DE60114406T2

DE60114406T2 - Wirkstoffabgabesysteme zur behandlung von gefässerkrankungen

Info

Publication number: DE60114406T2
Application number: DE60114406T
Authority: DE
Inventors: Robert Falotico; A. Gregory KOPIA; George Landau; H. Gerard LLANOS; V. Pallassana NARAYANAN; George Papandreou
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-14
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-05-15
Also published as: DE60114406D1; EP1280571B1; ATE307625T1; EP1280571A1; AU2001261581B2; JP2004504078A; CA2408754C; ES2250408T3; WO2001087375A1; JP4994558B2; CA2408754A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung von Arzneistoffombinationen zur Vorbeugung und Behandlung vaskulärer Erkrankung und insbesondere eine intraluminale medizinische Vorrichtung für die lokale Abgabe von Arzneistoffkombinationen zur Vorbeugung und Behandlung vaskulärer Erkrankung, die durch eine Verletzung hervorgerufen wird.
2. Diskussion des Stands der Technik
Viele Personen leiden unter Kreislauferkrankungen, die durch eine progressive Blockierung der Blutgefäße hervorgerufen werden, die das Herz und andere Hauptorgane mit Nährstoffen durchströmen. Eine schwerwiegende Blockierung der Blutgefäße in solchen Personen führt sehr häufig zu Hypertonie, ischämischer Verletzung, Apoplexie oder Myokardinfarkt. Artheriosklerotische Läsionen, die den koronaren Blutfluß einschränken oder blockieren, sind der Hauptgrund einer ischämischen Herzerkrankung. Perkutane transluminale koronare Angioplastie ist ein medizinisches Verfahren, dessen Ziel es ist, den Blutfluß durch eine Aterie zu erhöhen. Die perkutane transluminale koronare Angioplastie ist die vorwiegende Behandlung bei koronarer Gefäßstenose. Die ansteigende Anwendung dieses Behandlungsverfahrens ist ihrer relativ hohen Erfolgsrate und ihrer minimalen Invasivität im Vergleich zu der koronaren Bypass-Operation zuschreibbar. Eine Limitierung in Verbindung mit der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie ist das abrupte Verschließen des Gefäßes, das unmittelbar nach dem Behandlungsverfahren auftritt und Restenose, die schrittweise im Anschluß an das Behandlungsverfahren auftritt. Zusätzlich ist Restenose ein chronisches Problem bei Patienten, die eine Vena Saphena-Bypass-Transplantation durchlaufen haben. Der Mechanismus einer akuten Okklusion scheint mehrere Faktoren zu involvieren und könnte durch einen vaskulären Rückstoß mit einem resultierenden Verschluß der Arterie und/oder einer Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin entlang der beschädigten Länge des neu geöffneten Blutgefäßes hervorgerufen sein.
Restenose nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie ist ein mehr gradueller Prozeß, der durch vaskulärer Verletzung initiiert wird. Vielfache Prozesse, einschließlich Thrombose, Entzündung, Wachstumsfaktor- und Cytokin-Freisetzung, Zellproliferation; Zellmigration und extrazelluläre Matrixsynthese, tragen sie jeweils einzeln zu dem Restenoseprozeß bei.
Während der exakte Mechanismus von Restenose nicht komplett verstanden ist, sind die generellen Aspekte des Restenoseprozesses identifiziert. In der normalen Arterienwand proliferieren sich glatte Muskelzellen bei einer geringen Rate, ungefähr weniger als 0,1 Prozent pro Tag. Glatte Muskelzellen in den Gefäßwänden existieren in einem kontraktilen Phenotyp, dadurch gekennzeichnet, daß achtzig zu neunzig Prozent des cytoplasmatischen Zellen-Volumens der Zelle mit dem kontraktilen Apparat besetzt ist. Endoplasmatisches Retikulum, Golgi und freie Ribosomen sind wenig vorhanden und sind in der perinuklearen Region lokalisiert. Die extrazelluläre Matrix umschließt die glatten Muskelzellen und ist reich an Heparin-ähnlichen Glycosylaminoglycanen, von denen man glaubt, daß sie für die Aufrechterhaltung glatter Muskelzellen in dem kontraktilen phänotypischen Status verantwortlich sind (Campell and Campbell, 1985).
Durch Druckexpansion eines intrakoronaren Ballonkatheters während Angioplastie werden glatte Muskelzellen innerhalb der Gefäßwand verletzt, die eine thrombotische und inflammatorische Antwort initiieren. Zellabgeleitete Wachstumsfaktoren, wie zum Beispiel Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor, fibroblastischer Wachstumsfaktor, epidermaler Wachstumsfaktor, Thrombin, etc. die von Plättchen freigesetzt werden, und die in Macrophagen und/oder Leucozyten eindringen oder direkt von glatten Muskelzellen ausgehen, rufen proliferative und migratorische Antworten in medialen glatten Muskelzellen hervor. Diese Zellen unterlaufen einem Wechsel vom kontraktierenden Phänotyp zu einem synthetischen Phänotyp, durch nur ein paar wenige kontrakttile Filamentbündel, umfangreiches rauhes endoplasmatisches Retikulum, Golgi und freie Ribosomen gekennzeichnet. Proliferation/Migration beginnt gewöhnlich innerhalb von ein bis zwei Tagen nach der Verletzung und erreicht ihren Höhepunkt einige Tage danach (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).
Tochterzellen wandern zu der Intimaschicht des arteriellen glatten Muskels und fahren fort, sich zu teilen und signifikante Mengen an extrazellulären Matrixproteinen abzusondern. Proliferation, Migration und extrazelluläre Matrixsynthese setzen sich fort, bis die geschädigte Endothelschicht repariert ist, zu diesem Zeitpunkt verlangsamt sich die Proliferation innerhalb der Intima, was gewöhnlich innerhalb von sieben bis vierzehn Tage nach der Verletzung auftritt. Das neu geformte Gewebe wird Neointima genannt. Die weitere vaskuläre Verengung, die über die nächsten drei bis sechs Monate hervorgerufen wird, erfolgt aufgrund von negativem oder konstruktivem Remodelling.
