DE60202669T2

DE60202669T2 - 6-phenylbenzonaphthyidine

Info

Publication number: DE60202669T2
Application number: DE60202669T
Authority: DE
Inventors: Dieter Flockerzi; Beate Schmidt; Gerhard Grundler; Armin Hatzelmann; Rolf Beume; Daniela Bundschuh; Hans-Peter Kley; Rüdiger Nave; Karl Zech; Felix Reutter
Original assignee: Altana Pharma AG
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2001-02-21
Filing date: 2002-02-21
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2022-02-22
Also published as: WO2002066476A1; PT1377574E; US6936622B2; EP1377574A1; DK1377574T3; AU2002253045B2; CA2438717A1; WO2002066476A9; SI1377574T1; JP4248245B2; JP2004526712A; CA2438717C; US20040097537A1; ATE287403T1; ES2236504T3; EP1377574B1; DE60202669D1

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue 6-Phenylbenzonaphthyridine, die in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
In den internationalen Anmeldungen WO98/21208 (= USP 6,008,215), WO98/40382 (= USP 6,143,759), WO99/57118 (= USP 6,306,869) und WO00/12501 werden 6-Phenylbenzonaphthyridine und deren N-Oxide als PDE3/4-Inhibitoren beschrieben.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindungen der Formel I, die sich von den vorbekannten Verbindungen insbesondere durch die Substitution am 6-Phenylring unterscheiden, überraschende und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel I,
in denen
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
oder in denen
R2 und R3 zusammen eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten,
R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht,
entweder
R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten,
oder
R6 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, und
R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht,
entweder
R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten,
oder
R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
oder
R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
oder
R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und
R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
1-4C-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl- und bevorzugt der Ethyl- und Methylrest.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
3-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy und Cyclopentyloxy bevorzugt sind.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy, Cyclobutylmethoxy und Cyclopentylmethoxy bevorzugt sind.
Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien beispielsweise der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, insbesondere der 2,2,2-Trifluorethoxy- und bevorzugt der Difluormethoxyrest genannt. "Überwiegend" in diesem Zusammenhang bedeutet, dass mehr als die Hälfte der Wasserstoffatome der 1-4C-Alkoxygruppen durch Fluoratome ersetzt sind.
1-2C-Alkylendioxy steht beispielsweise für den Methylendioxy- (-O-CH₂-O-) und den Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-).
Halogen im Sinne der Erfindung ist Fluor, Chlor oder Brom.
1-7C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Heptyl-, Isoheptyl- (5-Methylhexyl-), Hexyl-, Isohexyl- (4-Methylpentyl-), Neohexyl- (3,3-Dimethylbutyl-), Pentyl-, Isopentyl- (3-Methylbutyl-), Neopentyl- (2,2-Dimethylpropyl-), Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest.
3-7C-Cycloalkyl steht für den Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest.
3-7C-Cycloalkylmethyl steht für einen Methylrest, der durch einen der vorstehend genannten 3-7C-Cycloalkylreste substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Cycloalkylmethylreste Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und Cyclopentylmethyl.
Hydroxy-2-4C-Alkyl steht für 2-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt.
Die Substituenten R4 und -C(O)R5 der Verbindungen der Formel I können in ortho-, meta- oder para-Stellung in bezug auf die Bindungsposition, an der der 6-Phenylring mit dem Benzonaphthyridinringsystem verbunden ist, angebunden sein. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R4 Wasserstoff bedeutet und -C(O)R5 in meta- oder in para-Stellung angebunden ist.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – alle Säureadditionssalze oder alle Salze mit Basen in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – in einem äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Andererseits kommen auch Salze mit Basen in Betracht. Als Beispiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium- oder Titansalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß sowohl die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht,
entweder
R6 Wasserstoff bedeutet, und
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten,
oder
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind,
einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht,
entweder,
R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten,
oder
R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
oder
R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
oder
R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und
R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Besonders hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin
