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DE60210552T2 - Prozess zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung welche einen schwerlöslichen Wirkstoff enthält - Google Patents

Prozess zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung welche einen schwerlöslichen Wirkstoff enthält Download PDF

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DE60210552T2
DE60210552T2 DE60210552T DE60210552T DE60210552T2 DE 60210552 T2 DE60210552 T2 DE 60210552T2 DE 60210552 T DE60210552 T DE 60210552T DE 60210552 T DE60210552 T DE 60210552T DE 60210552 T2 DE60210552 T2 DE 60210552T2
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water
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drug
solid
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Speciality Chemicals Res. Center Fumie Tanno
Yuichi Speciality Chemicals Res. Cen Nishiyama
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Shin Etsu Chemical Co Ltd
Original Assignee
Shin Etsu Chemical Co Ltd
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zubereitung, die einen schlecht löslichen Arzneistoff enthält, zum Zwecke der Verbesserung der Auflösung und betrifft ein Verfahren zur Herstellung hiervon, und betrifft insbesondere die feste pharmazeutische Zubereitung, die durch Zuführen und Austragen/Sprühen einer wässrigen Lösung und/oder einer Wasserdispersion eines wasserlöslichen Polymers ebenso wie einer Weichmacherlösung, worin ein schlecht löslicher Arzneistoff gelöst wird, aus Düsenaustritten gleichzeitig und separat gewonnen wird und betrifft ein Verfahren zur Herstellung hiervon.
  • 2. Beschreibung der Erfindung
  • Im Lichte der Leistungsfähigkeit und Sicherheit wurde es als wichtig betrachtet, dass eine signifikant hohe Bioverfügbarkeit in der Entwicklung für feste pharmazeutische Zubereitungen eingestellt wird. Eine der bedeutenden Faktoren, die die Bioverfügbarkeit von Medikamenten beeinflussen, schließt die Löslichkeit von Arzneistoffen ein und zahlreiche Studien wurden bezüglich des Verhältnisses der Löslichkeit und der Absorption im Verdauungstrakt durchgeführt. Es wurde insbesondere bekannt, dass das Auflösungsverhalten eines schlecht löslichen Arzneistoffes eine Schlüsseldeterminante für seine orale Bioverfügbarkeit ist. Verschiedene Verfahren zur Formulierungstechnik der Löslichkeitsverbesserung in schlecht löslichen Arzneistoffen wurde untersucht, und unter diesen erwies sich ein festes-Dispersionselementverfahren als viel versprechend. Dieses Verfahren ist als ein Verfahren definiert, bei dem ein einziger molekularer Arzneistoff in einem inerten Träger eines Arzneistoffes in einem festen Zustand dispergiert wird. Es wurden mehrere Verfahren für den Produktionsprozess vorgeschlagen, und insbesondere sind ein Lösungsmittel-Verfahren und ein Misch-Pulverisierungsverfahren als praktische Verfahren mit eingeschlossen.
  • Das Lösungsmittel-Verfahren ist ein Verfahren zum Erzeugen einer festen Dispersion durch Lösen eines Arzneistoffes und eines wasserlöslichen Polymers, das ein Träger ist, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem organischen Lösungsmittel, und das anschließende Abdestillieren des Lösungsmittels, oder, durch Lösen des Arzneistoffes im Lösungsmittel, das Dispergieren im Träger, gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels. Es wurde angenommen, dass die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit verbessert werden können, weil der Arzneistoff durch Lösen des schlecht löslichen Arzneistoffs im Lösungsmittel amorph wird und im Träger in einem solchen Zustand dispergiert wird.
  • Als spezielle Beispiele des Lösungsmittelverfahrens beschreiben die japanische Patentveröffentlichung (JP-B) Nr. 3-1288/1991 und 3-2840411991, dass die feste Dispersion wie folgt gewonnen wird. Lactose oder dergleichen wird mit einem wasserlöslichen Polymer wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose granuliert, um feine Teilchen herzustellen. Nifedipin, das ein schlecht löslicher Arzneistoff ist, und eine Polymergrundlage wie beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon), Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose, werden in dem organischen Lösungsmittel gelöst, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde auf die feinen Teilchen aufgesprüht. Die aufgesprühten Teilchen werden getrocknet, um die feste Dispersion zu ergeben. Auch wird in der japanischen provisorischen Patentveröffentlichung (JP-A) Nr. 281561/2000 die feste Dispersion durch Lösen eines schlecht löslichen Arzneistoffes wie beispielsweise von Cycloheptadinen und des wasserlöslichen Polymers wie beispielsweise Poly(vinylpyrrolidon), Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose in einem Wasser/Alkoholsystem und anschließendes Sprühen auf Lactose, gefolgt von Granulieren, hergestellt.
