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DE602004008895T2 - Dpp-iv-hemmer - Google Patents

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Silvia Cerezo-Galvez
Victor Giulio Matassa
Sonja Nordhoff
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren, beinhaltend pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs davon, welche als therapeutische Verbindungen nützlich sind, insbesondere in der Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus, häufig als nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) bezeichnet, und von Zuständen, welche häufig mit dieser Krankheit verknüpft sind, wie Fettleibigkeit und Fettstoffwechselstörungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Inhibitoren.
  • Diabetes bezieht sich auf einen Krankheitsprozess, der sich aus mehreren ursächlichen Faktoren ableitet und durch erhöhte Level von Plasmaglucose oder Hyperglykämie im nüchternen Zustand oder nach der Verabreichung von Glucose während eines oralen Glucose-Toleranztestes charakterisiert ist. Persistente oder unkontrollierte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Morbidität und Sterblichkeit verknüpft. Häufig ist eine abnormale Glucosehomöostase sowohl direkt als auch indirekt mit Änderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoprotein-Metabolismus verknüpft sowie weiteren metabolischen und hämodynamischen Krankheiten. Daher weisen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus ein erhöhtes Risiko von makrovaskulären und mikrovaskulären Komplikationen, beinhaltend koronare Herzkrankheiten, Schlaganfall, periphere vaskuläre Krankheiten, Bluthochdruck, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie, auf. Daher ist die therapeutische Kontrolle der Glucosehomöostase, des Fettstoffwechsels und von Bluthochdruck von kritischer Bedeutung in der klinischen Führung und Behandlung von Diabetes mellitus.
  • Es gibt zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Im Typ 1 oder insulinabhängigen Diabetes mellitus (insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM)) stellen die Patienten wenig oder kein Insulin, welches das Hormon zur Regulierung der Glucoseverwendung ist, her. Im Typ 2 oder nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM) haben die Patienten häufig Plasmainsulinlevel, welche gleich oder erhöht sind zu Nicht-Diabetikern. Diese Patienten entwickeln eine Resistenz gegenüber dem insulinstimulie renden Effekt auf Glucose und dem Festtstoffwechsel in den hauptsächlichen insulinempfindlichen Geweben, d.h. den Muskeln, der Leber und adipösen Gewebe. Weiterhin sind die Plasmainsulinlevel, obwohl sie erhöht sind, unzureichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu überwinden.
  • Insulinresistenz ist nicht vorwiegend auf eine verringerte Anzahl von Insulinrezeptoren zurückzuführen, sondern auf einem post-insulinrezeptorbindenden Defekt, welcher bis jetzt nicht verstanden ist. Diese Resistenz der Insulinempfindlichkeit resultiert in einer unzureichenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, Oxidation und Lagerung im Muskel und einer nicht adäquaten Insulinunterdrückung der Lipolyse im adipösen Gewebe und der Glucoseproduktion und -sekretion in der Leber.
  • Die erhältlichen Behandlungen für Typ 2 Diabetes, welche sich in vielen Jahren nicht wesentlich geändert haben, haben bekannte Einschränkungen. Während körperliche Übungen und Reduzierung in der Diätaufnahme von Kalorien dramatisch den diabetischen Zustand verbessern, ist die Akzeptanz dieser Behandlung auf Grund von festverwurzelter bewegungsarmer Lebensweise und übermäßiger Nahrungsaufnahme, insbesondere von Nahrungsmitteln, die hohe Mengen an gesättigten Fetten enthalten, sehr schlecht. Die Erhöhung des Plasmalevels von Insulin durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid und Glipizid) oder Meglitinid, welche die β-Zellen des Pankreas zur Sekretion von mehr Insulin stimulieren, und/oder durch Injektion von Insulin, wenn Sulfonharnstoff oder Meglinid unwirksam werden, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um sehr insulinresistentes Gewebe zu stimulieren. Es können jedoch gefährlich niedrige Level an Plasmaglucose aus der Verabreichung von Insulin oder Insulinsegretagoguen (Sulfonylharnstoff oder Meglitinid) resultieren und ein erhöhter Level der Insulinresistenz kann auf Grund der noch höheren Plasmainsulinlevel auftreten. Biguanide erhöhen die Insulinsensibilität, welches in einer teilweisen Korrektur der Hyperglykämie resultiert. Zwei Biguanide, Phenformin und Metformin, können jedoch eine Lactatacidose und Obelkeit/Diarrhoe hervorrufen. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird häufig für die Behandlung von Typ 2 Diabetes verschrieben.
  • Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine kürzlich beschriebene Klasse von Verbindungen mit Potential zur Verbesserung von vielen Symptomen des Typ 2 Diabetes. Diese Mittel erhöhen im wesentlichen die Insulinsensibilität in Muskeln, Leber und adipösen Gewebe in mehreren Tiermodellen des Typ 2 Diabetes, was in einer teil weisen oder vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmalevel von Glucose resultiert ohne dem Auftreten einer Hyperglykämie. Die Glitazone, die gegenwärtig vermarktet werden, sind Agonisten des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR), vor allem des Subtyps PPAR-gamma. Vom Agonismus des PPAR-gamma wird allgemein angenommen, dass dieser für die verbesserte Insulinsensibilisierung, die mit dem Glitazon beobachtet werden kann, verantwortlich ist. Neuere PPAR-Agonisten, welche für die Behandlung von Typ 2 Diabetes getestet werden, sind Agonisten des Alpha-, Gamma- oder Delta-Subtyps oder einer Kombination aus diesen und in vielen Fällen sind sie chemisch unterschiedlich zu den Glitazonen (d.h. sie sind keine Thiazolidindione). Schwerwiegende Nebenwirkungen (z.B. Lebertoxizität) traten mit einigen Glitazonen, wie Troglitazon, auf.
  • Zusätzliche Verfahren zur Behandlung der Krankheit sind nach wie vor in Untersuchung. Neue biochemische Annäherungen, welche vor kurzem eingeführt wurden oder noch immer in der Entwicklung sind, beinhalten eine Behandlung mit Alpha-GI-Pcosidase-Inhibitoren (z.B. Acarbose) und Protein-Tyrosinphosphatase-IB (PTP-1B) Inhibitoren.
  • Verbindungen, welche Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV) Enzyme sind, sind ebenfalls in der Untersuchung als Arzneimittel, welche in der Behandlung von Diabetes, und insbesondere des Typ 2 Diabetes, nützlich sein könnten. Siehe beispielsweise WO-A-97/40832 , WO-A-98/19998 , WO-A-03/180 und WO-A-03/181 . Die Nützlichkeit der DPP-IV-Inhibitoren in der Behandlung von Typ 2 Diabetes basiert auf der Tatsache, dass DPP-IV in vivo leicht Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) und Gastric Inhibitory Peptide (GIP) inaktiviert. GLP-1 und GIP sind Inkretine und werden hergestellt, wenn Nahrung konsumiert wird. Die Inkretine stimulieren die Produktion von Insulin. Eine Hemmung von DPP-IV führt zu einer erniedrigten Inaktivierung der Inkretine und dies resultiert wiederum in einer erhöhten Wirksamkeit der Inkretine in der Stimulation der Produktion von Insulin durch den Pankreas. DPP-IV-Hemmung ergibt daher einen erhöhten Level des Seruminsulins. Da die Inkretine durch den Körper nur hergestellt werden, wenn Nahrung konsumiert wird, wird von der DPP-IV-Inhibition vorteilhafter Weise nicht erwartet, den Level von Insulin zu ungeeigneten Zeiten zu erhöhen, wie beispielsweise zwischen Mahlzeiten, welches zu einem außergewöhnlich niedrigen Blutzucker führen kann (Hypoglykämie). Von der Hemmung von DPP-IV wird daher erwartet, Insulin zu erhöhen, ohne das Risiko einer Hypoglykämie zu erhöhen, welches eine gefährliche Nebenwirkung ist, die mit der Verwendung von Insulinsecretagoguen verknüpft ist.
  • DPP-IV-Inhibitoren können auch weitere therapeutische Nützlichkeiten aufweisen, wie an anderer Stelle dieser Anmeldung diskutiert wird. DPP-IV-Inhibitoren wurden bis zum heutigen Tage nicht ausführlich untersucht, insbesondere für Verwendungen neben Diabetes. Neue Verbindungen werden benötigt, so dass verbesserte DPP-IV-Inhibitoren für die Behandlung von Diabetes und möglichen weiteren Krankheiten und Zuständen gefunden werden können.
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von DPP-IV-Inhibitoren zur Verfügung zu stellen, welche in der Behandlung von Typ 2 Diabetes und weiteren DPP-IV-modulierten Krankheiten wirksam sind.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen gemäß Formel (I), wie in den Ansprüchen definiert, bereit.
  • Bevorzugt stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Phenyl;
    Naphthyl;
    C3-7-Cycloalkyl;
    Heterocyclus; und
    Heterobicyclus;
    worin Z optional substituiert ist mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus
    Halogen;
    CN;
    OH;
    =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist;
    C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und
    O-C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert;
    R1, R2, R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    F;
    OH;
    C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und
    O-C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert;
    und/oder R1 und R2 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    und/oder R2 und R3 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    und/oder R3 und R4 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    und/oder R4 und R5 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    R3 H oder C1-6-Alkyl ist;
    X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    F; und
    C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; n 0 oder 1 ist;
    A1, A2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H;
    Halogen;
    C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und
    R6; mit der Maßgabe, dass eines von A1 und A2 R6 ist;
    R6 -C(R7R8)-Y-T ist;
    R7, R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    F; und
    C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert;
    und/oder R7 und R8 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    -O-;
    -C1-6-Alkyl-O-;
    -N(R9)-;
    -C1-6-Alkyl-N(R9)-
    -S-;
    -C1-6-Alkyl-S-;
    -S(O)-;
    -C1-6-Alkyl-S(O)-;
    -S(O)2-; und
    -C1-6-Alkyl-S(O)2-;
    worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    R9, T unabhängig voneinander T1-T2 oder T2 sind;
    T1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    -C1-6-Alkyl-;
    -C1-6-Alkyl-O-;
    -C1-6-Alkyl-N(R10)-;
    -C(O)-;
    -C(O)-C1-6-Alkyl-;
    -C(O)-C1-6-Alkyl-O-;
    -C(O)-C1-6-Alkyl-N(R10)-;
    -O(O)O-C1-6-Alkyl-;
    -C(O)O-C1-6-Alkyl-O-;
    -C(O)O-C1-6-Alkyl-N(R10)-;
    -C(O)N(R10)-;
    -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-;
    -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-O-;
    -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-N(R11)-;
    -S(O)2-;
    -S(O)2-C1-6-Alkyl-;
    -S(O)2-C1-6-Alkyl-O-; und
    -S(O)2-C1-6-Alkyl-N(R10)-;
    worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder mehreren F substituiert ist;
    R10, R11 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert, sind;
    T2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    H;
    CF3;
    Phenyl;
    Naphthyl;
    worin Phenyl und Naphthyl optional substituiert sind mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus
    Halogen;
    CN;
    R12;
    COOH;
    OH;
    C(O)NH2;
    S(O)2NH2;
    COOT3;
    OT3;
    C(O)NHT3;
    S(O)2NHT3; oder
    T3;
    C3-7-Cycloakyl;
    Heterocyclus; und
    Heterobicyclus;
    worin C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclus und Heterobicyclus optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus
    Halogen;
    CN;
    R13:
    OH;
    =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist;
    NH2
    COOH;
    C(O)NH2;
    S(O)2NH2; COOT3;
    OT3;
    C(O)NHT3;
    S(O)2NHT3;
    NHT3; oder
    T3;
    R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    C1-6-Alkyl;
    O-C1-6-Alkyl;
    COO-C1-6-Alkyl;
    OC(O)-C1-6-Alkyl;
    C(O)N(R15)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2N(R17)-C1-6-Alkyl;
    S(O)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2-C1-6-Alkyl; und
    N(R18)S(O)2-C1-6-Alkyl;
    worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus F, COOR19, C(O)N(R20R21), S(O)2N(R22R23), OR24, N(R25R26), T3, O-T3 oder N(R27)-T3 substituiert ist;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    C1-6-Alkyl;
    O-C1-6-Alkyl;
    N(R14)-C1-6-Alkyl;
    COO-C1-6-Alkyl;
    OC(O)-C1-6-Alkyl;
    C(O)N(R15)-C1-6-Alkyl;
    N(R16)-C(O)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2N(R17)-C1-6-Alkyl,
    S(O)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2-C1-6-Alkyl; und
    -N(R18)S(O)2-C1-6-Alkyl;
    worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus F, COOR19, C(O)N(R20R21), S(O)2N(R22R23), OR24, N(R25R26), T3, O-T3 oder N(R27)-T3 substituiert ist;
    R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl sind;
    T3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Phenyl;
    Naphthyl;
    worin Phenyl und Naphthyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren substituiert sind aus
    Halogen;
    CN;
    COOH;
    OH;
    C(O)NH2;
    S(O)2NH2;
    C1-6-Alkyl;
    O-C1-6-Alkyl;
    COO-C1-6-Alkyl;
    OC(O)-C1-6-Alkyl;
    C(O)N(R28)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2N(R29)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2-C1-6-Alkyl; oder
    N(R30)S(O)2-C1-6-Alkyl;
    Heterocyclus;
    Heterobicyclus; und
    C3-7-Cycloalkyl;
    worin C3-7-Cycloalkyl, Heterocylus und Heterobicyclus optional substituiert sind mit einem oder mehreren aus
    Halogen,
    CN;
    OH;
    =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist;
    NH2
    COOH;
    C(O)NH2;
    S(O)2NH2;
    C1-6-Alkyl;
    O-C1-6-Alkyl;
    N(R31)-C1-6-Alkyl;
    COO-C1-6-Alkyl;
    OC(O)-C1-6-Alkyl;
    C(O)N(R32)-C1-6-Alkyl;
    N(R33)-C(O)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2N(R34)-C1-6-Alkyl;
    S(O)2-C1-6-Alkyl; oder
    -N(R35)S(O)2-C1-6-Alkyl.