R1 Methyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R3 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht,
entweder
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet,
wobei wenigstens einer der Reste R7, R8 und R9 nicht für Wasserstoff steht,
oder
R6 Wasserstoff bedeutet,
R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
wobei,
wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht,
entweder,
R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet,
wobei wenigstens einer der Reste R10, R11, R12 und R13 nicht für Wasserstoff steht,
oder
R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
oder
R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und
R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen
R1 Methyl bedeutet,
R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
R3 Methoxy bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 N'-(N,N-Dimethyl)guanidinyl, N'-(N,N-Diethyl)guanidinyl, (Morpholin)-4-carboxamidinyl, 4-Methylpiperazin-1-carboxamidinyl, N'-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl]guanidinyl, N''-(N,N,N',N'-Tetramethyl)guanidinyl, N-Guanidinyl, N'-(N,N,N'-Trimethyl)guanidinyl, N-(N'-Methyl)guanidinyl, N-(N'-Isopropyl)guanidinyl, N-(N'-Propyl)guanidinyl, N-(N'-Isobutyl)guanidinyl, N-(N'-Ethyl)guanidinyl, N-Cyclohexyl-N'-guanidinyl, N-Cyclohexylmethyl-N'-guanidinyl, N-Butyl-N'-guanidinyl oder Pyrrolidin-1-carboxamidinyl bedeutet,
die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen mit Chiralitätszentren in den Positionen 4a und 10b
Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle denkbaren reinen Diastereomere und reinen Enantiomere als auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis, einschließlich der Racemate. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b cis-ständig zueinander sind. Insbesondere bevorzugt sind dabei die reinen cis-Enantiomere und auch deren Gemische in jedem Mischungsverhältnis und einschließlich der Racemate.
Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen der Formel 1, die in den Positionen 4a und 10b dieselbe absolute Konfiguration haben wie die als Ausgangsprodukt einsetzbare und in WO99/57118 beschriebene Verbindung (–)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin-dihydrochlorid mit dem optischen Drehwert [α] 20 / D = –65,5° (c = 1, Methanol).
Die Enantiomere können in bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entsprechender diastereoisomerer Verbindungen) getrennt oder durch stereoselektive Synthesemetho den hergestellt werden. Solche Trennverfahren und Synthesemethoden sind beispielsweise in der EP 247 971 und in der DE 42 17 401 beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsweise wie in den folgenden Reaktionsschemata aufgezeigt erfolgen.
Reaktionsschema 1: In einem ersten Reaktionsschritt werden Verbindungen der Formel VII, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit Verbindungen der Formel VI, worin R4 die oben angegebene Bedeutung hat, R beispielsweise für 1-4C-Alkyl steht und X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, umgesetzt. Diese Benzoylierung wird beispielsweise nach dem Einhorn-Verfahren, der Schotten-Baumann-Variante oder wie in J. Chem. Soc. C, 1971, 1805–1808 beschrieben, durchgeführt.
Die Herstellung von cis/trans-Racemat-Gemischen und von reinen cis-Racematen von Verbindungen der Formel VII ist beispielsweise im USP 3,899,494, in DE-A 21 23 328 und in DE-A 16 95 782 beschrieben. Reine cis-Enantiomere der Verbindungen der Formel VII können beispielsweise nach den Verfahren erhalten werden, wie sie in EP 0 247 971 und in DE 42 17 401 offenbart sind.
Verbindungen der Formel VI sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren, wie z. B. dem in Reaktionsschema 2 dargestellten, hergestellt werden.
Durch Cyclokondensation der im ersten Reaktionsschritt erhaltenen Verbindungen der Formel V werden die Verbindungen der Formel IV erhalten.
Die Cyclokondensation erfolgt auf eine dem Fachmann an sich bekannte Weise gemäß Bischler-Napieralski (z. B. so, wie in J. Chem. Soc., 1956, 4280–4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Thionylchlorid oder bevorzugt Phosphoroxytrichlorid, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol, oder einem sonstigen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, oder ohne weiteres Lösungsmittel unter Verwendung eines Überschusses an Kondensationsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungs- bzw. Kondensationsmittels.
Ausgehend von den Verbindungen der Formel IV können die Verbindungen der Formel I auf unterschiedlichen Wegen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel I können einerseits aus den Verbindungen der Formel IV durch direkte Umsetzung mit Verbindungen der Formel R5-H erhalten werden.
Reaktionsschema 1
Desweiteren ist es möglich die Benzoesäurederivate der Formel III vor der Umsetzung mit Verbindungen der Formel R5-H zusätzlich, beispielsweise durch Bildung eines Säurehalogenids, Säureanhydrids oder unter Zuhilfenahme von dem Fachmann bekannten Kopplungsreagenzien, wie z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid zu aktivieren (Verbindungen der Formel II).
Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel II auch dadurch erhalten werden, daß man zunächst die Verbindungen der Formel II, worin Y z. B. ein Chloratom darstellt, mit geeignet substituierten S-Alkyl-Isothioharnstoffen umsetzt und dann in einem zweiten Schritt die S-Alkylgruppe durch ein geeignetes substituiertes Amin austauscht.
Analoge Reaktionen sind beispielsweise in Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, Nr. 10, (1975), S. 1477–1482 oder in den folgenden Beispielen beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R 1-4C-Alkyl darstellt, und von Benzoesäurederivaten der Formel III, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist auch in der internationalen Anmeldung WO98/21208 beschrieben.
In Reaktionsschema 2 wird ein alternativer Syntheseweg für Verbindungen der Formel I aufgezeigt.
Ausgehend von einem geeignet substituierten Monoester-Phthalsäure-, -Isophthalsäure- oder -Terephthalsäure-Derivat (Verbindungen der Formel XII) wird zunächst die Säuregruppe aktiviert, beispielsweise durch Bildung eines Säurehalogenids (Verbindungen der Formel VI).
Reaktionsschema 2
Das Säurehalogenid (Verbindungen der Formel VI) wird anschließend mit Verbindungen der Formel R5-H umgesetzt. Die Estergruppe der erhaltenen Guanidin-Derivate (Verbindungen der Formel XI) wird verseift und die erhaltenen Säuren (Verbindungen der Formel X) werden beispielsweise durch Überführung in ein Säurehalogenid (Verbindungen der Formel IX) aktiviert.
Im nächsten Reaktionsschritt werden Verbindungen der Formel VII, worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben mit den Verbindungen der Formel IX benzoyliert. Diese Benzoylierung wird wiederum beispielsweise nach dem Einhorn-Verfahren, der Schotten-Baumann-Variante oder wie in J. Chem. Soc. (C), 1971, 1805–1808 beschrieben, durchgeführt.
Durch abschließende Cyclokondensation der durch die Benzoylierung erhaltenen Verbindungen der Formel VIII werden die Verbindungen der Formel I erhalten.
Die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können anschließend gewünschtenfalls in ihre Salze übergeführt, beziehungsweise, erhaltene Salze der Verbindungen der Formel I können anschließend gewünschtenfalls in die freien Verbindungen übergeführt werden. Dem Fachmann sind entsprechende Verfahren bekannt.
Geeignet substituierte Monoester-Phthalsäure-, -Isophthalsäure- oder -Terephthalsäure-Derivate (Verbindungen der Formel VI beziehungsweise XII) sind entweder bekannt oder können nach dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. Als beispielhafte Verbindungen der Formel VI seien 4-Chlorcarbonylbenzoesäuremethylester (Herstellung beschrieben in J. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96 oder in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 227–232) und 3-Chlorcarbonylbenzoesäuremethylester (Herstellung beschrieben in J. Med. Chem. 1999, 2621–2632) genannt.
Dem Fachmann ist außerdem bekannt, dass es im Fall mehrerer reaktiver Zentren an einer Ausgangs- oder Zwischenverbindung notwendig sein kann, ein oder mehrere reaktive Zentren temporär durch Schutzgruppen zu blockieren, um eine Reaktion gezielt am gewünschten Reaktionszentrum ablaufen zu lassen. Eine ausführliche Beschreibung zur Anwendung einer Vielzahl bewährter Schutzgruppen findet sich beispielsweise in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. einem Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol), das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden.
In den Beispielen steht Schmp. für Schmelzpunkt, h für Stunde(n), RT für Raumtemperatur, SF für Summenformel und MG für Molgewicht. Die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze sind bevorzugter Gegenstand der Erfindung.
Beispiele
Endprodukte
1. 4-[(+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-(1-imino-1-morpholin-4-ylmethyl)]benzamid Dihydrochlorid
Eine Lösung von 1,86 g 4-(cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoylchlorid in 70 ml Acetonitril wird innerhalb von circa 5 Min zu einer mit Eis/Wasser gekühlten Mischung von 0,51 g N-Amidinomorpholin und 2 ml Triethylamin in 100 ml Acetonitril getropft. Nach Rühren über Nacht bei RT engt man das Reaktionsgemisch im Vakuum weitestgehend ein und verteilt den zäh-viskosen Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den harzigen Rückstand reinigt man durch Kieselgelchromatographie, trennt die Produktfraktion und engt diese ein. Den aufgeschäumten festen Rückstand löst man in wenig Methanol, versetzt die Lösung mit 2 Äquivalenten wässriger HCl und engt ein. Man erhält 0.84 g der Titelverbindung mit einem Schmp. von 208–218°C (unscharf, langsames Zerfließen).
SF: C₂₈H₃₅N₅O₄ × 2HCl; MG: 578,54.
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = +107,1° (c = 10,46 mg/ml, Methanol)
Analog dem Beispiel 1 erhält man die folgenden Titelverbindungen, wenn als Reaktionspartner anstatt des N-Amidinomorpholins die jeweiligen entsprechend substituierten Guanidine eingesetzt werden:
2. N'-{1-[4-((+)cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-diethylguanidin Dihydrochlorid

