruppen (wie vorstehend in Bezug auf aromatische Acyl-Gruppen definiert) und Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Diphenylmethylsilyl-, Diphenylbutylsilyl-, Diphenylisopropylsilyl- und Phenyldiisopropylsilyl-Gruppen;
Alkoxymethyl-Gruppen, worin der Alkoxy-Rest von 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und weiter mit einem Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen, wie zum Beispiel Methoxymethyl-, 1,1-Dimethyl-1-methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl-, t-Butoxymethyl-, 2-Methoxyethoxymethyl- und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl-Gruppen;
Ethyl-Gruppen, die mit einem Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen, wie zum Beispiel 1-Ethoxyethyl-, 1-(Isopropoxy)ethyl- und 2,2,2-Trichlorethyl-Gruppen;
Aralkyl-Gruppen, worin eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Aryl-Gruppen, wie vorstehend in Bezug auf aromatische Acyl-Gruppen definiert, (welche mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy-Guppen, Nitro-Gruppen, Cyano-Gruppen oder Alkoxycarbonyl-Gruppen mit von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein können), wie zum Beispiel Benzyl-, α-Naphthylmethyl-, (β-Naphthylmethyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- und α-Naphthyldiphenylmethyl-Gruppen, wie zum Beispiel 4-Methylbenzyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyl-, 3,4,5-Trimethylbenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Methoxyphenyl-diphenylmethyl-, 2-Nitrobenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 4-Brombenzyl-, 4-Cyanobenzyl- und 4-Cyanobenzyldiphenylmethyl-Gruppen, substituiert ist.
Die NH-schützende Gruppe kann jedwede einer solchen auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie verwendete Gruppe sein. Geeignete Schutzgruppen sind in Greene und Wuts (1991) beschrieben. Als nicht einschränkende Beispiele der NH-schützenden Gruppe können die folgenden erwähnt werden:
Alkanoyl-Gruppen, Carboxy-substituierte Alkanoyl-Gruppen, Haloalkanoyl-Gruppen und Alkoxy-substituierte Alkanoyl-Gruppen, wie zum Beispiel die vorstehend in Bezug auf Hydroxy-schützende Gruppen definierten und erläuterten;
aromatische Acyl-Gruppen, worin der aromatische Rest eine carbocyclische, aromatische Gruppe mit von 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyano-Gruppen, Carboxy-Gruppen, Nitro-Gruppen, Alkoxycarbonyl-Gruppen mit von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann), wie zum Beispiel die in Bezug auf Hydroxy-schützende Gruppen vorstehend definierten und erläuterten, darstellt;
Silyl-Gruppen, wie zum Beispiel die in Bezug auf die Hydroxy-schützenden Gruppen vorstehend definierten und erläuterten;
Aralkyl-Gruppen, worin eine Alkyl-Gruppe mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit von 1 bis 3 Aryl-Gruppen wie in Bezug auf vorstehend definierte und erläuterte aromatische Acyl-Gruppen (die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, Alkyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy-Gruppen, Nitro-Gruppen, Cyano-Gruppen oder Alkoxycarbonyl-Gruppen mit von 2 bis 7 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein können), wie zum Beispiel die in Bezug auf Hydroxy-schützende Gruppen definierten und erläuterten, substituiert ist;
substituierte Methylen-Gruppen, von denen jede zur Bildung einer Schiffschen Base (>C=NH), wie zum Beispiel N,N-Dimethylaminomethylen-, Benzyliden-, 4-Methoxybenzyliden-, 4-Nitrobenzyliden-, Salicyliden-, 5-Chlorsalicyliden-, Diphenylmethylen- und (5-Chlor-2-hydroxyphenyl)phenylmethylen-Gruppen fähig ist.
Die Verbindung der Formel (III) ist eine Diformylamid-Verbindung, wie zum Beispiel Lithiumdiformylamid oder Natriumdiformylamid, von denen Natriumdiformylamid bevorzugt ist. Die verwendete Menge der Verbindung der Formel (III) beträgt im Allgemeinen 1 bis 5 Moläquivalente, bevorzugt 1,5 bis 3 Moläquivalente, der Verbindung der Formel (II).
Die Reaktion wird im Allgemeinen und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es besteht keine besondere Restriktion hinsichtlich der Art des Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt und das Ausgangsmaterial darin bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Als nicht einschränkende Beispiele des Lösungsmittels können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzen, Toluen und Xylen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan und Heptan und Gemische davon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzen und Dichlorbenzen; Ester, wie zum Beispiel Ethylformat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie zum Beispiel Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphortriamid und Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan erwähnt werden. Von diesen sind Amide, besonders N,N-Dimethylformamid bevorzugt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich der Raumtemperatur bis 200°C und liegt bevorzugt bei 100°C bis 170°C. Die Reaktionstemperatur liegt am bevorzugtesten zwischen 140°C und 160°C, insbesondere, wenn das Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist.
Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialien, Reagenzien und der Art des Lösungsmittels variiert, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 5 Minuten bis 3 Stunden und beträgt bevorzugt von 10 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugter 20 bis 40 Minuten.
Die Verbindung der Formel (II) kann mithilfe des in nachstehendem Schema I beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.