  • EP 1 181 983 stellt eine Magensaft-resistente Beschichtungs-Technik bereit, die dazu in der Lage ist, eine Magensaft-resistente Beschichtung ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels und ohne Verklumpung der Sprühpistole durchzuführen, während die Gerätekosten niedrig gehalten werden. Insbesondere werden aus einer Sprühpistole, die eine Düse zum Sprühen einer Magensaft-resistenten Polymerdispersion und/oder -lösung und eine Düse zum Sprühen einer Weichmacherlösung umfasst, diese Lösungen gleichzeitig und getrennt durch die Düsen gesprüht. Ein Gemisch dieser Lösungen, die so während des Sprühens erhalten wurden, wird auf eine Zubereitung aufgebracht.
  • JP 57085316 offenbart die Herstellung einer Zubereitung, die eine hohe Wasserlöslichkeit und Gleichförmigkeit aufweist, durch Beschichten kleiner Teilchen, die durch die Granulierung eines wasserlöslichen pharmazeutischen Additivs erhalten wurden, mit einer festen Lösung, die aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP) besteht. Es ist weiterhin beschrieben, Nifedipin und PVP in einem organischen Lösungsmittel zu lösen, wobei das Lösungsmittel Ethanol sein kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Unter den konventionellen Verfahren zur Herstellung fester Dispersionen sind solche, die durch das Lösungsmittelverfahren gewonnen werden, bezüglich Löslichkeit und Bioverfügbarkeit des schlecht löslichen Arzneistoffs hervorragend. Jedoch haben sich in diesem Lösungsmittelverfahren, weil organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Aceton und Alkohol häufig verwendet werden, beträchtliche Probleme ergeben, einschließlich von Problemen von organischen Lösungsmitteln, die in den Produkten verbleiben, Umweltverschmutzung durch organische Lösungsmittel und Betriebssicherheit und Firmen-interne Probleme wie beispielsweise die Investition von Kapital, das dazu erforderlich ist, um solche Bedenken auszuräumen.
  • Als Folge intensiver Studien zur Lösung der obigen Probleme haben die Erfinder ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zubereitung ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels herausgefunden, das häufig im konventionellen Lösungsmittelverfahren verwendet wird. Das heißt, die Erfinder haben herausgefunden, dass eine feste pharmazeutische Zubereitung, die eine ausgezeichnete Lösungsverbesserung eines Arzneistoffes aufweist, durch Formulierung durch Sprühen einer wässrigen Lösung und/oder Wasserdispersion eines wasserlöslichen Polymers ebenso wie einer Weichmacherlösung, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Citratestern, Glycerinestern, Phthalatestern und mehrwertigen Alkoholen besteht, in denen ein schlecht wasserlöslicher Arzneistoff gelöst wird, aus Düsenaustritten gleichzeitig und getrennt zu einer festen pharmazeutischen Zubereitung gemacht werden kann. Die Formulierung schließt die Sprühgranulierung und eine Beschichtungsbehandlung der Zubereitung ein. Beispielsweise werden granulierte Materialien oder beschichtete Teilchen, die durch Granulierung oder Beschichtungsbehandlung gewonnen werden, feste pharmazeutische Zubereitungen, die eine ausgezeichnete Auflösungsverbesserung des Arzneistoffes mit sich bringen. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische feste Zubereitung ohne Verwendung eines konventionellen organischen Lösungsmittels und durch Verwendung existierender Geräte und Techniken hergestellt werden. Es wurde ebenfalls bestätigt, dass die sich ergebende feste pharmazeutische Zubereitung eine ähnliche Verbesserungswirkung der Auflösung wie eine solche der herkömmlichen Lösungsmittelverfahren gewährleistet.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine feste Lösungszubereitung eines schlecht wasserlöslichen Arzneistoffes in einfacher Weise unter Verwendung der existierenden Gerätschaft und ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels hergestellt werden. Ebenfalls weist die Zubereitung der vorliegenden Erfindung ein verbessertes Lösungvermögen eines schlecht löslichen Arzneistoffes im Vergleich zur festen Dispersion auf, die durch das konventionelle physikalische Mischverfahren gewonnen wird, und weist eine Löslichkeit auf, die der festen Dispersion, die durch das konventionelle Lösungsmittelverfahren gewonnen wird, äquivalent ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 zeigt eine Querschnittszeichnung der drei Flüssigkeitsdüsen, die in einem Schritt der Fließbettgranulierung verwendet wird.
