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DE60222396T2 - N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor-antagoniste - Google Patents

N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor-antagoniste Download PDF

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DE60222396T2
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Zhaogen Noblesville CHEN
Michael Philip Indianapolis COHEN
Matthew Joseph Mooresville FISHER
Bruno Giethlen
James Ronald Indianapolis GILLIG
Jefferson Ray Indianapolis McCowan
Shawn Christopher Noblesville MILLER
John Mehnert Zionsville Schaus
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der pharmazeutischen und organischen Chemie und beschäftigt sich mit Verbindungen, die Antagonisten des 5-HT6 Rezeptors sind.
  • Der 5-HT6 Rezeptor ist ein Vertreter der G-Protein-gekuppelten Rezeptorsuperfamilie an Serotoninrezeptoren und ist wie die 5-HT4 und 5-HT7 Rezeptoren positiv an die Adenylatcyclase gekuppelt.1 Der 5-HT6 Rezeptor der Ratte wurde zuerst 19932,3 kloniert und die Klonierung des humanen Homologs, mit dem es 89 % Sequenzidentität zeigt, wurde 1996 berichtet.4 Die Lokalisierung der 5-HT6 Rezeptoren im Rattengehirn wurden mittels der mRNA Quantifizierung durch Northern Blot Analyse und RT-PCR, Immunhistochemie und Autoradiographie untersucht.2,3,5,6,7,8 Diese Verfahren haben konsistent große Mengen des Rezeptors im olfaktorischen Tuberkel, Hippocampus, Striatum, Nukleus accumbens und kortikalen Regionen gefunden. 5-HT6 Rezeptoren fehlen entweder oder sind in sehr geringen Mengen in den peripheren Geweben vorhanden.2,3
  • Bis heute sind keine selektiven Agonisten mit hoher Affinität am 5-HT6 Rezeptor bekannt. Serotonin selbst hat nur eine moderate Affinität für den 5-HT6 Rezeptor (Ki = 65 nM) und der selektivste Agonist, der bisher beschrieben wurde, nämlich N,N-Dimethyl-2-ethyl-5-methoxytryptamin hat einen Ki von 81 nM und nur eine 3,5-fache Selektivität gegenüber dem 5-HT2A Rezeptor.9
  • Viel des kürzlichen Interesses am 5-HT6 Rezeptor beruht auf der Beobachtung, dass mehrere psychotrope Mittel hochaffine Antagonisten am humanen 5-HT6 Rezeptor sind.4,10 Diese Verbindungen umfassen Amitriptylin (Ki = 65 nM) und die atypischen Antipsychotika Clozapin (Ki = 9,5 nM), Olanzapin (Ki = 10 nM) und Quetiapin (33 nM). Keine dieser Verbindungen ist jedoch selektiv. Die ersten beschriebenen selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten sind Ro 04-6790 und Ro 63-0563. Ihre Brauchbarkeit ist durch ihre moderate Affinität (jeweils Ki = 50 nM und 12 nM) und die schlechte Pharmakokinetik beschränkt.11 Es wurde eine Reihe an 5-HT6 Rezeptorantagonisten beschrieben, die in SB-271 046 gipfeln.12 Diese Verbindung hat eine hohe Affinität (Ki = 1,2 nM) und Selektivität (> 200-fach gegenüber > 55 Rezeptoren, Enzymen und Ionenkanälen) und ist zu 80 % bioverfügbar. Ein selektiver radioaktiver Ligand [125I]-SB-258 585 wurde für eine Bindung des radioaktiven Liganden und Autoradiographiestudien verwendet.13,14 Diese Verbindungen sind brauchbare Werkzeuge für präklinische Studien am 5-HT6 Rezeptor.
  • Der Hintergrund für die Verwendung der selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten zur Behandlung der kognitiven Dysfunktion basiert auf drei Argumentationslinien: Der Fähigkeit von selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten zur Modulation der cholinergen und glutamatergen neuronalen Funktion, klinischen Studien über die atypischen Antipsychotika Clozapin und Olanzapin auf die kognitive Funktion und der Aktivität der selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten in Tiermodellen der kognitiven Funktion.
  • Selektive 5-HT6 Rezeptorantagonisten modulieren die cholinerge und glutamaterge neuronale Funktion. Cholinerge und glutamaterge neuronale Systeme spielen eine wichtige Rolle bei der kognitiven Funktion. Von cholinergen neuronalen Wegen ist bekannt, dass sie für die Gedächtnisbildung und Gedächtniskonsolidierung wichtig sind. Zentral wirkende anticholinerge Mittel beeinträchtigen die kognitive Funktion bei Tieren und in klinischen Studien und der Verlust der cholinergen Neuronen ist eines der Hauptmerkmale der Alzheimerschen Erkrankung. Im Gegensatz dazu ist von der Stimulierung der cholinergen Funktion bekannt, dass sie die kognitive Performance verbessert und die einzigen zwei Mittel, die derzeit für die Behandlung des kognitiven Defizits bei Alzheimer zugelassen sind, nämlich Tacrin und Donepezil, sind beide Acetylcholinesteraseinhibitoren. Das glutamaterge System im präfrontalen Cortex ist bekanntermaßen auch bei der kognitiven Funktion beteiligt.26,27
  • Von der Blockade der 5-HT6 Rezeptorfunktion wurde gezeigt, dass sie procholinerge Effekte in vivo auslöst. Die Verabreichung (icv) von Antisenseoligonukleotiden an Ratten, die auf die 5HT6 Rezeptorsequenz abzielen, ruft ein Gähn- und Streckverhalten hervor, das durch den cholinergen Antagonisten Atropin blockiert wird.15 Der selektive 5-HT6 Rezeptorantagonist Ro 04-6790 ruft ein Streckverhalten in einer dosisabhängigen Weise hervor. Dieses Verhalten wird durch die zentral wirkenden anticholinergen Mittel Scopolamin und Atropin blockiert, aber nicht durch Methylscopolamin in Dosen, die bekanntermaßen peripher selektiv sind.16 Von Ro 04-6790 wird auch gezeigt, dass es das Rotationsverhalten blockiert, das durch eine Scopolaminverabreichung an Ratten mit unilateralen nigrostriatalen 6-OH-DA Läsionen induziert wird. Es blockiert nicht das durch L-DOPA oder Amphetamin induzierte Rotationsverhalten.17 Ro 04-6790 hebt die durch Scopolamin induzierten Performancedefizite im Objekterkennungstest auf, einem Modell der kognitiven Funktion. Ein weiterer selektiver 5-HT6 Rezeptoragonist, nämlich SB-271046, potenziert das durch den Cholinesteraseinhinitor Physostigmin induzierte Gähnverhalten.18 Diese Studien legen nahe, dass die 5-HT6 Rezeptorblockade die cholinerge Übertragung erleichtert. In in vivo Mikrodialysestudien erhöht SB-271 046 (10 mg/kg, sc) die Glutamatfreisetzung im präfrontalen Cortex durch einen neuronalen Mechanismus.25
  • Klinische Studien der atypischen Antipsychotika Clozapin und Olanzapin auf die kognitive Funktion
  • Die atypischen Antipsychotika Clozapin und Olanzapin sind beide hochaffine, wenn auch nicht selektive 5-HT6 Rezeptorantagonisten.4 Andererseits haben Risperidon und das typische Antipsychotikum Haloperidol keine signifikante Affinität für den 5-HT6 Rezeptor. Klinische Unterschiede, die mit diesem Satz an Arzneimitteln beobachtet werden, könnten auf eine 5-HT6 Rezeptorblockade zurückgeführt werden. Goldberg et al. berichten keinen nützlichen kognitiven Effekt einer Clozapinbehandlung bei einem kleinen Versuch (N = 15) bei behandlungsresistenten schizophrenen Patienten.19 Im Gegensatz dazu beobachten Meltzer et al20 in einer größeren Studie von behandlungsresistenten schizophrenen Patienten (N = 36) Verbesserungen in mehreren Domänen der neuropsychologischen Funktion 6 Wochen und 6 Monate nach Beginn einer Clozapinbehandlung. Bei nicht-behandlungsresistenten schizophrenen Patienten ist Clozapin wirksamer als das Plazebo bei der Verbesserung der kognitiven Funktion durch mehrere Maßnahmen.21 Dieser Effekt wird nach 6 Monaten beobachtet und hält während der 12 Monate langen Studie an. Der Effekt von Olanzapin, Risperidon und Haloperidol auf die kognitive Funktion wurde in einer doppelt blinden Multicenterstudie bei schizophrenen Patienten verglichen.22 Die Olanzapingruppe zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung der kognitiven Funktion gegenüber sowohl der Behandlung mit Haloperidol als auch mit Risperidon. Dieser Effekt wird nach einer Behandlung von 6 Wochen sichtbar und setzt sich während der 54 Wochen der Studie fort. Tierstudien legen nahe, dass diese Effekte durch die Freisetzung von Acetylcholin im präfrontalen Cortex vermittelt werden könnten.23
  • Aktivität von selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten in Tiermodellen der kognitiven Funktion
  • Mit der kürzlichen Entwicklung von selektiven 5-HT6 Rezeptorantagonisten Ro-04 6790 und SB-271 046 sind mehrere Berichte über die Aktivität dieser Verbindungen in Modellen der kognitiven Funktion erstellt worden. Der selektive 5-HT6 Rezeptorantagonist SB 271 046 verbessert die Performance im Morris Wasserirrgarten.24 Diese Ergebnisse stimmen mit der Feststellung überein, dass eine dauerhafte icv Verabreichung von Antisenseoligonukleotiden, die gegen die 5-HT6 Rezeptorsequenz gerichtet sind, zu Verbesserungen in einigen Performancemaßstäben im Morris Wasserirrgarten führen.16 Die SB-271 046 Behandlung führt auch zu Verbesserungen im Raumveränderungsverhaltenstest mit alten Ratten.24
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive, hochaffine Antagonisten von 5-HT6 und liefern so eine wertvolle Behandlung für Störungen, die durch den 5-HT6 Rezeptor vermittelt werden.
  • Hintergrundliteraturangaben:
    • 1. T. A. Branchek et al. (2000), Annu Rev. Pharmacol Toxicol 40: 319-334
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  • US 6 187 805 A betrifft 1-substituierte 4-(ω-N,N-Dialkylaminoalkyl)indole als Liganden, die für die 5-HT6 Rezeptoren selektiv sind und daher einen Wert bei der Behandlung oder Prävention von ZNS Störungen haben, einschließlich Alzheimersche Erkrankung, Parkinsonsche Erkrankung, Schizophrenie, Depression und Angst.
  • Die WO 00 34 242 A betrifft Tryptaminderivatverbindungen mit einer Selektivität für die 5-HT6 Rezeptorsubgruppe.
  • J. Am. Chem. Soc. 1937, 726 bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von 3-Ethoxybenzyl-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amin, 3-Ethoxybenzyl-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]amin und 3-Ethoxybenzyl-[2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]amin.
  • ACS Chemcats 2000: 1020106, Bestellnummerstamm 1S-08349, CAS Registriernummer 302795-49-9 beschreibt N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-phenoxybenzylamin.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    Formel I worin
    X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- und -C(O)-,
    R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Naphthyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional benzofusioniert ist,
    R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3-Alkyl,
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Fluor und Methyl,
    R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Allyl, C2-C4-Alkyl, fluoriertem C2-C4-Alkyl, optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Phenylsulfonyl, optional substituiertem Benzyl und optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit der Maßgabe, dass R4 nicht optional substituiertes Phenylsulfonyl ist, wenn X für -SO2-, -CH2-, CH(F)-, -CH(OH)- oder -C(O)- steht,
    worin
    optional substituiertes Phenyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00040002
    worin Ra für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, optional substituiertes Naphthyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00040003
    worin R für 1 bis 2 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Nitro,
    optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl mit einem Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional benzofusioniert ist, für Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 00050001
    worin Q1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl und Q2 für -N= steht, Rd, jedes Re und Rf unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl, oder Rd und Re (oder ein Re) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, wobei dieser Benzoring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Amino, (C1-C4-Alkyl)amino, Acylamino, worin die Acylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, aus Cyano, Nitro, Sulfonylamido, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, aus Phenoxy, Benzyloxy, -NHS(O)2Rh, worin Rh aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, und aus -S(O)pRi, worin p für 0, 1 oder 2 steht, und Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, und Rf aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen,
    optional substituierter 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Heterocyclus mit ein oder zwei Heteroatomen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Reste der folgenden Formeln bedeutet
    Figure 00050002
    worin Q3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg'-, worin Rg' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und Q4 und Q5 für -CRm stehen, worin jedes Rm unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein oder beide Reste Q4 und Q5 für -N= stehen, und worin ein oder zwei Reste Q6 für -N= stehen, während die anderen Reste für -CRn stehen, worin jedes Rn unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro und Trifluormethyl,
    optional substituiertes Phenylsulfonyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00060001
    worin Ri für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro und Phenyl, optional substituiertes Benzyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00060002
    worin Rk für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl und Halogen, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, mit Ausnahme von 3-Ethoxybenzyl-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amin, 3-Ethoxybenzyl-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]amin, 3-Ethoxybenzyl-[2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]amin und N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-phenoxybenzylamin.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch Verbindungen der Formel II:
    Figure 00060003
    worin
    Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus O, NH und NR9, worin R9 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und optional substituiertem Phenyl,
    R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, mit der Maßgabe, dass R5 und R6 für Wasserstoff stehen, falls Y für NR9 steht,
    R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Naphthyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist,
    R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3-Alkyl,
    worin
    optional substituiertes Phenyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00060004
    worin Ra für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, optional substituiertes Naphthyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 00070001
    worin Rc für 1 bis 2 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Nitro,
    optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl mit einem Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl, das optional benzofusioniert ist, für Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 00070002
    worin Q1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und Q2 für -N= steht, Rd, jedes Re und Rf unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl, oder Rd und Re (oder ein Re) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, wobei dieser Benzoring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Amino, (C1-C4-Alkyl)amino, Acylamino, worin die Acylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, aus Cyano, Nitro, Sulfonylamido, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, aus Phenoxy, Benzyloxy, -NHS(O)2Rh, worin Rh aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, und aus -S(O)pRi, worin p für 0, 1 oder 2 steht, und Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, und Rf aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die umfassen: Eine Verbindung der Formel I oder II und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel. Da die Verbindungen der Formel I und II Antagonisten des 5-HT6 Rezeptors sind, sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus kognitiven Störungen, altersbedingter kognitiver Störung, milder kognitiver Beeinträchtigung, Gemütsstörungen (einschließlich Depression, Manie, bipolare Störungen), Psychose (insbesondere Schizophrenie), Angst (insbesondere einschließlich generalisierte Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsive Störung), idiopathi sche und Arzneimittel-induzierter Parkinsonscher Erkrankung, Epilepsie, Krämpfe, Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz), Substanzentzug (einschließlich Substanzen, wie Opiate, Nikotin, Tabakprodukte, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Sedativa, Hypnotika, usw.), Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie), Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Benimmstörung, Lernstörungen, Demenz (einschließlich Alzheimersche Erkrankung und AIDS-induzierte Demenz), Chores Huntington, kognitiven Defiziten nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebraler Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, perinataler Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämischer, neuronaler Schädigung, vaskulärer Demenz, Multiinfarktdemenz, amyotropher Lateralsklerose und Multipler Sklerose, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Patienten umfasst, der dessen bedarf.
  • Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und II und Zwischenprodukte hiervon.
  • Wie hierin verwendet haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
    Der Ausdruck "C1-C3 Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit einem bis drei Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl und iso-Propyl.
  • Der Ausdruck "optional substituiertes Phenyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel
    Figure 00080001
    worin Ra für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4 Alkylcarbonyl, Amido, N-C1-C4 Alkylamido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist.
  • Der Ausdruck "optional substituiertes Naphthyl" bezeiht sich auf einen Rest der Formel
    Figure 00080002
    worin Rc für 1 bis 2 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Nitro.
  • Der Ausdruck "optional substituierter fünf- bis sechsgliedriger, monocyclischer, aromatischer Heterocyclus mit einem Heteroatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei der fünf- bis sechsgliedrige, monocyclische, aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist" bezieht sich auf Rest der Formel
    Figure 00080003
    worin Q1 aus der Gruppe ausgewählt ist die besteht aus -O-, -S- und NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl und Q2 für -N= steht, Rd, jedes Re und Rf jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die beseht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl oder Rd und Re (oder eines von Re) zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, wobei der Benzoring optional mit 1 bis 4 Sub stituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen, Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Amido, N-C1-C4 Alkylamido, Amino, C1-C4 Alkylamino, Acylamino, worin die Acylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4 Alkyl und Phenyl, aus Cyano, Nitro, Sulfonylamido, Phenyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist, Phenoxy, Benzyloxy, -NHS(O)2Rh, worin Rh aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4 Alkyl und Phenyl und -S(O)pRi, worin p für 0, 1 oder 2 steht und Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4 Alkyl und Phenyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluromethyl substituiert ist und Rf aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluromethyl und Halogen. Der Ausdruck umfasst spezifisch Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl und Chinolinyl, die jeweils wie oben beschrieben substituiert sind.
  • Der Ausdruck "fluoriertes C2-C4 Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mit ein oder mehr Fluoratomen substituiert ist. Der Ausdruck umfasst 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl, 4,4,4-Trifluorbutyl, 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "optional substituiertes Phenylsulfonyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel
    Figure 00090001
    worin Ri für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro und Phenyl.
  • Der Ausdruck "optional substituiertes Benzyl" bezieht sich auf einen Rest der Formel
    Figure 00090002
    worin Rk für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl und Halogen.
  • Der Ausdruck "optional substituierter fünf- bis sechsgliedriger, monocyclischer, aromatischer Heterocyclus mit ein oder zwei Heteroatomen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel" bezieht sich auf Reste der Formel
    Figure 00090003
    worin Q3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg'-, worin Rg' aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl und Q4 und Q5 für -CRm stehen, worin Rm jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen und Trifluormethyl oder eines oder beide von Q4 und Q5 für -N= stehen, und worin eines oder beide von Q6 für -N= stehen, während die anderen für -CRn stehen, worin Rn jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro und Tri fluormethyl. Der Ausdruck umfasst spezifisch Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Thioisoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazidinyl, die jeweils wie oben beschrieben substituiert sind.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck "C2-C4 Alkyl" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, sek-Butyl, iso-Butyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkoxy" bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, iso-Propoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sek-Butoxy und t-Butoxy.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Säureadditionssalz.
  • Die Verbindung der Formel I oder II und die hierin beschriebenen Zwischenprodukte bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und umfassen die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind auch Teil der Erfindung. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz wird aus einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet, wie dies in der Technik bekannt ist. Solche Salze umfassen die pharmazeutisch annehmbaren Salze, die in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) aufgeführt sind und dem Fachmann bekannt sind. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure, Metaphosphorsäure, Pyrophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Chlorid, Bromid, Iodid, Nitrat, Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Isobutyrat, Phenylbutyrat, α-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dicarboxylat, Hexin-1,4-dicarboxylat, Caprat, Caprylat, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malst, Malest, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Benzolsulfonat, p-Brombenzolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethylsulfonat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Methylsulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Naphthalin-1,5-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen.
  • Wie bei jeder Gruppe an pharmazeutischen Wirkstoffen sind einige Gruppen bei der Endanwendung bevorzugt. Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind für die Verbindungen der Formel I im folgenden angegeben:
    Die Verbindungen, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -O-, -NH- und -S- besteht, sind bevorzugt, wobei Verbindungen, worin X für -O- steht, bevorzugter sind.
  • Verbindungen, worin R1 für optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten, fünf- bis sechsgliedrigen, monocyclischen, aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom steht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und worin der fünf- oder sechsgliedrige, monocyclische aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist, sind bevorzugt.
  • Wenn R1 für ein optional substituiertes Phenyl steht, sind bevorzugte Substituenten 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Amido, N-C1-C4 Alkylamido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das optional mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl substituiert ist.
  • Wenn R1 für optional substituiertes Phenyl steht, sind bevorzugtere Substituenten 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Cyano und Trifluormethyl besteht.
  • Verbindungen, worin R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, sind bevorzugt.
  • Die Verbindung, worin R1 für einen optional substituierten fünf- oder sechsgliedrigen monocyclischen, aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom steht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und worin der fünf- bis sechsgliedrige, monocyclische, aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist, sind Verbindungen, die benzofusioniert sind, bevorzugt, wobei Indolyl bevorzugt ist und Indol-3-yl noch bevorzugter ist.
  • Wenn R1 für Indol-3-yl steht, sind bevorzugte Gruppe im folgenden als Reste dargestellt:
    Figure 00110001
    • a) Ro ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl, wobei Wasserstoff bevorzugter ist,
    • b) Rp ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4 Alkyl, wobei Wasserstoff bevorzugter ist,
    • c) Rq ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Halogen, wobei Wasserstoff bevorzugter ist,
    • d) Rq' ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen und -S(O)pRi, worin p für 2 steht und Ri für Phenyl steht, das optional mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Trifluormethyl substituiert ist, wobei Halogen bevorzugter ist,
    • e) Rq'' is aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl und -S(O)pRi, worin p für 2 steht und Ri für Phenyl steht, das optional mit C1-C4 Alkyl substituiert ist, wobei Halogen bevorzugter ist, und
    • f) Rq''' ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alky, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano und Nitro, wobei Wasserstoff und Halogen bevorzugt sind.
  • Verbindungen, worin R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C2-C4 Alkyl, fluoriertem C2-C4 Alkyl und optional substituiertem Phenyl, sind bevorzugt.
  • Wenn R4 für C2-C4 Alkyl steht, umfassen besonders bevorzugte Gruppen Propyl, Isopropyl und Butyl.
  • Wenn R4 für fluoriertes C2-C4 Alkyl steht, umfassen bevorzugte Gruppen 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3-Fluorpropyl, 3,3-Difluorpropyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl und 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl.
  • Wenn R4 für optional substituiertes Phenyl steht, umfassen bevorzugte Gruppen 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden oft für die folgenden Verbindungen der Formel II angegeben:
    Verbindungen, worin R7 für optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten fünf- bis sechsgliedrigen, monocyclischen, aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom steht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und worin der fünf- bis sechsgliedrige, monocyclische, aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist, sind bevorzugt.
  • Wenn R7 für optional substituiertes Phenyl steht, sind bevorzugte Substituenten 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethoxy und Trifluormethyl.
  • Von Verbindungen, worin R7 für einen optional substituierten, fünf- bis sechsgliedigen, monocyclischen aromatischen Heterocyclus mit einem Heteroatom steht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und wobei der fünf- bis sechsgliedrige, monocyclische, aromatische Heterocyclus wahlweise benzofusioniert ist, sind die, welche benzofusioniert sind, bevorzugt, wobei Indolyl bevorzugt ist und Indol-3-yl noch bevorzugter ist, wobei das oben für Formel I gezeigte Indol-3-yl bevorzugter ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II mit den Anknüpfungspunkten, sind im folgenden gezeigt:
    Figure 00120001
  • Während nur Verbindungen der Formel I gezeigt sind, werden die Verbindungen der Formel I und II hergestellt, wie dies in den Schemata A und B gezeigt ist. In den folgenden Schemata sind alle Substituenten, falls nichts anderes angegeben ist, wie vorher definiert und alle Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind in der Technik gut bekannt und geschätzt und leicht verfügbar oder können durch hierin beschriebene Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Schemata ist verständlich, dass Schutzgruppen verwendet werden können, wo sie geeignet sind, um eine Ausarbeitung eines Teils der Verbindungen der Formel I oder II zu erlauben. Die Auswahl, Verwendung und Entfernung geeigneter Schutzgruppen ist in der Technik gut bekannt und geschätzt (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley Interscience).).
  • Schema A
    Figure 00130001
  • Das Schema A zeigt alternative Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I durch reduktive Aminierung.
  • In einer Alternative von Schema A, Schritt a wird eine geeignete Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (2) in einer reaktiven Aminierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel I zusammengebracht. Eine geeignete Verbindung der Formel (1) ist eine, worin R1 und R2 wie im Endprodukt gewünscht vorkommen oder zu Gruppen führen, die im Endprodukt der Formel 1 gewünscht sind. Eine geeignete Verbindung der Formel (2) ist eine, worin X, R3 und R4 wie im Endprodukt der Formel gewünscht sind oder zu Gruppen führen, die im Endprodukt der Formel 1 gewünscht sind.