Gleichzeitig mit der lokalen Proliferation und Migration dringen inflammatorische Zellen in die Stelle der vaskulären Verletzung ein. Innerhalb von drei bis sieben Tage nach der Verletzung sind inflammatorische Zellen in die tiefen Schichten der Gefäßwand eingedrungen. In Tiermodellen, die entweder eine Ballonverletzung oder eine Stentimplantation verwenden, können inflammatorische Zellen an der Seite der vaskulären Verletzung für wenigstens dreißig Tage fortbestehen (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Dadurch sind inflammatorische Zellen anwesend und können sowohl zu den akuten als auch chronischen Phasen der Restenose beitragen.
Zahlreiche Wirkstoffe wurden auf ihre angenommenen anti-proliferativen Wirkungen bei Restenose hin untersucht und zeigten einige Wirkungen in experimentellen Tierstudien. Einige der Wirkstoffe, von denen gezeigt wurde, daß sie das Ausmaß der intimalen Hyperplasie in Tiermodellen erfolgreich reduzieren, schließen ein: Heparin und Heparin-Fragmente (Clowes, A. W. und Kainovsky M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A. W. und Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. und Clowes, M. M., Circ. Res. 58: 839–845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), Colchicin (Currier, J. W. et al., Circ. 80: 11–66, 1989), Taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869–1876, 1995), Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE)-Inhibitoren (Powell, J. S. et al., Science, 245: 186–188, 1989), Angiopeptin (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B): 132B–136B, 1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), Ziegen-anti-Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G. A. A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), Terbinafin (Nemecek, G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989), Trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089–1093, 1990), Tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), Interferon-Gamma (Hansson, G. K. und Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), Rapamycin (Marx, S. O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), Kortikosteroide (Colbum, M. D. et al., J. Vasc. Surg 15: 510–518, 1992), siehe auch Berk, B. C. et al., J. AM. Coll. Cardiol. 17: 111B–117B, 1991), ionisierende Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996), Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542–550, 1997) Antisense-Oligonukleotide (Simons, M. et al., Nature 359: 67–70, 1992) und Genvektoren (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260–2268, 1995). Antiproliferative Effekte auf glatte Muskelzellen wurden für viele dieser Mittel einschließlich Heparin und Heparinkonjugate, Taxol, Tranilast, Kolchizin, ACE-Inhibitoren, Fusionstoxine, Antisense-Oligonukleotide, Rapamycin und ionisierende Strahlung in vitro nachgewiesen. Folglich können Wirkstoffe mit verschiedenen Mechanismen an Inhibierung glatter Muskelzellen therapeutischen Nutzen bei der Reduzierung intimaler Hyperplasie aufweisen.
Allerdings, im Gegensatz zu den Tiermodellen, waren Versuche bei menschlichen Angioplastie-Patienten zur Vorbeugung von Restenose durch systemische pharmakologische Mittel bisher nicht erfolgreich. Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin, anti-koagulante Therapie (akutes Heparin, chronisches Warfarin, Hirudin oder Hirulog), Thromboxanrezeptor-Antagonisten oder Steroide zeigten Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Restenose, obwohl Plättchen-Inhibitoren Wirksamkeit bei der Vorbeugung akuter Re-Okklusion nach Angioplastie zeigen (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Der Plättchen-GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonist Reopro wird immer noch untersucht, hat aber keine vielversprechenden Ergebnisse für die Reduktion der Restenose gezeigt, die der Angioplastie oder dem Stenting folgt. Andere Wirkstoffe, die bei der Vorbeugung von Restenose auch erfolglos waren, schließen Calciumkanal-Antagonisten, Prostacyclin-Mimetika, Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren, Serotoninrezeptor-Antagonisten und anti-proliferative Mittel ein. Diese Wirkstoffe müssen jedoch systemisch gegeben werden, und das Erzielen einer therapeutisch wirksamen Dosis ist vielleicht nicht möglich; anti-proliferative (oder Anti-Restenose) Konzentrationen können die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Wirkstoffe überschreiten, so daß die Spiegel, die ausreichen, eine glatte Muskelinhibierung zu produzieren, nicht erreicht werden (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
Weitere klinische Studien, in denen die Wirksamkeit zur Vorbeugung von Restenose durch die Verwendung von diätischen Fischölsupplementen oder Cholesterin-reduzierenden Mitteln untersucht wurden, zeigten entweder widersprüchliche oder negative Ergebnisse, so daß bisher kein pharmakologisches Mittel klinisch verfügbar ist, um Post-Angioplastie-Restenose vorzubeugen (Mac und Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993; Serruys, P. W. et al., 1993). Kürzliche Beobachtungen nehmen an, daß das anti-Lipid-antioxidierende Mittel Probucol, bei der Vorbeugung von Restenose nützlich sein kann, aber diese Arbeit benötigt Bestätigung (Tardif et al., 1997; Yokol, et al., 1997). Probucol ist zurzeit für die Verwendung in den USA nicht zugelassen und eine dreißig-Tage Vorbehandlungsperiode würde seine Verwendung in einer Notfall-Angioplastie ausschließen. Zusätzlich zeigte die Anwendung von ionisierender Strahlung signifikante Aussichten bei der Reduzierung oder Vorbeugung von Restenose nach Angioplastie bei Patienten mit Stents (Teirstein et al., 1997). Allerdings sind zur Zeit die am meisten wirksamen Behandlungen bei Restenose wiederholte Angioplastie, Atherektomie oder koronare Arterien-Bypass-Operation, da kein therapeutisches Mittel derzeit eine „Food and Drug-Administration"-Zulassung zur Verwendung bei der Vorbeugung einer Post-Angioplastie-Restenose aufweist.
Im Gegensatz zu systemischer pharmakologischer Therapie weisen Stents eine erwiesene Wirksamkeit in signifikanter Reduzierung von Restenose auf. Typischerweise sind Stents Ballon-ausweitbare geschlitzte Metallröhren (gewöhnlich, aber nicht beschränkt darauf rostfreier Stahl), die, wenn sie innerhalb des Lumens einer angioplastischen koronaren Arterie ausgeweitet werden, strukturelle Unterstützung durch ein steifes Gerüst für die arterielle Wand bereitstellen. Diese Unterstützung ist hilfreich bei der Aufrechterhaltung der Gefäßlumendurchgängigkeit. In zwei randomisierten klinischen Studien erhöhten Stents den angiographischen Erfolg nach perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie durch Ansteigen des minimalen Lumendurchmessers und Reduzieren, aber nicht Unterdrücken, des Auftretens von Restenose nach sechs Monaten (Serruys et al., 1994, Fischman et al., 1994).