  • 2 zeigt die Veränderungen (Durchschnittswerte) der Lösungsgeschwindigkeit von Nifedipin mit einer Korrelation zur Zeit aus den Beispielen 1 bis 3 und Vergleichsbeispielen 1 und 2.
  • Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Der schlecht wasserlösliche Arzneistoff, der in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Arzneistoff, dessen Löslichkeit in Wasser extrem gering ist und dessen Absorbierbarkeit gegenüber einer normalen oralen Verabreichung schlechter ist und beispielsweise als Arzneistoff bezeichnet wird, der gemäß des japanischen Arzneibuchs als „nahezu unlöslich" oder „extrem schwierig zu lösen" definiert ist. Im japanischen Arzneibuch ist die Löslichkeit eines Arzneistoffes als der Grad der Lösbarkeit innerhalb von 30 Minuten definiert, wenn der Arzneistoff in einem Lösungsmittel angeordnet und für 30 Sekunden alle 5 Minuten bei 20 ± 5° C nach Herstellen eines Pulvers in dem Fall, in dem der Arzneistoff ein Feststoff ist, geschüttelt wird. „Nahezu unlöslich" betrifft die Eigenschaft, bei der eine Menge von 10.000 ml oder mehr des Lösungsmittels erforderlich ist, um 1 g oder 1 ml des Arzneistoffs zu lösen. „Extrem schwierig zu lösen" betrifft die Eigenschaft, bei der eine Lösungsmittelmenge von 1.000 bis 10.000 ml erforderlich ist, um 1 g oder 1 ml des Arzneistoffes zu lösen. Insbesondere schließen beispielsweise solche Arzneistoffe Nifedipin, Phenazetin, Phenytoin, Digitoxin, Nilvadipin, Diazepam, Griseofulvin und Chloramphenicol ein.
  • Weichmacher, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen Propylenglycol, Polyethylenglycol, Triethylcitrat, Acetylmonoglycerid, Glycerin, Tributylcitrat, Triacetin, Diacetin, Monoacetin und Diethylphthalat ein, die alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren verwendet werden können.
  • Diese Weichmacher werden zugesetzt, um eine Verbesserung der Plastizität der Polymerfilme zu erreichen, und werden zugesetzt, um die Gleichförmigkeit der Granulierungen oder der Beschichtungsfilme zu verbessern. Die Mengen sind nicht besonders eingeschränkt, solange als eine zusätzliche Menge erforderlich ist, um den Zweck zu erreichen. Es ist jedoch wünschenswert, dass der minimale Gewichtsanteil, um den Arzneistoff im Weichmacher signifikant zu lösen, im Bereich von 1 bis 20 Gewichtsteile, vorzugsweise von 7 bis 15 Gewichtsteile, auf Grundlage der Gewichtsteile des verwendeten Arzneistoffes, zugesetzt wird.
  • Die Lösung, in der der in der vorliegenden Erfindung verwendete Arzneistoff im Weichmacher gelöst wird, ist vorzugsweise die Lösung, in der der Arzneistoff und der Weichmacher im obigen Gewichtsverhältnis gelöst werden. Jedoch können Tenside, Öle, Fette oder dergleichen zum Zwecke der weiteren Verbesserung der Löslichkeit des Arzneistoffes enthalten sein.
  • Die wasserlöslichen Polymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, schließen beispielsweise Cellulosederivate wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; Poly(vinylpyrrolidon); und Poly(vinylalkohol) ein. Unter diesen sind Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulose und Poly(vinylpyrrolidon) Polymere, die zur Lösung des Arzneistoffes wirksam sind. Weiterhin kann ein Gemisch dieser wasserlöslichen Polymere wie jeweils anwendbar verwendet werden.