SF: C₂₈H₃₇N₅O₃ × 2HCl; MG: 564,56; Schmp: 194–203°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = +73,6° (c = 10,33 mg/ml, Methanol)

3. N'-{1-[4-((+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin Dihydrochlorid

SF: C₂₆H₃₃N₅O₃ × 2HCl; MG: 536,51; Schmp: 134–141°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = +25,5° (c = 9,79 mg/ml, Methanol)

Das (2R,3R)/(L)-(+)-Tartrat der freien Base der Titelverbindung hatte einen Schmp. von 140–146°C;
SF: C₂₆H₃₃N₅O₃ × C₄H₆O₆ × 1,23H₂O; MG: 635,90
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –41,8° (c = 10,04 mg/ml, Methanol)
4. N'-{1-[4-((+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylguanidin Dihydrochlorid

SF: C₂₇H₃₅N₅O₄ × 2HCl; MG: 566,53; Schmp.: 172–179°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = +51,9° (c = 10,21 mg/ml, Methanol)

5. N''-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N,N',N'-tetramethylguanidin Hydrochlorid

SF: C₂₈H₃₇N₅O₃ × HCl; MG: 528,10; Schmp.: 169–175°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –44,2° (c = 9,85 mg/ml, Methanol)

6. N-[1-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-((+)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzamid Dihydrochlorid

SF: C₂₉H₃₈N₆O₃ × 2HCl; MG: 591,59; Schmp.: 209–215°C (unscharf)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = +9,8° (c = 9,66 mg/ml, Methanol)

7. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}guanidin

SF: C₂₄H₂₈N₅O₃; MG: 435,53; Schmp.: 180–190°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –94,4° (c = 10,38 mg/ml, Methanol)

8. N'-{1-[4-((–)-cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin Hydrochlorid

SF: C₂₅H₃₁N₅O₃ × HCl; MG: 486,02; Schmp.: 188–192°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –65,2° (c = 9,67 mg/ml, Methanol); enthält etwa 25% an (+)-cis-Enantiomer

9. N''-{1-[4-((–)-cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N,N',N'-tetramethylguanidin Hydrochlorid

SF: C₂₇H₃₅N₅O₃ × HCl × 1,1H₂O; MG: 533,95; Schmp.: 161–166°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –54° (c = 10,10 mg/ml, Methanol); enthält etwa 25% an (+)-cis-Enantiomer

10. N'-{1-[3-(cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin

SF: C₂₆H₃₃N₅O₃; MG: 463,59; Schmp.: 186–188°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)

11. 4-((cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-(1-imino-1-pyrrolidin-1-ylmethyl)benzamid

SF: C₂₈H₃₅N₆O₃; MG: 489,6; Schmp.: 145–152°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)

12. N-{1-[4-((cis)-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-guanidin

SF: C₂₃H₂₇N₅O₃; MG: 421,50; Schmp.: 151–155°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)

13. N'-{1-[4-((cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N,N''-trimethylguanidin Hydrochlorid

SF: C₂₇H₃₅N₅O₃ × HCl; MG: 514,07; Schmp.: 143–150°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)

14. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-methylguanidin

SF: C₂₅H₃₁N₅O₃; MG: 449,56; Schmp.: 160–168°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –71,4° (c = 9,87 mg/ml, Methanol)

15. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-isopropylguanidin
Eine Suspension von 0,5 g 1-{1-[4-(–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-2-methylisothioharnstoff und 0,9 ml Isopropylamin in einer Mischung von 30 ml Acetonitril und 30 ml Dimethylformamid wird 6 h bei 60°C gerührt. Die bräunlich-gelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt, und der braune Rückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die organische Phase wird dreimal nacheinander mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ (jeweils 30 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,6 g der Titelverbindung als einen weichen Schaum erhielt.
SF: C₂₇H₃₅N₅O₃; MG: 477,61; Schmp.: 111–114°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –71,4° (c = 9,87 mg/ml, Methanol)
Analog dem Beispiel 15 erhält man die folgenden Titelverbindungen, wenn als Reaktionspartner anstatt von Isopropylamin die jeweiligen entsprechend substituierten Amine eingesetzt werden:
16. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-propylguanidin

SF: C₂₇H₃₅N₅O₃; MG: 477,61; Schmp.: 106–108°C (fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –92,2° (c = 10,09 mg/ml, Methanol)

17. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-isobutylguanidin

SF: C₂₈H₃₇N₅O₃; MG: 491,64; Schmp.: 98–100°C (fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –83,0° (c = 9,94 mg/ml, Methanol)

18. N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-ethylguanidin

SF: C₂₆H₃₃N₅O₃; MG: 463,58; Schmp.: 98–100°C (fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –85,0° (c = 10,30 mg/ml, Methanol)

19. N-Cyclohexyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}guanidin

SF: C₃₀H₃₉N₅O₃; MG: 517,68; Schmp.: 86–90°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –76,8° (c = 10,16 mg/ml, Methanol)

20. N-Cyclohexylmethyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}guanidin

SF: C₃₁H₄₁N₅O₃; MG: 531,70; Schmp.: 93–96°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –73,3° (c = 9,82 mg/ml, Methanol)

21. N-Butyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}guanidin

SF: C₂₈H₃₇N₅O₃; MG: 491,64; Schmp.: 77–79°C (unscharf, fest aufgeschäumtes Produkt)
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –83,5° (c = 9,82 mg/ml, Methanol)