  • Innerhalb der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe wie folgt verwendet:
    „Alkyl" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette, welche Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann. Es ist allgemein bevorzugt, dass Alkyl keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält.
  • „C1-6 Alkyl" bedeutet eine Alkylkette mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, -CH=CH2, -C≡CH, n-Propyl, Isopropyl, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-Butyl, Isobutyl, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentan, n-Hexan oder dazwischen, beispielsweise -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-. Jeder Wasserstoff eines C1-6 Alkyl-Kohlenstoffs kann durch einen Substituenten ersetzt werden.
  • „C3-7 Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische Alkylkette mit 3 – 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl. Jeder Wasserstoff eines Cycloalkylkohlenstoffs kann durch einen Substituenten ersetzt werden.
  • „Halogen” bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Es ist allgemein bevorzugt, dass Halogen Fluor oder Chlor ist.
  • „Heterocyclus" bedeutet einen Cyclopentan-, Cyclohexan- oder Cycloheptanring, welcher eine maximale Anzahl von Doppelbindungen enthalten kann (ein aromatischer oder nicht-aromatischer Ring, welcher ganz, teilweise oder nicht gesättigt ist), worin wenigstens ein Kohlenstoff bis zu 4 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefel (beinhaltend -S(O)-, -S(O)2-), Sauerstoff und Stickstoff (beinhaltend =N(O)-) ersetzt sind und worin der Ring mit dem Rest des Moleküls mittels eines Kohlenstoff- oder Stickstoffatoms verknüpft ist. Beispiele für einen Heterocyclus sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Imidazol, Imidazolin, Pyrazol, Pyrazolin, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, Isoxazolin, Thiazol, Thiazolin, Isothiazol, Isothiazolin, Thiadiazol, Thiadiazolin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Oxazolidin, Isoxazolidin, Thiazolidin, Isothiazolidin, Thiadiazolidin, Sulfolan, Pyran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Imidazolidin, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, Piperidin, Morpholin, Tetrazol, Triazol, Triazolidin, Tetrazolidin, Azepin oder Homopiperazin.
  • „Heterobicyclus" bedeutet einen Heterocyclus, welcher mit Phenyl oder einem zusätzlichen Heterocyclus kondensiert ist, um ein bicyclisches Ringsystem zu bilden. „Kondensiert", um einen bicyclischen Ring zu bilden, bedeutet, dass zwei Ringe miteinander verknüpft sind, indem sie zwei Ringatome teilen. Beispiele für einen Heterobicyclus sind Indol, Indolin, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzisoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzimidazolin, Chinolin, Chinazolin, Dihydrochinazolin, Dihydrochinolin, Isochinolin, Tetrahydroisochinolin, Dihydroisochinolin, Benzazepin, Purin oder Pteridin.
  • Eine bevorzugte Stereochemie der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Formel (Ia) dargestellt
    Figure 00110001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) sind diejenigen Verbindungen, in welchen einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste die unten gegebenen Bedeutun gen haben, wobei alle Kombinationen der bevorzugten Substituentendefinitionen Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind. Bezüglich aller bevorzugten Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) beinhaltet die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren und isomeren Formen und Mischungen daraus in allen Verhältnissen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten R1-R5, Z, X, n, A1 und A2 der Formel (I) oder (Ia) unabhängig voneinander die folgende Bedeutung. Es kann daher einer oder mehrere der Substituenten R1-R5, Z, X, n, A1 und A2 die bevorzugten oder noch bevorzugteren Bedeutungen haben, die unten gegeben sind.
  • Z ist bevorzugt Phenyl oder Heterocyclus und Z ist optional unabhängig voneinander mit 1, 2 oder 3, bevorzugter bis zu 2 oder 3 aus Cl, F, CN, CH3 oder OCH3 substituiert. In einer Ausführungsform ist Z mit bis zu 3 F substituiert.
  • Es ist bevorzugt, dass R1, R2, R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, OH, CH3, OCH3.
  • R3 ist bevorzugt H.
  • X ist bevorzugt H, F oder CH3.
  • Bevorzugt ist n 1. In anderen Ausführungsformen ist n 0.
  • Es ist bevorzugt, dass A1 R6 ist und A2 H, F oder CH3 ist. In diesem Falle ist n bevorzugt 1. In weiteren Ausführungsformen, insbesondere wenn n 0 ist, ist A2 bevorzugt R6. In diesem Falle ist A2 bevorzugt H, F oder CH3.
  • R6 ist bevorzugt -CH2-Y-T.
  • Y ist bevorzugt -O-, -N(R9)- oder -S(O)2-, bevorzugter -O- oder -N(R9)-.
  • R9 ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, CH3, COOH, COOCH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2 und S(O)2CH3, bevorzugter H, CH3, am bevorzugtesten H.
  • Es ist bevorzugt, dass T T1-T2 oder T2 ist, worin T1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    -CH2-,
    -C(O)-
    -C(O)-CH2-,
    -C(O)-O-,
    -C(O)-O-CH2-,
    -C(O)NH-,
    -C(O)NH-CH2-,
    -S(O)2-; und
    -S(O)2-CH2-.
  • Bevorzugter ist die T1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-, -CH2-, -S(O)2-; und -C(O)NH-.
  • Es ist bevorzugt, dass T T1-T2 ist. In diesem Falle ist T1-T2 bevorzugt eine der unten definierten Gruppen.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt CH2-Phenyl, wobei Phenyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C14-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3, bevorzugt F, Cl, O-Me, Me oder S(O)2CH3 substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt CH2-C3-7-Cycloalkyl, bevorzugter Cyclopropyl oder Cyclobutyl, noch bevorzugter Cyclopropyl, wobei Cycloalkyl mit 1 oder 2, bevorzugt 1 aus Halogen; CN; OH; NH2; COOH; C(O)NH2; oder S(O)2NH2, bevorzugter COOH oder C(O)NH2 substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt C1-4-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder Propyl, am bevorzugtesten Methyl.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt C(O)-Phenyl, wobei Phenyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3, bevorzugt F, Cl, O-Me, Me oder S(O)2CH3 substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt C(O)-C3-7-Cycloalkyl, bevorzugter Cyclopropyl oder Cyclobutyl, bevorzugter Cyclopropyl, wobei Cycloalkyl mit 1-3, bevorzugt mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl substituiert sein kann, wobei Alkyl weiter mit 1-3 F substituiert sein kann; bevorzugter kann Cycloalkyl mit 1 C1-4-Alkyl, substituiert mit 1-3 F, substituiert sein.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt C(O)-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3 substituiert sein kann; bevorzugt ist der Heterocyclus aromatisch, bevorzugter enthält er 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O, am bevorzugtesten N.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt S(O)2-Phenyl, wobei Phenyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3, bevorzugt F, Cl, O-Me, Me oder S(O)2CH3 substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt S(O)2-C3-7 Cycloalkyl, bevorzugter Cyclopropyl oder Cyclobutyl, bevorzugter Cyclopropyl, wobei Cycloalkyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl substituiert sein kann, wobei Alkyl weiter mit 1-3 F substituiert sein kann; bevorzugter kann Cycloalkyl mit 1 C1-4-Alkyl, substituiert mit 1-3 F, substituiert sein.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt S(O)2-C1-4-Alkyl, bevorzugt S(O)2CH3.
  • In einer Ausführungsform ist T1-T2 bevorzugt C(O)-NH-Phenyl, wobei Phenyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3 substituiert sein kann.
  • Wenn T T2 ist, ist es bevorzugt eine Gruppe wie unten definiert.
  • In einer Ausführungsform ist T2 bevorzugt H.
  • In einer Ausführungsform ist T2 bevorzugt Phenyl, wobei Phenyl mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, O-C14-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3, bevorzugt F, Cl, O-Me, Me oder S(O)2CH3 substituiert sein kann.
  • In einer Ausführungsform ist T2 bevorzugt ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit 1-3, bevorzugt 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, CN, Phenyl, Heterocyclus, O-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkyl oder S(O)2CH3 substituiert sein kann; bevorzugt ist der Heterocyclus aromatisch, bevorzugter enthält er 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N und O, am bevorzugtesten N. Wenn der Heterocyclus mit Phenyl oder Heterocyclus substituiert ist, ist der Heterocyclus bevorzugt aromatisch, bevorzugter enthält er 1, 2 oder 3 Heteroatome, ausgewählt aus N und O, am bevorzugtesten N, und das Phenyl oder Heterocyclus kann weiterhin durch 1 oder 2 F oder S(O)2CH3 substituiert sein.
  • In einer Ausführungsform ist T2 bevorzugt CF3.
  • T2 ist bevorzugt Phenyl oder Heterocyclus.
  • Bevorzugt ist R6 -CH2-N(R36)-T, worin R36 H, S(O)2CH3 oder S(O)2-C3-7-Cycloalkyl ist, am bevorzugtesten H.
  • In weiteren Ausführungsformen ist R6 -CH2-O-T.
  • In dem Fall, dass Y die Gruppe R9 enthält, ist das folgende in den Ausführungsformen bevorzugt:
    Wenn R9 T1-T2 ist und -C1-6-Alkyl bedeutet und T ist T1-T2 und bedeutet -C1-6-Alkyl, dann können R9 und T zusammen eine 3- bis 7-gliedrige cyclische Gruppe enthaltend 1 N bilden, bevorzugt eine 5- oder 6-gliedrige cyclische Gruppe.
  • Verbindungen der Formel (I) und (Ia), in welchen einige oder alle der oben erwähnten Gruppen die bevorzugte oder bevorzugtere Bedeutungen haben, sind ebenfalls ein Gegenstand dieser vorliegenden Erfindung.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in den Formeln (IIa) bis (IIh) gezeigt.
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Weiterhin sind die folgenden Verbindungen bevorzugt:
    Figure 00170002
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung Prodrug-Verbindungen der Verbindungen der Erfindung wie oben beschrieben bereit.
  • „Progdrug-Verbindung" bedeutet ein Derivat, welches in eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umgewandelt wird durch eine Reaktion mit einem Enzym, Magensäure oder ähnlichem unter physiologischen Bedingungen im lebenden Körper, z.B. durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse oder ähnlichem, wobei jedes davon enzymatisch ausgeführt wird. Beispiele der Progrugs sind Verbindungen, worin die Aminogruppe in einer Verbindung der vorliegenden Erfindung acyliert, alkyliert oder phosphoryliert wird, um beispielsweise Eicosanoylamino, Alanylamino, Pivaloyloxymethylamino zu bilden. Diese Verbindungen können aus den erfindungsgemäßen Verbindungen mittels gut bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Wo Tautomerie, wie beispielsweise Keto-Enol-Tautomerie, der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ia) oder ihrer Prodrugs auftritt, sind die individuellen Formen, wie beispielsweise die Keto- und Enol-Form, separat und zusammen als Mischungen in jedem Verhältnis beansprucht. Dasselbe gilt für Stereoisomere, wie beispielsweise Enantiomere, cis/trans Isomere, Konformere und ähnlichem. Wenn gewünscht, können die Isomere durch bekannte Verfahren aus dem Stand der Technik, z.B. durch Flüssigchromatographie, getrennt werden. Dasselbe trifft für Enantiomere unter Verwendung beispielsweise chiraler stationärer Phasen zu. Zusätzlich können die Enantiomere isoliert werden, indem sie in Diastereomere umgewandelt werden, d.h. durch Kuppeln mit einer enantiomerenreinen Hilfsverbindung, anschließender Abtrennung der resultierenden Diastereomere und Abspaltung des Hilfsrests. Alternativ kann jedes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) aus einer stereoselektiven Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien erhalten werden.