Schema 1
In dem obigen Schema 1 sind R^1a, R^2a und R⁴ wie vorstehend definiert; stellt Z eine Gruppe dar, die zum Umwandeln einer Hydroxy-Gruppe in eine Austrittsgruppe (wie nachstehend definiert) fähig ist, und stellt R⁵ eine Schutzgruppe für einen acetylenischen Wasserstoff (wie nachstehend definiert) dar.
Schema 1 umfasst drei Schritte, von denen jeder nachstehend näher beschrieben ist. In Schritt A, eine Acridon-Verbindung der Formel (IV):
worin R^1a, R^2a und R⁴ wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V) Z-Z' (V) zur Reaktion gebracht wird, worin:
Z eine Gruppe darstellt, die zur Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe in eine Austrittsgruppe fähig ist; und
Z' eine Austrittsgruppe ist,
um eine Verbindung der Formel (VI)
zu erhalten, worin R^1a, R^2a und R⁴ wie vorstehend definiert sind.
Verbindungen der Formel (IV) sind im Fach bekannt. So wird zum Beispiel die Verbindung der Formel (IV), worin R^2a eine Methyl-Gruppe ist und R⁴ eine Methoxy-Gruppe ist, in Ionescu und Mester (1969) beschrieben.
In den Verbindungen der Formel (V) ist Z eine Gruppe, die zur Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe in eine Austrittsgruppe fähig ist. Jede Gruppe, von der im Fach bekannt ist, dass sie zur Umwandlung einer Hydroxy-Gruppe in eine Austrittsgruppe fähig ist, kann geeignet sein. Als nicht einschränkende Beispiele der Gruppe Z können Alkanoyl-Gruppen mit von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die, der vorstehend in Bezug auf Alkanoylamino-Gruppen, Alkansulfonyl-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen definierten und erläuterten, wie zum Beispiel die vorstehend in Bezug auf Alkansulfonylamino-Gruppen definierten und erläuterten, Arylsulfonyl-Gruppen, wie zum Beispiel die Benzensulfonyl-Gruppe und die p-Toluensulfonyl-Gruppe, und Haloalkansulfonyl-Gruppen, worin eine Alkansulfonyl-Gruppe mit von. 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel die vorstehend in Bezug auf Alkansulfonylamino-Gruppen definierten und erläuterten, in einer oder mehreren (bevorzugt allen) substituierbaren Positionen durch ein Halogenatom, wie zum Beispiel die Trifluormethansulfonyl-Gruppe und die Perfluorbutansulfonyl-Gruppe substituiert ist, erwähnt werden. Von diesen ist die Trifluormethansulfonyl-Gruppe besonders bevorzugt.
Die Gruppe Z' ist eine Austrittsgruppe, und jede im Fach bekannte Austrittsgruppe kann geeignet sein. Als nicht einschränkende Beispiele der Gruppe Z' können Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor, Brom und Iod, Alkanoat-Gruppen, worin der Alkanoyl-Teil von 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, wie zum Beispiel die vorstehend in Bezug auf Alkanoylamino-Gruppen definierten und erläuterten; Alkansulfonat-Gruppen mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin der Alkansulfonyl-Teil vorstehend in Bezug auf Alkansulfonylamino-Gruppen definiert und erläutert ist, Arylsulfonat-Gruppen, wie zum Beispiel die Benzensulfonat- und die p-Toluensulfonat-Gruppe oder Haloalkansulfonat-Gruppen, worin der Haloalkansulfonyl-Rest vorstehend definiert und erläutert ist, wie zum Beispiel das Trifluormethansulfonat-Ion und das Perfluorbutan-sulfonat-Ion, von denen das Trifluormethansulfonat-Ion bevorzugt ist, erwähnt werden.
Die Reaktion wird im Allgemeinen und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es gibt keine besondere Restriktion hinsichtlich der Art des Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt und das Ausgangsmaterial darin bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Als nicht einschränkende Beispiele des Lösungsmittels können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzen, Toluen und Xylen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan und Heptan und Gemische davon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzen und Dichlorbenzen; Ester, wie zum Beispiel Ethylformat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie zum Beispiel Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphortriamid; und Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan, erwähnt werden. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, besonders Dichlormethan, bevorzugt.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel (V) beträgt im Allgemeinen 1 bis 5 Moläquivalente, bevorzugt 1,1 bis 2 Moläquivalente der Verbindung der Formel (IV).
Die Reaktion wird im Allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, und auf ähnliche Weise gibt es keine besondere Restriktion hinsichtlich der Art der Base, vorausgesetzt, dass sie fähig ist, als eine Base zu wirken (insbesondere, um jedes in der Reaktion gebildete azide Nebenprodukt zu neutralisieren). Schwache Basen, d. h. die, für die der pK_a der konjugierten Säure größer als 0 ist (diejenigen, die in Lösung nicht vollständig ionisieren würden), sind bevorzugt. Als nicht einschränkende Beispiele der Base können Alkalimetallcarbonate und Hydrogencarbonate, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, aliphatische und heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Tributylamin, Pyrrolidin, Piperidin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und aromatische und heteroaromatische Amine, wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin (2,6-Lutidin) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP), von denen die heteroaromatischen Amine bevorzugt sind, erwähnt werden. Die Menge der verwendeten Base beträgt im Allgemeinen 1 bis 5 Moläquivalente, bevorzugt 1,1 bis 3 Moläquivalente der Verbindung der Formel (IV).