22. N'-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-2-oxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin
1,2 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid werden bei RT zu einer Lösung von 0,5 g N'-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin (freie Base der Titelverbindung von Beispiel 3) in 20 ml Methanol gegeben, und die Mischung wird 2 Tage lang gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 2 g Na₂SO₃ gequencht. Die so erhaltene Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Dichlormethan gelöst und die organische Phase wird dreimal nacheinander mit gesättigter wäßriger NaHCO₃ (jeweils 20 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,2 g der Titelverbindung als ein gelbes, fest aufgeschäumtes Produkt erhält.
SF: C₂₆H₃₃N₅O₃; MG: 479,58; Schmp.: 220–224°C
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –106,0° (c = 9,95 mg/ml, Methanol)
Ausgangsverbindungen
A. 4-(cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoylchlorid Dihydrochlorid
Die Titelverbindung erhält man aus 4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure durch die dem Fachmann bekannte Umsetzung mit einem Chlorierungsagens wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Das erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung direkt für die weitere Reaktion eingesetzt.
B. 1-{1-[4-(–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]-naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-2-methylisothioharnstoff
Bei RT werden im Verlauf von 5 min 12,3 g O-Benzotriazol-1-yltetramethyluroniumhexafluorphosphat zu einer Suspension von 9,86 g 4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexa hydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure in 250 ml Acetonitril und 22 ml Diisopropylethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene braune Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre im Verlauf von etwa 90 min zu einer aus 5,2 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 150 ml Acetonitril und 22 ml Diisopropylethylamin hergestellten Suspension gegeben. Die bräunlich-gelbe Suspension wird über Nacht bei RT gerührt und dann filtriert. Der hellbraune Rückstand wird zweimal mit 50 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung verwendet. Hierdurch erhält man 11 g der Titelverbindung mit Schmp. 199–201°C (langsames Zerfließen).
SF: C₂₅H₃₀N₃₅O₃S; MG: 466,61.
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –85,8.1° (c = 9,67 mg/ml, Methanol)
C. 4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro-benzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)benzoesäure
Die Titelverbindung wird hergestellt wie in WO98/21208 beschrieben.
Optischer Drehwert: [α]²⁰ _D = –109,7° (c = 1, Methanol + 1,0 Äquivalent 0,1 N Natronlauge)
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Als selektive Inhibitoren des Typs 3 und 4 der Cyclisch-Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE3, PDE4) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden und zilienstimulierenden, aber auch aufgrund ihrer atemfrequenz- bzw. atemantriebssteigernden Wirkung), andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren wie Interferone, Mitglieder der Tumornekrosefaktoren-Familie, Interleukine, Chemokine, Kolonie-stimulierende Faktoren, Wachstumsfaktoren, Lipidmediatoren (z. B. u. a. PAF, plättchenaktivierender Faktor), bakterielle Faktoren (z. B. LPS), Immunglobuline, Sauerstoffradikale und verwandte Radikale (z. B. Stickstoffmonoxid NO), biogene Amine (z. B. Histamin, Serotonin), Kinine (z. B. Bradykinin), neurogene Mediatoren (wie Substanz P, Neurokinin), Proteine wie z. B. Granulatinhaltsstoffe von Leukozyten (u. a. kationische Proteine von Eosinophilen) und Adhärenzproteine (z. B. Integrine). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen glattmuskelzell-relaxierende Wirkung, z. B. im Bereich des Bronchialsystems, des Blutkreislaufs, und der ableitenden Harnwege. Desweiteren besitzen sie Zilienfrequenz-steigernde Wirkung, z. B. im Bronchialsystem.
Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute Humanakzeptanz, eine gute enterale Resorption und eine hohe Bioverfügbarkeit, eine große therapeutische Breite, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine gute Wasserlöslichkeit aus.
Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale, Emphysema, COPD); Erkrankungen mit einer Einschränkung der Zilientätigkeit oder verstärkten Anforderungen an die ziliäre Clearance (Bronchitis, Mucoviscidose), Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritus im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), systemischer Lupus erythematosus, Erkrankungen des Immunsystems (AIDS), einschließlich AIDS-bedingter Enzephalopathien, Autoim munerkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ I, Autoimmundiabetes), multiple Sklerose und der Formenkreis Virus-, Bakterien- oder Parasiten-induzierter Demyelinisierungs-Krankheiten, zerebrale Malaria oder Lymes-Erkrankung, Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, toxisches Schocksyndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Conjunctivitis sowie Nasenpolypen; ferner Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Gedächtnisstörungen und Alzheimer's Erkrankung, Candidiasis, Leishmaniosen und Lepra.
