DE60132468T2

DE60132468T2 - Piperidin-derivate zur verwendung als 2,3-oxidosqualen-lanosterol zyklase inhibitoren

Info

Publication number: DE60132468T2
Application number: DE60132468T
Authority: DE
Inventors: Jean Ackermann; Johannes Aebi; Alexander San Diego CHUCHOLOWSKI; Henrietta Dehmlow; Olivier Morand; Sabine Wallabaum; Thomas Weller
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2009-01-15
Anticipated expiration: 2021-08-30
Also published as: US6964974B2; WO2002020483A8; CA2419588C; ES2298253T3; DE60132468D1; BR0113752A; MXPA03002034A; AU2001285912A1; CA2419588A1; ATE384047T1; CN1468220A; KR20030027122A; EP1317432A1; US20020068753A1; CN1231466C; AR032634A1; EP1317432B1; ZA200301818B; WO2002020483A1; JP2004508354A

Description

Die vorliegende Erfindung befasst sich mit neuen Piperidinderivaten, deren Herstellung und deren Verwendung als Medikamente. Im Besonderen betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
wobei
U O oder ein freies Elektronenpaar ist,
V O ist,
m + n ≤ 7 ist,
W CO oder SO₂ ist, mit der Maßgabe, dass:
a) m 1 bis 7 ist,
b) n 1 bis 6 ist,
A¹ H, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist,
A² Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkenyl; oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxycarbonyl, ist,
A³ und A⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder
A¹ und A² oder A¹ und A³ miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden und -A¹-A²- oder -A¹-A³- Niederalkylen oder Niederalkenylen sind, gegebenenfalls substituiert durch R², in welchem eine -CH₂-Gruppe von -A¹-A²- oder -A¹-A³- gegebenenfalls durch NR³, S oder O ersetzt sein kann,
A⁵ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; Niederalkenyl, Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-niederalkyl ist,
R² Niederalkyl, Hydroxy, Hydroxy-niederalkyl oder N(R⁴,R⁵) ist,
R¹, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
US 60342735 (A) offenbart tertiäre Amine mit Cholesterin-senkender Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die 2,3-Oxidosqualen-Lanosterol-Cyclase (EC 5.4.99.), welche für die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterol und anderen Sterolen erforderlich ist. Kausale Risikofaktoren, die direkt die Entwicklung von Koronarsklerose und peripherer Atherosklerose fördern, schließen erhöhtes Low-density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C), niedriges High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C), Bluthochdruck, Zigarettenrauchen und Diabetes mellitus ein. Andere synergistische Risikofaktoren schließen erhöhte Konzentrationen von Triglycerid(TG)-reichen Lipoproteinen, kleinen, dichten Low-density-Lipoproteinpartikeln, Lipoprotein (a) (Lp(a)) und Homocystein ein. Prädisponierende Risikofaktoren modifizieren die kausalen Risikofaktoren oder Risikofaktoren, deren Kausalität noch nicht gesichert ist (conditional risk factors) und beeinflussen somit die Atherogenesis indirekt. Die prädisponierenden Risikofaktoren sind Fettleibigkeit, körperliche Inaktivität, frühzeitige Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Familienkrankengeschichte und männliches Geschlecht. Die starke Verbindung zwischen koronarer Herzkrankheit (KHK) und hohen LDL-C-Spiegeln im Plasma und der therapeutische Vorteil des Senkens erhöhter LDL-C-Spiegel sind nun bekannt (Gotto et al., Circulation 81, 1990, 1721–1733; Stein et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2, 1992, 113–156; Illingworth, Med. Clin. North. Am. 84, 2000, 23–42). Cholesterin-reiche, manchmal instabile, atherosklerotische Plaques führen zum Verschluss von Blutgefäßen, was eine Ischämie oder einen Infarkt zur Folge hat. Studien, die die primäre Prophylaxe betreffen, haben gezeigt, dass ein Senken der Plasma-LDL-C-Spiegel im Plasma die Häufigkeit des nichttödlichen Auftretens der KHK verringert, wohingegen die Gesamt-Morbidität unverändert bleibt. Das Senken der Plasma-LDL-C-Spiegel bei Patienten mit vorbestehender KHK (sekundäre Intervention) verringert die KHK-Mortalität und -Morbidität; eine Meta-Analyse von verschiedenen Studien zeigt, dass diese Abnahme proportional zur Verringerung des LDL-C ist (Ross et al., Arch. Intern. Med. 159, 1999, 1793–1802).
Der klinische Vorteil der Cholesterinsenkung ist für Patienten mit vorbestehender KHK größer als für symptomlose Personen mit Hypercholesterinämie. Gemäß aktuellen Richtlinien wird eine Behandlung zur Cholesterinsenkung für Patienten, die einen Herzinfarkt überlebt hatten, oder Patienten, die an Angina pectoris oder einer anderen atherosklerotischen Krankheit leiden, mit einem Ziel-LDL-C-Spiegel von 100 mg/dl empfohlen.
Präparate, wie z. B. Gallensäureaustauscherharze, Fibrate, Nicotinsäure, Probucol sowie Statine, d. h. HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wie z. B. Simvastatin und Atorvastatin, werden für übliche Standardtherapien verwendet. Die besten Statine verringern effektiv das Plasma-LDL-C um mindestens 40%, und auch die Plasma-Triglyceride, ein synergistischer Risikofaktor, jedoch weniger effektiv. Im Gegensatz dazu verringern Fibrate Plasma-Triglyceride effektiv, jedoch nicht LDL-C. Die Kombination aus einem Statin und einem Fibrat erwies sich als sehr wirksam beim Senken des LDL-C und der Triglyceride (Ellen und McPherson, J. Cardiol. 81, 1998, 60B–65B), jedoch bleibt die Sicherheit einer derartigen Kombination ein Problem (Shepherd, Eur. Heart J. 16, 1995, 5–13). Ein einziger Arzneistoff mit einem gemischten Profil, der das effektive Senken von sowohl LDL-C als auch Triglyceriden vereinigt, würde für symptomlose Patienten und für Patienten mit Symptomen einen zusätzlichen klinischen Nutzen bereitstellen.
Bei Menschen werden Statine in der Standarddosierung gut toleriert, jedoch können Verringerungen der nicht-Sterol-Zwischenstufen im Cholesterinsyntheseweg, wie z. B. Isoprenoide und Coenzym Q, mit unerwünschten klinischen Ereignissen bei hohen Dosen in Zusammenhang stehen (Davignon et al., Can. J. Cardiol. 8, 1992, 843–864; Pederson und Tobert, Drug Safety 14, 1996, 11–24).
Dies hat die Suche nach und die Entwicklung von Verbindungen, die die Cholesterin-Biosynthese hemmen, aber distal zu der Synthese von diesen wichtigen nicht-Sterol-Zwischenstufen wirken, angeregt. 2,3-Oxidosqualen-Lanosterol-Cyclase (OSC), ein mikrosomales Enzym, stellt ein einzigartiges Ziel für einen Cholesterin-senkenden Arzneistoff dar (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373–390; Mark et al., J. Lipid Res. 37, 1996, 148–158). OSC ist Farnesyl-pyrophosphat nachgeschaltet, jenseits der Synthese von Isoprerioiden und Coenzym Q. Bei Hamster zeigten pharmakologisch wirksame Dosen eines OSC-Inhibitors keine schädigenden Nebenwirkungen, im Gegensatz zu einem Statin, welches die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht verringerte und das Plasma-Bilirubin, das Lebergewicht und den Triglyceridgehalt in der Leber erhöhte (Morand et al., J. Lipid Res., 38, 1997, 373–390). Die in der Europäischen Patentanmeldung, Nr. 636 367 , beschriebenen Verbindungen, welche OSC hemmen und welche das Gesamtcholesterin im Plasma senken, gehören zu diesen Substanzen.
Die OSC-Hemmung triggert wegen eines indirekten, negativen Feed-back-Regulationsmechanismus', der die Produktion von 24(S),25-Epoxycholesterin einbezieht, die Überexpression von HMGR nicht (Peffley et al., Biochem. Pharmacol. 56, 1998, 439–449; Nelson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 1067–1068; Spencer et al., J. Biol. Chem. 260, 1985, 13391–13394; Panini et al., J. Lipid Res. 27, 1986, 1190–1204; Ness et al., Arch. Biochem. Biophys. 308, 1994, 420–425). Dieser negative Feed-back-Regulationsmechanismus ist wesentlich für das Konzept der OSC-Hemmung, weil er (i) synergistisch die primäre Hemmwirkung mit einer indirekten Herunterregulierung von HMGR verstärkt und (ii) die massive Ansammlung des Vorläufers Monooxidosqualen in der Leber verhindert. Außerdem wurde für 24(S),25-Epoxycholesterin festgestellt, dass es einer der wirkstärksten Agonisten am Kernrezeptor LXR ist (Janowski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 1999, 266–271). In Anbetracht der Tatsache, dass 24(S),25-Epoxycholesterin ein Nebenprodukt der Hemmung von OSC ist, wird die Hypothese aufgestellt, dass die erfindungsgemäßen OSC-Inhibitoren auch indirekt LXR-abhängige Stoffwechselwege aktivieren könnten, wie z. B. (i) die Cholesterin-7-alpha-Hydroxylase, um den Verbrauch von Cholesterin über den Gallensäureweg zu erhöhen, (ii) die Expression von ABC-Proteinen, mit dem Potential, den umgekehrten Cholesterintransport anzuregen und die Plasma-HDL-C-Spiegel zu erhöhen (Venkateswaran et al., J. Biol. Chem. 275, 2000, 14700–14707; Costet et al., J. Biol. Chem. Juni 2000, im Druck; Ordovas, Nutr Rev 58, 2000, 76–79, Schmitz und Kaminsky, Front Biosci 6, 2001, D505–D514), und/oder die intestinale Cholesterinresorption hemmen könnten (Mangelsdorf, XIIth International Symposium an Atherosclerosis, Stockholm, Juni 2000). Außerdem wurden Hypothesen über mögliche Vermischungen zwischen Fettsäure- und Cholesterinmetabolismus, die von der Leber-LXR vermittelt werden, aufgestellt (Tobin et al., Mol. Endocrinol. 14, 2000, 741–752).