Zusätzlich scheinen Heparin-beschichtete Stents den weiteren Vorteil der Bewirkung einer Reduzierung subakuter Thrombose nach Stent-Implantation aufzuweisen (Serruys et al., 1996). So wurde gezeigt, daß die verlängerte, mechanische Aufweitung einer verengten koronaren Arterie mit einem Stent einige Maßnahmen zur Vorbeugung von Restenose bereitstellt, und die Beschichtung von Stents mit Heparin hat sowohl die Aufweitbarkeit als auch den klinischen Nutzen bei der lokalen Abgabe von Wirkstoffen an der Stelle des verletzten Gewebes gezeigt.
WO98/36784 offenbart eine implantierbare medizinische Vorrichtung, die eine Struktur einschließt, die zur Einführung in einen Patienten geeignet ist, mindestens eine Beschichtungslage, die auf einer Fläche der Struktur aufgetragen wird und mindestens eine Schicht eines ersten bioaktiven Stoffes, der über wenigstens einen Teil der ersten Beschichtungslage deponiert wird, wobei die wenigstens eine Beschichtungslage eine kontrollierte Freigabe des bioaktiven Stoffes aus der wenigstens einen Beschichtungslage bereitstellt. Wenn allerdings die Vorrichtung eine zweite bioaktive Stoffschicht umfaßt, in welcher der zweite bioaktive Stoff unterschiedlich, aber nicht notwendigerweise, von dem ersten bioaktiven Stoff der ersten bioaktiven Stoffschicht sein kann, können diese Schichten nicht auf der gleichen Oberfläche der Vorrichtung ohne eine dazwischenliegende poröse Schicht deponiert sein.
EP950386 stellt einen Stent mit lokaler Rapamycin-Abgabe bereit. Rapamycin kann als eine Polymer-/Wirkstoffmischung verwendet werden und kann modifiziert werden, um eine hydrolytische oder enzymatisch labile kovalente Bindung zur Bindung auf der Oberfläche des Stents zu enthalten. Der Stent kann zusätzlich Reservoirs für Wirkstoffe umfassen.
Folglich gibt es einen Bedarf für effektive Wirkstoffe und Wirkstoff-Abgabesysteme zur wirksamen Vorbeugung und Behandlung von neointimalen Verdickungen, die nach der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie und Stent-Implantation auftreten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Wirkstoff-Kombinationen und Abgabe-Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung stellen ein Mittel bereit, um die Schwierigkeiten zu überwinden, die mit den zur Zeit verwendeten Verfahren und Vorrichtungen, wie oben beschrieben, verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine intraluminale medizinische Vorrichtung. Die intraluminale medizinische Vorrichtung umfaßt einen Stent, der im wesentlichen einen röhrenförmigen Körper aufweist, wobei der röhrenförmige Körper eine innere Oberfläche und eine äußere Oberfläche aufweist, eine Schicht von einer oder mehreren antiproliferativen Substanzen, die auf die äußere Oberfläche des röhrenförmigen Körpers aufgebracht sind, eine erste Schicht von einer oder mehreren antikoagulativen Substanzen, die auf die innere Oberfläche des röhrenförmigen Körpers aufgebracht sind, und eine zweite Schicht von einer oder mehreren antikoagulativen Substanzen, die auf die Schicht von einer oder mehreren antiproliferativen Substanzen aufgebracht sind, die auf der äußeren Oberfläche der röhrenförmigen Anordnung aufgebracht sind.
In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine intraluminale medizinische Vorrichtung. Die intraluminale medizinische Vorrichtung umfaßt einen Stent, der eine Vielzahl von Bändern aufweist, wobei die Bänder innerhalb des Lumen von dem Körper expandierbar sind und wobei wenigstens eines der Bänder wenigstens ein Reservoir in einer inneren oder äußeren Oberfläche der Bänder einschließt, wobei eine therapeutische Dosis von einer oder mehreren anti-proliferativen Substanzen in wenigstens einem Reservoir in der äußeren Oberfläche der Bänder immobilisiert ist, und wobei eine therapeutische Dosis von einer oder mehreren antikoagulanten Substanzen in wenigstens einem Reservoir auf der inneren Oberfläche der Bänder immobilisiert ist.
In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer Verletzung der Gefäßwände. Das Verfahren umfaßt die lokale Abgabe von Kombinationen von wenigstens zwei Mitteln an einem Patienten in therapeutischen Dosismengen.
Die intraluminale medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung verwendet einen oder mehrere Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen zur Vorbeugung und Behandlung vaskulärer Erkrankung, die durch Verletzung hervorgerufen wird. Eine intraluminale medizinische Vorrichtung, wie zum Beispiel ein Stent, kann mit einem oder mehreren Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen beschichtet sein, die die glatte Muskelzell-Proliferation reduzieren, die Entzündung verringern und die Thrombose reduzieren. Tatsächlich stellen Stents oder andere ähnliche medizinische Vorrichtungen, wie zum Beispiel Transplantate, in Verbindung mit einem oder mehreren Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen, die die glatte Muskelzell-Proliferation vorbeugen oder reduzieren, die Thrombose reduzieren und die Entzündung reduzieren, die am meisten effektive Behandlung von Restenose und anderen vaskulären Gewebsverletzungen/Erkrankungen bereit. Die lokale Verabreichung dieser Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen resultiert in höheren Gefäßgewebekonzentrationen und geringere Toxizität aufgrund der reduzierten Dosen, verglichen mit der systemischen Abgabe der gleichen Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen.
Die intraluminale medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann selektiv mit Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen beschichtet werden, so daß die am meisten wirksame Abgabe der Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen erhalten werden kann. Zum Beispiel können die Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen zur Vorbeugung oder der Verringerung glatter Muskelzell-Proliferation auf der Oberfläche der Vorrichtung, die in direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe steht, eingeschlossen werden, während die Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen zur Inhibierung der Koagulation auf der Oberfläche der Vorrichtung, die in Kontakt mit dem Blut tritt, eingeschlossen werden.