  • In einer weiteren Alternative von Schema A, Schritt a wird eine geeignete Verbindung der Formel (3) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (4) in einer reduktiven Aminierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel I zusammengebracht. Eine geeignete Verbindung der Formel (3) ist eine, worin R1 und R2 wie im Endprodukt der Formel I gewünscht vorkommen oder zu Gruppen führen, die im Endprodukt der Formel I gewünscht sind. Eine geeignete Verbindung der Formel (4) ist eine, worin X, R3 und R4 wie im Endprodukt der Formel I vorkommen oder zu Gruppen führen, die im Endprodukt der Formel I gewünscht sind.
  • Die in Schema A, Schritt a gezeigte reduktive Aminierung kann unter einer Vielzahl an Bedingungen ausgeführt werden, wie durch Hydrierung mittels eines geeigneten Katalysators oder mittels eines geeigneten Reduktionsmittels.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Amin der Formel (1) mit einem geeigneten Aldehyd der Formel (2) (oder alternativ dazu ein geeignetes Amin der Formel (4) und ein geeignetes Aldehyd der Formel (3)) und ein geeignetes Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I zusammengebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Gemischen aus Methanol oder Ethanol und Tetrahydrofuran, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie Natriumsulfat, Kupfersulfat oder Molekularsieben ausgeführt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart von etwa 1 bis 20 Moläquivalenten eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid ausgeführt. Es kann vorteilhaft sein, eine Bildung einer Schiffschen Base zu erlauben, um vor der Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels fortzufahren. Wenn Natriumcyanoborhydrid verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, den pH während des Verlaufs der Reaktion zu verfolgen und einzustellen, wie dies in der Technik bekannt ist. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema A im optionalen, nicht gezeigten Schritt b wird ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I unter Verwendung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet. Die Bildung der Säureadditionssalze ist in der Technik gut bekannt und geschätzt.
  • Schema B
    Figure 00140001
  • Formel I
  • Das Schema B zeigt alternative Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch die Bildung und Reduktion eines Amids.
  • In einer Alternative zeigt das Schema B, Schritt a das Zusammenbringen einer geeigneten Verbindung der Formel (1) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (5) in einer Amidbildungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel (6). Eine geeignete Verbindung der Formel (1) ist wie in Schema A beschrieben. Eine geeignete Verbindung der Formel (5) ist eine, worin A für eine Aktivierungsgruppe steht, die die Form eines Säurehalogenids, aktivierten Esters, aktivierten Amids oder Anhydrids annimmt und X, R3 und R4 wie im Endprodukt der Formel I gewünscht sind oder zu Gruppen führen, die im Endprodukt der Formel I erwünscht sind.
  • In einer weiteren Alternative zeigt das Schema B, Schritt a das Zusammenbringen einer geeigneten Verbindung der Formel (7) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (4) in einer Amid-bildenden Reaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel (8). Eine geeignete Verbindung der Formel (7) ist eine, worin A für eine Aktivierungsgruppe steht, wie dies oben beschrieben ist und R1 vorkommt, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist. Eine geeignete Verbindung der Formel (4) ist wie in Schema A beschrieben. Geeignete Verbindungen der Formel (4) und (7) sind im allgemeinen aus im Handel erhältlichen Quellen verfügbar und können auch durch hierin beschriebene Verfahren und durch in der Technik beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Die Amidbildungsreaktion, die in Schema B, Schritt a gezeigt ist, wird leicht durch mehrere Verfahren erreicht, die für den Fachmann leicht zugänglich sind, einschließlich jener, die herkömmlich zur Peptidsynthese ausgeführt werden. Solche Verfahren können mit der Säure, dem Säurehalogenid, aktivierten Estern, aktivierten Amiden und Anhydriden ausgeführt werden.
  • Beispielsweise können gut bekannte Kupplungsreagenzien, wie Carbodiimide mit oder ohne der Verwendung gut bekannter Zusatzstoffe, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol etc. verwendet werden, um die Amidbildung zu erleichtern. Solche Kupplungsreaktionen verwenden typischerweise etwa 1 bis 1,5 Molverhältnisse an Säure, Amin und Kupplungsreagenz und werden herkömmlich in einem inerten aprotischen Lösemittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen ausgeführt. Es kann vorteilhaft sein, eine geeignete Base in solchen Kupplungsreaktionen zu verwenden, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 60°C bis zur Vollständigkeit der Reaktion ausgeführt, was typischerweise innerhalb von 1 bis etwa 48 Stunden eintritt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion kann das Produkt durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Eindampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu kann beispielsweise ein Säurehalogenid in der Reaktion verwendet werden. Es kann vorteilhaft sein, eine geeignete Base zum Abfangen der während der Reaktion erzeugten Säure zu verwenden, wobei geeignete Basen beispielhaft Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin und dergleichen umfassen. Typischerweise werden etwa 1 bis 1,5 Molverhältnisse des Säurehalogenids und Amins verwendet. Die Umsetzung kann in einer Vielzahl an inerten aprotischen Lösemitteln ausgeführt werden, wie Pyridin, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0°C bis 60°C bis zur Vollständigkeit der Reaktion ausgeführt, welche typischerweise innerhalb von 1 bis etwa 12 Stunden eintritt. Nach der Vollständigkeit der Reaktion kann das Produkt durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu kann beispielsweise ein Säurehalogenid in der Reaktion unter Schotten-Baumann Bedingungen verwendet werden. Typischerweise werden unter solchen Bedingungen 1 bis 10 Moläquivalente an Amin verwendet. Solche Kupplungen verwenden im allgemeinen eine geeignete Base, um die während der Reaktion erzeugte Säure zu fangen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen. Die Reaktion kann in einer Vielzahl an gemischten Lösemittelsystemen ausgeführt werden, wie Dichlormethan, Chloroform, Ethylacetat, Tetrahydrofuran und dergleichen und Wasser. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 80°C bis zur Vollständigkeit ausgeführt, die typischerweise innerhalb von etwa 1 bis etwa 6 Stunden eintritt. Nach der vollständigen Reaktion kann das Produkt durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu kann beispielsweise ein Anhydrid (entweder symmetrisch oder gemischt) in der Reaktion verwendet werden. Solche Anhydride werden durch mehrere Verfahren gebildet, die in der Technik bekannt sind. Typischerweise werden etwa 1 bis 1,5 Moläquivalente des Anhydrids und Amins verwendet. Es kann vorteilhaft sein, eine geeignete Base zum Abfangen der während der Reaktion gebildeten Säure zu verwenden. Geeignete Basen umfassen beispielhaft Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und dergleichen. Die Reaktion kann in einer Vielzahl an Lösemitteln ausgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa 60°C bis zur Vollständigkeit der Reaktion ausgeführt, die typischerweise innerhalb von 1 bis etwa 12 Stunden eintritt. Nach der Vollständigkeit kann das Produkt durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Das Schema B, Schritt b zeigt die Reduktion einer Verbindung der Formel (6) oder (8) unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (6) oder (8) mit einem geeigneten Reduktionsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel I zusammengebracht. Geeignete Reduktionsmittel sind jene, die zur Reduktion eines Amids zu einem Amin fähig sind und umfassen Boranreagenzien, wie Borandimethylsulfidkomplex, Hydridtransferreagenzien, wie Aluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen. Die Reaktion wird in einem Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether typischerweise mittels 1 bis 10 Äquivalenten an Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösemittels ausgeführt und läuft typischerweise innerhalb 1 bis etwa 48 Stunden ab. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekante Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Stoppen, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema B wird als optionaler Schritt, der nicht gezeigt ist, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I mittels einer pharmazeutisch annehmbaren Säure gebildet. Die Bildung der Säureadditionssalze ist in der Technik gut bekannt und geschätzt.
  • In den Schemata A und B erkennt der Fachmann als optionalen Schritt, der nicht gezeigt ist, dass eine Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, unter Bildung einer Verbindung alkyliert werden kann, worin R2 nicht für Wasserstoff steht. Verfahren zur Alkylierung solcher sekundärer Amine sind in der Technik bekannt und sind im folgenden in Schema C, Schritt c beschrieben.
  • In den Schemata A und B können die Verbindungen der Formel II, wie dies durch den Fachmann erkannt wird, auch durch die in den Schemata A und B beschriebenen Verfahren unter Verwendung der Verbindungen der folgenden Formel (9) und (10) hergestellt werden:
    Figure 00160001
  • Eine geeignete Verbindung der Formel (9) ist eine, worin Y, R5 und R6 wie im Endprodukt der Formel II gewünscht sind und eine geeignete Verbindung der Formel (10) ist eine, worin A für eine wie oben beschriebene Aktivierungsgruppe steht und Y, R5 und R6 wie im Endprodukt der Formel II gewünscht sind.
  • Das Ausgangsmaterial für die Schemata A und B wird in den folgenden Schemata hergestellt. In den folgenden Schemata sind alle Substituenten, falls nichts anderes angegeben ist, wie vorher definiert und alle Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind in der Technik gut bekannt und geschätzt. Das Schema C beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1).
  • Schema C
    Figure 00170001
  • Schema C, Schritt a zeigt die Reaktion eines geeigneten Aldehyds der Formel (24) und Nitromethan unter Bildung der Verbindung der Formel (25). Ein geeignetes Aldehyd der Formel (24) ist eines, worin R1 so aussieht, wie es im Endprodukt der Formel I gewünscht ist. Die Umsetzung des Anions von Nitromethan mit Aldehyden unter Bildung von Nitroolefinen ist in der Technik gut bekannt und geschätzt. Modern Synthetic Reactions, H.O. House (2. Ausgabe, The Benjamin/Cummings Publishing Company 1972).
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Aldehyd der Formel (24) mit einem Nitromethan unter Bildung der Verbindung der Formel (25) kondensiert. Typischerweise wird die Reaktion in Gegenwart eines Überschusses an Nitromethan ausgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran, Nitromethan und Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird mit etwa 1,1 bis etwa 3 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-t-butoxid, Natriumhydrid, Natriumacetat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und Ammoniumsalzen ausgeführt, wie Ammoniumacetat. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa –20°C bis zur Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösemittels ausgeführt und erfordert im allgemeinen 6 bis 48 Stunden. Das Produkt der Kupplungsreaktion kann mittels in der Technik bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden, einschließlich Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Das Schema C, Schritt b zeigt die Reduktion einer Verbindung der Formel (25) unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für Wasserstoff steht.
  • Beispielsweise wird eine geeignete Verbindung der Formel (25) über einem geeigneten Katalysator hydriert, wie Raney® Nickel oder einem Palladiumkatalysator. Wenn Raney Nickel verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Ethanol, Methanol, Wasser und Gemischen hiervon. Es kann vorteilhaft sein, die Hydrierung unter sauren Bedingungen auszuführen, beispielsweise mittels Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Wenn ein Palladiumkatalysator verwendet wird, wird Palladium-auf-Kohle bevorzugt und die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Wasser und Gemischen hiervon. Es kann vorteilhaft sein, die Hydrierung unter sauren Bedingungen auszuführen, beispielsweise mittels Chlorwasserstoff-, Trifluoressig- oder Schwefelsäure. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 70°C ausgeführt. Die Reaktion wird mit Wasserstoff bei Drücken von 15 psi bis 120 psi in einem Gerät ausgeführt, das zur Ausführung von Reaktionen unter Druck entworfen wurde, wie einem Parr® Hydrierungsgerät. Das Produkt kann durch sorgfältige Entfernung des Katalysators durch Filtration und Verdampfung entfernt werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Alternativ dazu wird beispielsweise eine geeignete Verbindung der Formel (25) mit einem geeigneten Reduktionsmittel zusammengebracht. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Hydridtransfermittel, wie Aluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen. Die Umsetzung wird in einem Lösemittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, typischerweise mittels 1 bis 10 Äquivalenten an Reduktionsmittel ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösemittels ausgeführt und läuft typischerweise innerhalb von 1 bis etwa 48 Stunden ab. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Stoppen, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Zusätzlich kann eine geeignete Verbindung der Formel (25) in zwei Schritten zu einer Verbindung der Formel (1) reduziert werden. Beispielsweise kann die Vinylgruppe einer Verbindung der Formel (25) mittels Reagenzien reduziert werden, wie Natriumborhydrid. Die Umsetzung wird typischerweise mittels eines Überschusses an Borhydrid in einem Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Wasser und dergleichen ausgeführt. Die 2-Nitroethylzwischenproduktverbindung kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren gereinigt und isoliert werden, wie Stoppen, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation. Die 2-Nitroethylzwischenproduktverbindung kann dann mittels einer Vielzahl an Verfahren reduziert werden, wie den oben diskutierten Hydrogenierungs- und Hydridtransferreagenzien. Ebenfalls kann die 2-Nitroethylzwischenproduktverbindung mittels Metallen reduziert werden, wie Zink, um ein gewünschtes Amin der Formel (1) zu erhalten, worin R2 für Wasserstoff steht.
  • Das Schema C, Schritt c zeigt die optionale Alkylierung einer Verbindung der Formel (1), worin R2 für Wasserstoff steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R2 nicht für Wasserstoff steht.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (1), worin R2 für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel zusammengebracht. Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist eines, das eine Gruppe R2 transferiert, wie sie im Endprodukt der Formel I erwünscht ist. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen C1-C3 Alkylhalogenide. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser Gemischen oder Acetonitril. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von –78°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösemittels ausgeführt. Im allgemeinen benötigt die Reaktion 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu macht eine Verbindung der Formel (1), worin R2 für Wasserstoff steht, eine reduktive Aminierung mit einem Aldehyd oder Keton durch, das zu einer Verbindung der Formel (1) führt, worin R2 nicht für Wasserstoff steht. Geeignete Aldehyde umfassen Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und Aceton. Die Reaktion wird ausgeführt, wie dies in Schema A, Schritt a beschrieben ist.
  • In einer weiteren Alternative wird beispielsweise eine Verbindung der Formel (1), worin R2 für Wasserstoff steht, einer Amid- oder Carbamatbildung, gefolgt von einer Reduktion unter Bildung einer Verbindung der Formel (1) unterzogen, worin R2 nicht für Wasserstoff steht. Geeignete Aldehyde umfassen Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und Aceton. Die Reaktion wird wie in Schema A, Schritt a ausgeführt.
  • Das Schema C, Schritt d und e zeigt einen alternativen Ansatz zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) über die Bildung eines Amids mittels einer geeigneten Verbindung der Formel (7) und einem geeigneten Amin der Formel (26) unter Bildung eines Amids der Formel (27), gefolgt von einer Reduktion unter Bildung einer Verbindung der Formel (1). Eine geeignete Verbindung der Formel (7) ist eine, wie sie in Schema B beschrieben ist. Ein geeignetes Amin der Formel (26) ist eines, das R2 ergibt, wie dies in der schließlichen Verbindung der Formel I gewünscht ist. Der Fachmann erkennt, dass viele der Amide der Formel (27) im Handel und in der Technik erhältlich sind.
  • Die Amidbildung und Reduktion in Schema C werden ausgeführt, wie dies in Schema B beschrieben ist.
  • Das Schema D beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), worin R1 für optional substituiertes Indol-3-yl steht.
  • Schema D
    Figure 00190001
  • Das Schema D, Schritt a zeigt die Zweistufenreaktion eines geeigneten Indols der Formel (28) mit Oxalylchlorid, gefolgt von einem geeigneten Amin der Formel (26) R2NH2 unter Bildung einer Verbindung der Formel (29). Ein geeignetes Indol der Formel (28) ist eines, worin Z für optionale Substituenten an den Indolpositionen 2 und 4 bis 7 steht, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist. Ein geeignetes Amin der Formel (26) ist eines, wie es oben in Schema C gezeigt ist.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Indol der Formel (28) mit etwa 1 bis 2 Moläquivalenten an Oxalylchlorid unter Bildung eines Ketosäurechloridzwischenprodukts zusammengebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran ausgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0°C bis 40°C ausgeführt und erfordert im allgemeinen 6 Stunden bis 48 Stunden. Das Ketosäurechloridzwischenprodukt kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden, einschließlich Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation. Im allgemeinen wird das Ketosäurechloridzwischenprodukt direkt nach der Isolierung verwendet. Das Ketosäurechloridzwischenprodukt wird mit einem geeigneten Amin R2NH2 zusammengebracht, wie dies unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren definiert ist.
  • Das Schema D, Schritt b zeigt die Reduktion einer Verbindung der Formel (29) unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R1 optional substituiertes Indol-3-yl ist.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (29) mittels eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung einer Verbindung der Formel (1) reduziert, worin R1 für optional substituiertes Indol-3-yl steht. Die Umsetzung wird in einem Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, typischerweise mittels 1 bis 12 Moläquivalenten an Reduktionsmittel. Die Reaktion wird allgemein von etwa 0°C bis zur Rückflusstemperatur des ausgewählten Lösemittels ausgeführt und läuft typischerweise innerhalb von 12 bis etwa 48 Stunden ab. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Stoppen, Filtration, Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema D, Schritt c wird ein geeignetes Indol der Formel (28) unter Bildung einer Verbindung der Formel (30) formyliert. Ein geeignetes Indol der Formel (28) ist eines, wie es oben in Schritt a beschrieben ist.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Indol der Formel (28) mit einem geeigneten Formyltransferreagenz umgesetzt, wie dem aus Dimethylformamid gebildeten Vilsmeier Reagenz. Im allgemeinen wird etwa 1 Moläquivalent an Formyltransferreagenz verwendet. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Diethylether ausgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 20°C ausgeführt und erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 6 Stunden. Das Reaktionsprodukt kann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema D, Schritt d wird ein geeignetes Indol der Formel (28) mit (CH3)2N-CH=CH-NO2 unter Bildung einer Verbindung der Formel (30) zusammengebracht. Ein geeignetes Indol der Formel (28) ist eines, wie dies oben in Schritt a beschrieben ist.
  • Beispielsweise wird ein geeignetes Indol der Formel (28) mit 1-Dimethylamino-2-nitroethylen umgesetzt. Im allgemeinen werden etwa äquimolare Mengen an Reagenzien verwendet. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Trifluoressigsäure oder Dichlormethan, worin etwa 2 bis 15 Äquivalente an Trifluoressigsäure enthalten sind. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –70°C bis etwa 20°C ausgeführt und erfordert im allgemeinen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken können Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation umfassen.
  • Das Schema D, Schritt e zeigt eine Reaktion eines Aldehyds der Formel (30) unter Bildung eines Nitroolefin der Formel (31) und die Reduktion des Nitroolefins unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R1 für optional substituiertes Indol-3-yl steht. Diese Schritte können mittels der in Schema C beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
  • Wie es für den Fachmann ersichtlich ist, kann der Indolstickstoff einer Verbindung der Formel (1) in nicht gezeigten Schritten wie gewünscht mittels geeigneter Aminschutzgruppen unter Bildung von Verbindungen substituiert werden, worin R1 für 1-substituiertes Indol-3-yl steht. Wie dies auch durch den Fachmann erkannt wird, können R2 Gruppen, die nicht für Wasserstoff stehen, in den in Schema C beschriebenen Schritten, durch verschiedene Verfahren eingeführt werden.
  • Das Schema E beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2), worin X für -O- oder -S- steht.
  • Schema E
    Figure 00210001
  • Das Schema E, Schritt a zeigt die Bildung eines Acetals einer geeigneten Verbindung der Formel (11) unter Bildung einer Verbindung der Formel (12). Eine geeignete Verbindung der Formel (11) ist eine, worin X und R3 so sind, wie dies für die schließliche Verbindung der Formel I gewünscht ist. Solche Acetalbildungsreaktionen werden leicht durch in der Technik bekannte Verfahren erreicht. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience)).
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (11) unter Säurekatalyse mit einem geeigneten Alkohol HOR zusammengebracht. Ein geeigneter Alkohol ist einer, der ein Acetal ergibt, das gegenüber der Reaktion in Schritt b stabil ist und in Schritt c unter Bildung einer Verbindung der Formel (2) entfernt werden kann. Geeignete Alkohole umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, 1,3-Propandiol, Ethylenglycol und dergleichen.
  • In Schema E, Schritt b wird eine geeignete Verbindung der Formel (11), (12) oder (14) mit einem R4 Gruppentransferreagenz wie gewünscht unter Bildung jeweils einer Verbindung der Formel (2), (13) oder (15) umgesetzt. Geeignete Verbindungen der Formeln (11), (12) und (14) sind jene, worin X und R3 so sind, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Es ist eine Vielzahl an Reagenzien, die ein R4 wie gewünscht in das Endprodukt überführen, erhältlich und zur Reaktion geeignet, wie sie in Schema E gezeigt ist. Solche Reagenzien umfassen Halogenpyridine, Halogenpyridin-N-Oxide, Allylhalogenide, C2-C4 Alkanole, C2-C4 Alkylhalogenide und -sulfonate, fluorierte C2-C4 Alkohole, fluorierte C2-C4 Alkylhalogenide und -sulfonate, optional substituiertes Phenyl mit mindestens einem Fluor- oder Chloratom, optional substituierte Phenylsulfonylhalogenide oder -anhydride und optional substituierte Benzylhalogenide.
  • Wenn beispielsweise das geeignete R4 Gruppentransferreagenz ein Halogenid, Sulfonat oder Anhydrid ist, wird eine geeignete Verbindung der Formel (11), (12) oder (14) unter basischen Bedingungen jeweils unter Bildung einer Verbindung der Formel (2), (13) oder (15) gekuppelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird in Gegenwart von etwa 1 bis 3 Moläquivalenten einer geeigneten Base ausgeführt, wie Kaliumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin und dergleichen. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 100°C ausgeführt und erfordert im allgemeinen 6 Stunden bis 48 Stunden. Das Reaktionsprodukt kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Wenn ein Halogenpyridin-N-Oxid verwendet wird, wird natürlich das N-Oxid durch Reduktion unter Bildung des R4 entfernt, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht wird. Solche Reduktionen werden leicht durch den Fachmann ausgeführt und umfassen eine katalytische Reduktion über Palladiumkatalysatoren mittels Wasserstoff oder Ammoniumformiat in einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Wasser und Gemischen hiervon.
  • Alternativ dazu kann beispielsweise, wo das geeignete R4 Gruppentransferreagenz ein Alkanol ist, die Kupplung unter Mitsunobu Bedingungen ausgeführt werden, die in der Technik gut bekannt sind. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Tetrahydrofuran und Diethylether mittels eines Phosphins, wie Triphenylphosphin oder einem Harz-gebundenen Phosphin und einem Dialkylazodicarboxylat, wie Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat oder Di-t-Butylazodicarboxylat. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 60°C ausgeführt. Die Umsetzung benötigt im allgemeinen 1 bis 12 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert werden, wie Extraktion und Verdampfung. Das Produkt kann dann durch Verfahren gereinigt werden, die in der Technik gut bekannt sind, wie Destillation, Chromatographie oder Umkristallisation.
  • Das Schema E, Schritt c zeigt die Schutzgruppenabspaltung eines Acetals der Formel (13) unter Bildung einer Verbindung der Formel (2). Solche Schutzgruppenabspaltungen werden leicht durch Verfahren erreicht, die in der Technik gut bekannt sind. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley-Interscience)).
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (13) in Säure unter wässrigen Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel (2) zusammengebracht.
  • In Schema E, Schritt d wird eine Bromverbindung der Forme (15) unter Bildung einer Verbindung der Formel (2) formyliert.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (15) durch die Behandlung mit einem Metallierungsreagenz metalliert, wie Butyllithium. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Hexan, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Diethylether ausgeführt. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart von etwa 1 bis 1,5 Moläquivalenten eines Metallierungsmittels ausgeführt. Die Metallierungsreaktion wird bei einer Temperatur von etwa –70°C bis etwa 20°C ausgeführt und benötigt im allgemeinen 1 Stunde bis 6 Stunden. Die metallierte Spezies wird dann mit einem Formyltransferreagenz behandelt, wie Dimethylformamid oder einem Alkylchlorformiat unter Bildung einer Verbindung der Formel (2) oder einer Alkoxycarbonylverbindung, die zu einem Aldehyd umgearbeitet werden kann, wie dies hierin beschrieben ist. Das Reaktionsprodukt kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Eindampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Das Schema F beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2) aus dem vielseitigen Zwischenprodukt, nämlich der Verbindung (17), die leicht durch Acetalbildung hergestellt wurde, die dies oben beschrieben ist. Schema F
    Figure 00230001
  • Das Schema F, Schritt a zeigt eine aromatische Verdrängungsreaktion einer geeigneten Verbindung der Formel (17) und eines geeigneten Alkohols (R4OH) oder eines geeigneten Thiols (R4SH) unter Bildung einer Verbindung der Formel (13), worin X für -O- oder -S- steht, wie dies oben in Schema E definiert ist. Eine geeignete Verbindung der Formel (17) ist eine, worin R3 so ist, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist. In einem geeigneten Alkohol (R4OH) oder einem geeigneten Thiol (R4SH) ist R4 so, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist und umfasst C2-C4 Alkylalkohole und -thiole, fluorierte C2-C4 Alkylalkohole und -thiole, optional substituierte Phenole und Thiophenole, optional substituierte Benzylalkohole- und -thiole.