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I hemmen OSC und hemmen deshalb auch die Biosynthese von Cholesterin, Ergosterol und anderen Sterolen und verringern die Plasma-Cholesterinspiegel. Sie können deshalb in der Therapie und Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose und Gefäßerkrankungen im Allgemeinen verwendet werden. Darüber hinaus können sie in der Therapie und/oder bei der Vorbeugung von Mykosen, parasitären Infektionen, Gallensteinen, cholestatischen Leberstörungen, Tumoren und hyperproliferativen Störungen, z. B. hyperproliferative Haut- und Gefäßstörungen, verwendet werden. Außerdem ist unerwartet festgestellt worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen auch von therapeutischem Nutzen für die Verbesserung der Glucosetoleranz sein können, um damit zusammenhängende Krankheiten, wie z. B. Diabetes, zu behandeln und/oder ihnen vorzubeugen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ferner im Vergleich zu bekannten Verbindungen verbesserte pharmakologische Eigenschaften.
Sofern nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen dargelegt, um die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Begriffe zu veranschaulichen, welche verwendet werden, um die Erfindung zu beschreiben.
In dieser Beschreibung wird der Begriff „Nieder" verwendet, um einen Rest, der aus einem bis sieben, vorzugsweise einem bis vier, Kohlenstoffatom(en) besteht, zu bedeuten.
Der Begriff „freies Elektronenpaar" bezeichnet ein ungebundenes Elektronenpaar, im Besonderen ein ungebundenes Elektronenpaar eines Stickstoffatoms in z. B. einem Amin.
Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevorzugt sind.
Der Begriff „Alkyl", alleine oder in Kombination mit anderen. Resten, bezeichnet einen verzweigten oder geradkettigen, monovalenten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit einem bis zwanzig Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis sechzehn Kohlenstoffatomen. Alkylreste können gegebenenfalls substituiert sein, z. B. mit Halogen, insbesondere mit Fluor oder Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Ethoxy, und/oder Niederalkoxy-carbonyl, z. B. Acetoxy.
Der Begriff „Niederalkyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, bezeichnet einen verzweigten oder geradkettigen, monovalenten Alkylrest mit einem bis sieben Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem bis vier Kohlenstoffatomen. Für diesen Begriff werden ferner beispielhaft derartige Reste angegeben, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Ein Niederalkylrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben.
Der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet einen monovalenten carbocyclischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Cycloalkyl, in welchem eine oder mehrere -CH₂-Gruppen durch O, S, NH oder N(Niederalkyl) ersetzt sind, werden als „Heterocycloalkyl" bezeichnet.
Der Begriff „Alkoxy" bezeichnet den Rest R'-O-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Begriff „Niederalkoxy" bezeichnet den Rest R'-O-, wobei R' ein Niederalkyl ist. Der Begriff „Thioalkoxy" bezeichnet den Rest R'-S-, wobei R' ein Alkyl ist. Der Begriff „Thio-Niederalkoxy" bezeichnet den Rest R'-S-, wobei R' ein Niederalkyl ist.
Der Begriff „Alkenyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 20, vorzugsweise bis zu 16, Kohlenstoffatome umfasst. Der Begriff „Niederalkenyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome umfasst, wie z. B. 2-Propenyl. Ein Alkenyl- oder Niederalkenylrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben.
Der Begriff „Alkinyl", alleine oder in Kombination mit anderen Resten, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 20, vorzugsweise bis zu 16, Kohlenstoffatome umfasst. Der Begriff „Niederalkinyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der eine Dreifachbindung und bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4, Kohlenstoffatome umfasst, wie z. B. 2-Propinyl. Ein Alkinyl- oder Niederalkinylrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben.
Der Begriff „Alkylen" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, divalenten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 16 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Niederalkylen" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, divalenten, gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Ein Alkylen- oder Niederalkylenrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben.
Der Begriff „Alkenylen" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 16 Kohlenstoffatome, umfasst. Der Begriff „Niederalkenylen" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten, divalenten Kohlenwasserstoffrest, der eine olefinische Bindung und bis zu 7, vorzugsweise bis zu 6, C-Atome umfasst. Ein Alkenylen- oder Niederalkenylenrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Alkyl" beschrieben.
Der Begriff „Aryl" betrifft den Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus Niederalkyl, Dioxo-Niederalkylen (das z. B. einen Benzodioxylrest bildet), Halogen, Hydroxy, Cyano, CF₃, NH₂, N(Niederalkyl)₂, Aminocarbonyl, Carboxy, Nitro, Niederalkoxy, Thio-niederalkoxy, Niederalkyl-carbonyl, Niederalkyl-carbonyloxy, Aryl oder Aryloxy. Bevorzugte Substituenten sind Niederalkyl, Niederalkoxy, Thio-niederalkoxy, Niederalkyl-carbonyl, Niederalkoxy-carbonyl, Fluor, Chlor, Brom. CN, CF₃ und/oder Dioxo-niederalkylen. Stärker bevorzugte Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom und CF₃.
Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, umfassen kann, wie z. B. Furyl, Pyridyl, 1,2-, 1,3- und 1,4-Diazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, oder Pyrrolyl. Der Begriff „Heteroaryl" bezeichnet ferner bicyclische aromatische Reste, die zwei 5- oder 6-gliedrige Ringe umfassen, in welchen einer oder beide Ringe 1, 2 oder 3 Atome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten können, wie z. B. Indol oder Chinolin, oder teilweise hydrierte bicyclische aromatische Reste, wie z. B. Indolinyl. Ein Heteroarylrest kann gegebenenfalls ein Substitutionsmuster aufweisen, wie früher in Verbindung mit dem Begriff „Aryl" beschrieben.
Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, welche für lebende Organismen nicht toxisch sind. Bevorzugte Salze sind Formiate, Hydrochloride und Hydrobromide.
Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Ester" umfasst Ester der Verbindungen der Formel (I), in welchen die Hydroxygruppen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, welche für lebende Organismen nicht toxisch sind, in die korrespondierenden Ester umgewandelt worden sind.
Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
wobei
U O oder ein freies Elektronenpaar ist,
V O ist,
m + n ≤ 7 ist,
W CO oder SO₂ ist, mit der Maßgabe, dass:
a) m 1 bis 7 ist,
b) n 1 bis 6 ist,
A¹ H, Niederalkyl oder Niederalkenyl ist,
A² Cycloalkyl, Cycloalkyl-nederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkenyl; oder Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkoxy-carbonyl, ist,
A³ und A⁴ Wasserstoff oder Niederalkyl sind oder
A¹ und A² oder A¹ und A³ miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A¹-A²- oder -A¹-A³- Niederalkylen oder Niederalkenylen sind, gegebenenfalls substituiert durch R², in welchem eine -CH₂-Gruppe von -A¹-A²- oder -A¹-A³- gegebenenfalls durch NR³, S oder O ersetzt sein kann,
A⁵ Niederalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; Niederalkenyl, Niederalkoxy-carbonyl-niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, Aryl, Aryl-niederalkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-niederalkyl ist,
R² Niederalkyl, Hydroxy, Hydroxy-Niederalkyl oder N(R⁴,R⁵) ist,
R¹, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) und/oder pharmazeutisch verträglich Salze davon. Andere bevorzugte Ausführungsformen betreffen Verbindungen der Formel (I), wobei U ein freies Elektronenpaar ist, oder Verbindungen der Formel (I), wobei U für O steht.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, in welchen W für CO steht. Verbindungen, wobei W für SO₂ steht, sind auch bevorzugt.
Erfindungsgemäße Verbindungen, wobei n 1 bis 2 ist, sind besonders bevorzugt. Eine andere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen wie vorstehend definiert, wobei m 1 bis 5 ist.
Andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen, in welchen A¹ für Methyl, Ethyl oder 2-Propenyl steht. Eine andere Gruppe von bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, in welchen A² für Methyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropyl-methylen; oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxycarbonyl, steht, wobei diejenigen Verbindungen, wobei A² für n-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Propenyl oder Cyclopropyl steht, besonders bevorzugt sind.