  • Die Feinheit dieser wasserlöslichen Polymere ist nicht speziell beschränkt, solange eine Sprühpistole nicht blockiert wird, wenn sie als Dispersion verwendet werden, und der durchschnittliche Teilchendurchmesser kann 100 μm oder weniger und vorzugsweise 50 μm oder weniger betragen.
  • Die wässrigen Lösungen der wasserlöslichen Polymere schließen die wässrige Lösung ein, die durch Lösen in einer schwach alkalischen wässrigen Lösung wie beispielsweise einer Ammoniaklösung gewonnen wird. Es ist wünschenswert, dass die Lösung zu 5 bis 30 Gew.% hergestellt wird. In der Dispersion des wasserlöslichen Polymers kann das Polymer in einer vorgegebenen Menge an Wasser unter Rühren dispergiert werden, wobei die Konzentration nicht speziell beschränkt ist, jedoch wird eine Konzentration von 5 bis 30 Gew.-% bevorzugt.
  • Das Kombinationsverhältnis des schlecht löslichen Arzneistoffes zum wasserlöslichen Polymer in der festen pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung wird in geeigneter Weise abhängig von den Arten des schlecht löslichen Arzneistoffes und des wasserlöslichen Polymers bestimmt. Sie kann von (1:0,1) bis (1:10) und vorzugsweise von (1:0,5) bis (1:5) als Gewichtsverhältnis sein. Wenn das Kombinationsverhältnis des wasserlöslichen Polymers niedriger ist, kann eine Umkristallisierung des Arzneistoffes in der festen pharmazeutischen Zubereitung ausgefällt werden, was eine Senkung der Löslichkeit zur Folge hat. Wenn es höher ist, ist es nicht mehr bevorzugt, weil die Lösung nicht signifikant verbessert werden kann und die feste pharmazeutische Zubereitung sperrig sein kann, was zu einer erhöhten Dosierung führt.
  • Die Formulierung bzw. Zubereitung der vorliegenden Erfindung schließt eine Beschichtungs- bzw. Umhüllungsbehandlung und eine Sprühgranulierung der Zubereitung ein. Die Arten der Zubereitung, die einer Beschichtung bzw. Umhüllung unterworfen werden, sind nicht besonders beschränkt, jedoch können feste Zubereitungen wie beispielsweise Tabletten, Granulate oder Kapseln, zur Durchführung einer gleichförmigen Beschichtung bevorzugt sein. Gegen-stände, die einer Sprühgranulierung unterworfen werden, schließen pulverförmige Körper und Lactose-, Saccharose-. Glucose-, Trehalose-, Fructose-, Dextrin-, Stärke-, Pullulan-, Carboxymethylcellulose-Kerne und Salze hiervon, Carboxymethylstärke und Salze hiervon, Cellulose, Poly(vinylalkohol) und Hemicellulose ein.
  • Die Beschichtungsmenge varriiert abhängig von der Art der festen Zubereitung. Eine Menge von 3 bis 50 Gew.-% als fester Inhaltsstoff kann vorzugsweise auf dem Gewicht der festen Zubereitung basieren. Im Falle der Umhüllung der festen Zubereitung kann die Beschichtung der festen Zubereitung unter Verwendung eines anderen Umhüllungsmittels wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose vorher durchgeführt werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung der festen Dispersionszubereitung der vorliegenden Erfindung kann in vorteilhafter Weise eine feste pharmazeutische Zubereitung erzeugen, wenn beispielsweise die Sprühpistole, die in 1 dargestellt wird, verwendet wird.