  • Im Falle, dass die Verbindungen gemäß der Formel (I) oder (Ia) eine oder mehrere saure oder basische Gruppen enthalten, umfasst die Erfindung auch ihre korrespondierenden pharmazeutischen oder toxikologisch akzeptablen Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch nützlichen Salze. Daher können die Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), welche Säuregruppen enthalten, in diesen Gruppen vorhanden sein und sie können gemäß der Erfindung verwendet werden, beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze. Genauere Beispiele dieser Salze beinhalten Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), welche eine oder mehrere basische Gruppen enthalten, d.h. Gruppen, die protoniert werden können, können anwesend sein und können gemäß der Erfindung in der Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden. Beispiele geeigneter Säuren beinhalten Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonikotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure und weitere Säuren, die dem Fachmann bekannt sind. Wenn die Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül enthalten, beinhaltet die Erfindung auch zusätzlich zu den Salzformen wie oben erwähnt, innere Salze oder Betaine (Zwitterionen). Die entsprechenden Salze gemäß der Formel (I) oder (Ia) können durch herkömmliche Verfahren, welche dem Fachmann bekannt sind, erhalten werden, beispielsweise durch Kontaktieren dieser mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel oder durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch mit anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung beinhaltet auch alle Salze der Verbindungen der Formel (I) oder (Ia), welche auf Grund ihrer niedrigen physiologischen Kompatibilität nicht direkt geeignet sind für die Verwendung in Pharmazeutika, aber welche beispielsweise als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen verwendet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ia) oder ihrer Prodrugs als DPP-IV Inhibitoren bereit. DPP-IV ist ein Zellenoberflächenprotein, welches mit einer breiten Spanne von biologischen Funktionen in Verbindung gebracht wird. Es hat eine breite Gewebeverteilung (Innereien, Nieren, Leber, Magen, Plazenta, Thymus, Milz, Epithelzellen, vaskuläres Endothelium, lymphoide und myeloide Zellen, Serum) und abgegrenzte Gewebe- und Zelltyp-Expressionsniveaus. DPP-IV ist identisch mit dem T-Zellen-Aktivierungsmarker CD26 und es kann eine Anzahl von immunoregulatorischen, endokrinen und neurologischen Peptiden in vitro schneiden. Dies hat eine wichtige Rolle für diese Peptidase in einer Vielzahl von Krankheitsprozessen nahe gelegt.
  • DPP-IV bezogene Krankheiten sind ausführlicher in WO-A-03/181 unter dem Absatz „Utilities" beschrieben.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder ihre Prodrugs oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Verwendung als ein Medikament bereit.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder ihrer Prodrugs oder pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Prophylaxe von nicht-Insulin-abhängigen (Typ II) Diabetes mellitus; Hyperglykämie; Fettleibigkeit; Insulinresistenz; Fettstoffwechselstörungen; Dyslipidämie; Hyperlipidämie; Hypertriglyceridämie; Hypercholesterinämie; niedriges HDL; hohes LDL; Atherosklerose; Wachstumshormondefizienz; Krankheiten verknüpft mit der Immunantwort; HIV Infektion; Neutropenia; neuronale Störungen; Angstzustände; Depression; Tumormetastasen; gutartige Prostatahypertrophie; Gingivitis; Bluthochdruck; Osteoporose; Krankheiten, die die Spermienbeweglichkeit betreffen; niedrige Glucosetoleranz; Insulinresistenz; ist sequelae; vaskuläre Restenose; Reizdarmsyndrom; entzündliche Darmkrankheit; beinhaltend Crohn-Krankheit und offene Kolitis; weitere entzündliche Zustände; Pankreatitis, abdominale Fettleibigkeit; neurodegenerative Krankheiten; Retinopathie; Nephropathie; Neuropathie; Syndrom X; Eierstock-Hyperandrogenie (polyzystisches Eierstocksyndrom), Typ n Diabetes; oder Wachstumshormondefizienz. Bevorzugt ist nicht-Insulin-abhängiger (Typ II) Diabetes mellitus und Fettleibigkeit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eine Prodrugverbindung daraus oder ein phar mazeutisch akzeptables Salz als Wirkstoff zusammen mit einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verfügung.
  • „Pharmazeutische Zusammensetzung" bedeutet einen oder mehrere wirksame Bestandteile und einen oder mehrere inerte Bestandteile, die den Träger ausmachen, sowie jedes Produkt, welches direkt oder indirekt aus einer Kombination, Komplexion oder Aggregation von zbeliebigen wei oder mehreren Bestandteile resultiert oder von der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder von jeder anderen Art von Reaktion oder Interaktion eines oder mehrerer der Bestandteile. Demgemäß umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers gemacht werden kann.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann zusätzlich eine oder mehrere weitere Verbindungen als wirksame Bestandteile, wie eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) oder eine Prodrugverbindung oder weitere DPP-Inhibitoren, umfassen.
  • Weitere wirksame Bestandteile sind in WO-A-03/181 unter dem Absatz „Combination therapy" offenbart.
  • Somit können weitere wirksame Bestandteile Insulinsensibilisatoren, PPAR-Argonisten; Biguanide, Proteintyrosinphosphatase-IB (PTP-1B) Inhibitoren; Insulin und Insulinmimetika; Sulfonylharnstoffe und weitere Insulinsecretagoguen; a-Glucosidaseinhibitoren; Glucagon-Rezeptorantagonisten; GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten; GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptoragonisten; PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten; Cholesterinsenkende Mittel; HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren; Komplexbildner; Nikotinalkohol; Nikotinsäure oder ein Salz daraus; PPARa-Agonisten; PPARoly-Dualagonisten; Inhibitoren der Cholesterinabsorption; Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase Inhibitoren; Antioxidantien; PPARo-Agonisten; Antifettleibigkeitverbindungen; ileale Gallensäuretransporter Inhibitoren; oder antientzündliche Mittel oder pharmazeutisch akzeptable Salze dieser aktiven Verbindungen sein.
  • Der Begriff „pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Basen oder Säuren, beinhaltend anorganische Basen oder Säuren und organische Basen oder Säuren, hergestellt wenden.
  • Die Zusammensetzungen beinhalten Zusammensetzungen, die für die orale, rektale, topische, parenterale (beinhaltend subkutan, intramuskulär und intravenös), Okular (ophtalmisch), pulmonal (nasal oder bukkale Inhalation) oder nasale Verabreichung geeignet sind, obwohl die meisten geeigneten Wege in jedem gegebenen Fall von der Natur und der Stärke des zu behandelnden Zustandes abhängen sein werden, sowie von der Natur des Wirkstoffes. Sie können geeigneter Weise in Unit Dosage Form vorgelegt werden und durch jedes in der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Bei der praktischen Verwendung können die Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) als Wirkstoffe in inniger Vermischung mit einem pharmazeutischen Träger gemäß den konventionellen pharmazeutischen Kompoundierungstechniken kombiniert werden. Der Träger kann eine große Vielfalt von Formen annehmen, in Abhängigkeit von der Form des Präparats, die zur Verabreichung gewünscht ist, z.B. oral oder parenteral (beinhaltend intravenös). Bei der Herstellung der Zusammensetzung für eine orale Dosierungsform kann jedes der für gewöhnlich verwendeten pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel, Färbemittel und ähnliches im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen, wie beispielsweise Suspensionen, Elixieren und Lösungen; oder Träger wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünner, Granulierungsmittel, Schmiermittel, Bindemittel, Sprengmittel und ähnliches im Falle von oralen festen Zubereitungen, wie beispielsweise Pulver, harte und weiche Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zusammensetzungen über den flüssigen Zusammensetzungen bevorzugt sind.
  • Auf Grund ihrer Leichtigkeit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die am meisten vorteilhafte orale Dosierungseinheit dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Falls gewünscht, können die Tabletten durch wässrige oder nicht-wässrige Standardverfahren beschichtet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1% des Wirkstoffes enthalten. Der Prozentsatz des Wirkstoffes in diesen Zusammensetzungen kann selbstverständlich variiert werden und ist für gewöhnlich zwischen ungefähr 2% bis ungefähr 60% bezogen auf das Gewicht der Einheit. Die Menge an Wirkstoff in solch therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist dergestalt, dass eine wirksame Dosis erhalten wird. Die Wirkstoffe können auch intranasal, wie beispielsweise als flüssige Tropfen oder Spray, verabreicht werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und ähnliches können auch ein Bindemittel wie Tragantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine enthalten; Hilfsmittel, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure; ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßstoff, wie Sucrose, Lactose oder Saccharin. Wenn eine Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des oben genannten Typs einen flüssigen Träger, wie ein fetthaltiges Öl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Sucrose als süssendes Mittel enthalten, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff wie Kirsche- oder Orangengeschmack.
  • Die Verbindungen der Formel (I) oder (Ia) können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser wirksamen Verbindungen können in Wasser hergestellt werden, gemischt mit einem geeigneten oberfächenaktiven Stoff wie Hydroxypropylzellulose. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen oder Mischungen daraus in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutische Formen, die geeignet für eine injizierbare Verwendung sind, beinhalten sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extempounvorbereitete Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss diese Form steril sein und muss fluid sein bis zu dem Ausmaß, dass eine leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegen Kontaminierung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert werden. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium, enthaltend beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen daraus und Pflanzenöle, sein.
  • Jede geeignete Verabreichungsform kann verwendet werden, um ein Säugetier, speziell einen Menschen, mit einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung zu versorgen. Beispielsweise kann oral, rektal, topisch, parenteral, Okular, pulmonal, nasal und ähnliches eingesetzt werden. Dosierungsformen beinhalten Tabletten, Dragees, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Cremes, Salben, Aerosole und ähnliches. Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) werden oral verabreicht.
  • Die wirksame Dosis des Wirkstoffs, der verwendet wird, kann von der jeweilig verwendeten Verbindung abhängen, sowie der Verabreichungsart, des zu behandelnden Zustands und der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustands. Diese Dosierung kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder weitere Krankheiten, zu welchen die Verbindungen der Formel (I) indiziert sind, behandelt oder vorgebeugt werden soll, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer täglichen Dosis von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 100 mg pro Kilogramm des Körpergewichts des Tieres verabreicht werden, bevorzugt als eine einzelne Tagesdosis oder in mehreren Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in verzögerter Freisetzungsform. Für die meisten großen Säuger ist die gesamte tägliche Dosis ungefähr 1,0 mg bis ungefähr 1000 mg, bevorzugt von ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg. Im Falle eines 70 kg schweren erwachsenen Menschen wird die tägliche Gesamtdosis im allgemeinen von ungefähr 7 mg bis ungefähr 350 mg betragen. Dieses Verabreichungssystem kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort zu erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können aus Betaaminosäuren-Zwischenprodukten, wie diejenigen der Formel (IV), und substituierten Aminozwischenprodukten, wie diejenigen der Formel (III), unter Verwendung von Standardpeptidkupplungsbedingungen hergestellt werden. Die Herstellung dieser Zwischenprodukte wird in den folgenden Schemata beschrieben.
  • Einige Abkürzungen, die in dieser Anmeldung auftreten können, lauten wie folgt:
  • Abkürzungen
  • Bezeichnung
    • bs
      breites Singulett
      bm
      breites Multiplett
      Boc (or BOC)
      tert.-Butoxycarbonyl
      CDI
      N,N-Carbonyldiimidazol
      DCE
      1,2-Dichlorethan
      DCM
      Dichlormethan
      DIEA
      Diisopropylethylamin
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      EDC
      1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid
      Et
      3N Triethylamin
      Fmoc
      9-Fluorenylmethoxycarbonyl
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
      HCl
      Chlorwasserstoff
      H
      OBt 1-Hydroxybenzotriazol
      HPLC
      Hochdruckflüssigchromatographie
      M.P.
      Schmelzpunkt
      NMR
      Kernspinresonanz
      PG
      Schutzgruppe
      Rt
      Retentionszeit
      tBu
      OH tert.-Butanol
      TFA
      Trifluoressigsäure
      TLC
      Dünnschichtchromatographie
  • Zur Verfügung stehende Ausgangsmaterialien können Amine mit der folgenden Formel (III) sein.
  • Figure 00330001
  • Sie können aus kommerziell erhältlichen Quellen wie Acros, Astatech, Array, Sigma-Aldrich, Fluka, ABCR gekauft werden oder durch einen Fachmann synthetisiert werden. Bekannte Reaktionen zwischen Verbindungen, die Aminogruppen und Carboxyl-, Sulfonyl- oder Isocyanat-Funktionalitäten enthalten, können für ihre Synthese mit geeignet funktionalisierten Ausgangsmaterialien verwendet werden. Nukleophile Substitutionsreaktionen zwischen Verbindungen, die eine geeignete Abgangsgruppe enthalten (z.B. Halogenid, Mesylat, Tosylat) und Nucleophilen (z.B. Aminen) können ebenso verwendet werden. Die Umwandlung von diversen funktionalen Gruppen (wie Ester, Alkohole, Amide, Nitrile, Azide) können die Synthese einiger Zwischenprodukte oder Endprodukte erlauben.
  • Die Schemata A bis G fassen allgemeine Verfahren für die Synthese einiger der unten beschriebenen Verbindungen zusammen. Soweit in den Schemata nicht anders angezeigt, haben die Variablen dieselben Bedeutungen wie oben beschrieben. Schema A
    Figure 00340001
    Schema C
    Figure 00350001
    Schema D
    Figure 00350002
    Schema E
    Figure 00350003
    Schema F
    Figure 00360001
    Figure 00360002
  • Enantiomerenreine Betaaminosäuren haben die Formel (IV) Schema G
    Figure 00360003
    die kommerziell erhältlich sein können, in der Literatur bekannt sind oder in geeigneter Weise unter Verwendung eines der Verfahren, die z.B. in Cole, Tetrahedron, 32, 9517 (1994), Juaristi et al., Aldrichimica Acta, 27, 3, 1994, oder Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, Ed. Wiley-VCH, New York, 1997 bereits publiziert und besprochen sind, synthetisiert werden können.