Verbindungen der Formel (I), wobei A¹ und A² miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A¹-A²- Niederalkylen oder Niederalkenylen ist, gegebenenfalls substituiert durch R², in welchem eine -CH₂-Gruppe von -A¹-A²- gegebenenfalls durch NR³, S oder O ersetzt sein kann, wobei R² Niederalkyl, Hydroxy, Hydroxy-Niederalkyl oder N(Niederalkyl)₂ ist und R³ Niederalkyl ist, sind auch bevorzugt, wobei diejenigen Verbindungen, wobei der fakultative Rest R² Methyl, Hydroxy, 2-Hydroxyethyl oder N(CH₃)₂ ist und R³ Methyl ist, besonders bevorzugt sind. In Verbindungen, wobei A¹ und A² miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden, ist der Ring vorzugsweise ein 4-, 5-, oder 6-gliedriger Ring, wie z. B. Piperidinyl oder Pyrrolidinyl.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), wobei A³ und/oder A⁴ für Wasserstoff stehen.
Verbindungen der Formel (I), wobei A⁵ mit der vorstehend angegebenen Bedeutung nicht für Heteroaryl steht oder wobei A⁵ Niederalkyl ist, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, welche ausgewählt sind aus Fluor und Chlor; Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl, Niederalkoxy-carbonyl-Niederalkyl, Naphthyl, Furylmethylen; oder Phenyl, Benzyl oder Phenylethylen, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, welche ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃, NO₂, Niederalkyl, Niederalkoxy, Thio-Niederalkoxy, Niederalkyl-carbonyl, Niederalkoxy-carbonyl und Dioxo-Niederalkylen, sind andere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, wobei diejenigen Verbindungen, wobei A⁵ Niederalkyl, Cycloalkyl-Niederalkyl; oder Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, welche ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom und CF₃, stärker bevorzugt sind und wobei diejenigen Verbindungen, wobei A⁵ n-Butyl, i-Butyl, Cyclohexylmethylen, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder 4-Chlorbenzyl ist, besonders bevorzugt sind. Die vorstehend erwähnten fakultativen Substituenten sind an die Phenylringe oder an den Phenylring in dem Benzylrest gebunden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, die ausgewählt sind aus
1-(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(2-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-ethanon,
(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-Chlorphenyl)-[4-(2-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon,
1-(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
2-(4-Chlorehenyl)-1-[4-(2-{2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-ethanon,
(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-Chlorphenyl)-[4-(2-{2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon,
1-(4-{2-[3-(Allylmethylamino)-propoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(2-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-ethanon,
(4-{2-[3-(Allylmethylamino)-propoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-Chlorphenyl)-[4-(2-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon,
2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxymethyl}-piperidin-1-yl]-ethanon,
1-{4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
{4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-Chlorphenyl)-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxymethyl}-piperidin-1-yl)-methanon,
1-{4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxymethyl}-piperidin-1-yl]-ethanon,
{4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-Chlorphenyl)-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxymethyl}-piperidin-1-yl)-methanon,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind diejenigen, die ausgewählt sind aus
1-(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon,
(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon,
(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon,
{4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon,
{4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon,
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können in Form von optisch reinen Enantiomeren oder als Razemate vorkommen. Die Erfindung umfasst alle diese Formen.
Es ist selbstverständlich, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an den funktionellen Gruppen derivatisiert werden können, um Derivate bereitzustellen, welche in vivo zur Umwandlung zurück zur Stammverbindung fähig sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen wie vorstehend beschrieben, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
wobei Z (A¹,A²)N-C(A³,A⁴)-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n, X-CH₂-(CH₂)_m-V-(CH₂)_n, HO(CH₂)_n- oder HOOC(CH₂)_n- ist, wobei X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl ist, und A¹, A², A³, A⁴, V, m und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit ClSO₂-A⁵, ClCOO-A⁵, ClCSO-A⁵, OCN-A⁵, SCN-A⁵, HOOC-A⁵ oder ClSO₂NR¹-A⁵, wobei A⁵ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umfasst.
Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel (I) wie vorstehend definiert, wenn sie gemäß einem Verfahren wie vorstehend definiert hergestellt sind.
Wie vorstehend beschrieben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie z. B. Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, parasitäre Infektionen und Gallensteine, und/oder für die Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz, Diabetes, Tumoren und/oder hyperproliferativen Störungen, vorzugsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie. Hyperproliferative Haut- und Gefäßstörungen kommen besonders in Betracht als hyperproliferative Störungen.
Die Erfindung betrifft deshalb auch Arzneimittel, die eine Verbindung wie vorstehend definiert und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff umfassen.
Ferner betrifft die Erfindung Verbindungen wie vorstehend definiert zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie z. B. Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, parasitäre Infektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Störungen, und/oder für die Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, vorzugsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipäne.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Verbindungen wie vorstehend definiert für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie z. B. Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, parasitäre Infektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Störungen, und/oder für die Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, vorzugsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie.
Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen wie vorstehend definiert zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen, wie z. B. Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mykosen, parasitäre Infektionen, Gallensteine, Tumore und/oder hyperproliferative Störungen, und/oder für die Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes, vorzugsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie und/oder Hyperlipämie. Derartige Medikamente umfassen eine Verbindung wie vorstehend definiert.
Die Verbindungen der Formel (I) können mit den nachstehend angegebenen Verfahren, mit den in den Beispielen angegebenen Verfahren oder mit analogen Verfahren hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen für die einzelnen Reaktionsschritte sind dem Fachmann bekannt. Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können mit Verfahren, die zu den in den Beispielen angegebenen Verfahren analog sind, oder mit Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden.
Schema 1:
In Schema 1 wird ein Überblick über die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt. Hydroxypiperidin 1 oder Hydroxyalkylpiperidin 1 wird z. B. in CH₂Cl₂ mit Di-tert-butyl-dicarbonat bei RT N-BOC-geschützt (Schritt a) oder mit einem aktivierten WA⁵ umgesetzt (siehe nachstehend). O-Alkylierung des Piperidinderivats 2 (Schritt b) in DMF mit NaH als Base und einem Dihalogenalkan (Halogen wird hier durch Brom repräsentiert, kann jedoch auch Cl, I, Mesylat oder Tosylat sein) bei 0°C bis RT liefert Halogenid 3 oder 5. Für kürzere Alkane (C₂- und C₃-Alkane) ist das Verfahren der Wahl die In-situ-Erzeugung des Halogenalkan-triflats (aus dem korrespondierenden Halogenalkanol mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid/2,6-Di-tert-butylpyridin in CH₂Cl₂ bei 0°C). Dieses Halogenalkan-triflat wird dann mit dem Alkohol 2 mit 2,6-Di-tert-butylpyridin als Base in Nitromethan bei 60°C umgesetzt, um das Bromid 3 oder 5 zu liefern [einer Verfahrensweise von Belostotskii, Anatoly M.; Hassner, Alfred. Synthetic methods. 41. Etherification of hydroxysteroids via triflates. Tetrahedron Lett. (1994), 35(28), 5075–6, folgend].
Entfernen der Boc-Schutzgruppe für 2 (WA⁵=BOC) (Schritt c), z. B. in CH₂Cl₂ bei RT mit 4N HCl in Dioxan, liefert das Hydrochlorid 4. Dieser Baustein wird dann mit einer der folgenden Verfahrensweisen weiter transformiert zu Zwischenstufe 5:

1) Sulfonylierung von Verbindung 4 wird in Dioxan mit Hünigsbase und einem Sulfonylchlorid über Nacht bei RT ausgeführt, um das Sulfonamid 5 zu liefern.
2) Verbindung 4 kann mit A⁵OCOCl/Hünigsbase in Dioxan oder CH₂Cl₂ oder durch Umsetzung von A⁵OH/Cl₃COCl/Chinolin (Bildung des Chlorformiats), gefolgt von Umsetzung mit Verbindung 4 und Hünigsbase, umgesetzt werden, um das korrespondierende Carbamat zu liefern.
3) Verbindung 4 kann mit A⁵OCSCl in Dioxan umgesetzt werden, um das korrespondierende Thiocarbamat zu liefern.
4) Verbindung 4 kann mit einem Isocyanat in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um den korrespondierenden Harnstoff zu liefern.
5) Verbindung 4 kann mit einem Isothiocyanat in Dioxan bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um den korrespondierenden Thioharnstoff zu liefern.
6) Verbindung 4 kann mit A⁵COCl/Hünigsbase in CH₂Cl₂ oder mit A⁵COOH/EDCI/DMAP (Anhydridbildung und nachfolgende Addition des Amins, –10°C bis Raumtemperatur) oder als Alternative mit A⁵COOH/EDCI/DMAP oder A⁵COOH/Hünigsbase/EDCI/HOBT in DMF, Dioxan oder CH₂Cl₂ bei Raumtemperatur umgesetzt werden, um das korrespondierende Amid zu liefern.
7) Verbindung 4 kann mit einem Sulfamoylchlorid in Dioxan in Gegenwart eines Überschusses an Triethylamin umgesetzt werden, um das korrespondierende Sulfamid 5 zu liefern. Die Sulfamoylchloride wurden aus A⁵NH₂ und Chlorsulfonsäure in CH₂Cl₂ bei 0°C bis Raumtemperatur, gefolgt von Umsetzung mit PCl₅ in Toluol bei 75°C, synthetisiert. In einer anderen Ausführungsform können die Sulfamoylchloride in Acetonitril mit A⁵NH₂ und Sulfurylchlorid bei 0°C bis 65°C synthetisiert werden.