Aufgrund ihrer gefäßrelaxierenden Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen verschiedener Genese wie z. B. pulmonarem Bluthochdruck und den damit zusammenhängenden Begleiterscheinungen, zur Behandlung erektiler Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen, verwendet werden.
Aufgrund ihrer cAMP-steigernden Wirkung können sie aber auch für Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, sowie als antithrombotische, die Plättchenaggregation hemmende Substanzen verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren einschließlich Menschen, die an einer der oben genannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin sind Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, Gegenstand der Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Handelsprodukt, bestehend aus einem üblichen Sekundärpackmittel, einem das Arzneimittel enthaltenden Primärpackmittel (beispielsweise eine Ampulle oder ein Blister) und gewünschtenfalls einem Beipackzettel, wobei das Arzneimittel antagonistische Wirkung gegen Cyclisches-Nukleotid-Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 zeigt und zur Abschwächung der Symptome von Krankheiten führt, die in Zusammenhang mit Cyclisches-Nukleotid-Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, und wobei auf dem Sekundärpackmittel und/oder auf dem Beipackzettel des Handelsprodukts auf die Eignung des Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die im Zusammenhang mit Cyclisches-Nukleotid-Phosphodiesterasen des Typs 3 und 4 stehen, hingewiesen wird, und wobei das Arzneimittel ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I enthält. Das Sekundärpackmittel, das das Arzneimittel enthaltende Primärpackmittel und der Beipackzettel entsprechen ansonsten dem, was der Fachmann als Standard für Arzneimittel dieser Art ansehen würde.
In vorteilhafter Weise eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Kombination mit anderen Substanzen, die eine Stimulation von cAMP bewirken, wie Prostaglandine (PGE2, PGI2 bzw. Prostacyclin) und ihre Abkömmlinge, direkte Adenylatcyclase-Stimulatoren wie Forskolin und verwandte Substanzen, bzw. mittelbar die Adenylatcyclase stimulierende Substanzen wie Katecholamine und adrenerge Rezeptoragonisten, insbesondere Beta-Mimetika. Sie entfalten dabei in Kombination auf grund ihrer den cAMP-Abbau hemmenden Wirkung eine synergistische, überadditive Wirksamkeit. Diese kommt z. B. bei ihrer Anwendung in Kombination mit PGE2 zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zum Tragen.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Zäpfchen, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ appliziert, vorzugsweise in Form eines Aerosols, wobei die Aerosol-Teilchen fester, flüssiger oder gemischter Zusammensetzung einen Durchmesser von 0,5 bis 10 μm, vorteilhafterweise von 2 bis 6 μm haben.
Die Aerosolerzeugung kann beispielsweise durch druckgetriebene Düsenvernebler oder Ultraschallvernebler, vorteilhafterweise jedoch durch treibgasgetriebene Dosieraerosole oder treibgasfreie Anwendung von mikronisierten Wirkstoffen aus Inhalationskapseln erfolgen.
Je nach verwendetem Inhaliersystem enthalten die Darreichungsformen neben den Wirkstoffen noch die erforderlichen Hilfsstoffe, wie beispielsweise Treibgase (z. B. Frigen bei Dosieraerosolen), oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Aromastoffe, Füllstoffe (z. B. Lactose bei Pulverinhalatoren) oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Für die Zwecke der Inhalation stehen eine Vielzahl von Geräten zur Verfügung, mit denen Aerosole optimaler Partikelgröße erzeugt und unter Anwendung einer möglichst patientengerechten Inhalationstechnik appliziert werden können. Neben der Verwendung von Vorsatzstücken (Spacer, Expander) und birnenförmigen Behältern (z. B. Nebulator^® und Volumatic^®) sowie automatischen Sprühstoßauslösungen (Autohaler^®) für Dosieraerosole stehen insbesondere bei den Pulverinhalatoren eine Reihe von technischen Lösungen zur Verfügung (z. B. Diskhaler^®, Rotadisk^®, Turbohaler^® oder der in der europäischen Patentanmeldung EP 0 505 321 beschriebene Inhalator), mit denen eine optimale Wirkstoffapplikation erzielbar ist.
Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Puder, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1–99%. Die Dosis für die inhalative Applikation beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p. o. oder i. v.) liegt zwischen 0,01 und 10 mg pro Kilogramm und Tag.
Biologische Untersuchungen