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere eines nukleophilen Katalysators durchgeführt werden. Obwohl jeder geeignete Katalysator verwendet werden kann, ist 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP) bevorzugt. Die Menge des verwendeten Katalysators beträgt im Allgemeinen 0,05 bis 0,5 Moläquivalente, bevorzugt 0,1 bis 0,3 Moläquivalente der Verbindung der Formel (IV).
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von –20°C bis 100°C, bevorzugt 0°C bis 50°C.
Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Verbindungen des Ausgangsmaterials, Reagenzien und der Art des Lösungsmittels variiert, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 10 Minuten bis 3 Tagen, bevorzugt von 30 Minuten bis 12 Stunden.
In Schritt B wird die Verbindung der vorstehend definierten Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII) H-C≡C-R⁵ (VII) zur Reaktion gebracht, worin R⁵ eine Schutzgruppe für einen acetylenischen Wasserstoff darstellt, um eine Verbindung der Formel (VIII)
zu erhalten, worin R¹, R^2a, R⁴ und R⁵ wie vorstehend definiert sind.
In den Verbindungen der Formel (VII) stellt die Gruppe R⁵ eine Schutzgruppe für einen acetylenischen Wasserstoff dar. Jede im Fach bekannte Gruppe, die zum Schutz eines acetylenischen Wasserstoffs geeignet ist, kann verwendet werden. Silyl-Gruppen, wie zum Beispiel die in Bezug auf Hydroxy-schützende Gruppen vorstehend definierten und erläuterten sind bevorzugt, und die Trimethylsilyl-Gruppe ist besonders bevorzugt.
Die Menge der verwendeten Verbindung der Formel (VII) beträgt im Allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, bevorzugt 2 bis 5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VI).
Die Reaktion wird im Allgemeinen und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es ist keine besondere Restriktion hinsichtlich der Art des Lösungsmittels vorhanden, vorausgesetzt, dass es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial darin bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Als nicht einschränkende Beispiele des Lösungsmittels können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzen, Toluen und Xylen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan und Heptan und Gemische davon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzen und Dichlorbenzen; Ester, wie zum Beispiel Ethylformat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie zum Beispiel Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphortriamid; und Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan erwähnt werden. Von diesen sind Ether, besonders Tetrahydrofuran, bevorzugt.
Die Reaktion wird im Allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, und auf ähnliche Weise besteht keine besondere Restriktion hinsichtlich der Art der Base, vorausgesetzt, dass sie fähig ist, als eine Base zu wirken (insbesondere, um jedes in der Reaktion gebildete azide Nebenprodukt zu neutralisieren). Schwache Basen (wie vorstehend definiert) sind jedoch bevorzugt. Als nicht einschränkende Beispiele der Base können Alkalimetallcarbonate und Hydrogencarbonate, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, aliphatische und heterocyclische Amine, wie zum Beispiel Trimethylamin, Triethylamin N,N-Diisopropylethylamin, Tributylamin, Pyrrolidin, Piperidin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen und aromatische und heteroaromatische Amine, wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Dimethylpyridin (2,6-Lutidin) und 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP) erwähnt werden, von denen aliphatische Amine, besonders N,N-Diisopropylethylamin bevorzugt sind. Die Menge der verwendeten Base beträgt im Allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, bevorzugt 2 bis 6 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VI).
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, und jede zum Katalysieren der Reaktion fähige Substanz kann verwendet werden. Palladium-Verbindungen, besonders Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0), sind jedoch bevorzugt. Die Menge von verwendetem Katalysator beträgt im Allgemeinen 0,001 bis 0,5 Moläquivalente, bevorzugt 0,01 bis 0,2 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VI).
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich der Raumtemperatur bis 100°C und ist bevorzugt 50°C bis 80°C. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 65°C und 70°C, insbesondere, wenn das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den Ausgangsmaterialverbindungen, den Reagenzien und der Art des Lösungsmittels variiert, beträgt sie gewöhnlich von 10 Minuten bis 3 Tage und liegt gewöhnlich bevorzugt bei 30 Minuten bis 12 Stunden, bevorzugter bei 2 Stunden bis 8 Stunden.
In Schritt C wird die Schutzgruppe R⁵ der Verbindung der Formel (VIII) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II) entfernt.
Die Art des verwendeten Reagenzes hängt von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe R⁵ ab. Wenn die Schutzgruppe R⁵ jedoch eine Silyl-Gruppe ist, kann die Gruppe unter aziden Bedingungen (zum Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, Essigsäure oder Salzsäure oder Citronensäure), unter basischen Bedingungen (zum Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, Kaliumcarbonat) oder unter Verwendung einer Fluoridionenquelle (zum Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, Tetrabutylammoniumfluorid, Natriumfluorid, Kaliumfluorid, Fluorwasserstoffsäure, HF-Pyridin, HF-Triethylamin) entfernt werden. Die Entfernung der Schutzgruppe unter Verwendung einer Fluoridionenquelle ist bevorzugt, und die Verwendung von Kaliumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid ist besonders bevorzugt.
Die Menge des zur Entfernung der Schutzgruppe R⁵ verwendeten Reagenzes hängt von der Art der zu entfernenden Schutzgruppe R⁵ ab. Wenn die Schutzgruppe R⁵ jedoch eine Silyl-Gruppe ist, beträgt die Menge des verwendeten Reagenzes im Allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente, bevorzugt 2 bis 5 Moläquivalente der Verbindung der Formel (VIII).