Diese Verbindungen 5 werden dann in DMA bei RT oder MeOH bei RT bis 50–70°C mit einem Überschuss des korrespondierenden Amins A¹A²NH oder in Aceton mit K₂CO₃ bei 65°C in das Amin 6 umgewandelt (Schritt e).
Zum Schluss kann das Substitutionsmuster für A⁵ manipuliert werden: z. B. Hydrolyse einer N-Acetylgruppe in ein NH₂.
In einer anderen Ausführungsform kann das Mesylat oder Halogenid 8 des Rests A¹A²NC(A³A⁴)-(CH₂)- mit bekannten Verfahren synthetisiert und an den Baustein 2 gebunden werden (NaH in DMF), um direkt das Amin 6 zu liefern (Schritt f). Falls WA⁵ eine Schutzgruppe ist, ergibt das Entfernen der Schutzgruppe wie zuvor beschrieben, gefolgt von der Umsetzung mit einem aktivierten WA⁵ (siehe vorstehend) und Umsetzung mit 8 das gewünschte Amin 6 (Schritt f).
Die Amine 6 können gegebenenfalls in ein Salz oder das N-Oxid 7 umgewandelt werden (Verbindung 6 wurde mit einem Gemisch aus dem Wasserstoffperoxid-Harnstoffaddukt und Phthalsäureanhydrid in CH₂Cl₂ bei RT umgesetzt, Schritt g).
Die folgenden Tests wurden ausgeführt, um die Wirkung von den Verbindungen der Formel I und von ihren Salzen zu bestimmen.
Hemmung der humanen mikrosomalen Leber-2,3-Oxidosqualen-Lanosterol-Cyclase (OSC)
Lebermikrosomen eines gesunden Freiwilligen wurden in Natriumphosphatpuffer (pH-Wert 7,4) präpariert. Die OSC-Aktivität wurde im gleichen Puffer gemessen, welcher auch 1 mM EDTA und 1 mM Dithiothreitol enthielt. Die Mikrosomen wurden in kaltem Phosphatpuffer auf 0,8 mg/ml Protein verdünnt. Trockenes [¹⁴C]R,S-Monooxidosqualen (MOS, 12,8 mCi/mmol) wurde mit Ethanol auf 20 nCi/μl verdünnt und mit Phosphatpuffer-1% BSA (Rinderserumalbumin) gemischt. Eine Vorratslösung von 1 mM Testsubstanz in DMSO wurde mit Phosphatpuffer-1% BSA auf die gewünschte Konzentration verdünnt. 40 μl der Mikrosomen wurden mit 20 μl der Lösung von der Testsubstanz gemischt und die Umsetzung wurde anschließend mit 20 μl der [¹⁴C]R,S-MOS-Lösung gestartet. Die Endbedingungen waren: 0,4 mg/ml mikrosomale Proteine und 30 μl [¹⁴C]R,S-MOS in Phosphatpuffer, pH-Wert 7,4, der 0,5% Albumin, DMSO < 0,1% und Ethanol < 2% enthielt, in einem Gesamtvolumen von 80 μl.
Nach 1 Stunde bei 37°C wurde die Umsetzung durch die Zugabe von 0,6 ml 10% KOH-Methanol, 0,7 ml Wasser und 0,1 ml Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.), welcher 25 μg nicht-radioaktives MOS und 25 μg Lanosterol als Träger enthielt, gestoppt. Nach dem Schütteln wurde 1 ml Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.) zu jedem Teströhrchen zugegeben, diese wurden noch einmal geschüttelt und dann zentrifugiert. Die obere Phase wurde in ein Glas-Teströhrchen überführt, die untere Phase wurde noch einmal mit Hexan:Ether extrahiert und mit dem ersten Extrakt vereinigt. Der gesamte Extrakt wurde mit Stickstoff zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in 50 μl Hexan:Ether suspendiert und auf eine Kieselgelplatte aufgetragen. Die chromatographische Trennung wurde in Hexan:Ether (1:1, Vol./Vol.) als dem Eluent ausgeführt. Die Rf-Werte für das MOS-Substrat und das Lanosterolprodukt betrugen 0,91 beziehungsweise 0,54. Nach dem Trocknen wurden das radioaktive MOS und Lanosterol auf der Kieselgelplatte betrachtet. Das Verhältnis von MOS zu Lanosterol wurde aus den radioaktiven Banden bestimmt, um den Ertrag der Umsetzung und die OSC-Hemmung zu bestimmen.
Der Test wurde einerseits mit eine konstanten Testsubstanz-Konzentration von 100 nM ausgeführt und der Prozentsatz der OSC-Hemmung gegenüber Kontrollen wurde berechnet. Die stärker bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Hemmungen, die größer als 50% sind. Außerdem wurde der Test mit unterschiedlichen Testsubstanz-Konzentrationen ausgeführt und anschließend wurde der IC₅₀-Wert berechnet, d. h. die Konzentration, die erforderlich ist, um die Umwandlung von MOS in Lanosterol um 50% des Kontrollwerts zu verringern. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen IC₅₀-Werte von 1 nM bis 10 μM, vorzugsweise von 1 bis 100 nM.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten für die enterale, parenterale oder topische Verabreichung. Sie können, beispielsweise, peroral, z. B. in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen, oder topisch, z. B. in Form von Salben, Cremes oder Ölen, verabreicht werden.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann auf eine Weise ausgeführt werden, welche jedem Fachmann geläufig sein wird, indem die beschriebenen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen, zusammen mit geeigneten, nicht-toxischen, inerten, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägermaterialien und, falls gewünscht, üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, in eine galenische Darreichungsform gebracht werden.
Geeignete Trägermaterialien sind nicht nur anorganische Trägermaterialien, sondern auch organische Trägermaterialien. Somit können, beispielsweise, Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder ihre Salze als Trägermaterialien für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien für Weichgelatinekapseln sind, beispielsweise, Pflanzenöle, Wachse, Fette und halbfeste und flüssige Polyole (je nach Beschaffenheit des Wirkstoffs sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich). Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind, beispielsweise, Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und dergleichen. Geeignete Trägermaterialien für Injektionslösungen sind, beispielsweise, Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin und Pflanzenöle. Geeignete Trägermaterialien für Zäpfchen sind, beispielsweise, natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette und halbflüssige oder flüssige Polyole. Geeignete Trägermaterialien für topische Präparate sind Glyceride, halbsynthetische und synthetische Glyceride, hydrierte Öle, flüssige Wachse, flüssige Paraffine, flüssige Fettalkohole, Sterole, Polyethylenglykole und Cellulosederivate.
Übliche Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel und Emulgatoren, Konsistenzverbesserer, Geschmacksverbesserer, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffersubstanzen, Lösungsvermittler, Farbstoffe und Maskierungsmittel und Antioxidantien kommen als pharmazeutische Hilfsstoffe in Betracht.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I kann innerhalb weiter Grenzen variieren, je nach der Krankheit, die bekämpft werden soll, dem Alter und dem individuellen Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung, und wird natürlich an die individuellen Anforderungen in jedem Einzelfall angepasst werden. Für erwachsene Patienten kommt eine Tagesdosierung von etwa 1 mg bis etwa 1000 mg, insbesondere etwa 50 mg bis etwa 500 mg, zur Vorbeugung und Bekämpfung von topischen und systemischen Infektionen durch pathogene Pilze in Betracht. Zur Cholesterinsenkung und Behandlung von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes beläuft sich die Tagesdosierung günstigerweise auf zwischen 1 und 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, für erwachsene Patienten. Je nach der Dosierung ist es günstig, die Tagesdosierung in mehreren Dosierungeinheiten zu verabreichen.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten günstigerweise etwa 1–500 mg, vorzugsweise 10–100 mg, einer Verbindung der Formel I.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in größeren Einzelheiten. Sie sollen jedoch auf keine Weise ihren Umfang einschränken.
Beispiele
Abkürzungen:

AcOH = Essigsäure, EtOAc = Ethylacetat, EtOH = Ethanol, THF = Tetrahydrofuran, Et₂O = Diethylether, MeOH = Methanol, CH₂Cl₂ = Dichlormethan, BOC = t-Butyloxycarbonyl, DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en(1,5-5), DEAD = Diethyl-azodicarboxylat, DMA = N,N-Dimethylacetamid, DMAP = 4-Dimethylaminopyridin, DMPU = 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, EDCI = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Et₃N = Triethylamin, HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol, LAH = Lithiumaluminiumhydrid, LDA = Lithiumdiisopropylamid, n-BuLi = n-Butyllithium, PdCl₂(dppf) = (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)-dichlorpalladium(II).CH₂Cl₂ (1:1), Pd(Ph₃P)₄ = Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, iPr₂NEt = DIPEA = Hünigsbase = N-Ethyldiisopropylamin, TFA = Trifluoressigsäure.

Allgemeine Bemerkungen
Alle Umsetzungen wurden unter Argon durchgeführt.
Die Reinigung der endgültigen Amine mit präparativer HPLC [z. B. RP-18, Acetonitril (0,1% HCOOH)/Wasser (0,1% HCOOH), 10% bis 95% Acetonitril] lieferte Gemische aus dem korrespondierenden Aminoformiat und dem korrespondierenden Halogenid, welches in der Umsetzung verwendet wurde. Das Verhältnis wurde nicht immer bestimmt, die Reinheit der endgültigen Aminosalze betrug > 80% nach LC-MS.
Referenzbeispiel 1
1.1
Zu einer Lösung von 3 g (29,66 mmol) 4-Hydroxypiperidin in 30 ml CH₂Cl₂ wurden 7,12 g (32,6 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat zugegeben. Die Lösung wurde bei RT für 2 h gerührt, mit Et₂O verdünnt und die organische Phase wurde mit 1N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde in vacuo konzentriert, um 6,47 g (95%) 4-Hydroxy-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu liefern.
1.2a
Zu einer Lösung von 10 g (49,7 mmol) 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 18 ml (149 mmol) 1,4-Dibrombutan in 100 ml DMF wurden unter Eiskühlung bei 0°C, 3,25 g (74,53 mmol) NaH (57% in Öl) zugegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurden vorsichtig 140 ml ges. NH₄Cl-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit Et₂O verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Et₂O/Hexan 1:2 gereinigt, um 2,47 g (15%) sauberen 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester zu liefern, MS: 336 (M⁺).
1.2b
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,85 ml (55,73 mmol) 3-Brom-1-propanol und 13,45 ml (59,9 mmol) 2,6-Di-tert-butylpyridin in 45 ml CH₂Cl₂ wurden bei 0°C 9,66 ml (58,5 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 h bei 0°C gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde in 30 ml Nitromethan gelöst. Diese Lösung wurde innerhalb von 10 min zu einer Lösung von 6 g (27,87 mmol) 4-Hydroxymethylpiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 12,56 ml (55,74 mmol) Di-tert-butylpyridin in 90 ml Nitromethan zugetropft. Das Gemisch wurde für 2 h bei 60°C gerührt, auf RT abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit 1N HCl, H₂O, ges. NaHCO₃-Lösung und noch einmal H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Et₂O/Hexan 1:2 gereinigt, was 6,27 g (33%) sauberen 4-(3-Brompropoxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester lieferte, MS: 336 (M⁺).
1.3
Zu einer Lösung von 2,47 g (7,35 mmol) 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 10 ml CH₂Cl₂ wurden 20 ml 4N HCl in Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei RT gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der rohe Rückstand wurde mehrmals mit Et₂O suspendiert und dann in vacuo getrocknet, um 1,78 g (quantitativ) 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid zu liefern, MS: 236 (M⁺).
1.4
Zu einer Lösung von 0,4 g (1,47 mmol) 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid und 0,198 ml (1,54 mmol) 4-Chlorbenzoylchlorid in 5 ml CH₂Cl₂ wurde 1 ml (5,87 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei RT gerührt, mit Et₂O verdünnt und dann mit 1N HCl und Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit EtOAc/Hexan 1:1 gereinigt, um 459 mg (84%) sauberes 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon zu liefern, MS: 374 (M⁺).
1.5
Zu einer Lösung von 220 mg (0,59 mmol) 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon und 0,225 ml (2,35 mmol) N-Methylallylamin in 4 ml Aceton wurden 325 mg (2,35 mmol) K₂CO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 h bei 50°C gerührt, abgekühlt, filtriert und nach Konzentration unter verringertem Druck wurde das Rohprodukt durch Chromatographie an Kieselgel mit CH₂Cl₂/MeOH/25%iges, wässriges NH₃ 95,5:4:0,5 gereinigt, was 159 mg (74%) sauberes {4-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon lieferte, MS: 365 (MH⁺).
1.6
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit (4-Chlorphenyl)-acetylchlorid und N-Methylallylamin 1-{4-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-piperidin-1-yl}-2-(4-chlorphenyl)-ethanon, MS: 379 (MH⁺).
1.7
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit (4-Chlorphenyl)-acetylchlorid und 2-Ethylamino-ethanol 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-{4-{ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-piperidin-1-yl)-ethanon, MS: 397 (MH⁺).
1.8
In Analogie zu Beispiel 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon mit 2-Ethylamino-ethanol (4-Chlorphenyl)-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-piperidin-1-yl)-methanon, MS: 383 (MH⁺).
1.9
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit 4-Brombenzoylchlorid und N-Methylallylamin {4-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-piperidin-1-yl}-(4-bromphenyl)-methanon, MS: 409 (MH⁺, 1Br).
1.10
In Analogie zu Beispiel 1.3, 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(3-Brompropoxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 4-Brombenzoylchlorid und N-Methylallylamin, gefolgt von Behandlung mit Fumarsäure {4-[3-(Allylmethylamino)-propoxy]-piperidin-1-yl}-(4-bromphenyl)-methanon-fumarat, MS: 395 (MH⁺, 1Br).
1.11
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit 4-Chlorphenyl-chlorformiat und N-Methylallylamin 4-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-piperidin-1-carbonsäure-4-chlorphenylester, MS: 381 (MH⁺).
1.12
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit 4-Chlorpheriyl-chlorformiat und 2-Ethylamino-ethanol 4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-piperidin-1-carbonsäure-4-chlorphenylester, MS: 399 (MH⁺).
1.13