Die intraluminale medizinische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung macht Gebrauch von einer Vielzahl von Techniken und Methoden, mit denen therapeutische Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen auf eine intraluminale medizinische Vorrichtung aufgetragen werden. Dementsprechend kann die Abgabe dieser Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen optimal erzielt werden. Da die Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen lokal abgegeben werden, wird der Patient, ebenso wie der Arzt, nicht von der Notwendigkeit der kontinuierlichen Verabreichung, z. B. oral oder intravenös, betroffen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorangehende und andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden, genaueren Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ersichtlich, wie in den beigefügten Zeichnungen illustriert.
1 ist eine Sicht entlang der Länge eines Stents (die Enden sind nicht gezeigt) vor der Ausdehnung, die die äußere Oberfläche des Stents und das charakteristische Bandmuster zeigt.
2 ist eine perspektivische Aufsicht auf den Stent von 1, der die Reservoirs in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung aufweist.
4 ist eine Querschnittansicht eines Bands des Stents von 1, der Arzneistoffbeschichtungen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darauf aufweist.
5 ist eine Querschnittansicht eines Bands des Stent von 1, der Arzneistoffbeschichtungen in Übereinstimmung mit einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darauf aufweist.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Arzneistoffkombinationen und Abgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung können zum wirksamen Vorbeugen und Behandeln einer vaskulären Erkrankung und insbesondere einer vaskulären Erkrankung, die durch eine Verletzung hervorgerufen ist, genutzt werden. Zahlreiche medizinische Behandlungsvorrichtungen, die zur Behandlung einer vaskulären Erkrankung verwendet werden, können letztendlich weitere Komplikationen hervorrufen. Zum Beispiel ist die Ballon-Angioplastie ein Verfahren, das zum Anstieg des Blutflusses durch eine Arterie verwendet wird und ist die bevorzugte Behandlung für koronare Gefäßstenose. Allerdings, wie oben angegeben, verursacht typischerweise das Verfahren einen gewissen Grad an Schädigung der Gefäßwand, wobei das Problem zu einem späteren Zeitpunkt potentiell erschwert wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen ähnliche Verletzungen hervorrufen können, wird die vorliegende Erfindung im Hinblick auf die Behandlung von Restenose und verwandten Komplikationen beschrieben, die der perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie folgen.
Wie vorher angegeben, ist die Implantation eines koronaren Stents in Verbindung mit Ballon-Angioplastie bei der Behandlung eines akuten Gefäßschlusses hoch wirksam und kann das Risko von Restenose reduzieren. Intravaskuläre Ultraschallstudien (Mintz et al., 1996) lassen vermuten, daß das koronare Stenting wirksam der Gefäßkontraktion vorbeugt und daß das Meiste des späten luminalen Verlustes nach der Stent-Implantation an Plaque-Wachstum liegt, was wahrscheinlich mit der neointimalen Hyperplasie zusammenhängt. Der späte luminale Verlust nach dem koronaren Stenting ist fast zweimal höher, als der, der nach der konventiellen Ballon-Angioplastie erhalten wird. Sofern dadurch Stents wenigstens einem Teil des Restenoseprozeß vorbeugen, kann eine Kombination von Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen, die eine glatte Muskelzell-Proliferation verhindern, Entzündungen verringern oder Koagulation reduzieren oder die glatte Muskelzell-Proliferation durch eine Vielzahl von Mechanismen vorbeugen, Entzündungen verringern und Koagulation verringern, in Kombination mit einem Stent die am meisten wirksame Behandlung für Post-Angioplastie-Restenose bereitstellen. Die systemische Verwendung von Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen in Kombination mit der lokalen Abgabe von den gleichen oder unterschiedlichen Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen kann auch eine günstige Behandlungsmöglichkeit bereitstellen.
Die lokale Abgabe von mehreren Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen aus einem Stent hat die folgenden Vorteile, nämlich die Vorbeugung von Gefäßrückstoß und Re-Modelling durch die Gerüstaktion des Stents und die Vorbeugung einer Vielzahl von Komponenten der neointimalen Hyperplasie oder Restenose sowie eine Verringerung der Entzündung und Thrombose. Diese lokale Verabreichung von Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen an koronaren Arterien, die einen Stent aufweisen, kann auch einen zusätzlichen therapeutischen Vorteil aufweisen. Zum Beispiel können durch die Nutzung der lokalen Abgabe eher als durch die systemische Verabreichung höhere Gewebekonzentrationen von den Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen erreicht werden. Außerdem kann durch die Nutzung der lokalen Abgabe eher als durch die systemische Verabreichung eine reduzierte systemische Toxizität erreicht werden, während gleichzeitig höhere Gewebekonzentrationen aufrechterhalten werden. Auch reicht durch die Nutzung der lokalen Abgabe aus einem Stent, eher als durch die der systemische Verabreichung ein einziges Verfahren mit einer besseren Patientenkompliance aus. Ein zusätzlicher Vorteil der Kombinierung der Arzneistoff/MittelNerbindungstherapie kann die Reduzierung der Dosis von jedem der therapeutischen Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen sein, wobei deren Toxizität begrenzt wird, während immer noch eine Reduzierung der Restenose, Entzündung und Thrombose erhalten wird. Die lokale, Stent-basierte Therapie ermöglicht dadurch die Verbesserung des therapeutischen Verhältnisses (Effizienz/Toxizität) von anti-Restenose, anti-inflammatorischen, anti-thrombotischen Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen.
Es gibt eine Vielzahl an Stent-Designs, die nach einer perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie verwendet werden können. Obwohl in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung jedes Stent-Design verwendet werden kann, wird zur Vereinfachung ein bestimmter Stent in den beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Der Fachmann wird erkennen, daß jeder der Stents in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann.
Ein Stent wird normalerweise als eine röhrenförmige Struktur verwendet, die innerhalb des Lumens eines Kanals zurückgelassen wird, um eine Obstruktion zu vermindern. Gewöhnlicherweise werden Stents in einer nicht-expandierten Form in das Lumen eingefügt und werden dann automon oder mit Hilfe einer zweiten Vorrichtung in situ expandiert. Ein typisches Verfahren zur Expansion findet durch die Verwendung eines Katheter-befestigten Angioplastie-Ballons statt, der innerhalb des stenosen Gefäßes oder Körperdurchganges aufgeblasen wird, um die Verstopfungen, die mit den Wandkomponenten des Gefäßes verknüpft sind abzuscheren und aufzubrechen, und ein vergrößertes Lumen zu erhalten.