  • Diese weist einen solchen Aufbau auf, dass die wasserlösliche Polymerdispersion und/oder die wasserlösliche Polymerlösung und die Weichmacherlösung in geeigneter Weise über eine Pumpe durch einen Einlass 1 für die Flüssigkeit A und einen Einlass 2 für die Flüssigkeit B ausgewählt und eingeführt werden können. Der Einlass 1 für die Flüssigkeit A und der Einlass 2 für die Flüssigkeit B sind an einen Düsenaustritt einer A Düse 4 und an einen Düsenaustritt einer B Düse 5 angeschlossen und die Flüssigkeit A und B werden ausgetragen/versprüht. Luft aus einem Lufteinlass 3 wird durch einen Düsenaustritt einer Luftdüse (Kappe) 6 ausgetragen. In 1 sind die Düsenaustritte von A Düse 4, B Düse 5 und Luft in ungefähr konzentrischen Kreisen vorhanden und von der Innenseite zur Außenseite hin angeordnet. 1 zeigt ebenfalls einen Dichtungsring 7 und eine Dichtung 8. Es kann eine Ausführungsform existieren, bei der die wasserlösliche Polymerdispersion und/oder die wasserlösliche Polymerlösung als Flüssigkeit A verwendet wird und die Weichmacherlösung als Flüssigkeit B verwendet wird. Umgekehrt kann ebenfalls eine Ausführungsform existieren, bei der die Weichmacherlösung als Flüssigkeit A verwendet wird und die wasserlösliche Polymerdispersion und/oder wasserlösliche Polymerlösung als Flüssigkeit B verwendet wird.
  • Die Pumpe zu Einführung der wasserlöslichen Polymerdispersion und/oder wasserlöslichen Polymerlösung und der Weichmacherlösung ist in ihrer Art nicht besonders eingeschränkt und eine üblicherweise erhältliche Pumpe wird verwendet. Es kann bevorzugt sein, eine Zahnradpumpe oder eine Schlauchpumpe zu verwenden.
  • Die Materialien der Sprühpistole, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind nicht besonders beschränkt, solange sie wasserdicht sind und nicht im Weichmacher bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis ungefähr 100° C gelöst oder aufgeschmolzen werden. Hitzeresistente Materialien wie beispielsweise rostfreier Stahl, der rostbeständig ist, und Silikon sind zu bevorzugen.
  • Die Form und der Durchmesser der Düse sind nicht besonders beschränkt, solange sie dazu in der Lage sind, zu sprühen. Der Durchmesser zur Vereinfachung des Sprühens oder eines Distanz von 0,1 bis 5 mm zwischen den Rohrwänden kann zu bevorzugen sein.
  • Die Geschwindigkeit der aus der Sprühpistole abgegebenen Lösung ist nicht besonders beschränkt, jedoch ist die Geschwindigkeit von einigen g/min bis einigen 100 g/min als grober Standard, der im Allgemeinen leicht zu formulieren ist, zu bevorzugen. Es entstehen sogar in dem Fall einer Konstruktion keine Probleme, in der Luft oder Gas zum Sprühen zur Düse gefördert werden können. Die zugeführte Menge Luft oder Gas ist nicht besonders beschränkt, solange sie sich in einem Bereich bewegt, der zum Sprühen geeignet ist, jedoch kann die Menge von einigen 10 l/min bis einigen 100 l/min zu bevorzugen sein. Typen von Gas, die nicht Luft sind, sind nicht speziell beschränkt, jedoch kann ein Inertgas, wie beispielsweise Stickstoff oder Helium, das mit dem Arzneistoff weniger interaktiv ist, zu bevorzugen sein.
  • Durch Verwendung dieser Sprühpistole können übliche Formulierungsgeräte, die mit dem System ausgerüstet sind, die Flüssigkeit zu sprühen/trocknen, als solches verwendet werden.
  • Eine Fließbettgranulierungsvorrichtung, Pfannenbeschichtungsvorrichtung, Beschichtungsvorrichtung, die ein Ventilationstrockensystem enthält, und ein Flüssigkeitsbeschichtungsgerät kann als Ausrüstung zur Formulierung verwendet werden.
  • Um aus den zubereiteten festen Zubereitungen Tabletten herzustellen, können solche Stoffe, die üblicherweise auf dem Gebiet von Zubereitungen verwendet werden und andere als der schlecht lösliche Arzneistoff und das wasserlösliche Polymer sind, in geeigneter Weise der pharmazeutischen festen Zubereitung der vorliegenden Erfindung, falls notwendig, zugesetzt werden, beispielsweise ein Träger wie beispielsweise Lactose, Maisstärke, kristalline Cellulose, D-Mannitol und Erythritol; ein Sprengmittel wie beispielsweise niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose, Crosscarmelose-Natrium, Carmelose-Calcium und Crossprovidon; ein Pigment; Parfum; ein Süßungsmittel.