  • Insbesondere kann 3-Amino-4-(2,4,5-trifluorphenyl)-butansäure durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, die in den Patentanmeldungen WO 2004/069162 , WO 2004/064778 , WO 2004/037169 , WO 2004/032836 und in den Artikeln JACS, 126, 3048 (2004) und JACS, 126, 9918 (2004) berichtet werden.
  • Solange nicht anderweitig notiert, werden alle nicht-wässrigen Reaktionen unter Argonatmosphäre mit kommerziellen, trockenen Lösungsmitteln durchgeführt. Die Verbindungen wurden unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie mit Merck Silikagel 60 (230-400 mesh) oder Reverse Phase präparativer HPLC mit einer Reprosil-Pur ODS3, 5 μm, 20 × 125 mm Säule mit einer Shimadzu LC8A-Pumpe und SPD-10Avp UV/Vis Diodenarraydetektor aufgereinigt. Die 1H-NMR Spektren wurden auf einem Varian VXR-S (300 MHz für 1H-NMR) unter Verwendung von d6-Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel aufgenommen; die chemischen Verschiebungen sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan berichtet. Analytische LC/MS wurde unter Verwendung von Reprosil-Pur ODS3, 5 μm, 1 × 60 mm Säulen mit einem linearen Gradienten von 5% bis 95% Acetonitril in Wasser (0,1% TFA) bei einer Flussrate von 250 μl/min durchgeführt. Die Retentionszeiten sind in Minuten angegeben. Die Verfahren sind:
    (I) Läufe auf einer LC10Advp-Pumpe (Shimadzu) mit SPD-M10Avp UV/Vis Diodenarraydetektor und QP2010 MS-Detektor im ESI+ Modus mit UV-Detektion bei 214, 254 und 275 nm, 10 min. linearer Gradient; (II) wie oben aber mit 5 min. linearen Gradienten; (III) Läufe auf einer LC10Advp-Pumpe (Shimadzu) mit SPD-10Avp Dual-Wellenlängen UV-Detektor und QP2010 MS-Detektor im ESI+ Modus mit UV-Detektion bei 214 und 254 nm, 10 min. linearen Gradienten; (IV) wie oben aber mit 5 min. linearen Gradienten; (V) Läufe auf einer LC10Advp-Pumpe (Shimadzu) mit SPD-M10Avp UV/Vis Diodenarraydetektor und QP2010 MS-Detektor im ESI+ Modus mit UV-Detektion bei 214, 254 und 275 nm, mit einem linearen Gradienten unterschiedlich von 5% bis 95% Acetonitril in Wasser (0,1% TFA oder Ameisensäure). In diesem Falle werden die Daten wie folgt beschrieben: LC/MS (V) (5-90%, 5 min.): rt 1,60, m/z 171 (M+H)+;
    (VI) Läufe auf einer LC10Advp-Pumpe (Shimadzu) mit SPD-10Avp Dual-Wellenlängen UV-Detektor und QP2010 MS-Detektor im ESI+ Modus mit UV-Detektion bei 214, 254 nm, mit einem linearen Gradienten unterschiedlich von 5% bis 95% Acetonitril in Wasser (0,1% TFA oder Ameisensäure). In diesem Fall werden die Daten wie folgt berichtet: LC/MS (VI) (5-90%, 5 min.): rt 1,60, m/z 171 (M+H)+;
    das Verfahren (VII) wird auf einer LiChroCART 30-4 Purospher STAR RP-18 endcapped, 3 μm (Merck) Säule durchgeführt. Gradienteneluierung mit Verwendung von Eluent (A): Acetonitril/Wasser (5:95) mit einem 20 mM HCO2NH4/NH4OH Puffer bei pH 7,4. Eluent (B): Acetonitril/Wasser (80:20) mit einem 20 mM HCO2NH4/NH4OH Puffer bei pH 7,4. Gradient: 0 Minuten 70:30 (%A:%B); 2,5 Minuten 5:95 (%A:%B); 4,3 Minuten 5:95 (%A:%B); 4,4 Minuten 70:30 (%A:%B); 5 Minuten 70:30 (%A:%B). Flussrate 1,5 mL/Minute; UV-Detektion 220 nm.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Im Allgemeinen können Verbindungen mit der Formel (I)
    Figure 00380001
    worin die Variablen die oben beschriebenen Bedeutungen haben, unter Verwendung von Standard-Peptidkupplungsbedingungen, Reagenzien und Schutzgruppen hergestellt werden. Beispielsweise kann es möglich sein, 1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer Base (Triethylamin oder Diisopropylethylamin) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N, N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid zu verwenden.
  • Schema H fasst das Verfahren zur Verwendung der Amine, die gemäß den Schemata A bis E gebildet wurden, zusammen, um Verbindungen, die Ausführungsformen der Erfindung darstellen, zu synthetisieren.
  • Schema H
  • Figure 00390001
  • Die Schutzgruppe kann beispielsweise mit Diethylamin in Dichlormethan im Falle von 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder unter Verwendung von sauren Bedingungen (wie Trifluoressigsäure in Dichlormethan oder Salzsäure in Dioxan) im Falle von tert.-Butoxycarbonyl entfernt werden, wie es in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, Verleger Wiley-VCH, New York; 1999 beschrieben ist.
  • Für die Aufreinigung der Zwischenprodukte oder Endprodukte kann Flash-Chromatographie auf Silicagel geeignet sein für die freien Amine, während die Verwendung von präparativer HPLC zu der Isolierung der korrespondierenden Salze der Trifluoressigsäure oder der Ameisensäure führt.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, so dass die Erfindung vollständig verstanden werden kann. Diese Beispiele sinddienen nur zur Illustration und sind nicht dahin auszulegen, dass sie die Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
  • Herstellungen
  • Beispiel 1
    Figure 00400001
  • Schritt 1
    Figure 00400002
  • (2S)-(Benzoylaminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 127 mg (1,04 mmol) Benzoesäure, 219 mg (1,14 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC), 154 mg (1,14 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 271 μl (1,56 mmol) Diisopropylethylamin (DIEA) in 2 ml N,N-Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt, bevor eine Lösung aus 250 mg (1,24 mmol) (2S)-2-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml N,N-Dimethylformamid zugefügt und das Rühren über Nacht fortgesetzt wird. Die Lösung wird mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit 5%-iger wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt. Aufreinigung des Rohprodukts mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 0% bis 10% Ethylacetat in Cyclohexan) ergibt die Titelverbindung.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,40 (s, 9H), 1,75-1,88 (m, 4H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,90-3,98 (m, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,34-8,39 (m, 1H).
    LC/MS (IV) rt 2,79, m/z 368 (m+Na+CH3CN)+. Schritt 2
    Figure 00410001
  • N-Pyrrolidin-(2S)-ylmethyl-benzamid (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus 20,0 mg (0,07 mmol) (2S)-(benzoylaminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 1) in 1,0 ml Dichlormethan und 0,5 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Die Zwischenprodukte in Tabelle 1 werden gemäß dem oben gezeigten Verfahren für Beispiel 1 hergestellt. Tabelle 1
    Figure 00410002
    Figure 00420001
    Beispiel 10
    Figure 00420002
    Schritt 1
    Figure 00420003
  • (2S)-Benzyloxymethylayrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (für die Synthese siehe auch J. Med. Chem.; 42; 4; 1999, 677-690)
  • Eine Lösung aus 500 mg (2,48 mmol) (2S)-Hydroxymethylpyrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 119,2 mg (60% Dispersion in Öl, 2,98 mmol) Natriumhydrid in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0°C zugefügt und die Mischung für 5 Minuten gerührt. 325 μl (119 mg, 2,73 mmol) Benzylbromid wird zugefügt und die Reaktion lässt man auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Wasser und eine 1 N Salzsäurelösung werden zugefügt und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Lauge und Wasser gewaschen, anschließen über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 0% bis 10% Ethylacetat in Cyclohexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC/MS (IV) rt 3,41, m/z 233 (M+H-Boc+AcCN)+. Schritt 2
    Figure 00430001
  • (2S)-Benzyloxymethylpyrrolidin, (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus 300 mg (1,03 mmol) (2S)-(Benzyloxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 1) in 1,5 ml Dichlormethan und 1,5 ml Trifluoressigsäure wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird in 5 ml Dichlormethan verdünnt und für 1 Stunde mit 1,43 g (4,12 mmol) (Polystyrolmethyl)trimethylammoniumbicarbonat gerührt, anschließend abfiltriert und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,34-1,42 (m, 1H), 1,59-1,81 (m, 3H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 7,29-7,24 (m, 5H).
    LC/MS (III) rt 2,62, m/z 192 (M+H)+. Beispiel 11
    Figure 00440001
    Schritt 1
    Figure 00440002
  • 2-Methoxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung aus 150 mg (0,75 mmol) N-Boc-prolinol und 33 mg (0,82 mmol) Natriumhydrid in 1 ml Tetrahydrofuran wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 128 mg (0,90 mmol) Methyliodid in 0,5 ml THF werden zugefügt und die Reaktion für 1 Stunde gerührt. Methanol wird zugefügt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Zu dem Rohmaterial wird 1 N Salzsäurelösung zugefügt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit Lauge und Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LC/MS (II) rt 4,46, m/z 201 (M+H-CH3)+ Schritt 2
    Figure 00440003
  • 2-Methoxymethylpyrrolidin, (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus 51 mg (0,24 mmol) des Produkts aus Schritt 1 in 1 ml Trifluoressigsäure und 2 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wird in der Form eines TFA-Salzes isoliert.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,50-1,65 (m, 1H), 1,80-2,10 (m, 3H), 3,05-3,25 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,40-3,46 (m, 1H), 3,51-3,56 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 1H), 8,55 (s, 3H), 9,18 (s, 3H).
  • Beispiel 12
    Figure 00450001
    Schritt 1
    Figure 00450002
  • 2-Cyclopropylmethoxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0,50 mmol) (2S)-Hydroxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 500 μl Tetrahydrofuran werdenNatriumhydrid (40 mg, 60%-ige Dispersion in Cl, 0,99 mmol) zugefügt und die Mischung wird für 10 Minuten gerührt. Brommethyl)cyclopropan (202 mg, 1,49 mmol) wird zugefügt und die Reaktion wird in der Mikrowelle für 10 Minuten bei 100°C erwärmt. Ethylacetat wird zugefügt und die Mischung wird mit Lauge (3×) gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 10%-iges Ethylacetat in Cyclohexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC/MS (II) rt 4,55, m/z 256 (M+H-CH3)+ Schritt 2
    Figure 00460001
  • 2-Cyclopropylmethoxymethylpyrrolidin (TFA Salz)
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten. Beispiel 13
    Figure 00460002
    Schritt 1
    Figure 00460003
  • 2-Phenoxymethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu 1,02 g (1,12 mmol) eines an Triphenylphosphin gebundenen Polymers in 5 ml Dichlormethan wird 156 mg (0,89 mmol) Diethylazodicarboxylat (DEAD) bei 0°C zugefügt und die Mischung wird für 5 Minuten gerührt. Zu der Mischung wird eine Lösung von 150 mg (0,75 mmol) Boc-L-Prolinol, 70 mg (0,75 mmol) Phenol und 116 μl (1,13 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan zugefügt und man lässt die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und rührt über 60 Stunden. Das Polymer wird abfiltriert und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 0 bis 20% Ethylacetat in Cyclohexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC/MS (III) rt 5,68, m/z 263 (M+H-CH3)+ Schritt 2
    Figure 00470001
  • 2-Phenoxymethyl-pyrrolidin (TFA Salz)
  • Wird aus dem Produkt aus Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,65-1,80 (m, 1H), 1,86-2,03 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,90 (bs, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 6,93-6,97 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 8,72 (bs, 1NH), 9,27 (bs, 1NH).
    LC/MS (III) rt 2,77, m/z 178 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 2 sind gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 13 synthetisiert. Tabelle 2
    Figure 00470002
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Beispiel 20
    Figure 00490002
    Schritt 1
    Figure 00490003
  • (2S)-(Benzolsulfonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Zu einer Lösung aus 150 mg (0,75 mmol) (2S)-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 117 μl (90,0 mg, 0,90 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan werden 62 μl (85,7 mg, 0,80 mmol) Benzolsulfonylchlorid bei 0°C zugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um eine Rohmischung enthaltend ungefähr 70% der Titelverbindung zu ergeben, welche direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
    LC/MS (I) rt 4,34, m/z 241 (M-+H-Boc)+. Schritt 2
    Figure 00500001
  • N-Pyrrolidin-(2S)-ylmethyl-benzolsulfonamid (TFA Salz).
  • Eine Lösung aus 231 mg (ungefähr 70%ige Reinheit, 0,47 mmol) (2S)-Benzolsulfonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 1) in 1,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml Trifluoressigsäure werden bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Das ölige Produkt wird in 5 ml Dichlormethan verdünnt und durch Aluminiumoxid filtriert (Eluent: 0% bis 10% Methanol in Dichlormethan). Die gesammelten Fraktionen werden aufkonzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,53-1,65 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 3H), 2,91-3,16 (m, 5H), 3,50-3,55 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 9,15 (bs, 1H).