  • Beispielsweise werden eine geeignete Verbindung der Formel (17) und ein geeigneter Alkohol (R4OH) oder ein geeignetes Thiol (R4OH) unter Bildung einer Verbindung der Formel 13 gekuppelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wir Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird unter Verwendung von etwa 1,1 bis 3 Moläquivalenten eines geeigneten Alkohols oder Thiols ausgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 6 Moläquivalenten einer geeigneten Base ausgeführt, wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrid. Die Kupplung wird mittels eines geeigneten Katalysators ausgeführt, wie Kupfersalzen. Die Reaktion benötigt im allgemeinen 6 Stunden bis 48 Stunden. Das Produkt der Kupplungsreaktion kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Das Schema F, Schritte b-e zeigt mehrere Reaktion einer geeigneten Verbindung der Formel (17) nach einer wie in Schema E, Schritt d beschriebenen Metallierung jeweils unter Bildung der Verbindungen der Formel (18) bis (21). In diesen Schritten ist eine geeignete Verbindung der Formel (17) eine, worin R3 so ist, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist und nicht nachteilig durch die Metallierungsbedingungen der Reaktion beeinflusst wird. Im allgemeinen werden diese Reaktionen im Lösemittel und der Temperatur ausgeführt, die zur Bildung der metallierten Spezies verwendet wird. Die Produkte dieser Reaktionen können durch in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden und umfassen Stoppen, Extraktion, Verdampfung, Verteilung Chromatographie und Umkristallisation.
  • Beispielsweise wird in Schema F, Schritt b eine metallierte Verbindung der Formel (17) mit einem geeigneten Disulfid (R4S-)2 unter Bildung einer Verbindung der Formel (18) zusammengebracht. Ein geeignetes Disulfid ist eines, das R4 ergibt, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist und führt zu Verbindungen, worin X für -S- steht. Geeignete Disulfide umfassen C1-C4 Alkyldisulfide, optional substituierte Phenyldisulfide und optional substituierte Benzyldisulfide. Die Umsetzung wird mittels etwa 1 bis etwa 2 Moläquivalenten eines geeigneten Disulfids ausgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise im gleichen Lösemittel, das zur Metallierung verwendet wird und bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 50°C ausgeführt. Die Umsetzung erfordert im allgemeinen 12 Stunden bis 48 Stunden.
  • Beispielsweise wird in Schema F, Schritt c eine metallierte Verbindung der Formel (17) mit einem geeigneten Sulfonylfluorid (R4SO2F) unter Bildung einer Verbindung der Formel (19) zusammengebracht. Ein geeignetes Sulfonylfluorid ist eines, das R4 transferiert, wie dies im Endprodukt der Formel I erwünscht ist und ergibt Verbindungen, worin X für -SO2- steht. Geeignete Sulfonylfluoride umfassen ein optional substituiertes Phenylsulfonylfluorid. Die Umsetzung wird unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten eines geeigneten Sulfonylfluorids ausgeführt. Die Reaktion wird typischerweise im selben Lösemittel, das für die Metallierung verwendet wird, und bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 0°C ausgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen etwa 2 bis etwa 12 Stunden.
  • Beispielsweise wird in Schema F, Schritt d eine metallierte Verbindung der Formel (17) mit einem geeigneten Säurechlorid (R4C(O)Cl) unter Bildung einer Verbindung der Formel (20) zusammengebracht. Ein geeignetes Säurechlorid ist eines, das R4 transferiert, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist und zu Verbindungen führt, worin X für -C(O)- steht. Geeignete Säurechloride umfassen C2-C4 Alkylsäurechloride, fluorierte C2-C4 Alkylsäurechloride, optional substituierte Phenylsäurechloride, optional substituierte Benzylsäurechloride und optional substituierte fünf- bis sechsgliedrige monocyclische, aromatische Heterocyclussäurechloride. Die Reaktion wird mit etwa 0,8 bis etwa 1,2 Moläquivalenten eines geeigneten Säurechlorids ausgeführt. Die Umsetzung wird typischerweise im selben Lösemittel, das für die Metallierung verwendet wird, und bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 50°C ausgeführt. Die Reaktion benötigt im allgemeinen 1 bis 12 Stunden.
  • Beispielsweise wird in Schema F, Schritt e eine metallierte Verbindung der Formel (17) mit einem geeigneten Aldehyd (R4C(O)H) unter Bildung einer Verbindung der Formel (21) zusammengebracht. Ein geeignetes Aldehyd ist eines, das R4 transferiert, wie dies im Endprodukt der Formel I gewünscht ist und zu Verbindungen führt, worin X für -CH(OH)- steht. Geeignete Aldehyde umfassen C2-C4 Alkylaldehyd, fluoriertes C2-C4 Alkylaldehyd, optional substituiertes Phenylaldehyd, optional substituiertes Benzylaldehyd und optional substituiertes fünf- bis sechsgliedriges, monocyclisches, aromatisches Heterocyclusaldehyd. Die Reaktion wird unter Verwendung von etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten eines geeigneten Aldehyds ausgeführt. Die Reaktion wird typischerweise im selben Lösemittel, das für die Metallierung verwendet wird und bei Temperaturen von etwa –50°C bis etwa 50°C ausgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 4 Stunden bis 24 Stunden.
  • Der Fachmann erkennt, dass Verbindungen der Formel (18) bis (21) einer Vielzahl an Transformationen unterzogen werden können, die im Schema F, Schritte f-i gezeigt sind, um schließlich Verbindungen der Formel I mit verschiedenen Gruppen an X zu ergeben. Diese Umwandlungen sind einfach und liegen innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Diese Umwandlungen umfassen eine Oxidation der Sulfide (Schritt f), die durch Peroxid, Persäuren und andere in der Technik bekannte Reagenzien erreicht werden können, Reduktion eines Benzylalkohols (Schritt g), die durch eine Vielzahl an Reagenzien erreicht werden kann, wie Triethylsilan/Trifluoressigsäure, Halogenierung eines Benzylalkohols unter Bildung von Fluor (Schritt h) unter Verwendung von Reagenzien, wie DAST und Fluorierungsmitteln, Reduktion eines Ketons (Schritt i) unter Verwendung verschiedener Hydridtransferreagenzien oder Oxidation eines Benzylalkohols (Schritt i), die durch Mangandioxid oder Swern Bedingungen erreicht werden kann.
  • In Schema F, Schritt j werden Verbindungen der Formel (13) und (18) bis (23) unter Bildung eines Aldehyds der Formel (2) von den Schutzgruppen befreit, wie dies in Schema E, Schritt c gezeigt ist.
  • Das Schema G beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (5).
  • Schema G
    Figure 00260001
  • In Schema G, Schritt a wird eine Bromverbindung der Formel (15) unter Bildung einer Verbindung der Formel (5) carboxyliert, worin A für -OH steht.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (15) wie in Schema E, Schritt d beschrieben metalliert und die metallierte Spezies wird dann mit Kohlendioxid unter Bildung einer Verbindung der Formel (5) behandelt, worin A für -OH steht. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema G, Schritt b wird eine Bromverbindung der Formel (15) mittels eines geeigneten Chlorformiats oder Carbonats unter Bildung einer Verbindung der Formel (32) alkoxylformyliert. Ein geeignetes Chlorformiat oder Carbonat ist eines, das eine RO(O)C- Gruppe überführt, worin R für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (15) metalliert, wie dies in Schema E, Schritt d beschrieben ist und die metallierte Spezies wird dann mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten eines geeigneten Chlorformiats oder Carbonats behandelt. Die Reaktion wird typischerweise im selben Lösemittel, wie dies für die Metallierung verwendet wird und bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 50°C ausgeführt. Die Reaktion erfordert typischerweise 1 bis 24 Stunden. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema G, Schritt c wird eine geeignete Verbindung der Formel (33) mit einem R4 Gruppentransferreagenz umgesetzt, wie dies erwünscht ist, um eine Verbindung der Formel (32) zu erhalten. Eine geeignete Verbindung der Formel (33) ist eine, worin X und R3 wie im Endprodukt der Formel I gewünscht sind. Reagenzien, die ein R4 transferieren, sind in Schema E beschrieben.
  • Wenn beispielsweise das geeignete R4 Gruppentransferreagenz ein Halogenid oder Anhydrid ist, wird eine geeignete Verbindung der Formel (34) unter basischen Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel (33) gekuppelt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Pyridin ausgeführt. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten einer geeigneten Base ausgeführt, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, N,N-Diisopropylethylamin, Triethylamin und dergleichen. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –30°C bis etwa 100°C ausgeführt und erfordert im allgemeinen 6 Stunden bis 48 Stunden. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu kann beispielsweise, wenn das geeignete R4 Gruppentransferreagenz ein Alkanol ist, die Kupplung unter Mitsunobu Bedingungen ausgeführt werden, die in der Technik und in Schema E gut beschrieben sind.
  • In Schema G, Schritt d wird ein Ester der Formel (32) unter Bildung einer Verbindung der Formel (5) von den Schutzgruppen befreit, worin A für -OH steht. Solche Schutzgruppenabspaltungen werden leicht durch in der Technik bekannte Verfahren ausgeführt. (Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodors Greene (Wiley Interscience)).
  • In Schema G, Schritt e wird eine Verbindung der Formel (5), worin A für -OH steht, in eine Verbindung der Formel (5), worin A für eine Aktivierungsgruppe steht, wie ein Säurehalogenid, einen aktivierten Ester, ein aktiviertes Amid oder ein Anhydrid. Die Bildung solcher aktivierter Zwischenprodukte ist in der Technik gut bekannt und geschätzt.
  • Beispielsweise kann ein Säurehalogenid durch eine Vielzahl an Reagenzien, wie Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid, einem gemischten Anhydrid einer substituierten Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure, einer aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, 2-Ethylbuttersäure, einem aktivierten Ester, wie Phenolester, p-Nitrophenolester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester oder aktivierten Amid, wie Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol, durch Verfahren hergestellt werden, die in der Technik bekannt und geschätzt sind. Solche aktivierten Zwischenprodukte können hergestellt und direkt verwendet werden oder werden vor der Verwendung in den obigen Schemata hergestellt und isoliert.
  • Das Schema H beschreibt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (4).
  • Schema H
    Figure 00280001
  • In Schema H, Schritt a wird eine Bromverbindung der Formel (15) in ein Nitril der Formel (35) umgewandelt.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (15) mit Kupfer-(I)-cyanid unter Bildung einer Verbindung der Formel (35) behandelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Dimethylformamid. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 3 Moläquivalenten an Kupfer-(I)-cyanid ausgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Umgebungstemperatur bis etwa 100°C ausgeführt und benötigt im allgemeinen 6 Stunden bis 48 Stunden. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik gut bekannter Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • In Schema H, Schritt b wird eine Nitrilverbindung der Formel (35) unter Bildung einer Verbindung der Formel (4) reduziert, worin R2 für Wasserstoff steht.
  • Beispielsweise wird eine Nitrilverbindung der Formel (35) mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Cobaltchlorid zusammengebracht. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C ausgeführt. Im allgemeinen benötigen die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch in der Technik bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion mit wässriger Säure, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ dazu wird beispielsweise eine Nitrilverbindung (35) über einem geeigenten Katalysator, wie Raney® Nickel hydriert. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt und wenn Raney® Nickel als Katalysator verwendet wird, enthalten geeignete Lösemittel im allgemeinen Ammoniak, wie Ethanol/Ammoniumhydroxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50°C ausgeführt. Die Reaktion wird bei Drücken von 15 psi (103 kPa) bis 120 psi (827 kPa) in einem Gerät ausgeführt, das zur Ausführung von Reaktionen unter Druck entworfen wurde, wie einem Parr Hydriergerät. Das Produkt kann durch sorgfältiges Entfernen des Katalysators durch Filtration und Verdampfung isoliert werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Verdampfung, Verteilung, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • In Schema H, Schritt c, wird eine Nitrilverbindung der Formel (35) zu einem Amid der Formel (36) umgewandelt.
  • Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (35) mit einer Säure oder Base unter Hydrolysebedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel (36) behandelt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösemittel ausgeführt, wie Ethanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, worin jeweils Wasser enthalten ist. Die Hydrolyse eines aromatischen Nitrils zu einem Amid ist in der Technik gut bekannt und geschätzt. Das Produkt der Reaktion kann mittels in der Technik gut bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Diese Techniken umfassen Extraktion, Verdampfung, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Das Schema H, Schritt d zeigt die Bildung eines Amids der Formel (37) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (5) und eines geeigneten Amins der Formel H2NR2 in einer Amidbildungsreaktion. Ein geeignetes Amin der Formel H2NR2 ist eines, das R2 so ergibt, wie es im Endprodukt der Formel I gewünscht ist. Geeignete Verfahren zur Bildung von Amiden sind in der Technik gut bekannt und oben in Schema B beschrieben.
  • In Schema H, Schritt e wird eine Amidverbindung der Formel (36) oder (37) zu einer Verbindung der Formel (4) reduziert. Solche Reduktionen von Amiden werden leicht ausgeführt, wie dies oben in Schema B beschrieben und in der Technik bekannt ist.
  • In Schema H, Schritt f werden eine Verbindung der Formel (2) und ein geeignetes Amin der Formel H2NR2 einer reduktiven Aminierung unter Bildung einer Verbindung der Formel (4) unterzogen. Solche reduktiven Aminierungen werden leicht ausgeführt, wie dies oben in Schema B beschrieben ist oder durch andere in der Technik bekannte Methoden.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Verbindung der Formel II leicht durch Verfahren hergestellt werden können, die zu den oben beschriebenen analog sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele und Präparationen erläutert. Die in den Beispielen und Präparationen verwendeten Ausdrücke haben ihre normalen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist. Beispielsweise steht "°C" für Grad Celsius, "N" steht für normal oder Normalität, "M" steht für molar oder Molarität, "mmol" steht für Millimol, "g" steht für Gramm, "ml" steht für Milliliter, "Smp." steht für Schmelzpunkt, "Kochsalzlösung" steht für eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung, etc.. In der 1H NMR sind alle chemischen Shifts in δ angegeben, wenn nichts anderes angegeben ist.
  • Beispiel 1
  • 2-(3-(4-Fluorphenoxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
  • 4-Fluorphenol (3,0 g, 227,8 mmol), 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (5,0 ml, 33,3 mmol), Kaliumcarbonat (wasserfrei, 8,0 g, 55,6 mmol) und trockenes Pyridin (50 ml) werden vereinigt. Es wird auf 90°C erhitzt und Kupferoxid (5,5 g, 69,5 mmol) wird zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter Elution mit 95:5 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-(3-(2-Fluorphenoxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
    • b) 2-(3-(3-Fluorphenoxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
    • c) 2-(3-(Naphth-2-yloxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
    • d) 2-(3-(Naphth-1-yloxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
    • e) 2-(3-(Pyrid-3-yloxy)phenyl)-(1,3)dioxolan
    • f) 3-(Pyridin-3-yloxy)benzaldehyd
    • g) 3-(Pyrimidin-5-yloxy)benzaldehyd und
    • h) 3-(Pyridin-4-yloxy)benzaldehyd
  • Beispiel 2
  • 3-[1,3]-Dioxolan-2-ylphenyl)phenylamin
  • 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (0,7 ml, 4,3 mmol), Anilin (0,4 ml, 4,7 mmol), Natrium-t-butoxid (0,6 g, 6,0 mmol), BINAP (10,0 mg, 0,03 mol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,01 mmol) und Toluol (20 ml) werden vereinigt. Es wird auf 80°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ether (40 ml) verdünnt, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit 9:1 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) Benzyl-(3-[1,3]-dioxolan-2-ylphenyl)amin
    • b) (3-[1,3]-Dioxolan-2-ylphenyl)pyridin-3-ylamin
    • c) (3-[1,3]-Dioxolan-2-ylphenyl)pyridin-4-ylamin und
    • d) (3-[1,3]-Dioxolan-2-ylphenyl)pyridin-2-ylamin.
  • Beispiel 3
  • 2-(3-Phenylsulfanylphenyl)-[1,3]-dioxolan
  • 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (3,0 ml, 20,0 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa –78°C gekühlt. Eine Lösung aus n-Butyllithium, 1,6 M Lösung in Hexan (13,4 ml, 21,0 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Nach 10 Minuten wird Phenyldisulfid (4,3 g, 20,0 mmol) als eine Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wird für 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser (150 ml) gestoppt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 9:1 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-(3-Tolylsulfanylphenyl)-[1,3]dioxolan.
  • Beispiel 4
  • 2-(3-Benzolsulfonylphenyl)-[1,3]dioxolan
  • 2-(3-Phenylsulfanylphenyl)-[1,3]-dioxolan (1,0 ml, 3,6 mmol) und Dichlormethan (15 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa –78°C gekühlt. Eine Aufschlämmung aus m-Chlorperbenzoesäure (2,3 g, 7,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird zugegeben. Nach 30 Minuten wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann wird eine Lösung aus 1 N Natriumthiosulfat (20 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wird eine Lösung aus gesättigtem Natriumbicarbonat zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: a) 2-(3-p-Toluol-4-sulfonyl)phenyl)-[1,3]dioxolan.
  • Beispiel 5
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)phenylmethanol
  • 2-(3-Bromphenyl)-1,3-dioxolan (10,0 ml, 66,0 mmol) und Tetrahydrofuran (100 ml) werden vereinigt und auf etwa –78°C gekühlt. Eine Lösung aus n-Butyllithium, 1,6 M Lösung in Hexan (44,0 ml, 66,0 mmol) wird tropfenweise zugegeben. Nach 10 min wird eine Lösung aus Benzaldehyd (7,6 ml, 66,0 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) mittels einer Kanüle zugegeben. Nach 1 Stunde wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird in Wasser gestoppt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 7:3 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 6
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)phenylmethanon
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)phenylmethanol (5,0 g, 18,5 mmol) und 18-Kronen-6 (160 mg, 0,6 mmol) werden in Dichlormethan vereinigt. Kaliumpermanganat (8,8 g, 55,5 mmol) wird zugegeben. Es wird auf etwa 40°C erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, Wasser und Natriumhydrogensulfit (6,0 g) werden zugegeben. Es wird mit einer Lösung aus 1 N Natriumhydroxid (etwa 60 ml) basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 7
  • 3-Benzylbenzaldehyd
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-yl-phenyl)phenylmethanol (2,3 g, 8,7 mmol) und Natriumiodid (5,3 g, 35,0 mmol) werden in Acetonitril (25 ml) vereinigt. Dichlormethylsilan (2,1 ml, 17,4 mmol) wird mittels einer Spritze zugegeben. Nach 10 min wird mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, gesättigtem Natriumbicarbonat, 10 % Natriumthiosulfat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 9:1 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 8
  • 2-(3-(α-Fluorbenzyl)phenyl)-[1,3]dioxolan
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-ylphenyl)phenylmethanol (2,3 g, 8,9 mmol) und Dichlormethan (50 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa –78°C gekühlt. Es wird tropfenweise eine Lösung aus (Diethylamin)schwefeltrifluorid (1,7 ml, 12,9 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wird mit Wasser gestoppt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 7:3 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 9
  • Dibenzofuran (20,0 g, 0,11 mol) und Essigsäure (80 ml) werden vereinigt. Es wird auf 65°C erhitzt. Es wird 98 % Salpetersäure (20,0 g, 11,8 mol) zugegeben. Nach 3 Stunden wird unter Bildung eines Feststoffs auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 10
  • N-Dibenzofuran-3-ylamin
  • 3-Nitrodibenzofuran (22,0 g, 0,1 mol) und Raney Nickel (2,75 g) und Ethanol (365 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur und 40 psi (276 kPa) hydriert. Nach 18 Stunden wird filtriert und das Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 9:1 Hexan: EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 11
  • 3-Bromdibenzofuran
  • N-Dibenzofuran-3-ylamin (2,0 g, 10,8 mmol), Wasser (20 ml) und konzentrierte Bromwasserstoffsäure (6 ml) werden vereinigt. Es wird auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,7 g, 10,8 mmol) in Wasser (16 ml) wird zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Gemisch oben zu einem Gemisch aus Kupferbromid (1,7 g, 12,3 mmol) in Wasser (9,2 ml) und Bromwasserstoffsäure (4 ml) gegeben. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird Wasser zugegeben und es wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 8:2 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 12
  • Dibenzofuran-3-carboxaldehyd
  • 3-Bromdibenzofuran (0,5 g, 2,0 mmol) und Tetrahydrofuran (30 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa –78°C gekühlt. Eine Lösung aus t-Butyllithium, 1,6 M Lösung in Hexan (2,2 ml, 3,0 mmol) wird zugegeben und dann auf etwa 0°C für 10 min erwärmt. Es wird auf etwa –78°C gekühlt und Dimethylformamid (0,5 ml, 5,9 mmol) wird zugegeben. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser gestoppt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 8:2 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 13
  • 3-(Thiazol-2-yloxy)benzaldehyd
  • In einem verschlossenen Röhrchen werden 2-Bromthiazol (2,0 ml, 22,2 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (1,8 g, 15,0 mmol) und Kaliumcarbonat (2,1 g, 15,0 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) vereinigt. Es wird auf 100°C erhitzt. Nach 48 Stunden wird gekühlt, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 9:1 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 14
  • 6-Brom-1H-indol
  • 4-Brom-2-nitrotoluol (5,0 g, 23,1 mmol), Dimethylformamid (50 ml), DMF-Dimethylacetal (9,0 ml, 69,4 mmol) und Pyrrolidin (2,0 ml, 23,1 mmol) wird vereinigt. Es wird auf 110°C erhitzt. Nach 3 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird mit 80 wässriger Essigsäure (120 m) vereinigt und auf 75°C erhitzt. Es wird Zinkstaub (13,1 g, 200,5 mmol) portionsweise zugegeben. Es wird auf 85°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) getrocknet und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird mit 9:1 Hexan : EtOAc unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 14 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 4-Brom-1H-indol.
  • Beispiel 15
  • 1H-Indol-6-carbaldehyd
  • Hexan wird mit gewaschenem Kaliumhydrid (1,3 g, 10,7 mmol) und Ether (20 ml) vereinigt Es wird auf etwa 0°C gekühlt und eine Lösung aus 6-Brom-1H-indol (2,1 g, 10,7 mmol) in Ether (5 ml) wird zugegeben. Nach 15 Minuten wird auf etwa –78°C gekühlt und eine Lösung aus t-Butyllithium, 1,4 M Lösung in Hexan (14,0 ml, 10,7 mmol) wird zugegeben. Nach 10 min wird Dimethylformamid (1,7 ml, 20,0 mmol) in Ether (5 ml) zugegeben. Es wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und dann in eine eiskalte Lösung aus 1 M Phosphorsäure gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 9:1 Hexan: EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1H-Indol-4-carbaldehyd.
  • Beispiel 16
  • 1-Phenyl-1H-indol-6-carbaldehyd
  • In einem verschlossenen Röhrchen werden 1H-Indol-6-carbaldehyd (0,9 g, 6,32 mmol), Kupfer(I)trifluormethansulfonatkomplex (0,2 g, 0,3 mmol), Phenanthrolin (1,3 g, 6,2 mmol), Transdibenzylidenaceton (0,1 g, 0,3 mmol), Cäsiumcarbonat (2,6 g, 7,9 mmol) und Jodbenzol (1,6 ml, 14,3 mmol) in Xylol (40 ml) vereinigt. Es wird auf etwa 110°C erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit Dichlormethan und gesättigtem Ammoniumchlorid verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands unter Elution mit 8:2 Hexan : EtOAc ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 16 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Phenyl-1H-indol-4-carbaldehyd.