Die Reaktion wird im Allgemeinen und bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es gibt keine besondere Restriktion auf die Art des Lösungsmittels, vorausgesetzt, dass es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion hat und das Ausgangsmaterial darin bis zu einem gewissen Grad auflösen kann. Als nicht einschränkende Beispiele des Lösungsmittels können Wasser, Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und t-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzen, Toluen und Xylen; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Pentan, Hexan und Heptan und Gemische davon; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Chlorbenzen und Dichlorbenzen; Ester, wie zum Beispiel Ethylformat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat und Diethylcarbonat; Ether, wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethylenglycoldimethylether; Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Isobutyronitril; Amide, wie zum Beispiel Formamid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphortriamid; und Sulfoxide, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan, erwähnt werden. Von diesen sind Alkohole, besonders Methanol und Ether, besonders Tetrahydrofuran, bevorzugt.
Die Verbindung der Formel (II) kann dann mit einer Verbindung der Formel (III) zur Herstellung der wie vorstehend beschriebenen Verbindung der Formel (I) zur Reaktion gebracht werden. Weitere Verbindungen der Formel (I) können durch Derivatisierung einer anderen Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachstehenden Beispielen beschrieben. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien wird in den Präparationen beschrieben.
BEISPIELE
ALLGEMEINE EXPERIMENTELLE EINZELHEITEN
Die Schmelzpunkte wurden in einem Kapillarröhrchen bestimmt und sind nicht bereinigt. Die DC wurde auf SiO₂ (Silikagel 60 F₂₅₄, Merck; 0,063–0,200 mm) durchgeführt, und die Flecke wurden mit UV-Licht lokalisiert. Die Säulenchromatografie wurde auf SiO₂ (Silikagel 60 SDS 0,060–0,2 mm) durchgeführt. Die Flash-Chromatografie wurde auf SiO₂ (Silikagel 60 A CC, Merck) durchgeführt. Organische Extrakte wurden mit wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, und die Lösungen wurden unter reduziertem Druck mit einem Rotationsverdampfer verdampft. Infrarot-Spektren (IR-Spektren) wurden mit einem Nicolet 205 FT-IR durchgeführt; die Daten sind in Wellenzahlen (ν) in cm^–1 unter Verwendung der folgenden Abkürzungen angegeben: s: stark; m, mittel; w, schwach. Die Kernresonanz-Spektren (NMR-Spektren) wurden mit den Spektrometern Varian Gemini-200 (200 MHz), Varian Gemini-300 (300 MHz) und Varian VXR-500 (500 MHz) gemessen; die chemischen Verschiebungsdaten (δ) sind in Teilen auf eine Million Teile (ppm) bezogen auf Tetramethylsilan und unter Verwendung der folgenden Abkürzungen angegeben: s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett. Für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4, sind die Kohlenstoffe, wie nachstehend in der Gerüststruktur dargelegt, nummeriert. Die Massenspektren wurden im Elektronenstoß-(EI-Mode) oder chemischen Ionisierungsmode (CI-Mode) mit einem Hewlett-Packard-Modell 5989A gemessen. Hochaufgelöste Massenspektren wurden mit einem Autospec/VG vom Departament de Química Orgànica Biologica (CSIC), Barcelona, durchgeführt. Die Elementaranalysen wurden mit einem EA-1108 von C E Instruments im Serveis Cientifico-Tècnics de la Universitad de Barcelona durchgeführt.
NUMMERIERUNG VON KOHLENSTOFFATOMEN IN DEN NMR-SPEKTREN
BEISPIEL 1
3H-6-Methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin
Natriumdiformylamid (190 mg, 2,0 mmol) wurde einer Lösung aus 1,4-Dimethoxy-9-ethynylacridin (hergestellt wie nachstehend in Präparation 3 beschrieben) (2,17 mg, 0,8 mmol) in trockenem DMF (2 ml) zugefügt, und das Gemisch wurde 30 min bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit H₂O gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet und verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mittels Säulenchromatografie gereinigt wurde. Die Elution mit CH₂Cl₂/MeOH (99 : 2) ergab die Titelverbindung (109,5 mg, 55%); Schmelzpunkt 148–150°C (EtOAc). IR (KBr): ν/cm^–1 = 1686 (s, C=N), 1599 (s, Ar), 1573 (s, Ar), 1460 (s, Ar); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 3,85 (s, 3H, OCH₃), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H, H-8), 6,85 (dd, J = 8,0 und 7,5 Hz, 1H, H-10), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H-1), 7,18 (dd, J = 7,8 und 7,5 Hz, 1H, H-9), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-4), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H, H-5), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-11), 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H, H-2); ¹³C-NMR (50,3 MHz, CDCl₃): δ_c/ppm = 56,3 (q, OCH₃), 106,1 (d, C-1), 115,1 (d, C-4), 115,3 (d, C-5), 115,6 (d, C-8), 117,4 (s, C-11a), 118,7 (s, C-11c), 121,0 (d, C-10), 123,9 (d, C-11), 125,2 (s, C-6), 131,5 (d, C-9), 137,2 (s, C-6a), 139,2 (2s, C-7a und C-11b), 144,5 (s, C-3a), 150,3 (d, C-2); MS (EI); m/z (%) = 249 [M⁺ ¹] (11), 248 [M⁺] (45), 234 (21), 233 (100); HR-MS: berechnet für C₁₆H₁₂N₂O 248,0949; gefunden 248,0938; Elementaranalyse: C₁ ₆H₁₂N₂O·0,5CH₃CO₂C₂H₅ (292,35): berechnet C 73,95, H 5,52, N 9,58; gefunden C 73,67, H 5,42, N 9,64.