    LC/MS (I) rt 2,11, m/z 241 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 3 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 20 synthetisiert. Tabelle 3
    Figure 00510001
    Beispiel 26
    Figure 00510002
    Schritt 1
    Figure 00520001
  • 2-[(Cyclopropansulfonylmethylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung aus 45 mg (0.15 mmol) 2-(Cyclopropansulfonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 1, Beispiel 18) in 1 ml Tetrahydrofuran werden 7,1 mg (0,30 mmol) Natriumhydrid in 0,5 ml THF zugefügt und die Reaktion wird für 5 Minuten gerührt. 14 μl (0,22 mmol) Methyliodid werden langsam zugefügt und die Reaktion über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, das rohe Material wird in Ethylacetat aufgelöst und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter wässriger Natrium bicarbonatlösung gewaschen sowie Lauge, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohmaterial wird ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet.
    LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 2,85, m/z 382 (M+Na+AcCN)+. Schritt 2
    Figure 00520002
  • Cyclopropansulfonsäuremethylpyrrolidin-2-ylmethylamid (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten.
    LC/MS (V) (5-90%, 5 min): rt 0,22, m/z 241 (M+Na)+. Beispiel 27
    Figure 00530001
    Schritt 1
    Figure 00530002
  • (2S)-[(3-Phenylureido)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
  • Eine Lösung aus 150 mg (0,75 mmol) (2S)-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 86 μL (93,7 mg, 0,79 mmol) Phenylisocyanat in 3 ml Dioxan wird bei 90°C für 5 Stunden gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wird die rohe Mischung (ein Gehalt der Titelverbindung von ungefähr 50%) im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    LC/MS (III) rt 4,18, m/z 320 (M+H)+. Schritt 2
    Figure 00530003
  • 1-Phenol-3-pyrrolidin-(2S)-ylmethylharnstoff (TFA Salz).
  • Eine Lösung aus 253 mg (ungefähr 0,37 mmol) (2S)-[(3-Phenylureido)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 1) in 0,5 ml Trifluoressigsäure und 1,0 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Die Rohmischung wird in 2 ml 1 M Ammoniaklösung in Methanol aufgelöst, aufkonzentriert unter reduziertem Druck und anschließend unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Aluminiumoxid, Eluent: 0% bis 10% Methanol in Dichlormethan enthaltend 0,1% Ammoniak) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,35-1,40 (m, 1H), 1,78-1,81 (m, 5H), 2,85-2,84 (m, 2H), 3,02-3,22 (2H), 4,35 (bs, 2H), 6,38 (bs, 1H), 6,83 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 8,65 (bs, 0,1H), 8,77 (bs, 0,9H).
    LC/MS (I) rt 1,88, m/z 220 (M+H)+. Beispiel 28
    Figure 00540001
    Schritt 1
    Figure 00540002
  • Boc-Azetidin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus 100 mg (0,99 mmol) 3-Azetidincarbonsäure in 15 ml THF werden 5 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und 238 mg (1,09 mmol) di-tert.-Butyldicarbonat zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 5%iger wässriger Salzsäure angesäuert und 3× mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt das Produkt, welches ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Schritt eingesetzt wurde.
    LC/MS (II) rt 2,08, m/z 187 (M+H-CH3)+. Schritt 2
    Figure 00550001
  • 3-Hydroxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 212 mg (0,99 mmol) des Rohmaterials aus Schritt 1 und 241 mg (1,49 mmol) CDI in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 0°C gekühlt und eine Suspension aus 56 mg (1,49 mmol) Natriumborhydrid in Wasser schnell zugefügt. Nach einer weiteren Stunde bei 0°C wird Aceton zugefügt, die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen lassen und das Lösungsmittel entfernt. Das zurückgebliebene Material wird in Ethyl-acetat und Wasser aufgelöst, die Schichten aufgetrennt und die organische Schicht mit 5%iger Zitronensäure, gesättigtem Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels ergibt den Alkohol.
    LC/MS (II) rt 1,81, m/z 173 (M+H-CH3)+ Schritt 3
    Figure 00550002
  • 3-Phenoxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung aus 94 mg (0,5 mmol) Boc-geschütztem Hydroxymethylazetidin (Schritt 2) in 5 ml THF wurden 354 mg (0,5 mmol) fluoriertes Triphenylphosphin und 47 mg (0,5 mmol) Phenol zugefügt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und 405 mg (0,5 mmol) fluoriertes Diethylazodicarboxylat (DEAD) zugefügt und man lies es auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wurde für 3 Tage gerührt, bis zur Trockne eingedampft über 1 g Aluminiumoxid. Aluminiumoxid enthaltend das Reaktionsprodukt wurde über fluoriertem Silica platziert und mit Methanol:Wasser 4:1 Eluent (4 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und einer präparativen TLC (Silica, Hexan: Ethylacetat 1:1) unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LC/MS (II) rt 1,89, m/z 164 (M+H-Boc)+. Schritt 4
    Figure 00560001
  • 3-Phenoxymethylazetidin (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus 34,0 mg (0,13 mmol) 3-Phenoxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 3) in 300 μl Trifluoressigsäure und 300 μl Dichlormethan wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiel 29
    Figure 00560002
  • 2-(Azetidin-3-ylmethoxy)-pyridin (TFA Salz).
  • Wird aus 3-Hydroxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und Pyridin-2-ol gemäß dem Verfahren beschrieben für die Schritte 3 und 4 in Beispiel 28 erhalten.
    LC/MS (II) rt 0,25, m/z 165 (M+H)+. Beispiel 30
    Figure 00570001
    Schritt 1
    Figure 00570002
  • 3-Methansulfonyloxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Zu 170 mg (0,90 mmol) 3-Hydroxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 10 ml trockenem Dichlormethan werden 155 μl (1,08 mmol) Triethylamin und 75 μl (0,99 mmol) Methansulfonsäurechlorid bei 0°C zugefügt. Nach 4 Stunden bei 0°C wird Dichlormethan (50 ml) zugefügt und die organische Schicht 2× mit Lauge gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was ein rohes Material ergibt, welches direkt im nächsten Schritt genommen wird.
    LC/MS (II) rt 2,35, m/z 251 (M+H-CH3)+ Schritt 2
    Figure 00570003
  • 3-Azidomethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 3-Methansulfonyloxymethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (2566 mg, 0,90 mmol, Schritt 1) und 176 mg (2,70 mmol) Natriumazid in 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird bei 90°C für 1 Stunde erwärmt. Zur Aufarbeitung wer den 60 ml Ethylacetat zugefügt und die organische Schicht wird gründlich mit Lauge (3×) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Αufreinigung mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (Cyclohexan bis 20% Ethylacetat in Cyclohexan) ergibt das Azid.
    LC/MS (II) rt 2,57, m/z 198 (M+H-CH3)+ Schritt 3
    Figure 00580001
  • 3-Aminomethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 73 mg (0,35 mmol) 3-Azidomethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 2), welches in 20 ml Methanol gelöst ist, 1 ml Ammoniak (2M in MeOH) und Pd/C (5% mit 50% Wasser) werden zugefügt und die Mischung bei 1 atm H2 für 1 Stunde gerührt. Eine Filtration über Celite und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt das rohe Amin, welches direkt im nächsten Schritt genommen wird.
    LC/MS (IV) rt 1,75, m/z 172 (M+H-CH3)+ Schritt 4
    Figure 00580002
  • 3-(Benzolsufonylaminmethyl)-azetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 39 mg (0,21 mmol) 3-Aminomethylazetidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 3) und 32 μl (0,25 mmol) Triethylamin werden in Dichlormethan aufgelöst und 17 μl (0,23 mmol) Benzolsulfonylchlorid bei 0°C zugefügt. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 1 Stunde gerührt und mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Schicht wird mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (Cyclohexan bis 20% Ethylacetat in Cyclohexan) aufgereinigt.
    LC/MS (IV) rt 2,64, m/z 312 (M+H-CH3)+ Schritt 5
    Figure 00590001
  • N-Azetidin-3-ylmethylbenzolsulfonamid (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 4 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten.
    LC/MS (IV) rt 1,73, m/z 227 (M+H)+. Beispiel 32
    Figure 00590002
    Schritt 1
    Figure 00590003
  • {(3R)-[(2S)-Benzyloxymethylpyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl}-carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Eine Mischung aus 44,8 mg (0,15 mmol) (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[2-fluorphenyl]-butansäure, 28,3 mg (0,21 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt), 39,9 mg (0,21 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 100 μL (98,2 mg, 0,76 mmol) Diisopropylethylamin in 2,5 ml of N,N-Dimethylformamid wird für 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 50,0 mg (0,17 mmol) (2S)-Benzyloxymethylpyrrolidin (Beispiel 10) in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wird die Mischung für weitere 16 Stunden gerührt. Die Lösung wird mit 5 ml 1N-Salzsäurelösung verdünnt und 2× mit 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit Lauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 0% bis 10% Methanol in Dichlor-methan) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LC/MS (I) rt 5,68, m/z 471 (M+H)+. Schritt 2
    Figure 00600001
  • (3R)-Amino-1-[(2S)-benzyloxymethylpyrrolidin-1-yl]-4-(2-fluorphenyl)-butan-1-on (TFA Salz).
  • Eine Lösung aus 8,00 mg (0,017 mmol) {(3R)-[(2S)-Benzyloxymethylpyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl}]-carbaminsäure-tert.-butylester (Schritt 1) in 0,5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wird unter Verwendung von HPLC (Eluent: 5% bis 95% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,79-1,87 (m, 3H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 1H), 3,21-3,32 (m, 5H), 343-3,47 (m, 1H), 3,69 (bs), 3,93-3,95 (m, 0.3H), 4,05-4,10 (m, 0.7H), 4,41-4,45 (m, 3H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 7H), 7,94 (bs, 2H).
    LC/MS (I) rt 3,60, m/z 371 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 4 werden gemäß dem Verfahren wie für Beispiel 22 gezeigt synthetisiert. Tabelle 4
    Figure 00610001
    Figure 00620001
    Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich zu demjenigen wie für Beispiel 32 gezeigt, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Beispiel 43
    Figure 00640002
    Schritt 1
    Figure 00640003
  • {(3R)-(2S)-(Benzoylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl-3-oxopropyl}-carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und N-Pyrrolidin(2S)-ylmethylbenzamid (Beispiel 1) gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (II) rt 2,99, m/z 506 (M+Na)+. Schritt 2
    Figure 00650001
  • {(3R)-[(2S)-(Benzoylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl}carbaminsäure-tert.-butylester (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,75-1,95 (m, 5H), 2,78-3,20 (m, 3H), 3,32-3,37 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 0,5H), 3,90-3,97 (m, 0,2H), 4,18-4,20 (m, 0,4H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 5H), 7.37-7.52 (m, 2H), 7,73-7,76 (m, 3H), 7,92 (bs, 2H), 8,38-8,66 (m, 0,7H), 8,62-8,66 (m, 0,3H).
    LC/MS (II) rt 2,02, m/z 384 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 5 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 43 synthetisiert. Tabelle 5
    Figure 00650002
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Beispiel 51
    Figure 00680002
    Schritt 1
    Figure 00680003
  • (1-(3-Chlorbenzyl)-3-{2-[(2-methansulfonylbenzoylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 23 mg (0,08 mmol (3R) tert.Butylycarbonylamino-4-[3-chlorphenyl]-butansäure, 34,2 mg (0,09 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und 39,3 μl (0,22 mmol) Diisopropylethylamin in 2,5 ml N,N-Dimethylformamid wird für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 25,4 mg (0,09 mmol) 2-Methansulfonyl-N-pyrrolidin-2-ylmethylbenzamid (Beispiel 2) und 19,6 μl (0,11 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml N,N-Dimethylformamid werden der Lösung zugefügt und die Mischung wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohmaterial wird in Ethylacetat aufgelöst und nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird im nächsten Schritt ohne weitere Αufreinigung verwendet. Schritt 2
    Figure 00690001
  • N-{1-[3-Amino-4-(3-chlorohenyl)-butyryl]-pyrrolidin-2-ylmethyl}-2-methansulfonylbenzamid
  • Wird aus dem Produkt aus Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (8 min 10-70%) rt 3,13, m/z 478 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 6 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 51 synthetisiert. Tabelle 6
    Figure 00690002
    Figure 00700001
    Beispiel 54
    Figure 00700002
    Schritt 1
    Figure 00710001
  • 2[(2,2,2-Trifluoracetylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (200 mg, 1,00 mmol) wird in 1 ml Methanol aufgelöst. Triethylamin (113 μl, 1,10 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (210 mg, 0,99 mmol) werden nacheinander zugefügt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und das Rohmaterial mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 0% bis 30% Ethylacetat in Cyclohexan) aufgereinigt, um die Titelverbindung hervorzubringen.
    LC/MS (IV) rt 2,81, m/z 282 (M+H-CH3)+ Schritt 2
    Figure 00710002
  • 2,2,2-Trifluor-N-pyrrolidin-2-ylmethylacetamid (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,62-1,68 (m, 1H), 1,82-2,10 (m, 3H), 3,13-3,35 (m, 2H), 3,43-3,65 (m, 3H), 8,50 (bs, 1NH), 9,11 (bs, 1NH), 9,60 (bs, 1H).