  • Beispiel 17
  • 3-Phenylsulfanylbenzaldehyd
  • 2-(3-Phenylsulfanylphenyl)-[1,3]dioxolan (0,3 g, 1,1 mmol) und Acetonitril (8,0 ml) werden vereinigt und eine Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (1 N, 2,0 ml) wird zugegeben. Nach 18 Stunden wird im Vakuum zur Entfernung des Großteils an Acetonitril konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und einmal mit gesättigtem Natriumbicarbonat und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 17 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Benzolsulfonylbenzaldehyd
    • b) 3-p-Tolylsulfanylbenzaldehyd
    • c) 3-(p-Tosyl)benzaldehyd
    • d) 3-Benzylaminobenzaldehyd
    • e) 3-Phenylaminobenzaldehyd
    • f) 3-Benzoylbenzaldehyd
    • g) 3-(α-Fluorbenzyl)benzaldehyd
    • h) 3-(4-Fluorphenoxy)benzaldehyd
    • i) 3-(2-Fluorphenoxy)benzaldehyd
    • j) 3-(3-Fluorphenoxy)benzaldehyd
    • k) 3-(Naphth-2-yloxy)benzaldehyd
    • l) 3-(Naphth-1-yloxy)benzaldehyd
    • m) 3-(Pyridin-3-ylamino)benzaldehyd
    • n) 3-(Pyridin-4-ylamino)benzaldehyd
    • o) 3-(Pyridin-2-ylamino)benzaldehyd und
    • p) 3-(Pyridin-2-yloxy)benzaldehyd.
  • Beispiel 18
  • 2-Naphth-2-ylethylamin
  • Naphth-2-ylacetonitril (1,0 g, 6,0 mmol) und Nickel(II)chloridhexahydrat (0,7 g, 3,0 mmol) und Tetrahydrofuran (30 ml) werden vereinigt. Ein Borantetrahydrofurankomplex und eine 1 M Lösung in Tetrahydrofuran (24,0 ml, 24,0 mmol) werden tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wird zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie auf Silicagel mit 8:2 EtOAc: MeOH + 2% NH4OH) ergibt die Titelverbindung.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 18 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-Naphth-1-ylethylamin.
  • Beispiel 19
  • 5-Methansulfonyltryptamid
  • 2-(3-Chlorpropyl)-(1,3)-dioxolan (6,69 g, 44,5 mmol), (4-Methansulfonylphenyl)hydrazinhydrochlorid (9,92 g, 44,5 mmol) und Na2HPO4 (1,58 g, 11,1 mmol) werden in 300 ml an Methanol/Wasser (1:1) vereinigt. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4,5 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in 1 N NaOH gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und dann zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (84/16) ergibt die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff: Smp.134-138°C. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1), Analyse für C11H14N2O2S: Berechnet: C 55,44, H 5,92, N 11,76. Gefunden: C 55,33, H 5,97, N 11,48.
  • Beispiel 20
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-chlor-1H-3-yl)ethylamin
  • Di-tert-butyldicarbonat (1,2 g, 5,34 mmol), 6-Chlortryptamin (866,4 mg, 4,45 mmol) und NaHCO3 (598,2 mg) in Dioxan (50 ml) werden vereinigt. Es wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird zu einem Rückstand eingedampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und dann unter Bildung der Titelverbindung als hellgelbes Öl eingedampft.
  • Beispiel 21A
  • N-Methyl-2-(6-chlor-1H-indol-3-ylethylamin
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethylamin (1,3 g, 4,41 mmol) und trockenes THF (20 ml) werden vereinigt und tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension aus LiAlH4 (1,0 g, 26,5 mmol) in trockenem THF (30 ml) gegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und gerührt. Nach 15 Stunden wird mit gesättigtem NaSO4 (100 ml/mol) gestoppt und für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann unter Vakuum filtriert. Der Niederschlag wird mit THF gewaschen und das Filtrat wird eingedampft und zu einem Rückstand gewaschen. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (84/16) ergibt die Titelverbindung: MS (ACPI): m/e 209,0 (M+1).
  • Beispiel 21B
  • 5-(4-Fluorphenyl)-1H-indol
  • 5-Bromindol (5,00 g, 25,50 mmol) und Pd(Ph3P)4 (1,47 g, 1,28 mmol) werden in Toluol (510 ml) vereinigt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung aus 4-Fluorbenzolborsäure (5,35 g, 38,26 mmol) in Ethanol (153 ml) und dann gesättigtes NaHCO3 (255 ml) zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, in gesättigtes NaCl (250 ml) gegossen und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan (10/90) ergibt die Titelverbindung: Smp. 84-89°C. MS (APCI): m/e 212,0 (M+1).
    Analyse für C14H10FN: Berechnet: C 79,60, H 4,77, N 6,63. Gefunden: C 79,33, H 4,92, N 6,64.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 21 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Phenyl-1H-indol: Smp.71-74°C. MS (ACPI): m/e 194,0 (M+1). Analyse für C14H11N: Berechnet: C 87,01, H 5,74, N 7,25. Gefunden: C 86,67, H 5,82, N 7,31.
    • b) 4-Phenylphenethylaminhydrochlorid: (Ausnahme: Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mittels Dichlormethan/2N NH3 (Methanol) (90/10) unter Bildung des Endprodukte. Das HCl Salz wird in Ethylacetat hergestellt: MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Analyse für C14H16ClN: Berechnet: C 71,94, H 6,90, N 5,99. Gefunden: C 71,66, H 6,90, N 5,94.
  • Beispiel 22
  • 7-Cyano-1H-indol
  • 7-Bromindol (4,72 g, 24,0 mmol) und Kupfercyanid (4,30 g, 48,1 mmol) werden in 2-Methyl-2-pyrrolidin (40 ml) vereinigt. Es wird auf 200°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser-Ethylacetat (200 ml, 1/1) wird unter Bildung eines Feststoffs zugegeben. Es wird durch Celite filtriert, das Filtrat wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Hexan : Ethylacetat (10:1) ergibt die Titelverbindung (1,87 g) als gelben Feststoff:
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,64-6,66 (m, 1H), 7,17 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 8,0 H), 12,03 (br, 1H).
  • Beispiel 23
  • 3-Formyl-5-cyano-1H-indol
  • Phosphorsäureoxychlorid (11,76 g, 76,67 mmol) wird tropfenweise zu DMF (24,3 ml) gegeben, während die Temperatur bei weniger als 10°C gehalten wird. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. 5-Cyanoindol (10,00 g, 70,34 mmol) wird als eine Lösung in DMF (30 ml) zugegeben, während die Temperatur unter 35°C gehalten wird. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser (300 ml) gegossen und dann wird 5 N NaOH (54 ml) unter Rühren zugegeben. Ein zusätzliche Menge an 5 N NaOH (19,7 ml) wird langsam zugegeben und dann für 1 Minute auf 90°C erhitzt und dann unter Bildung eines Niederschlags auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet: Smp. 248-250°C.
    MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Analyse für C10H6N2O: Berechnet: C 70,58, H 3,55, N 16,46. Gefunden: C 70,41, H 3,53, N 16,33.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 23 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Formyl-5-(4-fluorphenyl)-1H-indol. Smp. 215-217°C. MS (ACPI) : m/e 239,1 (M+1). Analyse für C15H10FNO: Berechnet: C 75,30, H 4,21, N 5,85. Gefunden: C 74,94, H 4,17, N 5,84.
    • b) 3-Formyl-5-phenyl-1H-indol. Smp. > 250°C. MS (ACPI) : m/e 222,1 (M+1). Analyse für C15H11NO: Berechnet: C 81,43, H 5,01, N 6,33. Gefunden: C 81,04, H 5,05, N 6,36.
    • c) 3-Formyl-6-methyl-1H-indol. Smp. 178-180°C. MS (ACPI): m/e 159,9 (M+1). Analyse für C10H9NO: Berechnet: C 75,45, H 5,70, N 8,80. Gefunden: C 75,60, H 5,78, N 8,97
    • d) 3-Formyl-6-cyano-1H-indol. Smp. 246°C. MS (ACPI): m/e 171,0 (M+1). Analyse für C10H6N2O: Berechnet: C 70,58, H 3,55, N 16,46. Gefunden: C 70,51, H 3,59, N 16,40 und
    • e) 3-Formyl-6-trifluormethoxy-1H-indol. Smp. 189-192°C. MS (ACPI): m/e 230,0 (M+1). Analyse für C10H6F3NO2: Berechnet: C 52,41, H 2,64, N 6,11. Gefunden: C 52,31, H 2,61, N 6,09.
    • f) 3-Formyl-7-cyano-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,80-7,82 (m, 1H), 8,42-8,50 (m, 2H), 10,02 (s 1H), 13,06 (br, 1H).
    • g) 3-Formyl-6-brom-1H-indol. Smp. 197-200°C. Analyse für C9H6BrNO: Berechnet: C 48,25, H 2,70, N 6,25. Gefunden: C 47,87, H 2,68, N 6,17.
    • h) 3-Formyl-7-fluor-1H-indol. Smp. 211-214°C. MS (ACPI): m/e 163,9 (M+1). Analyse für C9H6FNO: Berechnet: C 66,26, H 3,71, N 8,59. Gefunden: C 66,12, H 3,67, N 8,56.
  • Beispiel 25
  • 3-(2-Nitrovinyl)-5-cyano-1H-indol
  • 3-Formyl-5-cyano-1H-indol (10,60 g, 63,32 mmol) und eine Lösung aus Ammoniumacetat (10,60 g) in Nitromethan (660 ml) werden vereinigt. Es wird auf 90°C erhitzt. Nach 2 Stunden wird unter Bildung eines Niederschlags auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit 1:1 MeOH/Wasser (500 ml) gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Smp. 247-251°C. MS (ACPI): m/e (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 25 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Nitrovinyl)-5-(4-fluorphenyl)-1H-indol. Smp. 217-220°C. MS (ACPI): m/e 282,2 (M+1). Analyse für C15H10FN2O2: Berechnet: C 68,08, H 3,93, N 9,92. Gefunden: C 67,73, H 3,92, N 9,73.
    • b) 3-(2-Nitrovinyl)-5-phenyl-1H-indol. MS (ACPI): m/e 265,1 (M+1)
    • c) 3-(2-Nitrovinyl)-6-methyl-1H-indol. MS (ACPI): m/e 203,1 (M+1)
    • d) 3-(2-Nitrovinyl)-6-cyano-1H-indol. Smp. > 250°C. MS (ACPI): m/e 212,0 (M-1). Analyse für C11H7N3O2: Berechnet: C 61,97, H 3,31, N 19,71. Gefunden: C 62,09, H 3,34, N 20,06 und
    • e) 3-(2-Nitrovinyl)-6-trifluormethoxy-1H-indol. Smp.139-143°C. MS (ACPI): m/e 273,0 (M+1).
    • f) 3-(2-Nitrovinyl)-6-phenoxy-1H-indol: 1H NMR (DMSO d6) 12,1 (s, 1H), 8,38-8,34 (d, 1H), 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,95-6,92 (m, 1H).
    • g) 3-(2-Nitrovinyl)-5-(pyridin-3-yloxy)-1H-indol: ISMS 282 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) 9,5 (bs, 1H), 8,36-8,32 (m, 2H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,797,78 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H).
    • h) 3-(2-Nitrovinyl)-7-cyano-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (t, 1H, J = 7, 7 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 7,2 Hz), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,36-8,46 (m, 3H). MS (Electrospray) m/e: 212,1 (M-1).
    • i) 3-(2-Nitrovinyl)-6-brom-1H-indol. Smp. 210°C, Zers., Analyse für C10H7BrN2O2: Berechnet: C 44,97, H 2,64, N 10,49. Gefunden: C 44,62, H 2,70, N 10,49.
    • j) 3-(2-Nitrovinyl)-7-fluor-1H-indol. Smp.176-180°C. MS (ACPI): m/e 207,1 (M+1), Analyse für C10H7FN2O2: Berechnet: C 58,26, H 3,42, N 13,59. Gefunden: C 58,01, H, 3,31, N 13,26.
  • Beispiel 26
  • 3-(2-Nitroethyl-5-cyano-1H-indol
  • Natriumborhydrid (25,65 g, 678 mmol) wird zu einer Eisbad gekühlten Lösung aus 3-(2-Nitrovinyl)-5-cyano-1H-indol (12,68 g, 59,5 mmol) in 1:1 MeOH/DMF (600 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden wird Kochsalzlösung (600 ml) zugegeben und der pH wird auf etwa 7 mit 5 N HCl eingestellt. Es wird unter verringertem Druck zur Entfernung des Methanols eingedampft und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan ergibt nach dem Eindampfen die Titelverbindung als farblose Prismen. Smp.132-136°C. MS (ACPI): m/e 215,0 (M+1). Analyse für C11H9N3O2: Berechnet: C 61,39, H 4,22, N 19,52. Gefunden: C 61,09, H 4,10, N 19,16.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 26 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Nitroethyl)-7-cyano-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,39 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 11,96 (br, 1H). MS (Electrospray), m/e: 214,1 (M-1).
  • Beispiel 27
  • 5-Cyanotryptamin
  • Zinkpulver (16,22 g, 248,1 mmol) wird in vier Portionen zu 2 N HCl (300,0 ml) gegeben. 3-(2-Nitroethyl)-5-cyano-1H-indol (2,25 g, 10,5 mmol) wird als eine Lösung in Methanol (300,0 ml) zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und der pH wird mittels 5 N NaOH auf 11 eingestellt, durch Celite filtriert, mit Wasser gewaschen und dann wird das Filtrat mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann unter Bildung der Titelverbindung eingedampft. Smp. 102-105°C. MS (ACPI): m/e 186,1 (M+1). Analyse für C11H11N3: Berechnet: C 71,33, H 5,99, N 22,69. Gefunden: C 71,03, H 5,91, N 22,64.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Aminoethyl)-7-cyano-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,76-2,82 (m, 4H), 7,15 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,91-7,94 (m, 1H), 11,80 (br, 1H). MS (Electrospray), m/e: 186,1 (M+1), 184,1 (m-1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 6-Bromtryptamin. Smp.114-116°C. Analyse für C10H11BrN2: Berechnet: C 50,23, H 4,64, N 11,72. Gefunden: C 49,96, H 4,49, N 11,47.
  • Beispiel 28
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(5-cyano-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Di-tert-butyldicarbonat und eine Lösung aus 5-Cyanotryptamin (1,33 g, 7,15 mmol) und 2 N NaOH (4,2 ml) in THF (60 ml) werden vereinigt. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wird zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (97/3) ergibt die Titelverbindung: Smp. 129-132°C. MS (ACPI): m/e 286, 2 (M+1).
    Analyse für C16H19N3O2: Berechnet: C 67,35, H 6,71, N 14,73. Gefunden: C 67,16, H 6,68, N 14,46.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-cyano-1H-indol-3-yl)ethylamin.
  • Beispiel 29
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-H-indol-3-yl)ethylamin
  • Wasser (64,0 ml) und NaOH (8,53 g) werden vereinigt und auf etwa 5°C in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-2-(5-cyano-1H-indol-3-yl)ethylamin (1,85 g, 6,50 mmol) in Ethanol (128,0 ml) wird dann zu der gekühlten Lösung gegeben. Es wird tropfenweise 30 % Peroxid (6,4 ml) zugegeben, während die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Nach 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 22 Stunden wird das überschüssige Peroxid durch die Zugabe von 20 % Natriumbisulfitlösung (45,0 ml) unter Rühren zerstört. Nach 30 Minuten wird unter verringertem Druck zur Entfernung des Ethanols eingedampft und die entstehende wässrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (96/4) ergibt, nach dem Eindampfen, die Titelverbindung: Smp. 65-68°C. MS (ACPI): m/e 304,2 (M+1), Analyse für C16H21N3O3: Berechnet: C 63,35, H 6,98, N 13,85. Gefunden: C 63,26, H 6,99, N 13,71.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 28 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-amido-1H-indol-3-yl)ethylamin: MS (ACPI) : m/e 302,3 (M-1).
  • Beispiel 30
  • 5-Amidotryptamin
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(5-amido-1H-indol-3-yl)ethylamin (1,83 g, 6,04 mmol) wird in Dioxan (25,0 ml) gelöst. Es wird 4M HCl in Dioxane (7,5 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 18 Stunden wird der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um nach dem Trocknen die Titelverbindung als Hydrochlorid zu erhalten: Smp.192-195°C. MS (ACPI): m/e 202,0 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 30 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 6-Amidotryptamin: Smp. 169-173°C. MS (ACPI): m/e 204,1 (M+1).
  • Beispiel 32
  • 5-(4-Fluorphenyl)tryptamin
  • LiAlH4 (2,66 g, 70,17 mmol) und trockenes THF (70,0 ml) werden vereinigt und die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung aus 5-(4-Fluorphenyl)-3-(2-nitrovinyl)-1H-indol (3,30 g, 11,69 mmol) in trockenem THF (30,0 ml) wird tropfenweise zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und gerührt. Nach 15 Stunden wird mit gesättigtem Na2SO4 (100 ml/mol) gestoppt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird der Niederschlag mit THF gewaschen und das Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (80/20) ergibt die Titelverbindung. Das HCl Salz wird in Diethylether hergestellt: Smp > 250°C. MS (ACPI): m/e 255,0 (M+1). Analyse für C16H16ClFN2: Berechnet: C 66,09, H 5,55, N 9,63. Gefunden: C 65,78, H 5,48, N 9,58.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Phenyltryptamin. Smp. 244-246°C. MS (ACPI): m/e 237,1 (M+1). Analyse für C16H17ClN2: Berechnet: C 70,45, H 6,28, N 10,27. Gefunden: C 70,75, H 6,33, N 10,27. (isoliert als Hydrochlorid)
    • b) 6-Methyltryptamin. Smp.139-141°C. MS (ACPI): m/e 175,0 (M+1). Analyse für C11H14N2: Berechnet: C 75,82, H 8,10, N 16,08. Gefunden: C 76,05, H 8,26, N 16,12.
    • c) 6-Trifluormethoxytryptamin. MS (ACPI): m/e 245,0 (M+1). Analyse für C11H11F3N2O: Berechnet: C 54,10, H 4,54, N 11,47. Gefunden: C 53,92, H 4,50, N 11,06.
    • d) 7-Fluortryptamin. MS (ACPI): m/e 179,0 (M+1). Analyse für C10H11FN2: Berechnet: C 67,40, H 6,22, N 15,72. Gefunden: C 67,06, H 6,11, N 15,48.
  • Beispiel 33
  • 6-Ethoxycarbonyl-1H-indol
  • 6-Carboxy-1H-indol und Ethanol (110 ml) werden vereinigt und auf 5°C gekühlt. Es wird tropfenweise konzentriertes H2SO4 (96 %, 11,08 ml) zugegeben, während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird gekühlt und in Eis/Wasser gegossen, der pH wird auf etwa 9 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Chloroform unter Bildung der Titelverbindung nach dem Eindampfen chromatographiert. Smp. 72-75°C. MS (ACPI): m/e 189,9 (M+1).
  • Beispiel 34
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-ethoxycarbonyl-1H-indol
  • 1-Dimethylamino-2-nitroethylen (1,93 g, 16,58 mmol) und TFA (10,0 ml) werden vereinigt und gerührt bis zum Lösen. 6-Ethoxycarbonyl-1H-indol (3,14 g, 16,58 mmol) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und dann zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in warmer Ethanol gerührt, auf Umgebungstemperatur gekühlt, dann filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als dunkelgelbes Pulver getrocknet. Smp. 241°C. MS (ACPI): m/e 261,1 (M+1). Analyse für C13H12N2O4: Berechnet: C 60,00, H 4,65, N, 10,76. Gefunden: C 59,99, H 4,63, N 10,59.
  • Beispiel 35
  • 3-(2-Nitroethyl)-6-ethoxycarbonyl-1H-indol
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-ethoxycarbonyl-1H-indol (4,0 g, 15,37 mmol) und NaBH4 (726,7 mg, 19,21 mmol) in 100 ml THF/Methanol (9:1) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wird zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Kochsalzlösung und Ethylacetat aufgeteilt, mit Kochsalzlösung gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und dann unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Pulver eingedampft. Smp.124-127°C. MS (ACPI): m/e 263,0 (M+1). Analyse für C13H14N2O4: Berechnet: C 59,54, H 5,38, N 10,68. Gefunden: C 59,40, H 5,36, N 10,53.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 35 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Nitroethyl)-6-cyano-1H-indol: m/e 214,1 (M-1). Analyse für C11H9N3O2: Berechnet: C 61,39, H 4,22, N 19,52. Gefunden: C 61,05, H 4,09, N 19,19.
    • b) 3-(2-Nitroethyl)-6-brom-1H-indol
    • c) 3-(2-Nitroethyl)-6-methansulfonyl-1H-indol. Smp. 162-164°C. MS (ACPI): m/e 269,1 (M+1).
    • d) 3-(2-Nitroethyl)-6-benzolsulfonyl-1H-indol (Ausnahme: 75 ml an THF werden verwendet).
  • Beispiel 36
  • 6-Ethoxycarbonyltryptamin
  • Pt2O (440 mg) und eine Lösung aus 3-(2-Nitroethyl)-6-ethoxycarbonyl-1H-indol (3,55 g, 13,54 mmol) werden in Ethylacetat (100 ml) vereinigt. Es wird bei 60 psi (410 kPa) bei Umgebungstemperatur hydriert. Nach 4 Stunden wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (85/15) ergibt nach dem Eindampfen die Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver: Smp.127-131 °C. MS (ACPI): m/e 233,0 (M+1). Analyse für C13H16N2O2: Berechnet: C 67,22, H 6,94, N 12,06. Gefunden: C 66,87, H, 6,86, N 11,86.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 36 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 6-Cyanotryptamin: Smp. 144-147°C. MS (ACPI): m/e 186,0 (M+1). Analyse für C11H11N3: Berechnet: C 71,33, H 5,99, N 22,69. Gefunden: C 71,10, H 5,89, N 22,38.
    • b) 6-Methansulfonyltryptamin: Smp. 149-153°C. MS (ACPI): m/e 239,1 (M+1), Analyse für C11H14N2O2S: Berechnet: C 55,44, H 5,92, N 11,76. Gefunden: C 55,12, H 5,82, N 11,97.
    • c) 6-Benzolsulfonyltryptamin: Smp. 169-172°C. MS (ACPI): m/e 301,0 (M+1).
  • Beispiel 38
  • 6-Trifluormethoxy-1H-indol
  • 1-Methyl-4-trifluormethoxybenzol (5,44 g, 30,87 mmol) und H2SO4 (96 %, 30,9 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa 0°C gekühlt. Es wird tropfenweise rauchende HNO3 (2,06 g, 32,72 mmol) zugegeben. während die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird das Gemisch auf Eis/Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (75/25) ergibt, nach dem Eindampfen, 1-Methyl-2-nitro-4-trifluormethoxybenzol: MS (ACPI) m/e 220,1 (M-1).
  • 1-Methyl-2-nitro-4-trifluormethoxybenzol (3,73 g, 16,86 mmol), Pyrrolidin (1,32 g, 18,55 mmol), N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (6,03 g, 50,58 mmol) und trockenes DMF (35 ml) werden vereinigt. Es wird auf etwa 105°C erhitzt. Nach 19 Stunden wird das DMF unter verringertem Druck unter Bildung eines öligen Rückstands entfernt. Der Rückstand und Ethylacetat werden vereinigt, mit Kochsazlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und dann unter Bildung von N,N-Dimethyl-2-(2-nitro-4-trifluormethoxyphenyl)vinylamin konzentriert.
  • N,N-Dimethyl-2-(2-nitro-4-trifluormethoxyphenyl)vinylamin (4,64 g, 16,8 mmol) und Raney® Nickel (900 mg) werden in Ethanol (100 ml) vereinigt. Es wird bei 60 psi (410 kPa) und Raumtemperatur hydriert. Nach 18 Stunden wird durch Celite filtriert, das Filtrat wird zu einem Rückstand konzentriert und auf Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat (30/70), nach dem Eindampfen, unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißes Pulver chromatographiert. Smp. 59°C, MS (ACPI): m/e 200,0 (M-1).
  • Beispiel 39
  • 2-Phenylphenethylamin
  • 2-Phenylphenylacetonitril (4,69 g, 24,26 mmol) und Diethylether (10 ml) werden vereinigt und tropfenweise zu einer gekühlten (–10°C) Lösung aus LiAlH4 (2,76 g, 72,81 mmol) in Diethylether (100 ml) gegeben. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird mit gesättigtem Natriumsulfat (100 ml/mol) gestoppt. Es wird zur Entfernung des Niederschlags filtriert, das Filtrat wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Dichlormethan/2 N NH3 (Methanol) (95/5) ergibt die Titelverbindung als gelbes Cl. Das HCl Salz wird in Diethylether hergestellt: Smp. 197-199°C. MS (ACPI): m/e 198,1 (M+1). Analyse für C14H16ClN: Berechnet: C 71,94, H 6,90, N 5,99. Gefunden: C 72,15, H 6,84, N 6,09.