BEISPIEL 2
3H-6-Hydroxypyrido[2,3,4-kl]acridin
Bortribromid (8,3 ml, 8,3 mmol) wurde einer Lösung aus 3H-6-Methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin (wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) (0,4 g, 1,6 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) zugefügt, bei – 78°C abgekühlt und unter Stickstoff aufrechterhalten. Die Reaktionstemperatur wurde während 90 min schrittweise auf –30°C und dann während 30 Minuten auf Raumtemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Na₂CO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung als ein Gummi zu erhalten. IR (KBr): ν/cm^–1= 3440 (s, OH und NH), 1588 (s, Ar), 1318 (s, Ar), 1052 (s, Ar); ¹H-NMR (300 MHz, CD₃OD): δ_H/ppm = 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-4), 7,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-1), 7,09 (dd, J = 8,5 und 7,1 Hz, 1H, H-10), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-5), 7,51 (dd, J = 8,4 und 7,1 Hz, 1H, H-9), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-11), 7,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H, H-2); ¹³C-NMR (75,4 MHz, CD₃OD): δ_C/ppm = 104,1 (d, C-1), 106,1 (d, C-4), 116,3 (s, C-11a), 118,6 (d, C-5), 121,1 (s, C-6b), 121,6 (d, C-8), 124,0 (d, C-10), 126,1 (d, C-11), 127,0 (s, C-1 1b), 132,9 (s, C-7a), 136,1 (d, C-9), 139,5 (s, C-6a), 141,8 (s, C-3a), 143,2 (d, C-2), 150,3 (s, C-6); MS (EI); m/z (%) = 235 [M⁺¹] (26) [M⁺] (100), 205 (27), 117 (17); HR-MS: berechnet für C₁₅H₁₀N₂O 234,0793; gefunden 234,0790.
BEISPIEL 3
6-Methoxy-4-nitro-3H-pyrido[2,3,4-kl]acridin
Eine Lösung aus Cu(NO₃)₂ (144 mg, 0,6 mmol) in Ac₂O (6 ml) wurde einer Lösung aus 3H-6-Methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 1 beschrieben) (100 mg, 0,4 mmol) in Ac₂O (3 ml) zugefügt, bei 0 °C abgekühlt, und das Gemisch wurde 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Wässrige NaOH (50%) wurde bis zur Basizität zugefügt, und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und verdampft, um ein Rohprodukt zu erhalten, das mithilfe der Säulenchromatografie gereinigt wurde. Elution mit CH₂Cl₂: MeOH (99 : 1) ergab die Titelverbindung (60 mg, 51%), Schmelzpunkt: 220–223°C (CH₂Cl₂). IR (KBr): ν/cm^–1 = 3390, 1609, 1578, 1263; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 4,12 (s, 3H, OCH₃), 5,40 (s, 1H, H-5), 7,83 (ddd, J = 7,7, 7,5 und 0,5 Hz, 1H, H-10), 7,92 (ddd, J = 7,7, 7,5 und 0,5 Hz, 1H, H-9), 8,40 (dd, J = 7,7 und 0,5 Hz, 1H, H-8), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H-1), 8,56 (dd, J = 7,7 und 0,5 Hz, 1H, H-11), 9,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H, H-2); ¹³C-NMR (75,4 MHz, CDCl₃): δ_C/ppm = 57,0 (q, OCH₃), 108,1 (d, C-5), 118,5 (s, C-11c), 118,8 (d, C-1), 122,3 (s, C-11a), 122,9 (d, C-11), 130,0 (d, C-10), 131,7 (d, C-9), 132,0 (d, C-8), 137,1 (s, C-11b), 145,1 (s, C-7a), 146,6 (s, C-3a), 149,8 (d, C-2), 164,4 (s, C-6), 183,3 (s, C-6a), MS (EI): m/z (%) = 293 [M⁺] (4), 262 (42), 233 (52), 205 (100); HR-MS berechnet für C₁₆H₁₁N₃O₃ 293,0800; gefunden 293,0798.
BEISPIEL 4
4-Acetylamino-6-methoxy-3H-pyrido[2,3,4-kl]acridin
Eine Lösung aus 6-Methoxy-4-nitro-3H-pyrido[2,3,4-kl]acridin (hergestellt wie vorstehend in Beispiel 3 beschrieben) (136 mg, 0,5 mmol) und SnCl₂ (0,5 g, 2,0 mmol) in MeOH (5 ml) wurde 2 h rückfließen lassen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in Ac₂O (10 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung wurde 30 min rückfließen lassen. Der Überschuss von Ac₂O wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst, und die organische Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft, wobei die Titelverbindung (78 mg, 55%) erhalten wurde; Schmelzpunkt: 128–132°C (CH₂Cl₂). IR (KBr): ν/cm^–1 = 2939, 1600, 1461, 1365, 1205; ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 3,95 (s, 3H, OCH₃), 6,91 (dd, J = 8,6 und 1,0 Hz, 1H, H-8), 7,00 (ddd, J = 8,2, 7,6 und 1,0 Hz, 1H, H-10), 7,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H, H-1), 7,18 (s, 1H, H-5), 7,34 (ddd, J = 8,6, 7,6 und 1,4 Hz, 1H, H-9); 7,76 (dd, J = 8,2 und 1,4 Hz, 1H, H-11); 8,48 (d, J = 5.1 Hz, 1H, H-2); ¹³C-NMR (CDCl₃, 75,4 MHz); δ_C/ppm = 56,4 (q, OCH₃), 106,5 (d, C-5), 109,1 (d, C-1), 115,8 (d, C-8), 121,2 (d, C-10), 123,8 (d, C-11), 131,7 (d, C-9), 150,4 (d, C-2), 170,2 (s, C=O); MS (EI): m/z (%) = 306 [M⁺¹] (15); 305 [M⁺] (1); 249 (100); HR-MS berechnet für C₁₈H₁₆N₃O₂ 306,1242; gefunden 306,1255.