    LC/MS (IV) rt 1,15, m/z 197 (M+H)+. Schritt 3
    Figure 00720001
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{2-((2,2,2-trifluoracetylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 3 und 3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (IV) rt 3,05, m/z 498 (M+Na)+. Schritt 4
    Figure 00720002
  • [3-(2-Aminomethylpyrrolidin-1-yl-1-(2-fuorbenzyl-3-oxopropyl-carbaminsäure-tert.-butylester
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{2,2,2-trifluoracetylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}propyl)-carbonsäure-tert.-butylester (Schritt 3, 155 mg, 0,33 mmol) wird in 1 ml Methanol aufgelöst und 2 ml einer 0,4 N-Bariumhydroxidlösung werden zugefügt Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, Wasser wird zugefügt und das Rohmaterial wird mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Rohmaterial wird in einer Mischung Methanol/Dichlormethan erneut gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Das Rohmaterial wird im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,08 (m, 9H), 1,70-1,95 (m, 4H), 2,32-2,50 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 3H), 3,10-3,50 (m, 4H), 4,00-4,15 (m, 1H), 6,63 (bs, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H).
    LC/MS (IV) rt 2,27, m/z 380 (M+H)+. Schritt 5
    Figure 00730001
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-3-{2-[(3-methoxybenzoylamino-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 4 und 3-Methoxybenzoylchlorid gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (II) rt 2,97, m/z 536 (M+Na)+. Schritt 6
    Figure 00730002
  • N-{1-[3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl]-pyrrolidin-2-ylmethyl}-3-methoxy-benzamid (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 5 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 1 erhalten.
    LC/MS (II) rt 2,09, m/z 414 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 7 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 54 synthetisiert. Tabelle 7
    Figure 00740001
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Beispiel 63
    Figure 00760002
    Schritt 1
    Figure 00760003
  • [3-{2-[(Cyclopropancarbonylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-3-oxo-1-(2,4,5-trifluorbenzyl)-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 70,0 mg (0,21 mmol) (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[2-fluorphenyl]-butansäure, 31,3 mg (0,23 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 45,0 mg (0,23 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und 56 μl (0,31 mmol) Diisopropylethylamin in 1 ml Dichlormethan wird für 30 Minuten bei 0°C gerührt. Nach der Zugabe von 87,0 mg (0,26 mmol) Cyclopropancarbonsäure-(pyrrolidin-2-ylmethyl)-amid (Beispiel 4) in 1 ml Dichlormethan und weiteren 56 μl (0,31 mmol) Diisopropylethylamin wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit 5%iger wässriger Zitronensäurelösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. Aufreinigung des Rohprodukts mittels Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 5% bis 10% Ethylacetat in Cyclohexan) ergibt die Titelverbindung. Schritt 2
    Figure 00770001
  • (3R)-Amino-1-[(2S)-benzyloxymethylpyrrolidin-1-yl]-4-(2-fluorphenyl)-butan-1-on (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus dem Produkt aus Schritt 1 in 30% Trifluoressigsäure in Dichlormethan wird bei 0°C für 1 Stunde gerührt und anschließend wird 1 ml Methanol zugefügt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Die rohe Mischung wird in Dichlormethan aufgelöst und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Dieses Verfahren wir 3× bis 4× wiederholt. Das Rohmaterial wird unter Verwendung von HPLC (Eluent: 5% bis 95% Acetonitril in Wasser mit 0,1% Trifluoressigsäure) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 0,60-0,66 (m, 4H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 4H), 2,75 (m, 1H), 2,81-3,00 (m, 2H), 3,12-3,21 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 3H), 3,68-3,81 (m 1,5H), 3,98 (m, 0,7H), 7,43-7,62 (m, 2H), 8,10 (bs, 0,6H), 8,14 (s, 0,7H), 8,22 (s, 0,2H), 8,38 (bs, 0,4H)
    LC/MS (10 min, 1-30%) rt 6,81, m/z 384 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 8 sind gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 63 synthetisiert. Tabelle 8
    Figure 00780001
    Beispiel 66
    Figure 00780002
    Schritt 1
    Figure 00790001
  • {(3R)-[(2S)-(Benzoylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl}-carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und Phenylpyrrolidin-(2S)-ylmethylamin gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (III) rt 4,16, m/z 455 (M+H)+. Schritt 2
    Figure 00790002
  • (3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-[(2S)-phenylaminomethylpyrrolidin-1-yl]-butan-1-on (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt aus Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,76-1,90 (m, 6H), 2,77-3,35 (m, 10H), 3,70-3,79 und 4,10-4,15 (2m, 1H), 4,90 (bs), 6,42-6,47 (2m, 1H), 6,54-6,61 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,96 (bs, 2H).
    LC/MS (III) rt 2,84, m/z 354 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 9 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 66 synthetisiert. Tabelle 9
    Figure 00800001
    Beispiel 68
    Figure 00800002
    Schritt 1
    Figure 00810001
  • 3-(2-[(5-Cyanopyridin-2-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 20 mg (0,05 mmol) [3-(2-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester (Schritt 4, Beispiel 54) und 25 μl (0,16 mmol) Diisopropylamin werden in 1 ml NMP aufgelöst. 21 mg (0,16 mmol) 6-Chlornicotinnitril werden bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und für 3 Stunden bei 80 °C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel (2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt.
    LC/MS (II) rt 2,85, m/z 482 (M+H)+. Schritt 2
    Figure 00810002
  • 6-(1-[3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl-pylrrolidin-2-ylmethyl}-amino)-nicotinnitril (HCl Salz)
  • Das Produkt aus Schritt 1 wird in 1 ml 4N-Salzsäure in Dioxan gelöst. Die Lösung wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohmaterial wird in Methanol erneut gelöst und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LC/MS (II) rt 2,09, m/z 382 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 10 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 68 synthetisiert. Tabelle 10
    Figure 00820001
    Beispiel 70
    Figure 00820002
    Schritt 1
    Figure 00830001
  • [(3R)-[(2S)-(Benzolsulfonylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester.
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und N-pyrrolidin(2S)-ylmethyl-benzolsulfonamid (Beispiel 20) gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (III) rt 4,98, m/z 542 (M+Na)+. Schritt 2
    Figure 00830002
  • N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethyl}-benzolsulfonamid (TFA Salz)
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,75-1,85 (m, 4H), 2,48-2,49 (m, 1H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,72-3,04 (m, 3H), 3,22-3,28 (m, 2H), 3,64-3,75 (m, 1H), 3,90-3,94 (m, 0.7H), 4,70 (bs), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,21-,31 (m, 2H), 7,50-7,66 (m, 4H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,89 (bs, 1H).
    LC/MS (III) rt 3,16, m/z 442 (M+Na)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 11 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 70 synthetisiert. Tabelle 11
    Figure 00840001
    Figure 00850001
    Beispiel 78
    Figure 00850002
    Schritt 1
    Figure 00860001
  • [3-{2-[(3,4-Dimethoxybenzolsulfonylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 15 mg (0,04 mmol) [3-(2-Aminomethylpyrrolidin-1-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester (Schritt 4, Beispiel 51) und 8 μl (0,06 mmol) Triethylamin werden in 1 ml Dichlormethan gelöst. 11 mg (0,05 mmol) 3,4-Dimethoxybenzolsulfonylchlorid werden bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt wird im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet. Schritt 2
    Figure 00860002
  • N-{1-[3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl]-pyrrolidin-2-ylmethyl}-3,4-dimethoxybenzolsulfonamid (TFA Salz).
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (IV) rt 2,21, m/z 480 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 12 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 78 synthetisiert. Tabelle 12
    Figure 00870001
    Figure 00880001
    Figure 00890001
    Beispiel 86
    Figure 00890002
    Schritt 1
    Figure 00890003
  • (1-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-(3R)-{(2S)-[(3-phenylureido)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester.
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und 1-Phenyl-3-pyrrolidin-(2S)-ylmethylharnstoff (Beispiel 27) gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 1 in Beispiel 32 erhalten.
    LC/MS (III) rt 4,79, m/z 521 (M+Na)+. Schritt 2
    Figure 00900001
  • 1-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl-pyrrolidin-(2S)-ylmethyl}-3-ohenylharnstoff
  • Wird aus dem Produkt von Schritt 1 gemäß dem Verfahren beschrieben für Schritt 2 in Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,79-1,83 (m, 4H), 2,27-2,31 (m, 1H), 2,67-2,69 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 5H), 3,87 and 3,97 (2m, 1H), 6,20 (m, 0,6H), 6,40 (m, 0,2H), 6,81-6,86 (m, 1H), 7,06-7,39 (m, 8H), 8,41 (bs, 0,5H), 8,52 (bs, 0,2H).
    LC/MS (III) rt 3,12, m/z 421 (M+Na)+. Beispiel 90
    Figure 00900002
  • N-{1-[(3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl]-azetidin-3-ylmethyl}-benzamid (TFA Salz).
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und N-Azetidin-3-yl-methyl-benzylamid (Beispiel 8) gemäß dem Verfahren beschrieben für Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ (ppm) = 1,28 (m, 2H), 2,61-2,92 (m, 2H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,43-3,49 (m, 2H), 3,57-3,70 (m, 2H), 3,74-3,91 (m, 2H), 4,01-4,09 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 3H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,92 (bs, 3H), 8,51 (m, 1H).
    LC/MS (II) rt 1,92, m/z 370 (M+H)+. Beispiel 91
    Figure 00910001
  • N-{1-[3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-butyryl]-azetidin-3-ylmethyl}-benzolsulfonamid (TFA Salz)
  • Wird aus (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure-N-azetidin-3-ylmethyl-benzolsulfonamid (Beispiel 30) gemäß dem Verfahren beschrieben für Beispiel 32 erhalten.
    1H-NMR δ(ppm) = 1,20-2,29 (m, 2H), 2,52-2,64 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 4H), 3,39-3,49 (m, 1H), 3,56-3,80 (m, 3H), 3,91-4,00 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74-7,77 (m, 3H), 8,04 (bs, 3H).
    LC/MS (II) rt 1,99, m/z 406 (M+H)+. Beispiel 92
    Figure 00910002
    Schritt 1
    Figure 00920001
  • 1-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-(3-phenoxymethylazetidin-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 33,0 mg (0,11 mmol) (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[2-fluorphenyl]-butansäure, 16,0 mg (0,21 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol, 23,0 mg (0,12 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid und 114 μl (0,65 mmol) Diisopropylethylamin in 2,5 ml DCM wird für 5 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 48,0 mg (0,11 mmol) 3-Phenoxymethylazetidin (Beispiel 29) wird die Mischung über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verdünnt, mit einer gesättigten wässrigen Bicarbonatlösung und Lauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Verwendung von Flash-Chromatographie (Silicagel, Eluent: 25% Cyclohexan in Ethylacetat) aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    LC/MS (II5) rt 3,21, m/z 443 (M+H)+. Schritt 2
    Figure 00920002
  • 3-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-(3-phenoxymethylazetidin-1-yl)-butan-1-on (TFA Salz)
  • Eine Lösung aus 20,0 mg (0,045 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-(3-phenoxymethylazetidin-1-yl)-propyl]carbaminsäure-tert.-butylester in 300 μl Trifluoressigsäure und 700 μl Dichlormethan wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR δ (ppm) = 2,32 (d, 2H), 2,86-3,06 (m, 3H), 3,60-3,70 (m, 3H), 3,80-4,00 (m, 2H), 4,01-4,17 (m, 2H), 6,91 (t, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,23-7,34 (m, 4H), 8,01 (bs, 3H).
    LC/MS (II) rt 2,35, m/z 343 (M+H)+.
  • Die Verbindungen in Tabelle 13 werden gemäß dem Verfahren gezeigt für Beispiel 92 synthetisiert. Tabelle 13
    Figure 00930001
  • Beispiel 95
  • Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts gemäß Schema F.
    Figure 00930002
    Schritt 1
    Figure 00940001
  • N-Hydroxybenzamidin
  • Zu 10,31 g (0,10 mol) Benzonitril, gelöst in 40 ml Methanol, werden 20,73 g (0,15 mol) fein gepulvertes Kaliumcarbonat zugefügt. Zu diesem wird in kleinen Portionen unter Rühren 13,89 g (0,20 mol) Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst in 120 ml Methanol, zugefügt. Die Mischung wird anschließend für 5 Stunden refluxiert und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, 2× mit 30 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wird anschließend filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    Smp.: 77-79°C. Schritt 2
    Figure 00940002
  • 3-Phenol-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Zu 40,05 g (129,7 mmol; 23,7 ml) Trichloressigsäureanhydrid in einem 250 ml Rundkolben geschützt mit einem Calciumchloridtrockenrohr wird portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur über 20 Minuten 8,82 g (64,80 mmol) des Produkts aus Schritt 1 zugefügt. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird die Mischung auf 90-120°C für 75 Minuten erwärmt und die heiße Mischung wird anschließend in eine gerührte Eiswasserlösung gegossen. Der resultierende Feststoff wird mit Hexan oder Diethylether kristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,60-7,45 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).
  • Beispiel 96
  • Wird dem Verfahren folgend wie für Beispiel 95 gemäß Schema F gezeigt, dargestellt.