  • Beispiel 40
  • 7-Chlor-1H-indol
  • Gemäß dem Verfahren von J. Med. Chem. 1990, 33, 2777 wird tropfenweise 2-Chloranilin (5,8 g, 45,45 mmol) in wasserfreiem Toluol (80 ml) zu einer kalten 1 M Lösung aus BCl3 (50 ml) in Dichlormethan gegeben. Nach der Zugabe kann die Reaktion bei 0°C für 10 min rühren. Nach 10 Minuten bei 0°C werden Chloracetonitril (13,72 g, 11,53 ml, 181,8 mmol, 4 Äquivalente) und Aluminiumtrichlorid (6,67 g, 50 mmol, 1,1 Äquivalente) in 5 gleichen Portionen über 45 Minuten zugegeben und dann am Rückfluss (–65°C) erhitzt. Nach 6 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt. Nach 16 Stunden wird die Reaktion in einem Eisbad gekühlt und 2 N HCl (61,4 ml) wird zugegeben und dann wird die Reaktion am Rückfluss erhitzt. Nach 45 Minuten wird in einem Eisbad gekühlt, die Säure wird mit 2 N NaOH neutralisiert, wobei die Temperatur der Reaktion unter 15°C gehalten wird, bis der pH etwa 5 beträgt. Die Reaktion wird zu einem Trenntrichter überführt und die organische Phase wird entfernt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 1-(2-Amino-3-chlorphenyl)-2-chlorethanon entfernt, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • 1-(2-Amino-3-chlorphenyl)-2-chlorethanon (7,0 g, 34,30 mmol) wird in 10 % wässrigem 1,4-Dioxan (75 ml) gelöst. NaBH4 (2,6 g, 68,6 mmol, 2 Äquivalente) wird als Feststoff vorsichtig zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt, wobei ein hellbraunes Öl im Kolben zurückbleibt. Das Öl wird durch HPLC (Silicagel mobile Phase: 100 % Hexan bis 50 % EtOAc in Hexan über 50 Minuten) unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl gereinigt.
    1H NMR (300MHz, d6 DMSO-d6): 5,16 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,70 (bs, 1H), 6,59 (t, 1H), 7,09 (m, 2H). MS (ES+): m/z 154,152 (M+H)+.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 40 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Brom-7-ethyl-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 1,25 (t, 3H), 2,85 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 7,02 (M, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,28 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 224,226 (M+H)+. Analyse für C10H10BrN: Berechnet: C 53,60, H 4,50, N 6,25. Gefunden: C 53,50, H 4,34, N 6,22.
  • Beispiel 42
  • 6-Trifluormethyl-1H-indol
  • 2-Brom-5-trifluormethylphenylamin (27,06 g, 112,74 mmol) und 200 ml Pyridin werden vereinigt. Es wird in einem Eisbad gekühlt und Ethylchlorformiat (18,35 g, 169,11 ml, 1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich die Reaktion schrittweise auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 18 Stunden wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Et2O/Wasser gelöst und zu einem Trenntrichter überführt. Die Phase wird getrennt und die wässrige Phase wird mit Et2O (2 × 300 ml) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von N-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)carbamidsäureethylester eingedampft, der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Gemäß dem in J. Org. Chem. 1997, 62, 6507, beschriebenen Verfahren, werden N-(2-Brom-5-trifluormethylphenyl)carbamidsäureethylester (34,33 g, 110 mmol), Triethylamin (300 ml), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (5,4 g, 7,7 mmol) und Kupfer(I)iodid (1,47 g, 7,7 mmol) vereinigt. Die dunkle Lösung wird evakuiert und mit N2 zweimal befüllt und dann wird schnell (Trimethylsilyl)acetylen (16,21 g, 165 mmol, 23,32 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Es wird auf 80°C erhitzt. Nachdem die TLC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt, werden Wasser und Et2O zugegeben und es wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und das eingedampfte Material wird unter Bildung eines dunkelbraunen Öls entfernt. Das Öl wird auf Silicagel absorbiert und auf eine kurze Säule aus Silicagel, die mit 100 % Hexan äquilibriert ist, aufgetragen. Es wird mit 100 % Hexan (2 l) gewaschen und das Produkt wird mit 1 % EtOAc in Hexan eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden gepoolt und im Vakuum wird das Lösemittel unter Bildung von 5-Trifluormethyl-2-trimethylsilanylethinylphenylamin als rot/braunes Öl entfernt.
    MS (IS): m/z 330 (M+H)+.
  • NaH (10,83 g, 60 % in Öl, 270,8 mmol, 4 Äquivalente) wird zu EtOH (200 ml) gegeben. Wenn es kühl ist, wird eine Lösung aus 5-Trifluormethyl-2-trifluormethylsilanylethinylphenylamin (22,3 g, 67,7 mmol) in EtOH (400 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden wird am Rückfluss erhitzt.
  • Nach 4 Stunden wird im Vakuum unter Entfernung des EtOH eingedampft und der erhaltene Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines dunklen Öls eingedampft. Das Öl wird auf Silicagel absorbiert und auf eine kurze Säule aus Silicagel gegeben. Es wird mit 20 % EtOAc in Hexan eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden gepoolt und das Lösemittel wird unter Zurücklassen eines dunkelbraunen Öls entfernt. Eine weitere Reinigung des Öls auf HPLC (Silicasäule) mittels eines Gradienten von 1 % Et2O in Hexan bis 15 % Et2O in Hexan wird ausgeführt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden gepoolt und das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung als oranger Feststoff entfernt.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 11,51 (bs, 1H). MS (EI+): m/z 185 (M+).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 42 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Isopropyl-1H-indol: MS (ES+): m/z 160 (M+H)+. (ES)–: m/z 158 (M-H)–.
  • Beispiel 44
  • 6-Fluor-5-methox-1H-indol
  • Rauchende Salpetersäure (24 ml) wird in konzentriertem H2SO4 in einem Rundbodenkolben gelöst. 3,4-Difluorbrombenzol (20 g, 104 mmol) wird tropfenweise mittels eine Pipette unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und mit Et2O (2 × 250 ml) extrahiert. Es wird gesammelt und die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemitel wird unter Bildung von 1-Brom-4,5-difluor-2-nitrobenzol als hellgelbes Öl entfernt.
  • 1-Brom-4,5-difluor-2-nitrobenzol (24 g, 100 mmol) wird zu einer Lösung aus Natriummethoxid (1,2 Äquivalente) in MeOH gegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktion bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Et2O (2 × 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1-Brom-4-fluor-5-methoxy-2-nitrobenzol als gelber Feststoff entfernt.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,99 (s, 3H), 7,26 (m, 1H), 7,83 (d, 1H). MS (FD+): m/z 249,251 (M+). Analyse für C7H6BrFNO3: Berechnet: C 33,63, H 2,02, N 5,60. Gefunden: C 33,79, H 1,98, N 5,62.
  • 1-Brom-4-fluor-5-methoxy-2-nitrobenzol (20,5 g, 82 mmol) und Pt auf Kohle (sulfidiert) in THF (600 ml) werden vereinigt und bei 60 psi (414 kPa) über 4 Stunden hydriert. Die Reaktion wird durch Celite zur Entfernung des Katalysators filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 2-Brom-5-fluor-4-methoxyanilin als brauner Feststoff entfernt, der ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Mittels 2-Brom-5-fluor-4-methoxyanilin, dem Verfahren von Beispiel 42, wird N-(2-Brom-5-fluor-4-methoxyphenyl)carbamidsäureethylester als brauner Feststoff erhalten.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1,33 (t, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,97 (bd, 1H). MS (FD+): m/z 291,293 (M+).
  • N-(5-Fluor-4-methoxy-2-trimethylsilanylethinylphenyl)carbamidsäureethylester als gelber Feststoff: MS (ES+): m/z 310 (M+H)+. (ES–): m/z 308 (M-H)– und die Titelverbindung als Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,93 (s, 3H), 6,48 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 8,11 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 166 (M+H)+. (ES–): m/z 164 (M-H)–. Analyse für C9H8FNO: Berechnet: C 65,45, H 4,88, N 8,48. Gefunden: C 65,17, H 4,97, N 8,70.
  • Beispiel 45
  • 5,6-Difluor-1H-indol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 42 wird 2-Brom-4,5-difluoranilin erhalten, das den N-(2-Brom-4,5-difluorphenyl)carbamidsäureethylester ergibt, der den N-(4,5-Difluor-2-trimethylsilanylethinylphenyl)carbamidsäureethylester ergibt, der die Titelverbindung als orangen Feststoff ergibt:
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,43 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 11,25 (bs, 1H). MS (ES–): m/z 152 (M-H)–. Analyse für C8H5F2N: Berechnet: C 62,75, H 3,29, N 9,15. Gefunden: C 62,41, H 3,12, N 8,98.
  • Beispiel 46
  • 5-Trifluormethoxy-1H-indol
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 42 und 2-Brom-4-(trifluormethoxy)anilin wird N-(2-Brom-4-trifluormethoxyphenyl)carbamidsäureethylester erhalten:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1,34 (t, 3H), 4,25 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,20 (d, 1H). MS (ES–): m/z 326,328 (M-H)– Analyse für C10H9BrF3NO3: Berechnet: C 36,6096, H 2,7650, N 4,2692. Gefunden: C 36,50, H 2,67, N 3,97, der den N-(4-Trifluormethoxy-2-trimethylsilanylethinylphenyl)carbamidsäureethylester bildet, der die Titelverbindung als gelbes Öl ergibt.
    MS (ES–): m/z 200 (M-H)–.
  • Beispiel 47
  • 4-Phenyl-1H-indol
  • Mittels des Verfahrens von Carrera und Sheppard in Synlett, 1994, 93-94, ergibt 4-Bromindol die Titelverbindung.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 6,56 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 11,27 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 194 (M+H)+. (ES–): m/z 192 (M-H)–.
  • Beispiel 48
  • (2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)acetonitril
  • Mittels des Verfahrens von Liebigs Ann, Chem, 1988, 203-208, unter Verwendung von 4-Nitrobenzotrifluorid (15 g, 78,49 mmol) wird die Titelverbindung erhalten. MS (ES–): m/z 229 (M-H)–.
  • Beispiel 49
  • 5-Trifluormethyl-1H-indol
  • Gemäß dem Verfahren von Liebigs Ann, Chem, 1988, 203-208 und mittels (2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)acetonitril wird die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H NMR (300MHz, d6-DMSO-d6): 6,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 11,51 (bs, 1H). MS (ES–): m/z 184 (M-H)–.
  • Beispiel 50
  • 3-Formyl-4-methoxy-1H-indol
  • Phosphorsäureoxychlorid (1,1 Äquivalente) wird unter kräftigem Rühren zu DMF (gekühlt in einem Eisbad) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann es in einem Eisbad für ~10 Minuten rühren und dann wird eine Lösung aus 4-Methoxy-1H-indol (5 g) in wasserfreiem DMF unter kräftigem Rühren zugegeben. Es kann bei 0°C rühren. Nach 1 Stunde wird auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 16 Stunden werden vorsichtig 4 Äquivalente an 2 N NaOH unter kräftigem Rühren zugegeben. Es wird auf etwa 80°C erhitzt und dann gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser unter kräftigem Rühren unter Bildung eines Feststoffs gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Das Filtrat wird angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 50 % Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung der Titelverbindung als hellpurpurfarbener Feststoff entfernt. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung beträgt 5,44 g.
    MS (ES+): m/z 175 (M+H)+, 160 (M-CH3)+. (ES–): m/z 174 (M-H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 50 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Formyl-6-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,79 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 11,92 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 176 (M+H)+. (ES–): m/z 174 (M-H)–.
    • b) 3-Formyl-7-methoxy-1H-indol
    • c) 3-Formyl-4-chlor-1H-indol
    • d) 3-Formyl-6-chlor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO-d6): 7,24 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,21 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 182,180 (M+H)+. (ES–): m/z 180,178 (M-H)–.
    • e) 3-Formyl-7-chlor-1H-indol. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,38 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,54 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 182,180 (M+H)+. (ES–): m/z 180,178 (M-H)–.
    • f) 3-Formyl-4-fluor-1H-indol, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,01 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,03 (d, 1H), 12,48 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 164 (M+H)+. (ES–): m/z 162 (M-H)–.
    • g) 3-Formyl-5-methoxy-6-trifluormethyl-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,91 (s, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 244 (M+H)+. (ES–): m/z 242 (M-H)–.
    • h) 3-Formyl-6-chlor-5-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,88 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 12,08 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)+. (ES–): m/z 208,210 (M-H)–.
    • i) 3-Formyl-4-chlor-5-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,89 (s, 3H), 7,13 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 12,39 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 210,212 (M+H)+. (ES–): m/z 208,210 (M-H)–.
    • j) 3-Formyl-6-trifluormethyl-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,52 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 12,47 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 214 (M+H)+. (ES–): m/z 212 (M-H)–.
    • k) 3-Formyl-5-methoxy-2-methyl-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,65 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,78 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 10,00 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 190 (M+H)+. (ES–): m/z 188 (M-H)–
    • l) 3-Formyl-6-fluor-5-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 12,03 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 194 (M+H)+. (ES–): m/z 192 (M-H)–.
    • m) 3-Formyl-5,6-difluor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,56 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 12,25 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 182 (M+H)+. (ES–): m/z 180 (M-H)–
    • n) 3-Formyl-6-chlor-5-fluor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,72 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 12,29 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 198 (M+H)+. (ES–): m/z 196 (M-H)–.
    • o) 3-Formyl-5-trifluormethoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,24 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,97 (bs, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H). MS (ES+) : m/z 230 (M+H)+. (ES–): m/z 228 (M-H)–. Analyse für C10H6F3NO2: Berechnet C 52,4138, H 2,6391, N 6,1122. Gefunden C 52,70, H 2,73, N 6,13.
    • p) 3-Formyl-4,6-difluor-5-methoxy-1H-indol. MS (ES+): 212 (M+H)+. (ES–): 210 (M-H)–q) 3-Formyl-4-phenyl-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,07 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,46 (m, 6H), 7,53 (m, 1H), 8,20 (bs, 1H), 9,37 (s, 1H), 12,40 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 222 (M+H)+. (ES–): m/z 220 (M-H)–
    • r) 3-Formyl-6-phenyl-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,35 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,15 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 12,20 (bs, 1H). MS (EI+): m/z 221 (M)+.
    • s) 3-Formyl-5-isopropyl-1H-indol. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,24 (d, 6H), 2,99 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,90 (s, 1H), 12,02 (bs, 1H). MS (ES+): 188 (M+H)+. (ES–): m/z 186 (M-H)–.
    • t) 3-Formyl-4,6-difluor-5-methoxy-1-methyl-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,81 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 10,14 (d, 1H). MS (ES+): m/z 226 (M+H)+ und
    • u) 3-Formyl-4,6-difluor-1-methyl-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,93 (d, 1H). MS (ES+): 196 (M+H)+.
  • Beispiel 51
  • 3-(2-Nitrovinyl)-4-methoxy-1H-indol
  • Ammoniumacetat (getrocknet durch die Behandlung mit Toluol und Entfernung des Toluols im Vakuum) als Feststoff (0,75 Äquivalente), Nitromethan (20 Äquivalente) und 4-Methoxy-1H-indol-3-carbaldehyd (5,4 g, 30,82 mmol) werden vereinigt. Es wird auf etwa 65°C erhitzt. Nachdem die Reaktion beinahe vollständig ist (gemäß TLC) wird Silicagel zugegeben und es wird im Vakuum zur Entfernung des Nitromethans eingedampft. Das Silicagel aus dem Reaktionsgemisch wird auf die Spitze der kurzen Säule des Silicagels aufgetragen und mit 25 % Aceton in Hexan eluiert, um nach dem Eindampfen die Titelverbindung zu erhalten, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 51 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Nitrovinyl)-6-methoxy-1H-indol
    • b) 3-(2-Nitrovinyl)-7-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,95 (s, 3H), 5,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 12,40 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 219 (M+H)+. (ES–): m/z 217 (M-H)–.
    • c) 3-(2-Nitrovinyl)-4-chlor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,08 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,6 (bs, 1H). MS (ES–): m/z 221,223 (M-H)–.
    • d) 3-(2-Nitrovinyl)-6-chlor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 5,03 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 12,23 (bs, 1H). MS (ES–): m/z 223,221 (M-H)–.
    • e) 3-(2-Nitrovinyl)-7-chlor-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7,23 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,33 (bs, 1H), 8, 40 (d, 1H), 12,58 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 225,223 (M+H)+. (ES–): m/z 223,221 (M-H)–.
    • f) 3-(2-Nitrovinyl)-4-fluor-1H-indol
    • g) 3-(2-Nitrovinyl)-5-methoxy-6-trifluormethyl-1H-indol. MS (ES+): m/z 286 (M+). (ES–): m/z 285 (M-H)–.
    • h) 3-(2-Nitrovinyl)-6-chlor-5-methoxy-1H-indol.
    • i) 3-(2-Nitrovinyl)-4-chlor-5-methoxy-1H-indol. 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO): 3,88 (s, 3H), 5,03 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 12,42 (bs, 1H). MS (ES–): m/z 151,153 (M-H)–.
    • j) 3-(2-Nitrovinyl)-6-trifluormethyl-1H-indol. MS (ES+): m/z 257 (M+H)+. (ES) : m/z 255 (M-H)–.
    • k) 3-(2-Nitrovinyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol. 1H NMR (300MHz, d6 DMSO): 2,58 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8, 29 (d, 1H), 12,14 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 233 (M+H)+. (ES–): m/z 231 (M-H)–.
    • l) 3-(2-Nitrovinyl)-6-fluor-5-methoxy-1H-indol
    • m) 3-(2-Nitrovinyl)-5,6-difluor-1H-indol
    • n) 3-(2-Nitrovinyl)-6-chlor-5-fluor-1H-indol
    • o) 3-(2-Nitrovinyl)-5-trifluormethoxy-1H-indol
    • p) 3-(2-Nitrovinyl)-4,6-difluor-5-methoxy-1H-indol
    • q) 3-(2-Nitrovinyl)-4-phenyl-1H-indol
    • r) 3-(2-Nitrovinyl)-6-phenyl-1H-indol
    • s) 3-(2-Nitrovinyl)-5-isopropyl-1H-indol
    • t) 3-(2-Nitrovinyl)-4,6-difluor-5-methoxy-1-methyl-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,82 (t, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,30 (m, 2H). MS (ES+): m/z 269 (M+H)+ und
    • u) 3-(2-Nitrovinyl)-4,6-difluor-1-methyl-1H-indol.
  • Beispiel 52
  • 4-Methoxytryptamin
  • LiAlH4 (6,78 g, 178,74 mmol, 6 Äquivalente) und wasserfreies THF werden vereinigt. 3-(2-Nitrovinyl)-4-methoxy-1H-indol (6,5 g, 29,79 mmol) wird in wasserfreiem THF gelöst und tropfenweise zu einer LiAlH4 Lösung unter kräftigem Rühren gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und gerührt. Nach 16 Stunden wird das überschüssige LiAlH4 wie in J. Med. Chem. 1995, 38, 2050 beschrieben, gestoppt. Die graue Suspension wird durch Celite filtriert und die Celite wird mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit 1 l CHCl3/MeOH/NH4OH (95:10:1) und dann 1 l an CHCl3/MeOH/NH4OH (90:10:1) als mobiler Phase chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden gepoolt und unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff eingedampft: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,96 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,42 (dd, 1H), 6,93 (m, 3H), 10,7 (s, 1H). MS (ES+): m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+, 159 (M-OCH3)+. (ES–): m/z 189 (M-H)–.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 52 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 6-Methoxytryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,86 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,62 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H) , 6,97 (bs, 1H), 7,37 (m, 1H), 10,55 (s, 1H). MS (ES+): m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+, (ES–): m/z 189 (M-H)–.
    • b) 7-Methoxytryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,88 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 10,85 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 191 (M+H)+, 174 (M-NH2)+. (ES–): m/z 189 (M-H)–.
    • c) 4-Chlortryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 11,19 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 178, 180 (M+H)+, (ES–): m/z 193 (M-H)–.
    • d) 6-Chlortryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,91 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 197,195 (M+H)+, 180,178 (M-NH2)+. (ES–): m/z 195,193 (M-H)–
    • e) 7-Chlortryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,91 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 11,15 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 197, 195 (M+H)+, 180,178 (M-NH2)+. (ES–): m/z 195,193 (M-H).
    • f) 4-Fluortryptamin
    • g) 5-Methoxy-6-trifluormethyltryptamin
    • h) 6-Chlor-5-methoxytryptamin. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,89 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (bs, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), MS (ES+) : m/z 225,227 (M+H)+, 208,210 (M-NH2)+, (ES–): m/z 223,225 (M-H)–.
    • i) 4-Chlor-5-methoxytryptamin. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,10 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 10,93 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 208,210 (M-NH2)+ (ES–): m/z 223,225 (M-H)–.
    • j) 6-Trifluormethyltryptamin
    • k) 5-Methoxy-2-methyltryptamin, 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,28 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,31 (bt, 2H), 6,59 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), MS (ES+): m/z 188 (M-NH2)+ (ES–): m/z 203 (M-H)–.
    • l) 6-Fluor-5-methoxytryptamin
    • m) 5,6-Difluortryptamin
    • n) 6-Chlor-5-fluortryptamin
    • o) 5-Trifluormethoxytryptamin
    • p) 4,6-Difluor-5-methoxytryptamin
    • q) 4-Phenyltryptamin
    • r) 6-Phenyltryptamin
    • s) 5-Isopropyltryptamin
    • t) 4,6-Difluor-5-methoxy-1-methyltryptamin:1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,0 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3, 98 (s, 3H), 6,85 (m, 2H) und
    • u) 4,6-Difluor-5-methoxy-1-methyltryptamin: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,92 (t, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), MS (ES+): m/z 211, (M+H)+ 194 (M-NH2)+.
  • Beispiel 53
  • 4-Methoxytryptaminhydrochlorid
  • 4-Methoxytryptamin (1 g, 5,26 mmol) wird in MeOH gelöst und NH4Cl (0,97 Äquivalente, 0,27 g, 5,10 mmol) wird zugegeben. Nach 30 Minuten wird im Vakuum zur Entfernung des MeOH eingedampft, wobei ein dickes oranges Öl zurückbleibt. Das Öl wird in MeOH gelöst und tropfenweise zu Et2O (200 ml) unter kräftigem Rühren gegeben, wobei ein gummiartiger weißer Niederschlag erhalten wird. Es wird unter Erhitzen unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff gerührt:
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 3,06 (bs, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,46 (dd, 1H), 7,06-6,9 (m, 3H), 7,93 (bs, 1H), 10,9 (s, 1H). MS (ES+): m/z 191 (M+H)+, 175 (M-CH3)+, 174 (M-NH2)+, (ES–): 189 (M-H)–, Analyse für C11H15ClN2O: Berechnet: C 58,2788, H 6,6692, N 12,3566. Gefunden C 58,18, H 6,73, N 12,15.
  • Beispiel 54
  • 5,6-Difluortryptaminhydrochlorid
  • Die Herstellung erfolgt durch das Verfahren von Beispiel 53 unter Bildung der Titelverbindung.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,97 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 11,20 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 197 (M+H)+, 180 (M-NH2)+. (ES–): m/z 195 (M-H)–.
  • Beispiel 55
  • 4-Phenyltryptaminhydrochlorid
  • Eine Lösung aus HCl (4,6 ml an 4 M HCl in 1,4-Dioxan) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 4-Phenyltryptamin (3,33 g, 14,09 mmol) in EtOAc/Et2O unter Bildung eines Feststoffs gegeben. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet:
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2,54 (m, 4H), 6,82 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,41 (m, 5H), 7,68 (bs, 2H), 11,28 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+, (ES–): m/z 235 (M-H)–. Analyse für C16H17ClN2 Berechnet C 70,4517, H 6,2818, N 10,2696. Gefunden C 70,26, H 6,16, N 10,20.
  • Beispiel 56
  • 5-Chlor-6-fluortryptaminhydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 55 wird die Titelverbindung erhalten:
    1H NMR (300 Hz, d6-DMSO): 3,00 (m, 4H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 11,28 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 213 (M+H)+, 196,198 (M-NH2)+. (ES–): m/z 211,213 (M-H)–.