  • Beispiele und Vergleichsbeispiele sind unten dargestellt und die vorliegende Erfindung wird ausführlich beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Der schlecht lösliche Arzneistoff, Nifedipin (10 g) (zur Verfügung gestellt von Daito Corp. Ltd.), wurde in einer Mischlösung des Weichmachers, Polyethylenglycol 400 (96 g) und Triethylcitrat (4 g) gelöst, um eine Spray-A-Lösung herzustellen. Als wasserlösliche Polymerlösung wurde eine Dispersion hergestellt, bestehend aus 6 g Talkum, 0,2 g Natriumlaurylsulfat und 107,1 g gereinigtem Wasser für 20 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS) (AS-MF: bezogen von Shinetsu Chemical Corporation Ltd.), um eine Spray-B-Lösung herzustellen. Lactose (200 g) (Lactose 200M: Bezug von DMV Corporation Ltd.) wurde in einer Fließbettgranulierungsmaschine fluidisiert (Gerätename: Multiplex: bezogen von Freund Industrial Corp. Ltd: Multiplex MP-01) und sowohl Spray-A- als auch -B-Lösungen wurden so gesprüht, dass ein Seiten-Sprühen unter Verwendung von drei Flüssigkeitsdüsen (Sprühpistole), dargestellt in 1, angewendet wurde. Die Spray-A-Lösung, Spray-B-Lösung und komprimierte Luft wurden drei Flüssigkeitsdüsen durch eine Schlauchpumpe von außen zugeführt. Die Lösungen A und B und die komprimierte Luft bzw. Druckluft wurden durch die Lösungszuführwege A- und B der Düsen und den Lufteinlassweg (Kappe) jeweils hindurchgeleitet und wurden als Sprühlösungen, die über konzentrische Kreise verteilt waren, aufgesprüht.
  • Nach der Granulierung wurden die Granulate durch ein 14-Mesh-Sieb gesiebt, um eine Zubereitung zu ergeben, die Nifedipin enthält.
  • Die Herstellungsbedingungen waren wie folgt.
  • Sprühpistole: identisch mit der in 1 dargestellten Sprühpistole.
  • Eine, die einen Innendurchmesser von 2,5 mm als A-Düse aufweist und eine, die einen Außendurchmesser von 2,0 mm und eine Innendurchmesser von 1,5 mm als B-Düse aufweist, wurde verwendet.
    Die Temperatur der Spray-A- und -B-Lösungen: 27° C
    Trockene Lufttemperatur: 70–80° C
    Geschwindigkeit der Zuführung von Luft zur Sprühpistole: 2,5 l/min
    Geschwindigkeit der Zuführung der Spray-A-Lösung: 5 g/min
    Geschwindigkeit der Zuführung der Spray-B-Lösung: 4,1 g/min
    Bearbeitung: 40 min
    Verwendete Menge an HPMCAS: zweifach bezogen auf das Gewicht basierend auf dem Hauptbestandteil (Nifedipin)
  • Beispiel 2
  • Die Granulierung wurde durchgeführt, um die Nifedipin enthaltende Zubereitung in derselben Weise wie derjenigen in Beispiel 1 zu gewinnen, außer dass die wässrige Lösung des wasserlöslichen Polymers durch Lösen von 20 g Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5R: bezogen von Shinetsu Chemical Corp. Ltd.) in 180 g aufgereinigtem Wasser hergestellt wurde, um die Spray-B-Lösung zu erhalten.
  • Beispiel 3
  • Die Granulierung wurde durchgeführt, um die Nifedipin enthaltende Zubereitung in derselben Weise wie derjenigen in Beispiel 1 zu gewinnen, außer dass 200 g Lactose in Beispiel 1 durch das Mischpulver von 170 g Lactose und 30 g hydriertem Siliciumdioxid (Carplex Nr. 80: bezogen von Shionogi und Corp. Ltd.) ersetzt wurde.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • 10 g Nifedipin und 20 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat wurden in 300 g gemischten Lösungsmitteln von Dichlormethan und Ethanol (Gewichtsverhältnis 1:1) gelöst, um eine Sprühlösung zu erhalten. Lactose (200 g) wurde in einer Fließbettgranulierungsmaschine fluidisiert und die Sprühlösung wurde versprüht, um in Art einer Seitenversprühung ein Granulat zu erzeugen, gefolgt von einer Selektion auf einem 14-Mesh-Sieb, um eine Zubereitung zu erhalten, die Nifedipin enthält.