    Figure 00950001
    Schritt 1
    Figure 00950002
  • N-Hydroxypyridin-2-carboxamid
  • Wird aus Pyridin-2-carbonitril und Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß dem Schritt 1 in Beispiel 95 erhalten.
    Smp.: 115-117°C. Schritt 2
    Figure 00950003
  • 2-(5-Trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin
  • Wird aus N-Hydroxypyridin-2-carboxamid (Beispiel 96, Schritt 1) gemäß Schritt 2 in Beispiel 95 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,68 (2×dd, 1H), 8,07 (ddd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,81 (m, 1H).
  • Beispiel 97
  • Wird dem Verfahren folgend wie für Beispiel 95 gemäß dem Schema F gezeigt, dargestellt.
    Figure 00960001
    Schritt 1
    Figure 00960002
  • 3-Chlor-N-hydroxybenzamidin
  • Wird aus 3-Chlorbenzonitril und Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß Schritt 1 in Beispiel 95 erhalten.
    Smp.: 115-118 °C. Schritt 2
    Figure 00960003
  • 3-(3-Chlorphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Wird aus 3-Chlor-N-hydroxybenzamidin (Beispiel 97, Schritt 1) gemäß Schritt 2 in Beispiel 95 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,44 (dd, 1H), 7,55 (ddd, 1H), 8,04 (ddd, 1H), 8,12 (dd, 1H).
  • Beispiel 98
  • Wird folgend dem Verfahren gezeigt für Beispiel 95 gemäß Schema F dargestellt.
    Figure 00970001
    Schritt 1
    Figure 00970002
  • 3-Fluor-N-hydroxybenzamidin
  • Wird aus 3-Fluorbenzonitril und Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß Schritt 1 in Beispiel 95 erhalten.
    Smp.: 74-76°C. Schritt 2
    Figure 00970003
  • 3-(3-Fluorphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Wird aus 3-Fluor-N-hydroxybenzamidin (Beispiel 98, Schritt 1) gemäß Schritt 2 in Beispiel 95 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7,26 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,93 (m, 1H).
  • Beispiel 99
  • Wird folgend dem Verfahren wie für Beispiel 95 gemäß Schema F gezeigt, dargestellt.
    Figure 00980001
    Schritt 1
    Figure 00980002
  • N-Hydroxy-4-methansulfonylbenzamidin
  • Wird aus 4-Methansulfonylbenzonitril und Hydroxylamin-Hydrochlorid gemäß Schritt 1 in Beispiel 95 erhalten.
    Smp.: 115-118°C.
  • Figure 00980003
  • 3-(4-Methansulfonylphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol
  • Wird aus N-Hydroxy-4-methansulfonylbenzamidin (Beispiel 99, Schritt 1) gemäß Schritt 2 in Beispiel 95 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3,13 (s, 3H), 8,12 und 8,38 (m, 4H).
  • Beispiel 100
  • Folgende Beispiele werden gemäß den Schemata G und H hergestellt.
    Figure 00990001
    Schritt 1
    Figure 00990002
  • (2S)-[3-Phenol-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 164,40 mg (0,62 mmol) 3-Phenyl-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol (Beispiel 95) und 150 mg (0,75 mmol) (2S)-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester werden in 5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid bei 60°C für 12 Stunden gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird mittels TLC (Kieselgel, Merck 5554 Lagen, Eluent: Hexan-Ethylacetat 2:1) überwacht. Die Mischung wird bis zur Trockne unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung des gleichen Lösungsmittelsystems aufgereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,45 (s, 9H), 1,62.2,16 (m, 4H), 3,28-3,70 (m, 4H,), 4,17 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,90 (m, 2H). Schritt 2
    Figure 01000001
  • (3-Phenol-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Schritt 1, (2S)-[3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wird in 4 ml Dichiormethan aufgelöst, anschließend werden 8 ml einer gesättigten HCl/Dioxan-Lösung zugefügt. Nachdem die Mischung für 2 Stunden gerührt wird, wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung zu ergeben, welche im nächsten Schritt direkt ohne weitere Aufreinigung und Charakterisierung verwendet wird. Schritt 3
    Figure 01010001
  • (1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylaminomethyl]pyrrolidin-1-yl}-propyl)carbaminsäure-tert.-butylester
  • In einem 25 ml Rundkolben wird für 2 Stunden unter Stickstoff eine Mischung aus 74,90 mg (0,38 mmol) (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure und 64,70 mg (0,40 mmol; 1,05 äquiv.) 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml trockenem 1,2-Dichlorethan gerührt. Getrennt werden 106,70 mg (0,38 mmol) 3-Phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)pyrrolidin-(2S)-ylmethylaminhydrochlorid (Beispiel 100, Schritt 2) und 107,90 mg (0,83 mmol; 145,0 μl; 2,2 äquiv.) N,N-Diisopropylethylamin in 4 ml trockenem 1,2-Dichlorethan für 15 Minuten gerührt und diese Lösung wird in die Reaktionsmischung aus Butansäure und 1,1'-Carbonyldiimidazol, die oben hergestellt wurde, gegossen. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt, anschließend wird die Mischung für 5 Stunden gekocht. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander mit einer 5%igen Zitronensäurelösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Lauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird einer Dünnschichtchromatographie auf Silicagel (Eluent: Dichlorethan/Ethanol 5:1) unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben, welche direkt im nächsten Schritt ohne weitere Charakterisierung verwendet wird. Schritt 4
    Figure 01020001
  • (3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-{(2S)-[(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-on-Hydrochlorid
  • (1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-phenyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylaminomethyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)carbaminsäure-tert.-butylester, das Produkt aus Schritt 3, wird in 4 ml Dichlormethan gelöst, anschließend werden 10 ml einer gesättigten HCl-Dioxanlösung zugefügt. Die Mischung wird für 2 Stunden gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen, um die Titelverbindung zu ergeben. Wenn der Rückstand fest ist, wird er in Diethylether und Hexan aufgenommen und filtriert. Andernfalls, wenn der Rückstand ein Öl ist, wird dieser in 10 ml Dioxan aufgenommen und das Lösungsmittel bis zur Trockne eingeengt. Dieses Verfahren wird 2x wiederholt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,82-2,00 (m, 4H), 2,66-2,70 (m, 1H), 2,84 (bs, 1H), 3,21 (bs, 1H), 3,33-3,53 (m, 5H), 4,01 (bs, 1H), 4,39 (bs, 1H), 6,92-7,03 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,32-7,47 (m, 3H), 7,58 (bs, 1H), 7,88-7,90 (m, 2H), 7,94-8,06 (m, 1H), 8,66 (m, 3H).
    LC/MS (Methode VII) m/z 424 [M+H]+. Beispiel 101:
    Figure 01030001
  • Wird gemäß dem Verfahren wie oben für Beispiel 100 Schritte 1 bis 4 gezeigt, gemäß den Schemata G und H hergestellt. Schritt 1
    Figure 01030002
  • (2S)-[(3-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butyl-ester
  • Wird aus 2-(5-Trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-pyridin (Beispiel 96) und (2S)-Aminomethylpyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, synthetisiert gemäß dem Verfahren von Beispiel 100, Schritt 1 erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,45 (s, 9H), 1,60-2,20 (m, 4H), 3,20-3,45 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H). Schritt 2
    Figure 01040001
  • (3-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Dihydrochlorid
  • Wird aus (2S)-[(3-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 101, Schritt 1) erhalten und synthetisiert gemäß dem Verfahren aus Beispiel 100, Schritt 2. Schritt 3
    Figure 01040002
  • (1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus (3-Pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Dihydrochlorid (Beispiel 101, Schritt 2) und (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 3 synthetisiert. Schritt 4
    Figure 01050001
  • (3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-{(2S)-[(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-butan-1-on-Dihydrochlorid
  • Wird aus (1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-oxo-3-{(2S)-[(3-pyridin-2-yl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel 101, Schritt 3) erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 4 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δ = 1,88-1,99 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,62-2,68 (m, 1H), 2,97-3,03 (m, 1H), 3,12-3,17 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 3H), 3,50-3,54 (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 4,25-4,27 (m, 1H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,95-8,06 (m, 2H), 8,19-8,24 (bs, 3H), 8,43-8,46 (m, 1H), 8,70-8,76 (m, 1H).
    LC/MS (Methode VII) m/z 425 [M+H]+ Beispiel 102
    Figure 01060001
    Hergestellt gemäß dem Verfahren wie oben für Beispiel 100, Schritte 1 bis 4 gezeigt, gemäß den Schemata G und H. Schritt 1
    Figure 01060002
  • (2S)-{[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidine-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Wird aus 3-(3-Chlorphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol (Beispiel 97) und (2S)-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester erhalten, synthetisiert gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 1. Schritt 2
    Figure 01070001
  • [3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Hydrochlorid
  • Wird aus (2S)-{[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 102, Schritt 1) erhalten und gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 2 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + d6-DMSO) δ = 1,75-2,20 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,85 (ddd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,57 (m, 1H), 9,00 und 9,42 (bm, 2H). Schritt 3
    Figure 01070002
  • [3-(2S)-{[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-(1R)-(2- fluorbenzyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus [3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Hydrochlorid (Beispiel 102, Schritt 2) and (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure erhalten und gemäß dem Beispiel 100, Schritt 3 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,38 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,50 und 2,90 (m, 2 × 2H), 3,20-3,70 (m, 4H), 4,23 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 7,00-7,25 (m, 4H), 7,32 (bm), 7,35 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,87 (ddd, 1H), 7,97 (dd, 1H). Schritt 4
    Figure 01080001
  • (3R)-Amino-1-(2S)-{[3-(3-chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]methyl}-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-fluorphenyl)-butan-1-on-Hydrochlorid
  • Wird aus [3-(2S)-{[3-(3-Chlorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-(1R)-(2-fluorbenzyl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel 102, Schritt 3) erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 4 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,82-1,99 (m, 4H), 2,67-2,73 (m, 1H), 2,83-2,89 (m, 1H), 3,21-3,25 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 5H), 3,99-4,03 (m, 1H), 4,40-4,42 (m, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,21-7,40 (m 3H), 7,59 (bs, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,66 (bs, 3H).
    LC/MS (Methode VII) m/z 458 [M+H]+ Beispiel 103
    Figure 01090001
  • Wird gemäß dem Verfahren oben für Beispiel 100, Schritte 1 bis 4 gezeigt gemäß den Schemata G und H hergestellt. Schritt 1
    Figure 01090002
  • (2S)-{[3-(3-Fluorohenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-carbonsäuretert-butylester
  • Wird aus 3-(3-Fluorphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol (Beispiel 98) und (2S)-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester erhalten, synthetisiert gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 1. Schritt 2
    Figure 01100001
  • [3-(3-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethylaminhydrochlorid
  • Wird aus (2S)-{[3-(3-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 103, Schritt 1) erhalten und gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 2 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + d6-DMSO) δ = 1,75-2,20 (m, 4H), 3,10-3,38 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,66 (ddd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 8,62 (1H, m, NH), 8,90 und 9,42 (bm, 2H). Schritt 3
    Figure 01100002
  • [(1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-((2S)-{[3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus [3-(3-Fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Hydrochlorid (Beispiel 103, Schritt 2) und (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 3 synthetisiert. Schritt 4
    Figure 01110001
  • (3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-((2S)-{[3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-butan-1-on-Hydrochlorid
  • Wird aus [(1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-((2S)-{[3-(3-fluorphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel 103, Schritt 3) erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 4 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,79-2,06 (m, 4H), 2,73-2,83 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,38-3,54 (m, 3H), 3,58-3,72 (m, 2H), 3,97-4,05 (m, 1H), 4,42-4,49 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 1H), 7,74-7,76 (d, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,62 (bs, 3H).
    LC/MS (Methode VII) m/z 442 [M+H]+ Beispiel 104
    Figure 01120001
  • Wird gemäß dem Verfahren wie oben für Beispiel 100, Schritte 1 bis 4 gezeigt, hergestellt, gemäß den Schemata G und H. Schritt 1
    Figure 01120002
  • (2S)-{[3-(4-Methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Wird aus 3-(4-Methansulfonylphenyl)-5-trichlormethyl-[1,2,4]oxadiazol (Beispiel 99) und (2S)-Aminomethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butyl erhalten, synthetisiert gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 1.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,45 (s, 9H), 1,60-2,18 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 3,25-3,70 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 8,00 (m, 2H), 8,20 (m, 2H). Schritt 2
    Figure 01130001
  • [3-(4-Methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrrolidin-(2S)-ylmethylamin-Hydrochlorid
  • Wird aus (2S)-{[3-(4-Methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 104, Schritt 1) erhalten und gemäß dem Verfahren für Beispiel 100, Schritt 2 synthetisiert. Schritt 3
    Figure 01140001
  • [(1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-((2S)-{[3-(4-methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]methyl}-pyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Wird aus [3-(4-Methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-pyrolidin-(2S)-ylmethylamin-Hydrochlorid (Beispiel 104, Schritt 2) und (3R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(2-fluorphenyl)-butansäure erhalten und gemäß dem Beispiel 100, Schritt 3 synthetisiert. Schritt 4
    Figure 01140002
  • (3R)-Amino-4-(2-fluorphenyl)-1-((2S)-{[3-(4-methansulfonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-butan-1-on-Hydrochlorid
  • Wird aus [(1R)-(2-Fluorbenzyl)-3-((2S)-{[3-(4-methansulphonylphenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamino]-methyl}-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel 104, Schritt 3) erhalten und gemäß Beispiel 100, Schritt 4 synthetisiert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 1,80-2,03 (m, 4H), 2,75-2,81 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,34-3,55 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 1H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,35 (bs, 1H), 8,64 (bs, 3H).