Der sekundäre Bote cyclisches AMP (cAMP) ist bekannt für die Hemmung von inflammatorischen und für die Immunantwort verantwortlichen Zellen. Das PDE4-Isoenzym ist weit verbreitet in Zellen, die mit der Initiierung und der Ausbreitung von entzündlichen Krankheiten in Verbindung stehen (H Tenor und C Schudt, in „Phosphodiesterase Inhibitors", 21–40, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press 1996); seine Hemmung führt zur Erhöhung der intrazellulären Konzentration an cyclischem AMP und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung (JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127–162, 2000).
Das antiinflammatorische Potential von PDE4-Inhibitoren in vivo ist in verschiedenen Tiermodellen beschrieben worden (MMTeixeira, TIPS 18: 164–170, 1997). Für die Untersuchung der PDE4-Hemmung auf zellulärer Ebene (in vitro) kann eine Vielzahl proinflammatorischer Antworten gemessen werden. Beispiele hierfür sind die Superoxid-Produktion von neutrophilen (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682–690, 1991) oder eosinophilen (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821–831, 1995) Granulozyten, die als Luminol-verstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann, oder die Synthese von Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) in Monozyten, Makrophagen oder dendritischen Zellen (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221–231, 1997 und Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377–386, 1999). Zusätzlich wird das immunomodulatorische Potential der PDE4 Inhibitoren offensichtlich durch die Hemmung von T-Zell-Antworten wie die Cytokinsynthese oder -proliferation (DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965–973, 1999). Die PDE4-Hemmung durch die erfindungsgemäßen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen.
Einige der Zellen, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind enthalten neben dem PDE4- auch das PDE3-Isoenzym, das ebenfalls zum Gesamt-cAMP-Metabolismus dieser Zellen beiträgt. Beispiele hierfür sind Endothelzellen, Mastzellen, T-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen. Die Hemmwirkung von PDE4-Inhibitoren in diesen Zelltypen kann durch die zusätzliche PDE3-Hemmung verstärkt werden. Bei (Atemwegs-)Glattmuskelzellen ist die Hemmung der PDE3-Aktivität außerdem wichtig für die (Broncho-)Relaxation (A Hatzelmann et al., in „Phosphodiesterase Inhibitors", 147–160, „The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996).
A. Methodik
1. Hemmung der PDE-Isoenzyme
Die PDE-Aktivität wurde gemäß Thompson et al. (Adv Cycl Nucl Res 10: 69–92, 1979) mit einigen Modifikationen (Bauer und Schwabe, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193–198, 1980) bestimmt. Die Prüfproben enthielten 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCl₂, 0,5 μM cAMP oder cGMP, [³H]cAMP oder [³H]cGMP (ca. 30.000 cpm/Probe), die unten näher beschriebenen PDE-Isoenzym-spezifischen Zusätze, die angegebenen Konzentrationen an Hemmstoff und ein Aliquot der Enzymlösung bei einem Gesamtprobenvolumen von 200 μl. Verdünnungsreihen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in DMSO hergestellt und in den Proben weiter verdünnt [1 : 100 (v/v)], um die erwünschte Endkonzentration der Inhibitoren bei einer DMSO Konzentration von 1% (v/v) zu erhalten, die ihrerseits die PDE-Aktivität nur sehr geringfügig beeinflusst.
Nach 5-minütiger Vorinkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe des Substrates (cAMP oder cGMP) in Gang gesetzt. Die Proben wurden für weitere 15 Min. bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 50 μl 0,2 N HCl wurde die Reaktion abgebrochen. Nach 10-minütiger Kühlung auf Eis und Zugabe von 25 μg 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Crotalus atrox) wurde erneut für 10 Min. bei 37°C inkubiert und die Proben dann auf QAE Sephadex A-25-Säulen (1 ml Auftragsvolumen) aufgetragen. Die Säulen wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) eluiert. Die Radioaktivität des Eluats wurde gemessen und um die entsprechenden Leerwerte (gemessen in der Anwesenheit von denaturiertem Protein) korrigiert; die Leerwerte lagen unter 5% der Gesamtradioaktivität. Der Anteil an hydrolysiertem Nucleotid überschritt in keinem Fall 30% der ursprünglichen Substratkonzentration.
PDE3 (cGMP-inhibiert) wurde in Homogenaten von menschlichen Blutplättchen (siehe Schudt et al., Biochem Pharmacol 1991: 42, 153–162] unter Verwendung von cAMP bzw. cGMP als Substrat untersucht.
PDE4 (cAMP-spezifisch) wurde im Zytosol von humanen polymorphonuklearen Leukozyten (PMNL) [isoliert aus Leukozytenkonzentraten, siehe Schudt et al., Arch Pharmacol 1991: 344, 682–690] unter Verwendung von cAMP als Substrat untersucht. Der PDE3-Hemmstoff Motapizon (1 μM) wurde verwendet, um die von verunreinigten Blutplättchen ausgehende PDE3-Aktivität zu unterdrücken.
Die IC₅₀ Werte wurden aus den Konzentrations-Hemmkurven durch nichtlineare Regression ermittelt.
B. Ergebnisse
In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die gemäß Punkt A1 ermittelten Hemmkonzentrationen [Hemmkonzentrationen als –log IC₅₀ (mol/l)] für mehrere erfindungsgemäße Verbindungen für das PDE4- und das PDE3-Isoenzym angegeben. Die Nummer der Verbindungen entspricht den Nummern der Beispiele im Abschnitt Endprodukte.
Tabelle 1