1 stellt einen beispielhaften Stent 100 dar, der in Übereinstimmung mit einer exemplarischen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Der expandierbare zylindrische Stent 100 umfaßt eine fenestrierte Struktur zur Einbringung in einem Blutgefäß, Ductus oder Lumen um das Gefäß, den Ductus oder das Lumen offen zu halten, insbesondere zum Schutz eines Abschnittes der Arterie vor Restenose nach Angioplastie. Der Stent 100 kann in seinem Umfang expandiert werden und in einer expandierten Konfiguration aufrechterhalten werden, die umfänglich oder radial steif ist. Der Stent 100 ist axial flexibel und wenn an einem Band gebogen, verhindert der Stent 100 jegliche nach außen vorstehenden Komponententeile.
Der Stent 100 umfaßt allgemein erste und zweite Enden mit einem dazwischenliegenden Zwischenabschnitt. Der Stent 100 weist eine Längsachse auf und umfaßt eine Vielzahl von der Länge nach angeordneten Bändern 102, wobei jedes Band 102 im allgemeinen eine kontinuierliche Welle entlang eines Liniensegments parallel zu der Längsachse definiert. Eine Vielzahl von umfänglich angeordneten Verbindungsstücken 104 halten die Bänder 102 in einer im wesentlichen röhrenförmigen Struktur aufrecht. Wesentlich ist jedes der Länge nach angeordnete Band 102 durch ein kurzes umfänglich angeordnetes Verbindungsstück 104 an einer Vielzahl von aufeinanderfolgenden Stellen mit einem angrenzenden Band 102 verbunden. Die Welle, die mit jedem der Bänder 102 verbunden ist, weist ungefähr dieselbe grundsätzliche räumliche Frequenz in den Zwischenabschnitten auf, und die Bänder 102 sind so angeordnet, daß die Welle, die mit diesen verknüpft ist, allgemein so angepaßt ist, daß sie im allgemeinen in Phase miteinander ist. Wie in der Figur dargestellt, verläuft jedes der Länge nach angeordnete Band 102 wellenförmig durch ungefähr zwei Zyklen, bevor ein Verbindungsstück zum angrenzenden Band 102 auftritt.
Der Stent 100 kann durch die Verwendung einer Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann der Stent 100 durch eine hohle oder geformte rostfreie Stahlröhre hergestellt werden, die unter Verwendung von Lasern, elektrischen Entladungsfräsen, chemischem Ätzen oder anderen Mitteln bearbeitet wird. Der Stent 100 wird in den Körper eingeführt und an der gewünschten Seite in nicht-expandierter Form plaziert. In einer Ausführungsform wird die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter bewirkt, wobei der Enddurchmesser von dem Stent 100 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
Es wird erkannt werden, daß ein Stent 100 in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung in einem Formgedächtnis-Material ausgeführt sein kann, einschließlich, zum Beispiel einer entsprechende Legierung von Nickel und Titan oder rostfreiem Stahl. In dieser Ausführungsformn kann, nachdem der Stent 100 ausgeformt ist, dieser verdichtet werden, um einen Raum zu bilden, der ausreichend klein ist, um seine Einführung in ein Blutgefäß oder anderes Gewebe durch Einführungsmittel zu erlauben, wobei das Einführungsmittel einen geeigneten Katheter oder flexiblen Stab umfaßt. Ausgehend von dem Katheter kann der Stent 100 so konfiguriert sein, um in die gewünschten Konfiguration zu expandieren, wobei die Expansion automatisch oder durch einen Wechsel von Druck, Temperatur oder elektrische Stimulation hervorgerufen wird.
2 stellt eine beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar, die den Stent 100 verwendet, der in 1 dargestellt ist. Wie dargestellt, kann der Stent 100 modifiziert werden, um ein oder mehrere Reservoirs 106 zu umfassen. Jedes von den Reservoirs 106 kann, wie gewünscht, geöffnet oder geschlossen werden. Diese Reservoirs 106 können spezifisch aufgebaut werden, um die Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen, die abgegeben werden, bereitzuhalten. Unabhängig von dem Aufbau des Stents 100 ist es bevorzugt, eine Arzneistoff-, Mittel- oder Verbindungsdosierung aufzuweisen, die mit genügender Spezifizität und einer ausreichenden Konzentration angewendet wird, um eine wirksame Dosis in der verletzten Region bereitzustellen. Diesbezüglich ist die Reservoirgröße in den Bändern 102 bevorzugterweise so festgelegt, um geeignet die Arzneistoff-, Mittel- oder Verbindungsdosierungen in der gewünschten Region und in der gewünschten Menge zu verabreichen.
In einer anderen beispielhaften Ausführungsform kann die gesamte innere und äußere Oberfläche des Stents 100 mit verschiedenen Arzneistoff-, Mittel- oder Verbindungskombinationen in therapeutischen Dosismengen beschichtet werden. Eine ausführliche Beschreibung von verschiedenen Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindungen sowie exemplarischen Beschichtungstechnik wird unten beschrieben. Allerdings ist besonders zu beachten, daß die Beschichtungstechnik in Abhängigkeit von den Arzneistoffen, Mitteln oder Verbindung variieren kann. Daneben können die Beschichtungstechniken in Abhängigkeit von dem Material variieren, das den Stent oder andere interluminale medizinische Vorrichtungen bildet.
Rapamycin ist ein makrozyklisches Trien-Antibiotikum, das durch Streptomyces hygroscopius hergestellt wird, wie im US-Patent Nr. 3,929,992 offenbart. Es wurde gefunden, daß Rapamycin unter anderem die Proliferation der vaskulären glatten Muskelzellen in vivo inhibiert. Dementsprechend kann Rapamycin bei der Behandlung intimaler glatter Muskelzellhyperplastie, Restenose und vaskulärem Verschluß bei einem Säugetier verwendet werden, vorzugsweise als Folge einer entweder biologischen oder mechanisch hervorgerufenen vaskulären Verletzung oder unter Bedingungen, die ein Säugetier prädisponieren würden, unter einer vaskulären Verletzung zu leiden. Rapamycin inhibiert die glatte Muskelzell-Proliferation und interferiert nicht mit der Re-Endothelialisierung der Gefäßwände.