PRÄPARATION 1
1,4-Dimethoxy-9-trifluormethylsulfonyloxyacridin
Einer Lösung aus 1,4-Dimethoxyacridin (hergestellt wie in Ionescu und Mester (1969) beschrieben) (1,0 g, 3,9 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (18 ml) unter N₂ wurde nacheinander DMAP (95 mg, 0,8 mmol), 2,6-Lutidin (0,6 ml, 55 mmol) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,8 ml, 4,7 mmol) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0°C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mithilfe der Säulenchromatografie gereinigt, worauf die Elution mit Hexan/CH₂Cl₂ (1 : 1) vorgenommen wurde, um die Titelverbindung (1,3 g, 87 %) als einen gelben Feststoff zu ergeben. IR (KBr): ν/cm^–1 = 1253 (s, SO), 1030 (s, SO); ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 4,04 (s, 3H, OCH₃), 4,14 (s, 3H, OCH₃), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,68 (dd, J = 8,5 und 7,8 Hz, 1H, H-7), 7,86 (dd, J = 8,5 und 7,8 Hz, 1H, H-6), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-5), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H-8); ¹³C-NMR (50,3 MHz, CDCl₃): δ_C/ppm = 55,2 (q, OCH₃) 56,3 (q, OCH₃), 104,2 (d, C-2), 106,6 (d, C-3), 113,3 (s, C-9a), 118,5 (q, CF₃), 119,1 (s, C-8a), 120,7 (d, C-7), 122,5 (s, C-4a), 127,6 (d, C-6), 129,8 (d, C-8), 130,9 (d, C-5), 144,2 (s, C-10a) , 147,2 (s, C-1), 148,7 (s, C-4), 148,8 (s, C-9); MS (EI); m/z (%) = 388 [M⁺¹] (9), 387 [M⁺] (42), 254 (100), 226 (69); HR-MS: berechnet für C₁₆H₁₂F₃NO₅S 387,0388; gefunden 387,0394.
PRÄPARATION 2
1,4-Dimethoxy-9-trimethylsilylethynylacridin
Einer Lösung aus 1,4-Dimethoxy-9-trifluormethylsulfonyloxyacridin (hergestellt wie vorstehend in Präparation 1 beschrieben) (1,2 g, 3,1 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) unter N₂ wurde nacheinander Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium (0), (0,3 g, 0,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (1,6 ml, 9,3 mmol) und Trimethylsilylacetylen (1,3 ml, 9,3 mmol) zugefügt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss 5 h gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet, wobei ein Rückstand erreicht wurde, der mithilfe der Säulenchromatografie gereinigt wurde. Elution mit Hexan/CH₂Cl₂ (1 : 1) ergab die Titelverbindung (1,0 g, 98%) als einen roten Feststoff; Schmelzpunkt: 110–111°C (CH₂Cl₂). IR (Folie): ν/cm^–1 = 2810 (w, C≡C), 1608 (s, Ar), 1527 (m, Ar), 1468 (s, Ar); ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 0,41 (s, 9H, 3 × CH₃), 3,99 (s, 3H, OCH₃), 4,11 (s, 3H, OCH₃), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-3), 7,63 (dd, J = 8,0 und 7,2 Hz, 1 H, H-7), 7,78 (dd, J = 8,4 und 7,2 Hz, 1 H, H-6), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-5), 8,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H, H-8); ¹³C-NMR (50,3 MHz, CDCl₃): δ_C = 0,0 (q, CH₃), 55,8 (q, OCH₃), 56,1 (q, OCH₃), 101,5 (s, ≡C-Si), 103,9 (d, C-2), 105,7 (d, C-3), 111,8 (s, ≡C), 120,5 (s, C-9a), 126,4 (d, C-7), 126,9 (d, C-6), 127,5 (s, C-9), 129,9 (d, C-5), 130,0 (s, C-8a), 130,3 (d, C-8), 142,1 (s, C-4a), 147,0 (s, C-1), 149,4 (s, C-4 und C-10a); MS (EI); m/z (%) = 336 [M⁺¹] (10), 335 [M⁺] (36), 320 (100), 306 (13), 290 (10), 262 (14); HR-MS: berechnet für C₂₀H₂₁NO₂Si 335,1341; gefunden 335,1336; Elementaranalyse: C₂₀H₂₁NO₂Si·0,125CH₂Cl₂ (346,10): berechnet C 69,84, H 6,19, N 4,05; gefunden C 69,70, H 6,42, N 4,09.