  • Beispiel 57
  • 4-Chlortryptaminoxalat
  • Tropfenweise wird Oxalsäure (1,32 g, 1,3 Äquivalente) in MeOH zu einer Lösung aus 4-Chlortryptamin in EtOAc (2,2 g, 11,3 mmol) unter kräftigem Rühren gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird Et2O bis zum Trübungspunkt zugegeben und der Kolben wird unter Bildung eines Feststoffs in einen Gefrierschrank gestellt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Ether gewaschen. Er wird in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,11 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 11,44 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 195 (M+H)+, 178 (M-NH2)+, (ES–): m/z 193 (M H)–, Analyse für C12H13ClN2O4: Berechnet: C 50,6263, H 4,6026, N 9,8396. Gefunden: C 50,56, H 4,57, N 9,66.
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 57 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • a) 6-Phenyltryptaminoxalat: 3,05 (m, 4H), 7,31 (m, 3H), 7,45 (t, 2H), 7,65 (m, 4H), 11,10 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 237 (M+H)+, 220 (M-NH2)+, (ES–): m/z 235 (M-H)
    • b) 4,6-Difluor-5-methoxytryptaminoxalat: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 227 (M+H)+. (ES–): m/z 225 (M-H)– Analyse für C13H14F2N2O5: Berechnet C 49,3718, H 4,4620, N 8,8576. Gefunden C 49,68, H 4,57, N 8,60 und
    • c) 5-Isopropyltryptaminoxalat: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 3,01 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,36 (bs, 1H), 10,85 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 203 (M+H)+, 186 (M-NH2)+, (ES–): m/z 201 (M-H)–.
  • Beispiel 58
  • 5-Trifluormethoxytryptaminoxalat
  • Oxalsäure (1,3 Äquivalente) werden in Aceton zu einer Lösung aus 5-Trifluormethoxytryptamin in Aceton gegeben. Es wird erwärmt und Et2O wird bis zum Trübungspunkt zugegeben und dann über Nacht in einen Gefrierschrank gegeben, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,02 (m, 4H), 7,06 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 11,30 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 245 (M+H)+, 228 (M-NH2)+, (ES–): m/z 243 (M-H)–. Analyse für C11H11F3N2O: Berechnet C 46,7144, H 3,9203, N 8,3809, Gefunden C 46,55, H 3,62, N 8,27.
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 58 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • a) 4,6-Difluor-5-methoxytryptaminoxalat: 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 11,29 (bs, 1H). MS (ES+): m/z 227 (M+H)+. (ES–): m/z 225 (M-H)–. Analyse für C13H14F2N2O5: Berechnet C 49,3718, H 4,4620, N 8,8576. Gefunden C 49,68, H 4,57, N 8,60.
  • Beispiel 60
  • 4-Fluortryptaminoxalat
  • Es wird tropfenweise Oxalsäure (1,44 g, 1,2 Äquivalente) in Acetonitril zu einer Acetonitrillösung aus 4-Fluortryptamin unter kräftigem Rühren gegeben. Es wird erwärmt und MeOH wird unter Bildung einer Lösung zugegeben. Et2O wird bis zum Trübungspunkt zugegeben und die Lösung wird in einem Gefrierschrank unter Bildung eines Feststoffs gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht bei 45°C unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,07 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 11,30 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 179 (M+H)+, (ES–): m/z 177 (M-H)–.
  • Beispiel 61
  • 6-Fluor-5-methoxytryptaminoxalat
  • Es wird tropfenweise Oxalsäure (3,91 g, 1,2 Äquivalente) in MeOH zu einer EtOAc/MeOH Lösung aus 6-Fluor-5-methoxytryptamin unter kräftigem Rühren gegeben. Et2O wird unter Bildung eines Feststoff zugegeben und der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in einem Vakuumofen über Nacht bei 60°C unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (m, 3H), 10,89 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 209 (M+H)+. Analyse für C13H15FN2O5: Berechnet: C 52,3496, H 5,0690, N 9,3919. Gefunden: C 52,06, H 4,91, N 9,20.
  • Beispiel 62
  • 2-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • 2-Fluorhydrazinhydrochlorid (3,25 g, 20 mmol) und 2-(4,4-Diethoxybutyl)-isoindol-1,3-dion (6,99 g, 24 mmol) werden vereinigt und in 4 % wässrigem H2SO4 gelöst. Die Reaktion wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 % wässrigem NH4OH auf etwa pH 11 basisch gemacht. Es wird mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung eines orangen Öls entfernt. Das Öl wird auf Silicagel absorbiert und auf die Spitze einer kurzen Säule aus Silicagel, die mit 15 % EtOAc in Hexan äquilibriert ist, gegeben. Es wird mit 15 % EtOAc in Hexan (1500 ml) und dann mit 30 % EtOAc in Hexan (2000 ml) nach dem Eindampfen unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff eluiert.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,03 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,83 (m, 4H), 11,32 (bs, 1H), MS (FD): m/z 308 (M+).
  • Beispiel 63
  • 7-Fluortryptaminoxalat
  • 2-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dione wird in 25 ml THF gelöst. Ethanolamin (63,4 g, 62,65 ml, 1038 mmol, 100 Äquivalente) wird unter kräftigem Rühren zugegeben und bei 70°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser (250 ml) gegossen, das 5 N NaOH (3 ml) enthält und mit Et2O (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 0,1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird gesammelt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl entfernt.
  • Oxalsäure (0,62 g, 1,2 Äquivalente) in MeOH wird tropfenweise zu einer EtOAc Lösung der Base (1,02 g, 5,72 mmol) unter kräftigem Rühren gegeben. Die trübe Suspension wird am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und dann unter Bildung eines Feststoffs gekühlt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen bei 60°C unter Bildung der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,04 (m, 4H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 11,51 (bs, 1H), MS (ES+): m/z 179 (M+H)+, 162 (M-NH2)+. (ES–): m/z 177 (M-H)–. Analyse für C12H13FN2O4: Berechnet: C 53,7318, H 4,8849, N 10,4431. Gefunden: C 53,50, H 4,86, N 10,32.
  • Beispiel 64
  • 6-Trifluormethyltryptaminoxalat
  • 6-Trifluormethyltryptamin wird zu 1:1 Aceton/Et2O gegeben. Oxalsäure (1,2 Äquivalente) in Aceton wird unter Bildung eines Feststoffs zugegeben. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. MS (ES+) m/z 212 (M-NH2)+, (ES–): m/z 227 (M-H)–.
  • Beispiel 65
  • 4,6-Difluor-4-methoxy-1H-indol
  • 2,6-Difluor-4-nitrophenol (J. Heterocyclic. Chem. 1976, 13, 1253, 10 g, 57,11 mmol) wird in 300 ml Benzol gelöst. Es wird tropfenweie eine Lösung aus 1-Methyl-3-p-tolyltriazin (9,37 g, 62,82 mmol, 1,1 Äquivalente) in Benzol (150 ml) zugegeben. Nachdem die TLC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt, wird das Reaktionsgemisch in einen Trenntrichter überführt und mit 1 N HCl, dann gesättigtem NaHCO3 und dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung eines Rückstands entfernt. Der Rückstand wird aus MeOH/Wasser unter Bildung von 1,3-Difluor-2-methoxy-5-nitrobenzol als weiße Nadeln kristallisiert.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4,25 (t, 3H), 7,80 (d, 2H).
  • 1,3-Difluor-2-methoxy-5-nitrobenzol (10,12 g, 53,51 mmol) und 4-Chlorphenoxyacetonitril (11,21 g, 66,89 mmol, 1,25 Äquivalente) in DMSO (150 ml) werden vereinigt. Es wird tropfenweise zu einer Suspension aus festem NaOH (pulverisiert, 10,70 g, 267,55 mmol, 5 Äquivalente) über 5 Stunden gegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in kaltes, wässriges HCl gegossen und mit Et2o (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel und Elution mit 20 % EtOAc in Hexan ergibt nach dem Eindampfen (2,4-Difluor-3-methoxy-6-nitrophenyl)acetonitril als gelbes Öl: MS (ES–): m/z 227 (M-H)–.
  • Mittels (2,4-Difluor-3-methoxy-6-nitrophenylacetonitril in der Cyclisierung, wie in Israel J. Chem. 1966, 4, 155-159 beschrieben, wird ein Öl erhalten. Eine Chromatographie des Öls aus Silicagel unter Elution mit 20 % EtOAc in Hexan ergibt nach dem Eindampfen die Titelverbindung als purpurfarbenen Feststoff.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3,85 (bs, 3H), 6,46 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 11,35 (bs, 1H), MS (ES–): m/z 182 (M-H)–.
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 65 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • a) 4,6-Difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 4,68 (d, 2H), 6,14 (m, 2H), 6,57 (bs, 2H). MS (ES+): m/z 205,207 (M+H)+ unter Bildung der Titelverbindung.
  • Beispiel 66
  • 4,6-Difluor-5-methoxy-1-methyl-1H-indol
  • 4,6-Difluor-5-methoxy-1H-indol (7,5 g, 40,95 mmol) und kaltes DMF (100 ml) werden vereinigt und mit NaH (1,8 g, 45,05 mmol, 1,1 Äquivalente) unter kräftigem Rühren behandelt. Nach etwa 10 Minuten wird tropfenweise Jodmethan (11,62 g, 91,90 mmol, 2 Äquivalente) zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann die Reaktion für mehrere Stunden bei Raumtemperatur rühren, bis die TLC die Abwesenheit des Ausgangsmaterials anzeigt. Die Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit Et2O (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird entfernt, wobei ein Öl zurückbleibt. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter Elution mit 10 % EtOAc in Hexan ergibt, nach dem Eindampfen die Titelverbindung als hellgelbes Öl.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3,72 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), MS (ES+): m/z 198 (M+H)+. Analyse für C10H9F2NO: Berechnet: C, 60,91, H, 4,60, N 7,10. Gefunden: C 60,93, H 4,63, N 7,25.
  • Mittels des Verfahrens von Beispiel 66 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • a) 4,6-Difluor-1-methyl-1H-indol.
  • Beispiel 67 N-(2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00540001
  • 3-Phenoxybenzaldehyd (5,6 ml, 26,7 mmol), 5-Methoxytryptamin (5,0 g, 26,7 mmol) und 3 Å Molekularsiebe (1,0 g) werden in Methanol (50 ml) und unter Argon vereinigt und am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Die Molekularsiebe werden durch Filtration entfernt und dann wird langsam Natriumborhydrid (3,0 g, 60,0 mmol) portionsweise zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und unter verringertem Druck konzentriert, das konzentrierte Reaktionsgemisch wird in 1 N Natriumhydroxid (100 ml) konzentriert und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit destilliertem Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit 9:1 EtOAc : MeOH mit 2 % NH4OH ergibt die Titelverbindung.
  • Bildung des Oxalatsalzes: Eine Lösung aus der freien Base (8,7 g, 23,5 mmol) in EtOAc (50 ml) wird zu einer Lösung aus Oxalsäure (2,1 g, 23,5 mmol) in EtOAc (5 ml) unter Bildung eines Niederschlags gegeben. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Methanol/Diethylether unter Bildung eines Feststoffs umkristallisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C über Nacht unter Bildung der Titelverbindung als Oxalat getrocknet. Smp. 188-190°C. RMN stimmt überein, Masse: m/z 373,2 (M+1). Analyse berechnet für C26H26N2O6: C 67,52, H 5,67, N 6,06. Gefunden: C 67,38, H 5,46, N 6,04.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00540002
    Nr Z X R4 Daten
    68 H -O- Phenyl Smp.203-205°C, Masse: m/z 343,1 (M+). Analyse berechnet für C25H24N2O5: C 69,43, H 5,59, N 6,48. Gefunden: C 69,25, H 5,42, N 6,37.
    69 H -S- Phenyl Smp.106-108°C Masse: m/z 359,2 (M+). Analyse berechnet für C22H24N2O4S: C 66,95, H 5,39, N 6,25 Gefunden: C 66,19, H 5,49, N 6,13.
    70 H -SO2- Phenyl Smp.203-205°C Masse: m/z 391,2 (M+). Analyse berechnet für C25H24N2O6S: C 62,49, H 5,03, N 5,83 Gefunden: C 62,05, H 5,21, N 5,82.
    71 5-Methoxy -S- Phenyl Smp.198-200°C Masse: m/z 389,3 (M+). Analyse berechnet für C26H26N2O5S: C 65,25, H 5,48, N 5,85 Gefunden: C 64,50, H 5,63, N 5,73.
    72 5-Methoxy -SO2- Phenyl Smp.142-144°C Masse: m/z 421,1 (M+). Analyse berechnet für C26H26N2O7S: C 61,16, H 5,13, N 5,49 Gefunden: C 61,14, H 5,38, N 5,25.
    73 H -S- 4-Methylphenyl Smp 190-192°C Masse: m/z 373,2 (M+). Analyse berechnet für C26H26N2O4S: C 67,51, H 5,67, N 6,06 Gefunden: C 67,44, H 5,69, N 6,13.
    74 H -SO2- 4-Methylphenyl Smp. 212-214°C Masse: m/z 405,4 (M+). Analyse berechnet für C26H26N2O6S: C 63,14, H 5,30, N 5,66 Gefunden: C 62,59, H 5,70, N 5,29.
    75 5-Methoxy -CH(F)- Phenyl Smp. 214-216°C Masse: m/z 389,3 (M+), Analyse berechnet für C27H27FN2O5: C 67,77, H 5,69, N 5,85 Gefunden: C 67,52, H 5,77, N 5,64
    76 H -CH(F)- Phenyl Smp. 216-218°C Masse: m/z 359,2 (M+). Analyse berechnet für C26H25FN2O4: C 69,63, H 5,62, N 6,25 Gefunden: C 69,55, H 5,36 , N 5,95.
    77 5-Methoxy -CH2- Phenyl Smp. 199-202°C Masse: m/z 371,1 (M+), Analyse berechnet für C27H28N2O5: C 70,42, H 6,13, N 6,08 Gefunden: C 69,73, H 6,25, N 6,05.
    78 H -CH2- Phenyl Smp. 222-224°C Masse: m/z 341,2 (M+), Analyse berechnet für C26H26N2O4: C 72,54, H 6,09, N 6,51 Gefunden: C 72,23, H 6,08, N 6,37.
    79 5-Methoxy -CH(OH)- Phenyl Smp.146-148°C, Masse: m/z 387,2, Analyse berechnet für C27H28N2O5: C 68,05, H 5,92, N 5,88 Gefunden: C 67,29, H 6,03, N 5,51.
    80 H -CH(OH)- Phenyl Smp.167-169°C Masse: m/z 357,3 (M+), Analyse berechnet für C26H26N2O5: C 69,94, H 5,87, N 6,27, Gefunden: C 68,11, H 6,07, N 6,06.
    81 5-Methoxy -NH- Phenyl Smp.170-172°C Masse: m/z 372,3 (M+), Analyse berechnet für C26H27N3O5: C 67,67, H 5,90, N 9,10 Gefunden: C 67,24, H 6,08, N 8,54.
    82 H -NH- Phenyl Smp. 196-198°C Masse: m/z 342,2 (M+), Analyse berechnet für C25H25N3O4: C 69,59, H 5,84, N 9,74 Gefunden: C 67,57, H 6,06, N 8,84.
    83 5-Methoxy -NH- Benzyl Smp. 203-205°C Masse: m/z 386,2 (M+), Analyse berechnet für C27H29N3O5: C 68,20, H 6,15, N 8,84 Gefunden: C 67,46, H 6,14, N 8,79.
    84 H -NH- Benzyl Smp. 204-206°C Masse: m/z 356,3 (M+), Analyse berechnet für C26H27N3O4: C 70,10, H 6,11, N 9,43, Gefunden: C 68,48, H 5,95, N 9,26.
    85 5-Methoxy -O- H Smp.126-128°C Masse: m/z 297,5 (M+) Analyse berechnet für C18H20N2O2: C 72,94, H 6,80, N 9,45, Gefunden: C 71,78, H 6,71, N 9,20, (isoliert als die Base)
    86 H -O- H Smp. 143-145°C Masse: m/z 267,3 (M+), Analyse berechnet für C17H28N2O: C 76,66, H 6,81, N 10,51, Gefunden: C 75,11, H 6,61, N 10,22 (isoliert als die Base)
    87 5-Fluor -O- Phenyl Smp. 204-206°C Masse: m/z 361,1 (M+), Analyse berechnet für C25H23FN2O5: C 66,66, H 5,15, N 6,22, Gefunden: C 66,83, H 5,17, N 6,30.
    90 5-Methoxy -O- 3-Fluorphenyl Smp. 186-188°C Masse: m/z 391,2 (M+), Analyse berechnet für C26H25FN2O C 64,99, H 5,24, N 5,83, Gefunden: C 63,10, H 5,11, N 5,67.
    91 H -O- 3-Fluorphenyl Smp. 217-219°C mit 75 % Ausbeute, RMN stimmt überein, Masse: m/z 361,1 (M+), Analyse berechnet für C25H23FN2O5: C 66,66, H 5,15, N 6,22, Gefunden: C 66,12, H 5,22, N 6,34.
    92 5-Methoxy -O- 2-Fluorphenyl Smp.184-186°C Masse: m/z 391,2 (M+), Analyse berechnet für C26H25FN2O6: C 64,99, H 5,24, N 5,83, Gefunden: C 65,06, H 5,23, N 5,85.
    93 H -O- 2-Fluorphenyl Smp. 206-208°C Masse: m/z 361,1 (M+), Analyse berechnet für C25H23FN2O5: C 66,66, H 5,15 , N 6,22, Gefunden: C 66,30, H 4,97, N 6,21.
    94 5-Methoxy -O- 4-Fluorphenyl Smp.184-186°C Masse: m/z 391,2 (M+), Analyse berechnet für C26H25FN2O6: C 64,99, H 5,24, N 5,83, Gefunden: C 63,99, H 4,95, N 5,75.
    95 H -O- 4-Fluorphenyl Smp. 222-224°C Masse: m/z 361,1 (M+), Analyse berechnet für C25H23FN2O5: C 66,66, H 5,15, N 6,22, Gefunden: C 65,74, H 4,81, N 6,13.
    98 5-Methoxy -O- Benzyl Smp.204-206°C Masse: m/z 387,2 (M+), Analyse berechnet für C27H28N2O6: C 68,05, H 5,92, N 5,87. Gefunden: C 67,26, H 5,80, N 5,86.
    99 H -O- Benzyl Smp.211-213°C Masse: m/z 357,3 (M+). Analyse berechnet für C26H26N2O5: C 69,94, H 5,86, N 6,27. Gefunden: C 69,46, H 5,75, N 6,16.
    100 5-Hydroxy -O- Phenyl Smp.188-190°C Masse: m/z 359,2 (M+), Analyse berechnet für C25H24N2O6: C 66,95, H 5,39, N 6,24, Gefunden: C 63,56, H 5,01, N 5,86.
    101 5-Methoxy -O- Pyrimid-5-yl Smp.191-193°C Masse: m/z 375,2 (M+), Analyse berechnet für C24H24N4O6: C 62,06, H 5,20, N 12,06, Gefunden: C 61,66, H 5,41, N 10,87.
    102 H -O- Pyrimid-5-yl Smp.188-190°C Masse: m/z 345,1 (M+), Analyse berechnet für C23H22N4O5: C 63,58, H 5,10, N 12,89, Gefunden: C 62,52, H 5,28, N 11,58.
    103 5-Methoxy -O- Pyrid-4-yl Smp.124-126°C Masse: m/z 374,2 (M+), Analyse berechnet für C23H25Cl2N3O2: C 61,88, H 5,64, N 9,41. Gefunden: C 61,26, H 5,70, N 9,14, (isoliert als Hydrochlorid)
    104 H -O- Pyrid-4-yl Smp.147-149°C Masse: m/z 344,2 (M+), Analyse berechnet für C22H23Cl2N3O: C 63,46, H 5,56, N 10,09. Gefunden: C 61,47, H 5,33, N 9,43 (isoliert als Hydrochlorid)
    105 6-Chlor -O- Pyrid-4-yl Smp. 150-152°C Masse: m/z 378,2 (M+). Analyse berechnet für C22H22C13N3O: C 58,61, H 4,91, N 9,32. Gefunden: C 57,28, H 4,61, N 8,85.
    106 5-Methoxy -O- Pyrid-3-yl Smp.178-180°C Masse: m/z 374,2 (M+). Analyse berechnet für C25H25N3O6: C 64,78, H 5,43, N 9,06. Gefunden: C 63,02, H 5,30, N 8,87.
    107 H -O- Pyrid-3-yl Smp.190-192°C Masse: m/z 344,1 (M+). Analyse berechnet für C24H23N3O5: C 66,50, H 5,34, N 9,69. Gefunden: C 65,69, H 5,21, N 9,20.
    108 5-Fluor -O- Pyrid-3-yl Smp.135-137°C Masse: m/z 362,3 (M+), Analyse, Berechnet für C22H22Cl2FN3O: C 60,83, H 5,10, N 9,67. Gefunden: C 61,49, H 5,31, N 9,70, (isoliert als das Hydrochlorid)
    109 6-Chlor -O- Pyrid-3-yl Smp.160-162°C Masse: m/z 378,1 (M+). Analyse berechnet für C22H22C13N3O: C 58,61, H 4,91, N 9,32. Gefunden: C 58,18, H 4,89, N 9,01 (isoliert als das Hydrochlorid)
    110 5-Methoxy -O- Pyrid-2-yl Smp.202-204°C Masse: m/z 374,2 (M+). Analyse berechnet für C23H25C12N3O2: C 61,88, H 5,64, N 9,41. Gefunden: C 60,57, H 6,35, N 10,89 (isoliert als das Hydrochlorid)
    111 H -O- Pyrid-2-yl Smp. 96-198°C Masse: m/z 344,2 (M+). Analyse berechnet für C22H23Cl2N3O: C 63,46, H 5,56, N 10,09. Gefunden: C 63,69, H 6,09, N 11,62 (isoliert als Hydrochlorid)
    112 6-Chlor -O- Pyrid-2-yl Smp.149-151°C Masse: m/z 378,1 (M+). Analyse berechnet für C22H22C13N3O: C 58,61, H 4,91, N 9,32, Gefunden: C 61,96, H 4,91, N 9,73 (isoliert als Hydrochlorid)
    113 5-Methoxy -O- Thiazol-2-yl Smp.180-182°C Masse: m/z 380,3 (M+). Analyse berechnet für C23H23N3O6S: C 58,83, H 4,93, N 8,94. Gefunden: C 58,11, H 4,79, N 8,84.
    114 H -O- Thiazol-2-yl Smp. 203-205°C Masse: m/z 350,3 (M+). Analyse berechnet für C22H2N3O5S: C 60,12, H 4,81, N 9,56. Gefunden: C 59,73, H 4,83, N 9,36.
    115 5-Methoxy -O- 2,6-Difluorphenylsulfonyl Smp. 137-139°C Masse: m/z 473,1 (M+). Analyse berechnet für C26H24F2N2O8S: C 55,51, H 4,30, N 4,97. Gefunden: C 55,90, H 4,47, N 5,12.
    116 H -O- 2,6-Difluorphenylsulfonyl Smp. 185 187°C Masse: m/z 443,2 (M+). Analyse berechnet für C25H22F2N2O7S: C 56,38, H 4,16, N 5,26. Gefunden: C 56,96, H 4,39, N 5,31.
    117 5-Methoxy -NH- Pyrid-2-yl Smp. 174-176°C Masse: m/z 373,1 (M+). Analyse berechnet für C23H26C12N4O6: C 62,02, H 5,88, N 12,57. Gefunden: C 61,45, H 5,91, N 12,22 (isoliert als Hydrochlorid)
    118 H -NH- Pyrid-2-yl Smp. 168-170°C Masse: m/z 343,1 (M+), Analyse berechnet für C22H24Cl2N4: C 63,61, H 5,82, N 13,48, Gefunden: C 62,18, H 6,12, N 12,11, (isoliert als Hydrochlorid)
    119 6-Chlor -NH- Pyrid-2-yl Smp.164-166°C Masse: m/z 377,1 (M+), Analyse berechnet für C22H23Cl3N4: C 58,74, H 5,15, N 12,45. Gefunden: C 57,75, H 5,07, N 11,94, (isoliert als Hydrochlorid)
    120 5-Methoxy -NH- Pyrid-3-yl Smp.150-154°C Masse: m/z 373,2 (M+). Analyse berechnet für C23H26C12N4O6: C 62,02, H 5,88, N 12,57. Gefunden: C 61,30, H 6,58, N 10,87 (isoliert als Hydrochlorid).