Rapamycin reduziert vaskuläre Hyperplasie durch Antagonisierung der glatten Muskel-Proliferation als Antwort auf mitogene Signale, die während einer Angioplastie freigesetzt werden. Die Inhibierung von Wachstumsfaktor- und Zytokin-vermittelter glatter Muskel-Proliferation in der späten GI-Phase des Zellzyklus wird als der hauptsächliche Wirkungsmechanismus von Rapamycin angesehen. Allerdings ist Rapamycin auch bekannt, bei systemischer Verabreichung die T-Zellproliferation und Differenzierung vorzubeugen. Dies ist die Basis für seine immunsuppressive Aktivität und seine Fähigkeit, Implantat-Abstoßung vorzubeugen.
Obwohl die anti-proliferativen Auswirkungen von Rapamycin durch systemische Verwendung erreicht werden können, können verbesserte Ergebnisse durch lokale Zuführung der Substanz erreicht werden. Tatsächlich ist Rapamycin in den Geweben wirksam, die zu der Substanz benachbart sind, und je mehr der Abstand von dem Abgabesystem ansteigt, weist es verminderte Wirksamkeit auf. Um den Vorteil dieses Effektes zu nutzen, sollte man Rapamycin in direkten Kontakt mit den Lumenwänden bringen.
Dementsprechend wird in einer bevorzugten Ausführungsform Rapamycin in die äußere Oberfläche des Stents oder Teile davon eingeschlossen. Im wesentlichen wird Rapamycin bevorzugt in den Stent 100 eingeschlossen, der in 1 dargestellt ist, wobei der Stent 100 Kontakt mit der Lumenwand bildet.
Rapamycin kann durch eine Vielzahl von Wegen in den Stent eingeschlossen werden oder darauf aufgetragen werden. In einer beispielhaften Ausführungsform wird Rapamycin direkt in eine Polymermatrix eingeschlossen und auf die äußere Oberfläche des Stents aufgesprüht. Rapamycin eluiert aus der Polymermatrix über die Zeit und tritt in das umliegende Gewebe ein. Rapamycin verbleibt vorzugsweise auf dem Stent für wenigstens drei Tage bis zu ungefähr sechs Monaten und weiter bevorzugt zwischen sieben und dreißig Tagen.
Jedes nicht-erodierbares Polymer kann in Verbindung mit Rapamycin verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Polymermatrix zwei Schichten. Die Basisschicht umfaßt eine Lösung von Ethylen-co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat. Das Rapamycin ist in diese Basisschicht eingeschlossen. Die äußere Schicht umfaßt nur Polybutylmethacrylat und fungiert als eine Diffusionsbarriere um zu verhindern, daß Rapamycin zu schnell eluiert. Die Dicke der äußeren Schicht oder der oberen Beschichtung legt die Rate fest, mit der das Rapamycin aus der Matrix eluiert. Hauptsächlich eluiert Rapamycin aus der Matrix mittels Diffusion durch die Polymermoleküle. Polymere sind durchlässig und erlauben dadurch Feststoffen, Flüssigkeiten und Gasen, aus ihnen zu entweichen. Die Gesamtdicke der Polymermatrix ist im Bereich von ca. 1 Micron bis ca. 20 Micron oder größer.
Das Ethylen-co-Vinylacetat, Polybutylmethacrylat und die Rapamycinlösung können in oder auf den Stent auf jedem Weg eingeschlossen werden. Zum Beispiel kann die Lösung auf den Stent aufgesprüht werden oder der Stent kann in eine Lösung eingetaucht werden. In einer beispielhaften Ausführungsform wird die Lösung auf den Stent aufgesprüht und anschließend ein Trocknen erlaubt. Bei einer anderen beispielhaften Ausführungsform wird die Lösung auf eine Polarität elektrisch geladen und der Stent wird auf die gegenseitige Polarität elektrisch verändert. Auf diese Weise ziehen sich die Lösung und der Stent gegenseitig an. Bei der Verwendung dieses Sprühprozesses-Weges wird der Abfall reduziert und es kann eine genauere Kontrolle über die Dicke der Beschichtung erhalten werden.
Da Rapamycin durch Eintritt in das umliegende Gewebe wirkt, wird es vorzugsweise nur auf die Oberfläche des Stents aufgetragen, die in Kontakt mit einem Gewebe kommt. Typischerweise kommt nur die äußere Oberfläche des Stents in Kontakt mit dem Gewebe. Dementsprechend wird in einer bevorzugten Ausführungsform nur die äußere Schicht des Stents mit Rapamycin beschichtet.
Das Kreislaufsystem weist unter normalen Bedingungen eine Selbstverschlüßung auf, ansonsten würde ein kontinuierlicher Blutverlust bei einer Verletzung lebensgefährlich sein. Üblicherweise wird alles, auch das am meisten katastrophale Bluten, schnell durch einen Prozeß, der als Hämostase bekannt ist, gestoppt. Hämostase erfolgt durch eine Reihe von Schritten. Bei hohen Flußraten ist die Hämostase eine Kombination von Ereignissen, einschließlich Plättchenaggregation und Fibrinbildung. Die Plättchenaggregation führt zu einer Reduktion im Blutfluß aufgrund der Bildung eines zellulären Stopfens, während eine Kaskade an biochemischen Schritten zur Bildung eines Fibringerinsels führt.
Fibringerinsel, wie oben erwähnt, bilden sich in Antwort auf Verletzung. Es gibt bestimmte Umstände, wobei Blutgerinnung oder Gerinnung in einer spezifischen Region ein Gesundheitsrisiko darstellen. Zum Beispiel werden während perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie üblicherweise die Endothelzellen der Arterienwände verletzt, dadurch werden die sub-Endothelzellen freigelegt. Plättchen adhärieren an diese freigelegten Zellen. Die aggregierenden Plättchen und das geschädigte Gewebe initiieren einen weiteren biochemischen Prozeß, der in Blutkoagulierung resultiert. Plättchen und Fibrin-Blutgerinnungen können den normalen Fluß von Blut zu wichtigen Regionen verhindern. Dementsprechend gibt es eine Notwendigkeit, Blutgerinnung bei verschiedenen medizinischen Verfahren zu kontrollieren. Substanzen, die es nicht erlauben, daß Blut gerinnt, werden Antikoagulanzien genannt. Tatsächlich ist ein Antikoagulans ein Inhibitor der Thrombinbildung oder -funktion. Diese Verbindungen schließen Arzneistoffe, wie zum Beispiel Heparin und Hirudin ein. Wie hier verwendet, schließt Heparin alle direkten oder indirekten Inhibitoren von Thrombin oder Faktor Xa ein.