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit Isobutyl-chlorformiat und N-Methylallylamin 4-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-piperidin-1-carbonsäure-isobutylester, MS: 327 (MH⁺).
1.14
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit Isobutyl-chlorformiat und 2-Ethylamino-ethanol 4-{4-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-piperidin-1-carbonsäure-isobutylester, MS: 345 (MH⁺).
1.15
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit 4-Chlorphenylsulfonylchlorid und N-Methylallylamin Allyl-{4-[1-(4-chlorbenzolsulfonyl)-piperidin-4-yloxy]-butyl}-methylamin, MS: 401 (MH⁺, 1Cl).
1.16
In Analogie zu Beispiel 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(4-Brombutoxy)-piperidin-hydrochlorid mit 4-Bromphenylsulfonylchlorid und N-Methylallylamin Allyl-{4-[1-(4-brombenzolsulfonyl)-piperidin-4-yloxy]-butyl}-methylamin, MS: 445 (MH⁺, 1Br).
1.17
In Analogie zu Beispiel 1.3, 1.4 und 1.5 lieferte die Umsetzung von 4-(3-Brompropoxymethyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester mit 4N HCl, 4-Bromphenyl-sulfonylchlorid und N-Methylallylamin, gefolgt von Behandlung mit Fumarsäure, Allyl-{3-[1-(4-brombenzolsulfonyl)-piperidin-4-yloxy]-propyl}-methylamin-fumarat, MS: 431 (MH⁺, 1Br).
1.18
In Analogie zu Beispiel 1.2a und 1.3 lieferte die Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 1,6-Dibromhexan, gefolgt von Behandlung mit 4N HCl, 4-(6-Bromhexyloxy)-piperidin-hydrochlorid, MS: 264 (MH⁺, 1Br).
1.19
In Analogie zu Beispiel 1.2a, 1.5 und 1.9 lieferte die Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 1,6-Dibromhexan, N-Methylallylamin, gefolgt von Behandlung mit 4N HCl, Allylmethyl-[6-(piperidin-4-yloxy)-hexyl]-amin-dihydrochlorid, MS: 255 (MH⁺).
1.20
In Analogie zu Beispiel 1.2a, 1.5 und 1.3 lieferte die Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 1,6-Dibromhexan, N-Methylcyclopropylamin, gefolgt von Behandlung mit 4N HCl, Cyclopropylmethyl-[6-(piperidin-4-yloxy)-hexyl]-amin-dihydrochlorid, MS: 255 (MH⁺).
Beispiel 3
3.1
In Analogie zu Beispiel 1.7 wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxymethyl}-piperidin-1-yl)-ethanon umgewandelt, MS: 411 (MH⁺).
3.2
In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in 1-{4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 393 (MH⁺).
3.3
In Analogie zu Beispiel 1.5 wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in {4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon umgewandelt, MS: 379 (MH⁺).
3.4
In Analogie zu Beispiel 1.8 wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in (4-Chlorphenyl)-(4-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxymethyl}-piperidin-1-yl)-methanon umgewandelt, MS: 397 (MH⁺).
3.7
In Analogie zu Beispiel 1.6 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette mit 3-Brom-1-propanol folgend) wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in 1-{4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 379 (MH⁺).
3.8
In Analogie zu Beispiel 1.7 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette mit 3-Brom-1-propanol folgend) wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in 2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxymethyl}-piperidin-1-yl)-ethanon umgewandelt, MS: 397 (MH⁺).
3.9
In Analogie zu Beispiel 1.5 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette mit 3-Brom-1-propanol folgend) wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in {4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon umgewandelt, MS: 365 (MH⁺).
3.10
In Analogie zu Beispiel 1.8 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette mit 3-Brom-1-propanol folgend) wurde 4-Hydroxymethylpiperidin in (4-Chlorphenyl)-(4-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxymethyl}-piperidin-1-yl)-methanon umgewandelt, MS: 383 (MH⁺).
Beispiel 4
4.1
In Analogie zu Beispiel 1.6 wurde 4-Piperidin-ethanol in 1-(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 407 (MH⁺).
4.2
In Analogie zu Beispiel 1.7 wurde 4-Piperidin-ethanol in 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(2-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-ethanon umgewandelt. MS: 425 (MH⁺).
4.3
In Analogie zu Beispiel 1.5 wurde 4-Piperidin-ethanol in (4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon umgewandelt, MS: 393 (MH⁺).
4.4
In Analogie zu Beispiel 1.8 wurde 4-Piperidin-ethanol in (4-Chlorphenyl)-[4-(2-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-butoxy}-ethyl)-Piperidin-1-yl]-methanon umgewandelt, MS: 411 (MH⁺).
4.9
In Analogie zu Beispiel 1.6 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in 1-(4-{2-[3-(Allylmethylamino)-propoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 393 (MH⁺).
4.10
In Analogie zu Beispiel 1.7 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(2-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxy}-ethyl)-Piperidin-1-yl]-ethanon umgewandelt, MS: 411 (MH⁺).
4.11
In Analogie zu Beispiel 1.5 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in (4-{2-[3-(Allylmethylamino)-propoxy]-ethyl}-Piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon umgewandelt, MS: 379 (MH⁺).
4.12
In Analogie zu Beispiel 1.8 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Brompropoxy-Seitenkette folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in (4-Chlorphenyl)-[4-(2-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-propoxy}-ethyl)-Piperidin-1-yl]-methanon umgewandelt, MS: 397 (MH⁺).
4.15
In Analogie zu Beispiel 1.6 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Bromethoxy-Seitenkette mit 2-Bromethanol folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in 1-(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-Piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 379 (MH⁺).
4.16
In Analogie zu Beispiel 1.7 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Bromethoxy-Seitenkette mit 2-Bromethanol folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in 1-(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 397 (MH⁺).
4.17
In Analogie zu Beispiel 1.5 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Bromethoxy-Seitenkette mit 2-Bromethanol folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in 1-(4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon umgewandelt, MS: 365 (MH⁺).
4.18
In Analogie zu Beispiel 1.8 (der Verfahrensweise 1.2b für die Einführung der Bromethoxy-Seitenkette mit 2-Bromethanol folgend) wurde 4-Piperidin-ethanol in (4-Chlorphenyl)-[4-(2-{2-[ethyl-(2-hydroxyethyl)-amino]-ethoxy}-ethyl)-piperidin-1-yl]-methanon umgewandelt, MS: 383 (MH⁺).
Beispiel A
Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:

Bestandteile Pro Tablette

Verbindung der Formel I 10,0–100,0 mg

Lactose 125,0 mg

Maisstärke 75,0 mg

Talkum 4,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg
Beispiel B
Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können auf herkömmliche Weise hergestellt werden:

Bestandteile Pro Kapsel

Verbindung der Formel I 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Maisstärke 20,0 mg

Talkum 5,0 mg
Beispiel C
Injektionslösungen können die folgende Zusammensetzung haben:

Verbindung der Formel I 3,0 mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

Wasser für Injektionslösungen ad 1,0 ml

Claims

Verbindungen der Formel (I)
wobei U O oder ein freies Elektronenpaar ist, m + n ≤ 7 ist, W CO oder SO₂ ist, mit der Maßgabe, dass: a) m 1 bis 7 ist, b) n 1 bis 6 ist, A¹ H, C₁-C₇-Alkyl oder C₂-C₇-Alkenyl ist, A² Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₇-alkyl, C₂-C₇-Alkenyl, C₂-C₇-Alkinyl; oder C₁-C₇-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₇-Alkoxy oder C₁-C₇-Alkoxycarbonyl, ist, A³ und A⁴ Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl sind, oder A¹ und A² oder A¹ und A³ miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden und -A¹-A²- oder -A¹-A³- C₁-C₇-Alkylen oder C₂-C₇-Alkenylen sind, gegebenenfalls substituiert durch R², in welchem eine -CH₂-Gruppe von -A¹-A²- oder -A¹-A³- gegebenenfalls durch NR³, S oder O ersetzt sein kann, A⁵ C₁-C₇-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen; C₂-C₇-Alkenyl, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl-C₁-C₇-alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₇-alkyl, Aryl, Aryl C₁-C₇-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C₁-C₇-alkyl ist, R² C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C₁-C₇-alkyl oder N(R⁴,R⁵) ist, R¹, R³, R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₇-Alkyl sind, und pharmazeutisch verträgliche Salze und/oder pharmazeutisch verträgliche Ester davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei U eine freies Elektronenpaar ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei W SO₂ und R¹ Wasserstoff ist.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei W CO und R¹ Wasserstoff ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei m 1 bis 5 ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A¹ Methyl, Ethyl oder 2-Propenyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A² Methyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethylen; oder Ethyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxycarbonyl, ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei A² n-Propyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Propenyl oder Cyclopropyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei A¹ und A² miteinander verbunden sind, um einen Ring zu bilden, und -A¹-A²- C₁-C₇-Alkylen oder C₂-C₇-Alkenylen ist, gegebenenfalls substituiert durch R², in welchem eine -CH₂-Gruppe von -A¹-A²- gegebenenfalls durch NR³, S oder O ersetzt sein kann, wobei R² C₁-C₇-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-C₁-C₇-alkyl oder N(C₁-C₇-Alkyl)₂ und R³ C₁-C₇-Alkyl ist.
Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R² Methyl, Hydroxy, 2-Hydroxyethyl oder N(CH₃)₂ und R³ Methyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei A³ Wasserstoff ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei A⁴ Wasserstoff ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei A⁵ C₁-C₇-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor und Chlor; C₂-C₇-Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-C₁-C₇-alkyl, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl-C₁-C₇-alkyl, Naphthyl, Furylmethylen; oder Phenyl, Benzyl oder Phenylethylen, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, CN, CF₃, NO₂, C₁-C₇-Alkyl, C₁-C₇-Alkoxy, Thio-C₁-C₇-alkoxy, C₁-C₇-Alkylcarbonyl, C₁-C₇-Alkoxycarbonyl und Dioxo-C₁-C₇-alkylen, ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei A⁵ C₁-C₇-Alkyl, Cycloalkyl-C₁-C₇-alkyl; oder Phenyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und CF₃, ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei A⁵ n-Butyl, i-Butyl, Cyclohexylmethylen, Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl oder 4-Chlorbenzyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, ausgewählt aus 1-(4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-2-(4-chlorphenyl)-ethanon, (4-{2-[4-(Allylmethylamino)-butoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon, (4-{2-[2-(Allylmethylamino)-ethoxy]-ethyl}-piperidin-1-yl)-(4-chlorphenyl)-methanon, {4-[4-(Allylmethylamino)-butoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon, {4-[3-(Allylmethylamino)-propoxymethyl]-piperidin-1-yl}-(4-chlorphenyl)-methanon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei das Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
wobei Z (A¹,A²)N-C(A³,A⁴)-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n, X-CH₂-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-, HO(CH₂)_n- oder HOOC(CH₂)_n- ist, wobei X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyl oder Toluolsulfonyl ist und A¹, A², A³, A⁴, O, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind, mit ClSO₂-A⁵ oder HOOC-A⁵ umfasst, wobei A⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wenn sie durch ein Verfahren nach Anspruch 17 hergestellt sind.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsstoff.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, welche mit OSC in Zusammenhang stehen.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypercholesterinämie, Hyperlipämie, Arteriosklerose, Gefäßerkrankungen, Mycosen, parasitären Infektionen, Gallensteinen, Tumoren und/oder hyperproliferativen Störungen und/oder zur Behandlung und/oder Prophylaxe von gestörter Glucosetoleranz und Diabetes.