PRÄPARATION 3
1,4-Dimethoxy-9-ethynylacridin
Kaliumfluorid (0,5 g, 9,0 mmol) wurde einer Lösung aus 1,4-Dimethoxy-9-trimethylsilylethynylacridin (hergestellt wie vorstehend in Präparation 2 beschrieben) (1 g, 3,0 mmol) in Methanol (30 ml) aufgelöst, und das Gemisch wurde 30 min bei Rückfluss gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit H₂O gewaschen, getrocknet und verdampft, um die Titelverbindung (764 mg, 97%) als einen braunen Feststoff zu erhalten; Schmelzpunkt 155–157°C (Et₂O). IR (KBr): ν/cm^–1 = 2100 (w, C≡C), 1625 (m, Ar), 1460 (m, Ar); ¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ_H/ppm = 3,98 (s, 3H, OCH₃), 4,10 (s, 3H, OCH₃), 4,20 (s, 1H, ≡CH), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-2), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-3), 7,62 (dd, J = 8,4 und 7,4 Hz, 1H, H-7), 7,78 (dd, J = 8,6 und 7,4 Hz, 1H, H-6), 8,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H-5), 8,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H-8); ¹³C-NMR (75,4 MHz, CDCl₃): δ_C/ppm = 56,0 (q, OCH₃), 56,1 (q, OCH₃) 85,6 (s, ≡C), 92,7 (d, ≡C), 104,1 (d, C-2), 105,8 (d, C-3), 121,0 (s, C-9a), 124,2 (s, C-9), 126,2 (d, C-6), 127,1 (d, C-7), 127,8 (s, C-8a), 130,0 (d, C-8), 130,4 (d, C-5), 141,3 (s, C-4a), 147,5 (s, C-1), 149,3 (s, C-10a), 149,5 (s, C-4); MS (EI); m/z (%) = 264 [M⁺¹] (7), 263 [M⁺] (35), 248 (100); HR-MS: berechnet für C₁₇H₁₃NO₂ 263,0946; gefunden 263,0940.
BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Antitumoraktivität gegen Zelllinien auf, die sich von humanen soliden Tumoren herleiten, wie zum Beispiel dem humanen Lungenkarzinom, dem humanen Kolonkarzinom und dem humanen Melanom, und sie sind gleichermaßen aktiv gegen andere Tumorzelllinien wie Leukämie und Lymphom.
Die Antitumoraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro durch Kultivieren der Tumorzellen nach der von Bergeron et al. (1984) und von Schroeder et al. (1981) beschriebenen Methodik nachgewiesen. Aktivität gegen andere Tumore wie das Mauslymphom, humane nicht kleinzellige Lungenkarzinom, humane Melanom und humane Kolonkarzinom wurde beobachtet.
Einige Tumoren waren empfindlicher als andere. So wurde zum Beispiel ermittelt, dass nicht kleinzellige Lungenkarzinom- und Melanomzellen 100-mal empfindlicher als das Mauslymphom und 1000-mal empfindlicher als humane Kolonkarzinomzellen waren.
BEISPIEL
BIOLOGISCHE AKTIVITÄT: Die Zellen wurden in der logarithmischen Wachstumsphase in Eagle's Minimum Essential Medium, mit Earle's Balanced Salts, mit 2,0 mM L-Glutamin, mit nicht essenziellen Aminosäuren, ohne Natriumbicarbonat (EMEM/NEAA); ergänzt mit 10% fetalem Kälberserum (FCS), 10^–2 M Natriumbicarbonat und 0,1 g/l Penicillin-G + Streptomycin-Sulfat aufrechterhalten.
Die eingesetzten Tumorzelllinien waren P-388D₁ (ATCC CCL-46, Suspensionskultur eines Lymphoidneoplasmas der DBA/2-Maus), A549 (ATCC CCL-185, Monolayer-Kultur eines humanen Lungenkarzinoms), HT-29 (ATCC HTB-38, Monolayer-Kultur eines humanen Kolonkarzinoms) und SK-MEL-28 (ATCC HTB-72, Monolayer-Kultur eines humanen Melanoms).
P-388D₁-Zellen wurden in 16-mm-Wells zu 1 × 10⁴ Zellen pro Well in 1-ml-Aliquoten von MEM 5FCS, die die angezeigte Arzneimittelkonzentration enthielten, geimpft. Ein separate Reihe der Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum ausgeimpft, um sicherzustellen, dass die Zellen in der exponentiellen Wachstumsphase blieben. Alle Bestimmungen wurden in Doppelbestimmung durchgeführt. Nach dreitägiger Inkubation bei 37°C, 10% CO₂ in einer 98%igen feuchten Atmosphäre, wurde durch Vergleich des Wachstums in Wells mit Arzneimittel mit dem Wachstum in Kontroll-Wells ein annähernder IC₅₀ ermittelt.
A549, HT-29 und SK-MEL-28 wurden in 16-mm-Wells mit 2 × 10⁴ Zellen pro Well in 1-ml-Aliquoten von MEM 10FCS mit der angezeigten Arzneimittelkonzentration ausgeimpft. Eine separate Reihe von Kulturen ohne Arzneimittel wurde als Kontrollwachstum ausgeimpft, um sicherzustellen, dass die Zellen in der exponentiellen Wachstumsphase blieben. Alle Bestimmungen wurden in Doppelbestimmung durchgeführt. Nach dreitägiger Inkubation bei 37°C, 10% CO₂ in einer 98%igen feuchten Atmosphäre, wurden die Wells mit 0,1 % Kristallviolett gefärbt. Ein annähernder IC₅₀ wurde durch Vergleich des Wachstums in Wells mit Arzneimittel mit dem Wachstum in Kontroll-Wells ermittelt.