Neben der Wirksamkeit als Antikoagulans wurde von Heparin auch gezeigt, daß es das glatte Muskelzellwachstum in vivo inhibiert. Dadurch kann Heparin in Verbindung mit Rapamycin bei der Behandlung von vaskulärer Erkrankung wirksam verwendet werden. Tatsächlich kann die Kombination von Rapamycin und Heparin das glatte Muskelzellwachstum über zwei verschiedene Mechanismen inhibieren, wobei das Heparin zusätzlich als ein Antikoagulans fungiert.
Aufgrund seiner multifunktionalen Chemie kann Heparin auf jedem Weg auf einem Stent immobilisiert oder aufgetragen werden. Zum Beispiel kam Heparin auf verschiedenen Oberflächen durch verschiedene Methoden immobilisiert werden, einschließlich des Photolink-Verfahrens, dargelegt in US-Patent Nrn. 3,959,078 und 4,722,906, von Guire et al. und US-Patent Nrn. 5,229,172; 5,308,641; 5,350,800 und 5,415,938, von Cahalan et al. Heparinisierte Oberflächen können auch durch die kontrollierte Freisetzung aus einer Polymermatrix erhalten werden, wie zum Beispiel Silicongummi, dargestellt in US-Patent Nrn. 5,837,313; 6,099,562 und 6,120,536, von Ding et al.
In einer beispielhaften Ausführungsform kann Heparin auf dem Stent immobilisiert werden, wie unten kurz beschrieben. Die Oberfläche, auf der das Heparin aufgetragen werden soll, wird mit Ammoniumperoxidisulfat gereinigt. Sobald gereinigt, werden alternierende Schichten an Polyethylenimin und Dextransulfat darauf aufgetragen. Vorzugsweise werden vier Schichten an Polyethylenamin und Dextransulfat mit einer finalen Schicht von Polyethylenamin aufgetragen. Heparin, das mit einem Aldehydrest endet, wird anschließend auf dieser finalen Schicht immobilisiert und mit Natrium-Cyanoborhydrid stabilisiert. Dieses Verfahren ist in US-Patent Nrn. 4,613,665; 4,810,784, von Larm und 5,049,403 von Larm et al dargelegt.
Anders als Rapamycin wirkt Heparin auf zirkulierende Proteine im Blut, und Heparin benötigt nur den Kontakt mit Blut, um wirksam zu sein.
Der Stent kann eine Heparinschicht, die auf seiner inneren Oberfläche immobilisiert ist und Rapamycin und Heparin auf seiner äußeren Oberfläche umfassen. Bei Verwendung herkömmlicher Beschichtungstechniken neigt Heparin dazu, eine stärkere Bindung mit der Oberfläche, auf die es immobilisiert ist, zu bilden, als Rapamycin. Dementsprechend kann es möglich sein, erst das Rapamycin auf die äußere Oberfläche des Stents zu immobilisieren und anschließend eine Schicht von Heparin auf die Rapamycinschicht zu immobilisieren. In dieser Ausführungsform kann das Rapamycin fester auf den Stent aufgebracht werden, während es immer noch effektiv aus seiner Polymermatrix durch das Heparin und in das umliegende Gewebe eluiert. 4 stellt einen Querschnitt eines Bandes 102 auf dem Stent 100, der in 1 dargestellt ist, dar. Wie dargestellt, ist das Band 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 und Heparin 108 auf seine äußere Oberfläche 114 beschichtet.
Es gibt eine Vielzahl von möglichen Wegen, um die Heparinschicht auf der Rapamycinschicht zu immobilisieren, zum Beispiel Einschließen oder kovalente Bindung mit einem erodierbaren Band. Zum Beispiel kann Heparin in die äußere Schicht der Polymermatrix eingeführt werden. In anderen Ausführungsformen können unterschiedliche Formen von Heparin direkt auf die oberste Lage der Polymermatrix immobilisiert werden, zum Beispiel wie in 5 dargestellt. Wie dargestellt, kann eine hydrophobe Heparinschicht 116 auf die oberste Beschichtungslage 118 der Rapamycinschicht 112 immobilisiert werden. Eine hydrophobe Form von Heparin wird verwendet, da Rapamycin und Heparinbeschichtungen inkompatible Beschichtung-/Anwendungstechnologien darstellen.
Rapamycin ist eine organische Lösungsmittel-basierte Beschichtung und Heparin ist eine Wasser-basierte Beschichtung.
Wie oben erwähnt, kann eine Rapamycinbeschichtung auf Stents durch Tauch-, Sprüh- oder Dreh-Beschichtungsverfahren und/oder jegliche Kombination dieser Methoden angewendet werden. Verschiedene Polymere können verwendet werden. Zum Beispiel können, wie oben beschrieben, Polyethylen-co-Vinylacetat und Polybutylmethacrylat-Mischungen verwendet werden. Andere Polymere können ebenso verwendet werden, jedoch nicht begrenzt auf, zum Beispiel, Polyvinylidenfluorid-co-Hexafluorpropylen und Polyethylbutylmethacrylat-co-Hexylmethacrylat. Wie auch oben beschrieben können Barriere- oder äußere Beschichtungen angewendet werden, um die Ablösung von Rapamycin aus der Polymermatrix zu modulieren. In einer beispielhaften Ausführungsform, wie oben beschrieben, wird eine dünne Schicht von Heparin auf die Oberfläche der Polymermatrix aufgetragen. Da diese Polymersysteme hydrophob sind und inkompatibel mit dem hydrophilen Heparin, können entsprechende Oberflächenmodifikationen erforderlich sein.