Claims

Verbindungen der Formel Ι,
in denen R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder in denen R2 und R3 zusammen eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R6 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 3-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder in denen R2 und R3 zusammen eine 1-2C-Alkylendioxygruppe bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R6 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-7C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-4C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6 Wasserstoff bedeutet, und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy, 3-6C-Cycloalkoxy, 3-6C-Cycloalkylmethoxy oder ganz oder überwiegend durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, Trifluormethyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6 Wasserstoff bedeutet, und R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder, R10, R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, oder R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R13 unabhängig voneinander Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeuten, und R11 und R12 zusammen und einschließlich der N-C(=)-N-Struktur, an die sie gebunden sind, einen Hexahydropyrimidin-2-yliden- oder Imidazolidin-2-ylidenrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet R5 für einen Rest der Formel (a), (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Reste R7, R8 und R9 nicht für Wasserstoff steht, oder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder, R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Reste R10, R11, R12 und R13 nicht für Wasserstoff steht, oder R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R3 Methoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet R5 N'-(N,N-Dimethyl)guanidinyl, N'-(N,N-Diethyl)guanidinyl, (Morpholin)-4-carboxamidinyl, 4-Methylpiperazin-1-carboxamidinyl, N'-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl]guanidinyl, N''-(N,N,N',N'-Tetramethyl)guanidinyl, N-Guanidinyl, N'-(N,N,N''-Trimethyl)guanidinyl, N-(N'-Methyl)guanidinyl, N-(N'-Isopropyl)guanidinyl, N-(N'-Propyl)guanidinyl, N-(N'-Isobutyl)guanidinyl, N-(N'-Ethyl)guanidinyl, N-Cyclohexyl-N'-guanidinyl, N-Cyclohexylmethyl-N'-guanidinyl, N-Butyl-N'-guanidinyl oder Pyrrolidin-1-carboxamidinyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen, sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 1-4C-Alkoxy bedeutet, R3 1-4C-Alkoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet R5 für einen Rest der Formel (b) oder (c) steht
wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (b) steht, entweder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, R8 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl, 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R9 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Reste R7, R8 und R9 nicht für Wasserstoff steht, oder R6 Wasserstoff bedeutet, R7 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R8 und R9 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, wobei, wenn R5 für einen Rest der Formel (c) steht, entweder, R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, R12 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R13 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-2-4C-alkyl bedeutet, wobei wenigstens einer der Reste R10, R11, R12 und R13 nicht für Wasserstoff steht, oder R10 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet, R11 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 3-7C-Cycloalkyl oder 3-7C-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, oder R10 und R11 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, und R12 und R13 zusammen und einschließlich des Stickstoffatoms, an das beide gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Hexahydroazepinyl-, 4-Morpholinyl- oder 4-(1-2C-Alkyl)piperazin-1-ylrest bedeuten, die Salze dieser Verbindungen, sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy, Ethoxy, oder Propoxy bedeutet, R3 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, R4 Wasserstoff bedeutet R5 N'-(N,N-Dimethyl)guanidinyl, N'-(N,N-Diethyl)guanidinyl, (Morpholin)-4-carboxamidinyl, 4-Methylpiperazin-1-carboxamidinyl, N'-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl]guanidinyl oder N''-(N,N,N',N'-Tetramethyl)guanidinyl bedeutet, die Salze dieser Verbindungen, sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 4-[(+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-(1-imino-1-morpholin-4-ylmethyl)]benzamid, N'-{1-[4-((+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}-N,N-diethylguanidin, N'-{1-[4-((+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin, N'-{1-[4-((+)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}-N-(2-hydroxyethyl)-N-methylguanidin N''-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}-N,N,N',N'-tetramethylguanidin, N-[1-Amino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)methylen]-4-((+)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydro[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-benzamid, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}guanidin, N'-{1-[4-((–)-cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin N''-{1-[4-((–)-cis-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}-N,N,N',N'-tetramethylguanidin N'-{1-[3-(cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N-dimethylguanidin, 4-((cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-N-(1-imino-1-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamid, N-{1-[4-((cis)-8,9-Dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}guanidin, N'-{1-[4-((cis)-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N,N,N''-trimethylguanidin, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-methylguanidin, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-isopropylguanidin, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-propylguanidin, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-isobutylguanidin, N-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]methanoyl}-N'-ethylguanidin, N-Cyclohexyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)-phenyl]methanoyl}guanidin, N-Cyclohexylmethyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]-methanoyl}guanidin, N-Butyl-N'-{1-[4-((–)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]-methanoyl}guanidin, N'-{1-[4-((–)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-2-oxy-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin-6-yl)phenyl]-methanoyl}-N,N-dimethylguanidin, und den Salzen dieser Verbindungen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen sich die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b zueinander in der cis-Stellung befinden, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, in denen sich die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und 10b zueinander in der cis-Stellung befinden, die Salze dieser Verbindungen sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, die, in den Positionen 4a und 10b, die gleiche absolute Konfiguration wie die Verbindung (–)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin Dihydrochlorid mit der optischen Drehung [α] 20 / D = –65.5° (c = 1, methanol) aufweisen, die Salze dieser Verbindungen sowie die N-Oxide, Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 2, die, in den Positionen 4a und 10b, die gleiche absolute Konfiguration wie die Verbindung (–)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin Dihydrochlorid mit der optischen Drehung [α] 20 / D = –65.5° (c = 1, methanol) aufweisen, die Salze dieser Verbindungen sowie die Enantiomere, E/Z-Isomere und Tautomere von diesen Verbindungen und deren Salzen.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Atemwegserkrankungen und/oder Dermatosen.