  • Vergleichsbeispiel 2
  • 10 g Nifedipin, 20 g Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat und 200 g Lactose wurden in einem Mörser vermischt, um eine vermischte und pulverförmige Nifedipin enthaltende Zubereitung zu erhalten.
  • Testbeispiel
  • Der folgende Test wurde für die Zubereitungen von Beispiel 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel 1 und 2 durchgeführt.
    • (1) Proben: die Zubereitungen der Beispiele 1 bis 3 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2.
    • (2) Testverfahren: Als Testlösung wurden 500 ml der zweiten Lösung (pH 6,8), beschrieben im japanischen Arzneibuch, verwendet. Jede Probe, die 10 mg Nifedipin entsprach, wurde hierzu zugesetzt und ein Test wurde gemäß des zweiten Verfahrens des Auflösungstestverfahrens (Rührflügelverfahren) des japanischen Arzneibuchs durchgeführt. Die Drehfrequenz des Rührflügels betrug 100 UpM. Für jede verstrichene konstante Zeitspanne (0, 10, 20, 40, 80 min) wurden 2 ml Lösung gesammelt, wozu eine zweite Lösung zugesetzt wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 10 ml, um 5 × zu verdünnen. Anschließend wurde die Auflösungsmenge von Nifedipin durch Messen einer Extinktion bei Wellenlängen von 325 nm und 500 nm unter Verwendung eines automatischen Auflösungstestgerätes gemessen (Shimatsu UV-160: bezogen von Shimatsu Corp.). Für eine Evaluierung der Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit wurden solche, die eine Übersättigungslöslichkeit bereitstellten, die eine Sättigungslöslichkeit von Nifedipin (10 mg/ml) überschritten, und eine Lösungsgeschwindigkeit von 75 % oder mehr des Arzneistoffes in der Zubereitung in den Ergebnissen des obigen Auflösungstestes zeigten, als „gut" bewertet.
    • (3) Ergebnisse des Tests: Veränderungen der Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin mit einer Korrelation zur verstrichenen Zeit (Durchschnittswerte von drei Punkten) sind in 2 dargestellt. Wie es in 2 offensichtlich dargestellt ist, kann die Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung eine übersättigte Lösung bereitstellen, die die Sättigungslöslichkeit von Nifedipin überschreitet (Vergleichsbeispiel 2) und kann die übersättigte Konzentration ohne Abnahme mit einer Korrelation zur verstrichenen Zeit aufrechterhalten. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die Zubereitung der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung der Arzneistofflöslichkeitswirkung im Vergleich zur derjenigen der Zubereitung (Vergleichsbeispiel 1) durch das Lösungsmittelverfahren aufweist, das ein organisches Lösungsmittel verwendet, dessen Wirkung bestätigt wurde.

Claims (4)

  1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen festen Zubereitung, das das Sprühen einer Lösung, in der ein Arzneistoff, der durch eine Löslichkeit von 1 g oder 1 ml in nicht weniger als 1.000 ml Wasser bei 20° ± 5°C nach 30 Minuten definiert ist, in einem Weichmacher gelöst wird, ausgewählt aus einer Gruppe, die aus Citratestern, Glycerinestern, Phthalatestern und mehrwertigen Alkoholen besteht, und einer wässrigen Lösung und/oder Wasserdispersion eines wasserlöslichen Polymers, aus Düsenaustritten gleichzeitig und separat umfaßt.
  2. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen festen Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Weichmacher aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Propylenglykol, Polyethylenglykol, Triethylcitrat, Acetylmonoglycerid, Glycerin, Tributylcitrat, Triacetin, Diacetin, Monoacetin und Diethylphthalat besteht.
  3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen festen Zubereitung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das wasserlösliche Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Cellulosederivaten und Poly(vinylpyrrolidon) besteht.
  4. Pharmazeutische feste Zubereitung, die durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3 hergestellt wurde.
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