Die Applikation von Heparin auf der Oberfläche der Polymermatrix kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden und verwendet verschiedene biologisch verträgliche Materialien. Zum Beispiel kann in einer Ausführungsform Polyethylenimin in Wasser oder alkoholischen Lösungen auf die Stents appliziert werden, wobei darauf geachtet wird, Rapamycin nicht zu degradieren (z. B. pH < 7, niedrige Temperatur), gefolgt durch die Applikation von Natrium-Heparinat in wäßrigen oder alkoholischen Lösungen. Als eine Erweiterung dieser Oberflächenmodifikation kann kovalentes Heparin an Polyethylenimin mittels Amidchemie (Verwendung eines Carbondiimidaktivators, z. B. EDC) oder reduktiver Aminierung (mittels CBAS-Heparin und Natriumcyanoborhydrid zur Kupplung) verbunden werden. In einer anderen beispielhaften Ausführungsform kann Heparin an die Oberfläche photo-verknüpft werden, wenn es dementsprechend mit Photo-Initiierungsresten versehen wird. Unter Anwendung dieser modifizierten Heparinformulierung auf der kovalenten Stent-Oberfläche verursacht die Lichtaussetzung eine Quervernetzung und Immobilisierung des Heparins auf der beschichteten Oberfläche. In einer weiteren exemplarischen Ausführungsform kann Heparin mit hydrophoben, quaternären Ammoniumsalzen komplexiert werden, was das Molekül in organischen Lösungsmitteln löslich macht (z. B. Benzalkoniumheparinat, Troidodecylmethylammoniumheparinat). Solche Formulierungen von Heparin können mit der hydrophoben Rapamycin-Beschichtung kompatibel sein und können direkt auf die beschichtete Oberfläche oder in der Rapamycin/hydrophoben Polymerformulierung aufgetragen werden.
Es ist wichtig zu erwähnen, daß der Stent aus einer Vielzahl an Materialien hergestellt werden kann, einschließlich verschiedener Metalle, Polymermaterialien und keramischen Materialien. Dementsprechend können verschiedene Technologien zur Immoblisierung der verschiedenen Arzneistoff-, Mittel-, Verbindungskombinationen darauf verwendet werden. Zusätzlich können die Arzneistoffe, Mittel oder Verbindungen in Verbindung mit anderen perkutan zugeführten medizinischen Vorrichtungen, wie zum Beispiel Implantaten oder Profusion-Ballons verwendet werden.
Zusätzlich zu der Verwendung eines antiproliferativen Mittels und Antikoagulans können auch Antiinflammatorika in Kombinationen damit verwendet werden. Ein Beispiel so einer Kombination wäre der Zusatz eines anti-inflammatorischen Kortikosteroids, wie zum Beispiel Dexamethason mit einem antiproliferativen Mittel, wie zum Beispiel Rapamycin, Cladribin, Vincristin, Taxol oder Stickoxiddonor und einem Antikoagulans, wie zum Beispiel Heparin. Solche Kombinationstherapien können in einem besseren therapeutischen Effekt resultieren, wie zum Beispiel weniger Proliferation, sowie weniger Entzündung, einem Stimulus für die Proliferation, als dies mit jedem Mittel alleine auftreten würde. Die Abgabe eines Stents, umfassend ein Antiproliferativa, Antikoagulans und ein Antiinflammatorika auf ein verletztes Gefäß würde den zusätzlichen therapeutischen Vorteil der Limitierung des Grads an lokaler glatten Muskelzell-Proliferation, Reduzierung eines Stimulus für Proliferation, z. B. Inflammation und Verringerung des Effekts der Koagulation bereitstellen und dadurch die Restenose-limitierende Aktion des Stents erhöhen.
In anderen exemplarischen Ausführungsformen der Erfindungen können Wachstumsfaktor oder Zytokin-Signaltransduktionsinhibitor, wie zum Beispiel der Ras-Inhibitor, R115777 oder ein Tyrosinkinase-Inhibitor, wie zum Beispiel Tyrphostin, mit einem antiproliferativem Mittel, wie zum Beispiel Taxol, Vincristin oder Rapamycin kombiniert werden, so daß die Proliferation der glatten Muskelzellen durch verschiedene Mechanismen inhibiert werden kann. Alternativ dazu kann ein antiproliferatives Mittel, wie zum Beispiel Taxol, Vincristin oder Rapamycin mit einem Inhibitor der extrazellulären Matrixsynthese, wie zum Beispiel Halofuginon, kombiniert werden. In den oben erwähnten Fällen, können die Mittel, die durch unterschiedliche Mechanismen wirken, synergistisch wirken, um die glatte Muskelzell-Proliferation und vaskuläre Hyperplasie zu reduzieren. Diese Erfindung ist ebenso gedacht, andere Kombinationen von zwei oder mehreren solchen Arzneistoffmittel zu umfassen.

Claims

Intraluminale medizinische Vorrichtung, umfassend: einen Stent, der im wesentlichen einen röhrenförmigen Körper aufweist, wobei der röhrenförmige Körper eine innere Oberfläche und eine äußere Oberfläche aufweist; eine Schicht von einer oder mehreren antiproliferativen Substanzen, aufgebracht auf die äußere Oberfläche des röhrenförmigen Körpers; eine Schicht von einer oder mehreren anitkoagulanten Substanzen, aufgebracht auf die innere Oberfläche des röhrenförmigen Körpers; und eine zweite Schicht von einer oder mehreren antikoagulanten Substanzen, aufgebracht auf die Schicht von einer oder mehreren anitproliferativen Substanzen, aufgebracht auf der äußeren Oberfläche der röhrenförmigen Anordnung.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der im wesentlichen röhrenförmige Körper eine Vielzahl von zusammenhängenden Bändern umfaßt, wobei jedes Band eine innere Oberfläche und eine äußere Oberfläche aufweist.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Schicht von einer oder mehreren anti-proliferativen Substanzen Rapamycin umfaßt.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei das Rapamycin in eine Polymermatrix eingeschlossen und auf der äußeren Oberfläche der Bänder immobilisiert ist.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Schicht von einer oder mehreren antikoagulanten Substanzen Heparin umfaßt.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Heparin auf der inneren Oberfläche der Bänder immobilisiert ist.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die zweite Schicht von einer oder mehreren antikoagulanten Substanzen Heparin umfaßt.
Intraluminale medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Heparin auf der Schicht von einer oder mehreren antiproliferativen Substanzen immobilisiert ist.