    LC/MS (Methode VII) m/z 502 [M+H]+.
  • Weitere Beispiele aus diesen Serien sind unten beispielhaft dargestellt:
    Figure 01150001
    Figure 01160001
    Figure 01170001
  • ASSAYS
  • Die Hemmung der DPP-IV Peptidaseaktivität wurde mit einem kontinuierlichen fluorometrischen Assay überwacht. Dieser Assay basiert auf der Schneidung des Substrats Gly-Pro-AMC (Bachem) durch DPP-IV, wodurch freies AMC freigesetzt wird. Der Assay wird in 96-Well Mikrotiterplatten ausgeführt. In einem Gesamtvolumen von 100 μl werden die Verbindungen mit 50 pM DPP-IV vorinkubiert unter Verwendung eines Puffers, der 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, 0,005% Tween 20 (pH 7,4) enthält. Die Reaktion wird durch die Zugabe von 16 μM Substrat gestartet und die Fluoreszenz des freigesetzten AMC wird für 10 Minuten bei 25°C mit einem Fluoreszenz-Leser (BMG-Fluostar; BMG-Technologies) unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 370 nm und einer Emissionswellenlänge von 450 nm detektiert. Die Endkonzentration an DMSO beträgt 1%. Das Hemmungspotential der Verbindungen wurde bestimmt. DPP-IV Aktivitätsassays wurden mit menschlichen und Schwein-DPP-IV (siehe unten) durchgeführt; beide Enzyme zeigten vergleichbare Aktivitäten.
  • Lösliches menschliches DPP-IV, welchem der Transmembrananker (Gly31-Pro766) fehlte, wurde in einem rekombinanten Hefestamm als Pre-Pro-alpha-mating-Fusion exprimiert. Das sekretierte Produkt (rhuDPP-IV-Gly31-Pro766) wurde aus der Fermentationsbrühe aufgereinigt (> 90% Reinheit) und für das Inhouse-Screening verwendet.
  • In der Tabelle sind die IC50-Werte für die Hemmung der DPP-IV Peptidaseaktivität, die in Assays wie oben beschrieben bestimmt worden sind, aufgelistet. Die IC50-Werte wurden in drei Klassen gruppiert:
    a ≤ 100 nM; b ≥ 101 nM und ≤ 1001 nM; c ≥ 1001 nM ≤ 2000 nM.
    Figure 01190001

Claims (23)

  1. Eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 01200001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl; Naphthyl; C3-7-Cycloalkyl; Heterocyclus; und Heterobicyclus; worin Z optional substituiert ist mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus Halogen; CN; OH; =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist; C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und O-C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; R1, R2, R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; OH; C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und O-C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und/oder R1 und R2 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; und/oder R2 und R3 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; und/oder R3 und R4 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; und/oder R4 und R5 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; R3 H oder C1-6-Alkyl ist; X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; F; und C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; n ist 0 oder 1; A1, A2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; Halogen; C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und R6; mit der Maßgabe, dass eines von A1 und A2 R6 ist; R6 -C(R7R8)-Y-T ist; R7, R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H; F; und C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert; und/oder R7 und R8 optional zusammen ein C3-7-Cycloalkyl bilden, welches optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-; -C1-6-Alkyl-O-; -C1-6-Alkyl-N(R9)- -S-; -C1-6-Alkyl-S-; -S(O)-; -C1-6-Alkyl-S(O)-; -S(O)2-; und -C1-6-Alkyl-S(O)2-; worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; R9, T unabhängig voneinander T1-T2 oder T2 sind; T1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C1-6-Alkyl-; -C1-6-Alkyl-O-; -C1-6-Alkyl-N(R10)-; -C(O)-; -C(O)-C1-6-Alkyl-; -C(O)-C1-6-Alkyl-O-; -C(O)-C1-6-Alkyl-N(R10)-; -C(O)O-; -C(O)O-C1-6-Alkyl-; -C(O)O-C1-6-Alkyl-O-; -C(O)O-C1-6-Alkyl-N(R10)-; -C(O)N(R10)-; -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-; -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-O-; -C(O)N(R10)-C1-6-Alkyl-N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)2-C1-6-Alkyl-; -S(O)2-C1-6-Alkyl-O-; und -S(O)2-C1-6-Alkyl-N(R10)-; worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder mehreren F substituiert ist; R10, R11 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl, optional mit einem oder mehreren F substituiert, sind; T2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H; CF3; Phenyl; Naphthyl; worin Phenyl und Naphthyl optional substituiert sind mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus Halogen; CN; R12; COOH; OH; C(O)NH2; S(O)2NH2; COOT3; OT3; C(O)NHT3; S(O)2NHT3; oder T3; C3-7-Cycloakyl; Heterocyclus; und Heterobicyclus; worin C3-7-Cycloalkyl, Heterocyclus und Heterobicyclus optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus Halogen; CN; R13; OH; =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist; NH2 COOH; C(O)NH2; S(O)2NH2; COOT3; OT3; C(O)NHT3; S(O)2NHT3; NHT3; oder T3; worin, wenn R9 T1-T2 ist und C1-6-Alkyl darstellt und T T1-T2 ist und C1-6-Alkyl darstellt, dann können R9 und T zusammen eine 3- bis 7-gliedrige zyklische Gruppe enthaltend 1 N bilden; R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl; O-C1-6-Alkyl; COO-C1-6-Alkyl; OC(O)-C1-6-Alkyl; C(O)N(R15)-C1-6-Alkyl; S(O)2N(R17)-C1-6-Alkyl; S(O)-C1-6-Alkyl; S(O)2-C1-6-Alkyl; und N(R18)S(O)2-C1-6-Alkyl; worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus F, COOR19, C(O)N(R20R21), S(O)2N(R22R23), OR24 N(R25R26), T3, O-T3 oder N(R27)-T3 substituiert ist; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl; O-C1-6-Alkyl; N(R14)-C1-6-Alkyl; COO-C1-6-Alkyl; OC(O)-C1-6-Alkyl; C(O)N(R15)-C1-6-Alkyl; N(R16)-C(O)-C1-6-Alkyl; S(O)2N(R17)-C1-6-Alkyl; S(O)-C1-6-Alkyl; S(O)2-C1-6-Alkyl; und -N(R18)S(O)2-C1-6-Alkyl; worin jedes C1-6-Alkyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren aus F, COOR19, C(O)N(R20R21), S(O)2N(R22R23), OR24, N(R25R26), T3, O-T3 oder N(R27)-T3 substituiert ist; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl sind; T3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phenyl; Naphthyl; worin Phenyl und Naphthyl optional mit einem oder, unabhängig voneinander, mehreren substituiert sind aus Halogen; CN; COOH; OH; C(O)NH2; S(O)2NH2; C1-6-Alkyl; O-C1-6-Alkyl; COO-C1-6-Alkyl; OC(O)-C1-6-Alkyl; C(O)N(R28)-C1-6-Alkyl; S(O)2N(R29)-C1-6-Alkyl; S(O)2-C1-6-Alkyl; oder N(R30)S(O)2-C1-6-Alkyl; Heterocyclus; Heterobicyclus; und C3-7-Cycloalkyl; worin C3-7-Cycloalkyl, Heterocylus und Heterobicyclus optional substituiert sind mit einem oder mehreren aus Halogen, CN; OH; =O, worin der Ring zumindest teilweise gesättigt ist; NH2 COOH; C(O)NH2; S(O)2NH2; C1-6-Alkyl; O-C1-6-Alkyl; N(R31)-C1-6-Alkyl; COO-C1-6-Alkyl; OC(O)-C1-6-Alkyl; C(O)N(R32)-C1-6-Alkyl; N(R33)-C(O)-C1-6-Alkyl; S(O)2N(R34)-C1-6-Alkyl; S(O)2-C1-6-Alkyl; oder -N(R35)S(O)2-C1-6-Alkyl.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 nach Formel (Ia)
    Figure 01260001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin z, R1-R5, A1, A2, n und X die in Anspruch 1 beschriebene Bedeutung haben.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin z Phenyl oder Heterocyclus ist und z optional unabhängig voneinander mit bis zu 2 aus Cl, F, CN, CH3 oder OCH3 substituiert ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R1, R2, R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, OH, CH3, OCH3.
  5. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R3 H ist.
  6. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin X H, F oder CH3 ist.
  7. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin n 1 ist.
  8. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin A1 R6 ist und A2 H, F oder CH3 ist.
  9. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R6 -CH2-X-T ist.
  10. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin Y -O-, -N(R9)- oder -S(O)2- ist.
  11. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, CH3, COOH, COOCH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2 und S(O)2CH3.
  12. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin T T1-T2 oder T2 ist und worin T1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CH2-; -C(O)-; -C(O)-CH2-; -C(O)O-; -C(O)O-CH2-; -C(O)NH-; -C(O)NH-CH2-; -S(O)2-; und -S(O)2-CH2-.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin T T1-T2 oder T2 ist und worin T1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -C(O)-; -CH2-; -S(O)2-; and -C(O)NH-.
  14. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin R6 -CH2-N(R36)- T ist und worin R36 H oder S(O)2CH3 ist.
  15. Verbindung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin T2 Phenyl oder Heterocyclus ist. 16. Verbindung gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01280001
    Figure 01290001
    Figure 01300001
    Figure 01310001
    Figure 01320001
    Figure 01330001
    Figure 01340001
    Figure 01350001
    Figure 01360001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  16. Eine Prodrug-Verbindung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, worin die Aminogruppe der Formel (I) acyliert, alkyliert oder phosphoryliert ist.
  17. Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, umfassend eine oder mehrere zusätzliche Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer weiteren Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17; einem weiteren DPP-IV-Inhibitor; Insulin- Sensibilisatoren; PPAR-Agonisten; Biguanide; Protein-Tyrosinphosphatase-IB (PTP-1B)-Inhibitoren; Insulin und Insulin-Mimetika; Sulfonylharnstoffe und weitere Insulin-Sekretationsstimulanzien; a-Glucosidase-Inhibitoren; Glukagon-Rezeptor-Antagonisten; GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptor-Agonisten; GIP, GIP-Mimetika und GIP-Rezeptor-Agonisten; PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptor-3-Agonisten; Cholesterin-senkende Mittel; HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren; Komplexbildner; Nikotinalkohol; Nikotinsäure oder ein Salz davon; PPARa-Agonisten; PPARoly-Dualagonisten; Inhibitoren der Cholesterinabsorption; Acyl-CoA: Cholesterinacyltransferaseinhibitoren; Antioxidantien; PPARo-Agonisten; Verbindungen gegen Fettleibigkeit; ein Inhibitor des Ileal-Gallensäuretransporters; und antientzündliche Mittel.
  19. Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
  20. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 17 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von nicht-Insulin-abhängigen (Typ II) Diabetes mellitus; Hyperglykämie; Fettleibigkeit; Insulinresistenz; Lipid-Störungen; Dyslipidämie; Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie; Hypercholesterinämie; niedriges HDL; hohes LDL; Artherosklerose; Wachstumshormondefizienz; Krankheiten verbunden mit einer Immunantwort; HIV-Infektion; Neutropenie; neuronale Krankheiten; Angstzustände; Depression; Tumormetastasen; gutartige Prostata-Hypertrophy; Gingivitis; Bluthochdruck; Osteoporose; Krankheiten verbunden mit Spermabeweglichkeit; niedrige Glukose-Toleranz; Insulinresistenz; ist Sequelae; vaskuläre Restinose; Reizdarm-Syndrom; entzündliche Darmkrankheit; beinhaltend Crohn's Krankheit und Dickdarmentzündung; weitere entzündliche Bedingungen; Pankreatitis; Bierbauch; neurodegenerative Krankheiten; Retinopathy; Nephropathy; Neuropathy; Syndrom X; polycystisches Ovarien-Syndrom; Typ n Diabetes; oder Wachstumshormon-Defizienz.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, umfassend die Schritte von • Kuppeln einer aminogeschützten Beta-Aminosäure der Formel (IVa)
    Figure 01380001
    worin PG eine Schutzgruppe ist, mit einem Amin der Formel (III)
    Figure 01380002
    unter Verwendung von Standard-Peptid-Kupplungsbedingungen, Reagenzien und Schutzgruppen; • Entfernen der Schutzgruppe (PG).
  22. Verfahren gemäß Anspruch 22, worin die Kupplungsreagenzien 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) in Kombination mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und einer Base (Triethylamin oder Diisopropylethylamin) oder O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) sind in der Gegenwart einer Base und in die Schutzgruppe 9-Fluorenylmethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl ist.
  23. Verfahren gemäß Anspruch 22 oder 23, worin die Schutzgruppe unter Verwendung von Diethylamin in Dichlormethan im Falle von 9-Fluorenylmethoxycarbonyl entfernt wird oder unter Verwendung von sauren Bedingungen im Falle von tert-Butoxycarbonyl.
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