In Tabelle 1 ist die Cytotoxizität ausgedrückt als IC₅₀ (μM) dargestellt.
TABELLE 1
LITERATUR
Die folgenden Artikel wurden hierin angeführt, und sie sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen:
T. F. Molinsky, Chem. Rev. 1993, 93, 1825.
M. Álvarez, J. A. Joule, Heterocycles, 1992, 34, 2385.
M. Álvarez, M. Salas, J. A. Joule, Heterocycles, 1991, 32, 759.
P. W. Groundwater, M. A. Munawar Adv. Het. Chem. 1998, 70, 89.
A. Rudi, Y. Benayahu, I. Goldberg, Y. Kashman Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3861.
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T. F. Molinsky, C. M. Ireland J. Org. Chem. 1989, 54, 4256.
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L. A. McDonald, G. S. Eldredge, L. R. Barrows, C. M. Ireland J. Med. Chem. 1994, 37, 3819.
A. G. Chryulu, T. C. McKee, C. M. Ireland Tetrahedron Lett. 1989, 30, 4201.
T. F. Molinsky, Chem, Rev. 1993, 93, 1825.
J. Kobayashi, J. Cheng, M. R. Walchli, H. Nakamura, Y. Hirata, T. Sasaki, Y. Ohizumi J. Org. Chem. 1988, 53, 1800.
J. Kobayashi, M. Tsuda, A. Tanabe, M. Ishibashi, J. F. Cheng, Y. Yamamura, T. Sasaki, J. Nat. Prod. 1991, 54, 1634.
J. Kim, E. O. Pordesimo, S. I. Toth, F. J. Schmitz, I. Van Altena, J. Nat. Prod. 1993, 56, 1813.
M. Ionescu, I. Mester. Rev. Roum. Chim., 1969, 14, 789.
T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991.
R. J. Bergeron, P. F. Cavanaugh, Jr., S. J. Kline, R. G. Hughes, Jr., G. T. Elliot, C. W. Porter, Biochem. Bioph. Res. Comm. 1984, 121, 848.
A. C. Schroeder, R. G. Hughes, Jr., A. Bloch, J. Med. Chem. 1981, 24, 1078.

Claims

Verbindung der Formel (I):
worin sind: R¹ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Monoalkoxyamino-Gruppe, worin der Alkoxy-Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann, eine Dialkoxyamino-Gruppe, worin jeder Alkoxy-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R² stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; sowie pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin jedes R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methyl-Gruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder eine Methyl-Gruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³ ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin sind: R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R² stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin sind: R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Monoalkylamino-Gruppe, worin der Alkyl-Rest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Dialkylamino-Gruppe, worin jeder Alkyl-Rest gleich oder verschieden sein kann und jeder 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkansulfonylamino-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R² stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Methyl-Gruppe; und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Methyl-Gruppe.
Verbindung nach Anspruch 1, worin sind: R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Nitro-Gruppe, eine Amino-Gruppe oder eine Alkanoylamino-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R² stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine Methyl-Gruppe; und R³ stellt ein Wasserstoffatom dar.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den Folgenden: 3H-6-Methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin; 3H-6-Hydroxypyrido[2,3,4-kl]acridin; 3H-6-Methoxy-4-nitropyrido[2,3,4-kl]acridin; 3H-4-Acetylamino-6-methoxypyrido[2,3,4-kl]acridin; und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als einen Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder Streckmittel.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon in der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe maligner Tumore.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, umfassend die Schritte: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin sind: R^1a eine beliebige der Gruppen, die durch R¹ dargestellt sind, und eine beliebige Gruppe, worin OH- und NH-Gruppen (sofern vorhanden) geschützt sind; R^2a eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxy-Schutzgruppe; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; mit einer Verbindung, der Formel (III): Mⁿ⁺[N(CHO)₂]_n (III) worin M ein Metall-Ion der Gruppe I, ein Metall-Ion der Gruppe II oder ein Tetraalkylammonium-Ion darstellt (worin jede Alkyl-Gruppe gleich oder verschieden sein kann und jede 1 bis 20 Kohlenstoffatome hat), und n steht für eine ganze Zahl gleich der positiven Wertigkeit von M; um eine Verbindung der Formel (Ia) zu ergeben:
worin R^1a und R^2a wie vorstehend festgelegt sind; und nach Erfordernis Entfernen der Schutzgruppen, und nach Erfordernis einen der folgenden Schritte (i) bis (v): (i) Umwandeln der Gruppe R^1a in eine beliebige der Anderen, durch R¹ dargestellten Gruppen; (ii) wenn R² eine Alkyl-Gruppe darstellt, Alkylieren des Produktes; (iii) wenn R³ eine Alkyl-Gruppe darstellt, Alkylieren des Produktes; (iv) wenn R³ eine Alkoxy-Gruppe darstellt, Alkoxylieren des Produktes; (v) Bilden eines Salzes mit dem Produkt, um ein pharmazeutisch zulässiges Salz der Verbindung der Formel (I) zu erhalten.