    121 H -NH- Pyrid-3-yl Smp. 140-142°C Masse: m/z 343,2 (M). Analyse berechnet für C22H22N4: C 77,16, H 6,47, N 16,36. Gefunden: C 75,73, H 6,54, N 15,58 (isoliert als Base)
    122 6-Chlor -NH- Pyrid-3-yl Smp. 172-174°C Masse: m/z 377,2 (M+). Analyse berechnet für C22H23Cl3N4: C 58,74, H 5,15, N 12,45 Gefunden: C 57,05, H 5,16, N 11,84. (isoliert als Hydrochlorid)
    123 5-Methoxy -NH- Pyrid-4-yl Smp. 170-172°C Masse: m/z 373,3 (Massenanalyse, berechnet für C23H26C12N4O6: C 62,02, H 5,88, N 12,57. Gefunden: C 61,05, H 6,08, N 11,97 (isoliert als das Hydrochlorid)
    124 H -NH- Pyrid-4-yl Smp. 174-176°C Masse: m/z 343,4 (M+). Analyse berechnet für C22H24C12N4: C 63,61, H 5,82, N 13,48. Gefunden: C 62,32, H 6,20, N 12,44, (isoliert als Hydrochlorid).
    125 6-Chlor -NH- Pyrid-4-yl Smp. 158-160°C Masse: m/z 377,2 (M+), Analyse berechnet für C22H23Cl3N4: C 58, 74, H 5,15, N 12,45. Gefunden: C 57,17, H 5,19, N 11,69 (isoliert als Hydrochlorid).
    126 5-Methoxy-6-fluor -NH- 2,2,2-Trifluorethyl Smp.151-153°C Masse: m/z 397,2 (M+). Analyse berechnet für C24H24F4N2O6: C 56,25, H 4,72, N 5,46. Gefunden: C 56,38, H 4,76, N 5,53 (isoliert als Malest)
    127 5-Methoxy-6-fluor -NH- 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 145-147°C. Masse: m/z 447,2 (M+). Analyse berechnet für C25H24F6N2O6: C 53,38, H 4,30, N 4,98. Gefunden: C 53,36, H 4,29, N 5,00 (isoliert als Malest).
    128 5-Methoxy-6-fluor -O- 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.143-145°C Masse: m/z 429,2 (M+). Analyse berechnet für C25H25F5N2O6: C 55,14, H 4,62, N 5,14. Gefunden: C 55,10, H 4,62, N 5,18 (isoliert als Malest)
    129 5-Methoxy -C(O)- Phenyl Smp.163-166°C. Masse: m/z 385,2 (M+). Analyse berechnet für C27H26N2O6: 68,34, H 5,52, N 5,90, Gefunden: C 66,64, H 5,56, N 5,90.
    130 H -C(O)- Phenyl Smp. 168-170°C Masse: m/z 355,3 (M). Analyse berechnet für C26H24N2O5: C 70,26, H 5,44, N 6,30. Gefunden: C 69,51, H 5,52, N 6,22.
    130 A 6-Fluor -O- Pyrid-4-yl Smp: 123,4-124,9°C Masse (ES+): m/z 363,0 (M+1). Analyse berechnet für C22H20FN3O: C 73,11, H 5,58, N 11,63. Gefunden: C 73,36, H 5,41, N 11,57 (isoliert als die freie Base)
    130 B 6-Fluor -O- Pyrid-3-yl Smp. 169,0-170,8°C Masse (APCI): m/z 362,1 (M+1). Analyse, Berechnet für C22H20F1N3O × 1,0 C4H4O4: C 65,40, H 5,07, N 8,80. Gefunden: C 65,45, H 5,12, N 8,70, (isoliert als Maleatsalz)
    130 C 5-Methoxy-6-fluor -O- 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 151-153°C Masse: m/z 397,2 Analyse berechnet für C24H24F4N2O6: C 56,25, H 4,72, N 5,46. Gefunden: C 56,38, H 4,76, N 5,53
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00600001
    Nr Z'' X R4 Daten
    131 3-Chlor -O- Phenyl Smp. 222-224°C Masse: m/z 338,2 (M+). Analyse berechnet für C23H22ClNO5: C 64,56, H 5,18, N 3,27. Gefunden: C 64,24, H 5,02, N 3,89.
    132 3-Trifluormethyl -O- Phenyl Smp. 220-222°C Masse: m/z 372,2 (M+) Analyse berechnet für C24H22F3NO5: C 62,47, H 4,81, N 3,04. Gefunden: C 62,69, H 4,78, N 3,10.
    133 4-Methoxy -O- Phenyl Smp. 221-223°C Masse: m/z 334,2 (M+). Analyse berechnet für C24H25NO6: C 68,07, H 5,95, N 3,31, Gefunden: C 67,98, H 5,92, N 3,29.
    134 3,4-Dimethoxy -O- Phenyl Smp. 209-211°C Masse: m/z 364,2 (M+). Analyse berechnet für C25H27NO7: C 66,21, H 6,00, N 3,09, Gefunden: C 66,28, H 6,07, N 3,27.
    135 3-Methoxy -O- Phenyl Smp. 210-212°C Masse: m/z 334,1 (M+). Analyse berechnet für C24H25NO6: C 68,07, H 5,95, N 3,31, Gefunden: C 68,31, H 5,78, N 3,36.
    136 3,4-Dichlor -O- Phenyl Smp. 219-221°C Masse: m/z 372,1 (M+). Analyse, Berechnet für C23H21Cl2NO5: C 59,75, H 4,58, N 3,03. Gefunden: C 58,98, H 4,63, N 3,66.
    137 3-Chlor -O- 3-Trifluormethyl-1-phenyl Smp. 214-216°C Masse: m/z 406,4 (M+). Analyse, Berechnet für C24H21ClF3NO5: C 58,13, H 4,27, N 2,82, Gefunden: C 58,28, H 4,53, N 2,86.
    138 3-Chlor -O- 4-t-Butylphenyl Smp. 221-223°C Masse: m/z 394,2 (M+). Analyse berechnet für C27H30ClNO5: C 67,00, H 6,25, N 2,89, Gefunden: C 66,36, H 5,83, N 2,94.
    139 3-Chlor -O- 4-Chlorphenyl Smp. 212-214°C Masse: m/z 372,1 (M+). Analyse, berechnet für C23H21Cl2NO5: C 59,75, H 4,58, N 3,03. Gefunden: C 61,50, H 4,77, N 3,20.
    140 3-Chlor -O- 4-Methoxyphenyl Smp. 207-209°C Masse: m/z 368,2 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClNO6: C 62,95, H 5,28, N 3,06. Gefunden: C 63,17, H 5,32, N 3,19.
    141 3-Chlor -O- 4-Methylphenyl Smp. 206-208°C Masse: m/z 352,4 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClNO5: C 65,23, H 5,47, N 3,17, Gefunden: C 67,52, H 5,68, N 3,30.
    142 3-Chlor -O- 3,5-Dichlorphenyl Smp. 223-225°C Masse: m/z 406,3 (M+). Analyse berechnet für C23H20Cl3NO5: C 55,61, H 4,06, N 2,82. Gefunden: C 56,08, H 3,83, N 2,26.
    143 3-Chlor -O- 3,4-Dichlorphenyl Smp. 217-219°C Masse: m/z 406,4 (M+). Analyse berechnet für C23H20Cl3NO5: C 55,61, H 4,06, N 2,82. Gefunden: C 55,73, H 4,38, N 3,02.
    144 H -O- Phenyl Smp. 162-164°C. Masse: m/z 304,2 (M+). Analyse berechnet für C23H23NO5: C 70,22, H 5,89, N 3,56, Gefunden: C 70,70, H 5,38, N 3,78.
    145 4-Chlor -O- Phenyl Smp. 222-224°C Masse: m/z 338,2 (M+). Analyse berechnet für C23H22ClNO5: C 64,56, H 5,18, N 3,27. Gefunden: C 63,65, H 5,18, N 3,25.
    146 3-Chlor -S- Phenyl Smp. 122-124°C Masse: m/z 354,3 (M+). Analyse, Berechnet für C23H22ClNO4S: C 62,23, H 4,99, N 3,15. Gefunden: C 63,08, H 5,09, N 3,15.
    147 3-Chlor -SO2- Phenyl Smp.110-112°C Masse: m/z 386,1 (M+). Analyse berechnet für C23H22ClNO6S: C 58,04, H 4,66, N 2,94. Gefunden: C 58,91, H 4,78, N 3,05.
    148 H -S- Phenyl Smp. 111-113°C. Masse: m/z 320,1 (M+). Analyse berechnet für C23H23NO4S: C 67,46, H 5,66, N 3,42. Gefunden: C 67,66, H 5,77, N 3,41.
    149 H -SO2- Phenyl Smp. 127-129°C Masse: m/z 352,4 (M+). Analyse berechnet für C23H23NO6S: C 62,57, H 5,25, N 3,17. Gefunden: C 62,75, H 5,16, N 3,26.
    150 3-Chlor -S- 4-Methylphenyl Smp. 222-224°C Masse: m/z 368,1 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClNO4S: C 62, 94, H 5,28, N 3,06. Gefunden: C 63,11, H 5,35, N 3,11.
    151 3-Chlor -SO2- 4-Methylphenyl Smp. 226-228°C Masse: m/z 400,1 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClNO6S: C 58,83, H 4,94, N 2,86. Gefunden: C 58,79, H 4,94, N 2,93.
    152 3-Chlor -NH- Benzyl Smp. 206-208°C Masse: m/z 351,5 (M+). Analyse berechnet für C24H25ClN2O4: C 65,38, H 5,72, N 6,35. Gefunden: C 65,23, H 5,86, N 6,29.
    153 3-Chlor -NH- Phenyl Smp. 196-198°C Masse: m/z 337,2 (M+). Analyse berechnet für C23H23ClN2O4: C 64,71, H 5,43, N 6,56. Gefunden: C 56,60, H 4,90, N 5,64.
    154 3-Chlor -CH(OH)- Phenyl Smp.193-195°C Masse: m/z 352,4 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClN2O5: C 65,23, H 5,47, N 3,17. Gefunden: C 64,96, H 5,60, N 3,32.
    155 3-Chlor -CH2- Phenyl Smp. 220-222°C Masse: m/z 336,1 (M+). Analyse berechnet für C24H24ClNO4: C 67,68, H 5,68, N 3,29., Gefunden: C 67,65, H 5,83, N 3,42.
    156 3-Chlor -CH(F)- Phenyl Smp. 182-184°C Masse: m/z 354,3 (M+). Analyse berechnet für C24H23ClFNO4: C 64,94, H 5,22, N 3,16. Gefunden: C 65,21, H 5,26, N 3,09.
    157 3-Chlor -O- 4-Fluorphenyl Smp. 218-220°C Masse: m/z 356,2 (M+). Analyse berechnet für C23H21ClFNO5: C 61,96, H 4,75, N 3,14. Gefunden: C 60,56, H 4,67, N 3,17.
    158 3-Trifluormethyl -O- 4-Fluorphenyl Smp. 221-223°C. Masse: m/z 390,2 (M+). Analyse berechnet für C24H21F4NO5: C 60,13, H 4,42, N 2,92. Gefunden: C 59,18, H 4,30, N 2,91.
    159 3-Chlor -O- 2-Fluorphenyl Smp. 214-216°C Masse: m/z 356,2 (M+). Analyse berechnet für C23H21ClFNO5: C 61,96, H 4,75, N 3,14. Gefunden: C 61,42, H 4,68, N 3,21.
    160 3-Trifluormethyl -O- 2-Fluorphenyl Smp. 218-220°C Masse: m/z 390,2 (M+). Analyse berechnet für C24H21F4NO5: C 60,13, H 4,42, N 2,92. Gefunden: C 59,83, H 4,34, N 2,96.
    161 3-Chlor -O- 3-Fluorphenyl Smp. 219-221°C Masse: m/z 356,2 (M+). Analyse berechnet für C23H21ClFNO5: C 61,96, H 4,75, N 3,14. Gefunden: C 61,26, H 4,74, N 3,11.
    162 3-Trifluormethyl -O- 3-Fluorphenyl Smp. 221-223°C Masse: m/z 390,2 (M+). Analyse berechnet für C24H21F4NO5: C 60,13, H 4,42, N 2,92. Gefunden: C 58,79, H 4,28, N 2,88.
    167 3-Chlor -O- H Smp. 96-98°C. Masse: m/z 262,0 (M+). Analyse berechnet für C15H15ClNO: C 68,83, H 6,16, N 5,35, Gefunden: C 68,59, H 5,99, N 5,37 (isoliert als Base).
    168 3-Trifluormethyl -O- H Smp. 101-103°C Masse: m/z 296,3 (M+). Analyse berechnet für C16H16F3NO: C 65,07, H 5,46, N 4,74. Gefunden: C 65,06, H 5,42, N 4,80, (isoliert als Base)
    169 3-Trifluormethyl -O- Benzyl Smp. 223-225°C Masse: m/z 386,1 (M+). Analyse berechnet für C25H24F3NO5: C 63,15, H 5,08, N 2,94. Gefunden: C 63,22, H 4,97, N 3,02.
    170 3-Chlor -O- 2,4-Difluorphenylsulfonyl Smp. 201-203°C Masse: m/z 438,0 (M+). Analyse berechnet für C23H20ClF2NO7S: C 52,32, H 3,81, N 2,65. Gefunden: C 52,26, H 3,80, N 2,71.
    171 3-Trifluormethyl -O- 2,4-Difluorphenylsulfonyl Smp. 202-204°C Masse: m/z 472,2 (M+). Analyse berechnet für C24H20F5NO7S: C 51,34, H 3,59, N 2,49. Gefunden: C 51,61, H 3,65, N 2,54.
    172 3-Chlor -O- Thiazol-2-yl Smp. 216-218°C Masse: m/z 345,0 (M+). Analyse, Berechnet für C20H19ClN2O5S: C 55,23, H 4,40, N 6,44. Gefunden: C 55,15, H 4,16, N 6,43.
    173 3-Trifluormethyl -O- Thiazol-2-yl Smp. 222-224°C Masse: m/z 379,4 (M+). Analyse berechnet für C21H19F3N2O5S: C 53,84, H 4,08, N 5,98. Gefunden: C 53,71 , H 3,95, N 5,96.
    174 3-Chlor -O- Pyrid-3-yl Smp. 213-215°C Masse: m/z 339,1 (M+). Analyse berechnet für C22H21ClN2O5: C 61,61, H 4,93, N 6,53. Gefunden: C 60,40, H 4,89, N 6,74.
    175 3-Trifluormethyl -O- Pyrid-3-yl Smp. 221-223°C Masse: m/z 373,1 (M+). Analyse berechnet für C23H21F3N2O5 C 59,74, H 4,57, N 6,05. Gefunden: C 59,17, H 4,47, N 6,93.
    176 3-Methoxy -O- Pyrid-3-yl Smp. 101-103°C Masse: m/z 335,2 (M+). Analyse berechnet für C21H24Cl2N2O2: C 61,92, H 5,93, N 6,87. Gefunden: C 61,43, H 6,07, C 6,25, (isoliert als das Hydrochlorid)
    177 3-Chlor -O- Pyrid-4-yl Smp. 154-156°C Masse: m/z 339,1 (M+). Analyse berechnet für C20H21Cl3N2O: C 58,34, H 5,14, N 6,80. Gefunden: C 58,35, H 5,18, N 6,69, (isoliert als Hydrochlorid)
    178 3-Trifluormethyl -O- Pyrid-4-yl Smp. 208-210°C. Masse: m/z 373,1 (M+). Analyse berechnet für C21H21Cl2F3N2O: C 56,64, H 4,75, C 6,29. Gefunden: C 56,57, H 4,68, C 6,20 (isoliert als das Hydrochlorid)
    179 3-Chlor -O- Pyrimid-5-yl Smp. 205-207°C Masse: m/z 340,1 (M+). Analyse berechnet für C21H20ClN3O5: C 58,67, H 4,68, N 9,77. Gefunden: C 57,66, H 4,70, N 8,17.
    180 3-Trifluormethyl -O- Pyrimid-5-yl Smp. 218-220°C Masse: m/z 374,1 (M+). Analyse berechnet für C22H20F3N3O5: C 57,02, H 4,35, N 9,06. Gefunden: C 56,55, H 4,44, N 8,89.
    181 3-Chlor -O- Pyrid-2-yl Smp. 93-95°C Masse: m/z 339,1 (M+), Analyse berechnet für C20H21Cl3N2O: C 58,34, H 5,14, N 6,80, Gefunden: C 62,31, H 5,30, N 7,36, (isoliert als das Hydrochlorid)
    182 3-Trifluormethyl -O- Pyrid-2-yl Smp. 86-88°C Masse: m/z 373,1 (M+), Analyse berechnet für C21H27Cl2F3N2O: C 56,64, H 4,75, N 6,29, Gefunden: C 60,00, H 4,92, N 6,76, (isoliert als das Hydrochlorid)
    183 3-Chlor -NH- Pyrid-3-yl Smp. 158-160°C Masse: m/z 338,3 (M+) Analyse berechnet für C22H22ClN3O4: C 61,75, H 5,18, N 9,82. Gefunden: C 58,90, H 4,64, N 8,87
    184 3-Trifluormethyl -NH- Pyrid-3-yl Smp. 182-184°C Masse: m/z 372,3 (M+) Analyse berechnet für C23H22F3N3O4: C 59,86, H 4,80, N 9,10. Gefunden: C 58,33, H 4,44, N 8,60.
    185 3-Chlor -NH- Pyrid-4-yl Smp.156-158°C Masse: m/z 338,3 (M+). Analyse berechnet für C20H22Cl3N3: C 58,48, H 5,39, N 10,22. Gefunden: C 57,13, H 5,49, N 9,80, (isoliert als das Hydrochlorid)
    186 3-Trifluormethyl -NH- Pyrid-4-yl Smp.142-144°C Masse: m/z 372,3 (M+) Analyse berechnet für C21H22Cl2F3N3: C 56,76, H 4,99, N 9,45. Gefunden: C 55,05, H 4,88, N 9,33. (isoliert als das Hydrochlorid)
    187 3-Chlor -NH- Pyrid-2-yl Smp.142-144°C Masse: m/z 338,0 (M+). Analyse berechnet für C20H22Cl3N3: C 58,48, H 5,39, N 10,22. Gefunden: C 58,12, H 5,39, N 10,08, (isoliert als Hydrochlorid)
    188 3-Trifluormethyl -NH- Pyrid-2-yl Smp.144-146°C Masse: m/z 372,1 (M+). Analyse berechnet für C21H22Cl2F3N3: C 56,76, H 4,99, N 9,45. Gefunden: C 56,60, H 5,04, N 9,32, (isoliert als das Hydrochlorid)
    189 3-Chlor -O- Benzyl MS m/e 351,9 (m+1)
    190 3-Trifluormethyl -NH- Phenyl Smp. = 205-207°C, ms:: m+1 = 371,1
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00660001
    Nr R1 Daten
    191 Pyrid-4-yl Smp. 176-178°C Masse: m/z 305,2 (M+), Analyse berechnet für C22H22N2O5: C 66,99, H 5,62, N 7,10. Gefunden: C 67,55, H 5,70, N 7,24
    192 Pyrid-3-yl Smp.198-200°C Masse: m/z 305,2 (M+), Analyse berechnet für C22H22N2O5: C 66,99, H 5,62, N 7,10. Gefunden: C 64,98, H 5,43, N 6,86
    193 Thien-2-yl Smp. 234-236°C Masse: m/z 310,2 (M+), Analyse berechnet für C21 H21NO5S: C 63,14, H 5,29, N 3,50. Gefunden: C 62,25, H 5,18, N 3,53
    195 Naphth-2-yl Smp. 223-225°C Masse: m/z 354,4 (M+), Analyse berechnet für C27H25NO5: C 73,12, H 5,68, N 3,16, Gefunden: C 73,38, H 5,94, N 3,40.
    196 Naphth-1-yl Smp. 223-225°C Masse: m/z 354,4 (M+), Analyse berechnet für C27H25NO5: C 73,12, H 5,68, N 3,16, Gefunden: C 73,18, H 5,52, N 3,23
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00660002
    Nr R1 Daten
    197 3-Chlorphenyl Smp. 240-242°C Masse: m/z 336,0 (M+), Analyse berechnet für C23H20ClNO5: C 55,23, H 4,40, N 6,44, Gefunden: C 55, 15, H 4,16, N 6,43
    198 3-Trifluormethylphenyl Smp. 255-257°C Masse: m/z 370,0 (M+), Analyse berechnet für C24H20F3NO5: C 62,74, H 4,38, N 3,04, Gefunden: C 62, 95, H 4,27, N 3,08
    199 5-Methoxy-1H-indol-3-yl Smp. 232-234°C Masse: m/z 371,1 (M+), Analyse berechnet für C26H24N2O6: C 67,81, H 5,25, N 6,08, Gefunden: C 67,46, H 4,44, N 5,44
    200 1H-Indol-3-yl Smp. 221-223°C Masse: m/z 341,1 (M+), Analyse berechnet für C25H22N2O5: C 69,75, H 5,15, N 6,50, Gefunden: C 71,99, H 4,48, N 6,40
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00660003
    Nr R1 R9 Daten
    201 3-Chlorphenyl Phenyl Smp. 225-227°C Masse: m/z 361,1 (M+), Analyse berechnet für C25H23ClN2O4: C 66,59, H 5,14, N 6,21. Gefunden: C 66,21, H 5,02, N 6,14
    202 3-Trifluormethylphenyl Phenyl Smp. 216-218°C Masse: m/z 395,1 (M+), Analyse berechnet für C25H25F3N2O4: C 64,45, H 4,78, N 5,78. Gefunden: C 63,98, H 4,67, N 5,76
    203 5-Methoxy-1H-indol-3-yl Phenyl Smp. 208-210°C Masse: m/z 394,2 (M+), Analyse berechnet für C28H27N3O5: C 69,26, H 5,60, N 8,62. Gefunden: C 67,78, H 5,29, N 8,42
    204 1H-Indol-3-yl Phenyl Smp. 227-229°C Masse: m/z 364,3 (M+), Analyse berechnet für C27H25N3O4: C 71,19, H 5,53, N 9,22, Gefunden: C 70,02, H 5,33, N 8,95
    205 5-Methoxy-1H-indol-3-yl H Smp 170-172°C Masse: m/z 318,2 (M+), Analyse berechnet für C22H23N3O5: C 64,53, H 5,62, N 10,26. Gefunden: C 56,16, H 4,98, N 8,75
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 67 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00670001
    Nr R1 R9 Daten
    206 3-Chlorphenyl Phenyl Smp. 237-239°C Masse: m/z 361,1 (M), Analyse berechnet für C25H23ClN2O4: C 66,59, H 5,14, N 6,21. Gefunden: C 66,55, H 5,16, N 6,20
    207 3-Trifluormethylphenyl Phenyl Smp. 239-241°C Masse: m/z 395,1 (M+), Analyse, berechnet für C25H25F3N2O4: C 64,45, H 4,78, N 5,78. Gefunden: C 64,59, H 4,83, N 5,83.
    208 5-Methoxy-1H-indol-3-yl Phenyl Smp. 194-196°C Masse: m/z 396,2 (M+), Analyse berechnet für C25H27N3O5: C 69,26, H 5,60, N 8,62. Gefunden: C 68,33, H 5,37, N 8,52
    209 1H-Indol-3-yl Phenyl Smp. 206-208°C Masse: m/z 366,2 (M, Analyse berechnet für C27H25N3O4: C 71,19, H 5,53, N 9,22. Gefunden: C 69,23, H 5,42, N 8,86
    210 5-Methoxy-1H-indol-3-yl H Smp 186-188°C Masse: m/z 318,2 (M+), Analyse berechnet für C22H23N3O5: C 64,53, H 5,66, N 10,26. Gefunden: C 62,88, H 4,61, N 9,27
  • Beispiel 220 N-(2-(3-Chlorphenyl)ethyl)-3-benzoylbenzylamin
    Figure 00680001
  • 3-Benzoylbenzaldehyd (0,45 g, 2,1 mmol) und (3-Chlorphenyl)ethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) und 3 A Molekularsiebe (1,0 g) werden in MeOH (30 ml) vereinigt. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 3 Stunden wird gekühlt, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in Dichlormethan (20 ml) gelöst und Essigsäure (0,12 ml, 2,1 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,6 g, 2,94 mmol) werden zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch konzentriert und Dichlormethan (90 ml) wird zugegeben und nacheinander mit destilliertem Wasser (50 ml) und dann Kochsalzlösung (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 unter Bildung eines Rückstands getrocknet. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit EtOAc unter Bildung der Titelverbindung als Base chromatographiert.
  • Das Oxalat wird mittels des Verfahrens von Beispiel 67 zur Bildung der Titelverbindung verwendet: Smp.196-198°C Masse: m/z 350,4 (M+), Analyse berechnet für C24H22ClNO5: C 65,53, H 5,04, N 3,18. Gefunden: C 65,27, H 5,20, N 3,13.
  • Beispiel 221 N-(2-(3-Chlorphenyl)ethyl-3-ethoxybenzylamin
    Figure 00680002
  • 3-Ethoxybenzaldehyd (3,38 g, 22,5 mmol) 2-(3-Chlorphenyl)ethylamin (2,33 g, 15,0 mol) und 3 A Molekularsiebe (2,88 g) werden in Ethanol (230 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Es wird zum Entfernen der Molekularsiebe filtriert und dann wird langsam Natriumborhydrid (1,70 g, 45,0 mmol) zu dem Filtrat gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand wird in 1 N NaOH gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert. Das HCl Salz wird in Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung hergestellt: Smp.178-180°C. MS (ACPI): m/e 290,1 (M+1). Analyse für C17H21Cl2NO: Berechnet: C 62,58, H 6,49, N 4,29. Gefunden: C 62,65, H 6,53, N 4,32.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 221 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00680003
    Nr Z'' R4 Daten
    222 3-Chlor Propyl Smp.138-140°C MS (ACPI): m/e 304,1 (M+1), Analys für C18H23Cl2NO: Berechnet: C 63,53, H 6,81, N 4,12. Gefunden: C 63,74, H 6,81, N 4,22. (isoliert als Hydrochlorid)
    223 3-Trifluormethyl Propyl Smp. 145-147°C MS (ACPI): m/e 338,1 (M+1), Analyse für C23H26F3NO5: Berechnet: C 60,92, H 5,78, N 3,09. Gefunden: C 60,77, H 5,60, N 3,12.
    224 3-Trifluormethyl Ethyl Smp.164-166°C MS (ACPI): m/e 324,2 (M+1), Analyse für C18H21ClF3NO: Berechnet: C 60,09, H 5,88, N 3,89. Gefunden: C 60,42, H 5,80, N 3,93. (isoliert als Hydrochlorid)
    225 2-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp.181-183°C MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1), Analyse für C27H26F3NO5: Berechnet: C 64,67, H 5,23, N 2,79. Gefunden: C 64,52, H 5,01, N 2,85
    226 4-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 39°C MS (ACPI): m/e 386,2 (M+1), (Ausnahme-ein Äquivalent Triethylamin in der Reaktion) (isoliert als die freie Base)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 221 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00690001
    Nr Z' R4 Daten
    227 5-Chlor Ethyl Smp. 153-156°C MS (ACPI): m/e 329,1 (M+1), Analyse für C23H25ClN2O5: Berechnet: C 62,09, H 5,66, N 6,30. Gefunden: C 62,27, H 5,38, N 6,19
    228 5-Chlor Propyl Smp. 163-166°C MS (ACPI): m/e 343,1 (M+1) Analyse für C24H27ClN2O5: Berechnet: C 62,81, H 5,93, N 6,10. Gefunden: C 63,07, H 5,80, N 6,07.
    229 5-Chlor 2,2,2 -Trifluorethyl Smp.178-181 °C MS (ACPI): m/e 383,1 (M+1), Analyse für C23H22ClF3N2O5: Berechnet: C 55,37, H 4,44, N 5,62. Gefunden: C 55,71, H 4,39, N 5,66
    230 5-Chlor 3-Fluorpropyl Smp.167-170°C MS (ACPI): m/e 361,1 (M+1), Analyse für C24H26ClFN2O5: Berechnet: C 60,44, H 5,49, N 5,87, Gefunden: C 60,30, H 5,25, N 5,78
    231 5-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp 170-173°C MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1), Analyse für C24H22ClF5N2O5: Berechnet: C 52,52, H 4,04, N 5,10, Gefunden: C 52,49, H 4,06, N 5,16
    232 5-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.163-167°C MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1), Analyse für C24H23ClF4N2O5: Berechnet: C 54,30, H 4,37, N 5,28, Gefunden: C 54,47, H 4,36, N 5,33
    233 5-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Smp 179-182°C MS (ACPI): m/e 379,1 (M+1), Analyse für C24H25F3N2O6: Berechnet: C 58,30, H 5,10, N 5,67, Gefunden: C 58, 26, H 5,09, N 5,69
    234 6-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.156-160°C MS (ACPI): m/e 415,1 (M+1), Analyse für C24H23ClF4N2O5: Berechnet: C 54,30, H 4,37, N 5,28, Gefunden: C 54,31, H 4,34, N 5,31
    235 5-Cyano 2,2,2-Trifluorethyl Smp.176-178°C MS (ACPI): m/e 374,0 (M+1), Analyse für C20H19ClF3N3O: Berechnet: C 58,61, H 4,67, N 10,25, Gefunden: C 58,52, H 4,61, N 10,17 (isoliert als Hydrochlorid)
    236 5-Methylsulfonyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp.193-195°C MS (ACPI): m/e 429,9 (M+)1, Analyse für C24H25F3N2O7S: Berechnet: C 53,13, H 4,64, N 5,16, Gefunden: C 53,12, H 4,58, N 5,20
    237 5-Cyano 3,3,3-Trifluorpropyl Smp.150-154°C MS (ACPI): m/e 387,9 (M+1), Analyse für C25H24F3N3O5: Berechnet: C 59,64, H 4,80, N 8,35, Gefunden: C 59,55, H 4,77, N 8,38
    238 5-Methylsulfonyl 3,3,3-Trifluorpropyl Smp.178-181 °C MS (ACPI): m/e 440,9 (M+1), Analyse für C25H27F3N2O7S: Berechnet: C 53,95, H 4,89, N 5,03, Gefunden: C 53,87, H 4,86, N 5,04
    239 4-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp.199-202°C MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1), Analyse für C19H19ClF4N2O: Berechnet: C 56,65, H 4,75, N 6,95, Gefunden: C 56,82, H 4,65, N 6,84 (isoliert als Hydrochlorid)
    240 4-Fluor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp.118-121 °C MS (ACPI): m/e 417,2 (M+1), Analyse für C24H22F6N2O5: Berechnet: C 54,14, H 4,16, N 5,26, Gefunden: C 54,39, H 4,25, N 5,30
    241 4-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp 188-191°C MS (ACPI): m/e 399,0 (M+1), Analyse für C20H20ClF5N2O: Berechnet: C 55,24, H 4,64, N 6,44, Gefunden: C 55,03, H 4,53, N 6,34 (isoliert als das Hydrochlorid)
    242 7-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 157-160°C MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1), Analyse für C23H22F4N2O5: Berechnet: C 57,26, H 4,60, N 5,81, Gefunden: C 57,34, H 4,39, N 6,11
    243 7-Fluor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp.166-168°C MS (ACPI): m/e 417,2 (M+1), Analyse für C24H22F6N2O5: Berechnet: C 54,14, H 4,16, N 5,26, Gefunden: C 53,99, H 3,98, N 5,61.
    244 7-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 170-173°C MS (ACPI): m/e 399,2 (M+1), Analyse für C24H24F5N2O5: Berechnet: C 56,03, H 4,51, N 5,45, Gefunden: C 55,73, H 4,30, N 5,66
    245 5-Amido 3,3,3-Trifluorpropyl Smp.143-147°C MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1), Analyse für C21H22F3N3O2: Berechnet: C 62,22, H 5,47, N 10,36, Gefunden: C 61,96, H 5,42, N 10,13 (isoliert als die Base)
    246 5-Amido 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 125-130°C MS (ACPI): m/e 392,1 (M+1), Analyse für C20H21ClF3N3O2: Berechnet: C 56,15, H 4,95, N 9,82, Gefunden: C 55,80, H 4,93, N 9,71, (isoliert als Hydrochlorid)
    247 6-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 117-120°C MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1) Analyse für C26H23F3N2O: Berechnet: C 70,74, H 5,46, N 6,60, Gefunden: C 70,75, H 5,42, N 6,66. (isoliert als Base)
    248 6-Phenyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 168-170°C MS (ACPI): m/e 413,2 (M+1), Analyse für C21H22F5N2O: Berechnet: C 56,82, H 4,77, N 5,30, Gefunden: C 57,21, H 4,46, N 5,33
    249 6-Phenyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp.110,5-113,5°C MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1), Analyse für C26H23F5N2O: Berechnet: C 65,82, H 4,89, N 5,90, Gefunden: C 65,70, H 4,84, N 5,93, (isoliert als die Base)
    250 6-Phenyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.94-98°C MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1), Analyse für C26H24F4N2O: Berechnet: C 68,41, H 5,30, N 6,14, Gefunden: C 68,18, H 5,28, N 6,06 (isoliert als die Base)
    251 6-Methyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp.176-178°C MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1), Analyse für C20H22ClF3N2O: Berechnet: C 60,23, H 5,56, N 7,02, Gefunden: C 60,16, H 5,43, N 6,98, (isoliert als Hydrochlorid)
    252 6-Methyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 156-158°C MS (ACPI): m/e 395,1 (M+1), Analyse für C21H23ClF4N2O: Berechnet: C 58,54, H 5,38, N 6,50, Gefunden: C 58,60, H 5,32, N 6,55, (isoliert als Hydrochlorid)
    253 6-Ethoxycarbonyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 166-168°C MS (ACPI): m/e 453,1 (M+1), Analyse für C23H25ClF4N2O3: Berechnet: C 56,50, H 5,15, N 5,73. Gefunden: C 56,18, H 5,00, N 5,66
    254 6-Ethoxycarbonyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 169, 5-171,5°C MS (ACPI): m/e 421,2 (M+1), Analyse für C26H27F3N2O7: Berechnet: C 58,21, H 5,07, N 5,22, Gefunden: C 58,43, H 4,85, N 5,27
    255 6-Cyano 2,2,2-Trifluorethyl Smp.175-177°C MS (ACPI): m/e 374,1 (M+1), Analyse für C24H22F3N3O5: Berechnet: C 58,90, H 4,53, N 8,59, Gefunden: C 58, 62 , H 4,48, N 8,50.
    256 6-Cyano 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.167-169°C MS (ACPI): m/e 406,1 (M+1), Analyse für C25H23F4N3O5: Berechnet: C 57,58, H 4,45, N 8,06, Gefunden: C 57,31, H 4,35, N 8,08.
    257 6-Amido 2,2,2-Tetrafluorethyl Smp.102°C MS (ACPI): m/e 392,2 (M+1), Analyse für C20H2OF3N3O2: Berechnet: C 61,38, H 5,15, N 10,74, Gefunden: C 61,68, H 5,11, N 10,65 (isoliert als die Base)
    258 6-Amido 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.120°C MS (ACPI): m/e 424,3 (M+1), Analyse für C21H21F4N3O2: Berechnet: C 59,57, H 5,00, N 9,92, Gefunden: C 59,33, H 4,82, N 9,79, (isoliert als die Base)
    259 6-Trifluormethoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 132-134°C MS (ACPI): m/e 465,1 (M+1), Analyse für C21H20ClF7N2O2: Berechnet: C 50,36, H 4,03, N 5,59, Gefunden: C 50,25, H 3,96, N 5,58, (isoliert als Hydrochlorid)
    260 6-Trifluormethoxy 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 160-164°C MS (ACPI): m/e 433,1 (M+1), Analyse für C20H19ClF6N2O2: Berechnet: C 51,24, H 4,08, N 5,98, Gefunden :°C 51,26, H 3,99, N 5,96, (isoliert als Hydrochlorid)
    260 A 7-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 153,6-154,4°C MS (APCI): m/e 415,1 (M+1). Analyse berechnet für C20H19ClF4N2O × 1,0 HCl: C 53,23, H 4,47, N 6,21, Gefunden: C 52,89, H 4,40, N 6,18. (isoliert als Hydrochlorid)
    260 B 7-Chlor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 193,4-194,9°C Masse (ES+): m/z 383,17 (M+1). Analyse berechnet für C19H18ClF3N2O × 1,0 HCl: C 54,43, H 4,57, N 6,68. Gefunden: C 54,66, H 4,39, N 6,66. (isoliert als Hydrochlorid)
  • Beispiel 261
  • N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid
  • Acetylchlorid (2,4 ml, 33,8 mmol) wird tropfenweise zu wasserfreiem Ethanol (50 ml) gegeben und die Lösung wird für 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt und zu einer Lösung aus N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin (12,0 g, 30,1 mmol) in Ethylacetat gegeben. Die entstehende Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs konzentriert. Der gelbe Feststoff wird aus Ethylacetat/Ethanol/Diethylether unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert: Smp. 142-143°C. MS (m/e): 399 (M+1), 397 (M-1). Berechnet für C20H19F5N2O × HCl: Berechnet: C 55,24, H 4,64, N 6,44. Gefunden: C 55,44, H 4,66, N 6,46.
  • Beispiel 262
  • (N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid-L-(+)-tartrat
  • L-(+)-Weinsäure (49 mg, 0,33 mmol) und Methanol werden zu einer Lösung aus (N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin (130 mg, 0,33 mmol) in Ethylacetat gegeben.
  • Das Lösemittel wird unter Bildung eines Gummis eingedampft. Das Gummi wird aus Diethylether/Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert. Smp.192-194°C.
  • Beispiel 263
  • N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylaminhydrochlorid
  • Acetylchlorid (2,3 ml, 32,4 mmol) wird zu wasserfreiem Ethanol (50 ml) gegeben und die Lösung wird für 10 min bei Umgebungstemperatur gerührt und zu einer Lösung aus N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin (10,7 g, 29,2 mmol) in Diethylether gegeben. Die entstehende Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs konzentriert. Der gelbe Feststoff wird aus Ethylacetat/Methanol unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert: Smp.163-164°C. MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Berechnet für C19H18F4N2O × HCl: Berechnet: C 56,65, H 4, 75, N 6,95. Gefunden: C 56,45, H 4,54, N 6,90.
  • Beispiel 264
  • N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin-L-(+)-tartrat
  • L-(+)-Weinsäure (295 mg, 1,96 mmol) in Methanol wird zu einer Lösung aus N-(2-(7-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin (720 mg, 1,96 mmol) in Ethylacetat gegeben. Die entstehende Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung eines klaren farblosen Öls konzentriert. Das Öl wird aus Diethylether unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Smp.118-119°C MS (m/e): 367 (M+1), 365 (M-1). Berechnet für C19H18F4N2O × C4H6O6: Berechnet: C 53,49, H 4,68, N 5,42. Gefunden: C 53,21, H 4,55, N 5,41.
  • Beispiel 270 N-(2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-propoxybenzylaminhydrochlorid
    Figure 00730001
  • 3-Propoxybenzaldehyd (2,96 g, 18,0 mmol), 5-Fluortryptaminhydrochlorid (2,58 g, 12,0 mol), Triethylamin (1,15 g) und 3Å Molekularsiebe (2,27 g) werden in Ethanol (200 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Es wird zur Entfernung der Molekularsiebe filtriert und dann wird langsam Natriumborhydrid (1,36 g, 36,0 mmol) zu dem Filtrat gegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch zu einem Rückstand konzentriert, der Rückstand wird in 1 N NaOH gelöst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat ergibt 3,31 g eines Öls. Das HCl Salz wird in Diethylether hergestellt: Smp. 197-199°C. MS (ACPI): m/e 327,2 (M+1). Analyse für C20H24ClFN2O: Berechnet: C 66,20, H 6,67, N 7,72. Gefunden: C 66,06, H 6,63, N 7,76.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 270 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00730002
    Nr Z' R4 Daten
    271 5-Fluor Ethyl Smp. 196-198°C MS (ACPI): m/e 313,1 (M+1), Analyse für C19H22ClFN2O: Berechnet: C 65,42, H 6,36, N 8,03. Gefunden: C 65,48, H 6,30, N 8,04. (isoliert als Hydrochlorid)
    272 5-Trifluormethyl Ethyl Smp. 156-160°C MS (ACPI): m/e 363,1 (M+1), Analyse für C24H25F3N2O5: Berechnet: C 60,25, H 5,27, N 5,85. Gefunden: C 60,47, H 5,26, N 5,79
    273 5-Trifluormethyl Propyl Smp. 169-172°C MS (ACPI): m/e 377,1 (M+1), Analyse für C25H27F3N2O5: Berechnet: C 60,97, H 5,53, N 5,69. Gefunden: C 60,95, H 5,54, N 5,70
    274 5-Trifluormethyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 180-184°C MS (ACPI): m/e 417,1 (M+1), Analyse für C24H22F6N2O5: Berechnet: C 54,14, H 4,16, N 5,26. Gefunden: C 53,99, H 4,07, N 5,61
    275 5-Trifluormethyl 3,3,3-Trifluorpropyl Smp. 158-161°C MS (ACPI): m/e 431,1 (M+1). Analyse für C25H24F6N2O5: Berechnet: C 54,95, H 4,43, N 5,13. Gefunden: C 54,84, H 4,46, N 5,03
    276 4-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.144-147°C MS (ACPI): m/e 411,1 (M+1), Analyse für C25H26F4N2O6: Berechnet: C 57,03, H 4,98, N 5,32. Gefunden: C 56,84, H 4,94, N 5,34
    277 5-Cyano 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.172-174°C MS (ACPI): m/e 406,2 (M+1), Analyse für C25H23F4N3O5: Berechnet: C 57,58, H 4,45, N 8,06. Gefunden: C 57,91, H 4,13, N 8,34
    278 5-Cyano 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy Smp. 168-170°C MS (ACPI): m/e 424,1 (M+1), Analyse für C25H22F5N3O5: Berechnet: C 55,66, H 4,11, N 7,79, Gefunden: C 55,54, H 4, 16, N 7,71
    279 5-(4-Fluorphenyl) 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 161-165°C MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analyse für C26H24ClF5N2O: Berechnet: C 61,12, H 4,73, N 5,48. Gefunden: C 61,18, H 4,64, N 5,50. (isoliert als Hydrochlorid)
    280 5-(4-Fluorphenyl) 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy (isoliert als Hydrochlorid) Smp.168-171°C MS (ACPI): m/e 493,1 (M+1). Analys für C26H23ClF6N2O: Berechnet: C 59,04, H 4,38, N 5,30. Gefunden: C 59,15, H 4,28, N 5,30, (isoliert als das Hydrochlorid)
    281 5-Phenyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp 148-151°C MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1). Analyse für C26H25ClF4N2O: Berechnet: C 63,35, H 5,11, N 5,68. Gefunden: 63,16, H 4,99, N 5,67 (isoliert als Hydrochlorid)
    282 5-Phenyl 2,2,3,3,3-Pentafluorprop Smp. 65-70°C Zers. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1). Analyse für C26H24ClF5N2O: Berechnet: C 61,12, H 4,73, N 5,48, Gefunden: C 60,98, H 4,66, N 5,41 (isoliert als Hydrochlorid)
    283 5-(4-Fluorphenyl) 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 214-216°C MS (ACPI): m/e 443,1 (M+1), Analyse für C25H23ClF4N2O: Berechnet: C 62,70, H 4,84, N 5,85. Gefunden: 62,47, H 4,71, N 5,79 (isoliert als Hydrochlorid)
    284 5-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp.171-174°C Zers. MS (ACPI) m/e 425,1 (M+1), Analyse für C26H24ClF3N2O: Berechnet: C 65,15, H 5,25, N 6,08. Gefunden: 65,46, H 5,17, N 6,10 (isoliert als Hydrochlorid)
    285 4-Phenyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 55°C Zers. MS (ACPI): m/e 475,1 (M+1), Analyse für C26H24ClF5N2O: Berechnet: C 61,12, H 4,73, N 5,48. Gefunden: C 61,11, H 4,83, N 5,40, (isoliert als Hydrochlorid)
    286 4-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 60°C Zers. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1), Analyse für C25H24ClF3N2O: Berechnet: C 65,15, H 5,25, N 6,08. Gefunden: 65,08, H 5,42, N 5,93, (isoliert als Hydrochlorid)
    287 4-Phenyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp 56°C Zers. MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1), Analyse für C26H25ClF4N2O: Berechnet: C 63,35, H 5,11, N 5,68. Gefunden: C 63,60, H 5,35, N 5,48, (isoliert als Hydrochlorid)
    288 7-Fluor Pyrid-4-yl Smp. 212-214°C MS (ACPI): m/e 362,2 (M+1), (isoliert als das Oxalat)
    289 7-Fluor Pyrid-3-yl Smp. 167-169°C. MS (ACPI): m/e 362,3 (M+1). (isoliert als das Oxalat)
    299 7-Phenyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 116-120°C MS (ACPI): m/e 425,3 (M+1). Analyse für C29H27F3N2O5: Berechnet: C 64,44, H 5,03, N 5,18, Gefunden: C 64,47, H 4,96, N 5,24
    300 7-Phenyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 108-111°C MS (ACPI): m/e 457,3 (M+1) Analyse für C3H28F4N2O5: Berechnet: C 62,93, H 4,93, N 4,89, Gefunden: C 63,02, H 4,91, N 4,96,
  • Beispiel 301 N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl-N-methyl-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminmaleat
    Figure 00750001
  • 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd (232,6 mg, 0,98 mmol) wird zu einer Lösung aus N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-methylamin (205,6 mg, 0,98 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (305,3 mg, 1,37 mmol) in Dichlorethan (50 ml) gegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird der Rückstand eingedampft und der Rückstand wird in 1 N NaOH gelöst und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat ergibt die Titelverbindung. Das Maleatsalz wird in Diethylether hergestellt: Smp. 125-128°C MS (ACPI): m/e 429,3 (M+1). Analyse für C25H25ClF4N2O5: Berechnet: C 55,10, H 4,62, N 5,14. Gefunden: C 55,13, H 4,59, N 5,09.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 301 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00760001
    Nr Z R4 Daten
    302 5-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 144-147°C MS (ACPI): m/e 393,1 (M+1). Analyse für C23H25F3N2O6: Berechnet: C 57,26, H 5,22, N 5,81. Gefunden: C 56,89, H 5,16, N 5,82. (isoliert als das Oxalat)
    303 4-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 104-109°C MS (ACPI): m/e 425,2 (M+1), Analyse für C24H26F4N2O6: Berechnet: C 56,03, H 5,09, N 5,45. Gefunden: C 55,85, H 5,05, N 5,43, (isoliert als das Oxalat)
    304 4-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 199-202°C MS (ACPI): m/e 367,2 (M+1), Analyse für C19H19ClF4N2O: Berechnet: C 56,65, H 4,75, N 6,95. Gefunden: C 56,82, H 4,65, N 6,84, (isoliert als Hydrochlorid)
    305 6-Phenyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 94-98°C MS (ACPI): m/e 457,1 (M+1), Analyse für C26H24F4N2O: Berechnet: C 68,41, H 5,30, N 6,14. Gefunden: C 68,18, H 5,28, N 6,06 (isoliert als Base)
  • Beispiel 306
    Figure 00760002
  • N-(2-(6-Carboxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin
  • N-(2-(6-Ethoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxybenzyl)amin (1,09 g, 2,4 mmol) und 2 N NaOH (4,8 ml) in Ethanol (4,8 ml) werden vereinigt. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, unter Vakuum zur Entfernung des Ethanols eingedampft und dann mit 5 N HCl (1,92 ml) unter Bildung eines Feststoffs neutralisiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als weißes Pulver getrocknet. Smp: 186°C Zers. MS (ACPI): m/e 425,1 (M+1).
  • Beispiel 307 N-(2-(6-Carboxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 00760003
  • Das Verfahren von Beispiel 306 ergibt die Titelverbindung: 232-235°C MS (ACPI): m/e 393,2 (M+1).
  • Beispiel 310
  • 5-Phenoxy-1H-indol
  • Kaliumhydroxid (3 g, 0,054 mol) und Phenol (15 mg, 0,16 mol) werden vereinigt und bei 110°C erhitzt, bis das Kaliumhydroxid gelöst ist. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 5-Fluor-2-nitrotoluol (7,75 g, 0,05 mol) wird in einem Aliquot zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 30 min auf 130°C erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und dann in 10 % NaOH (200 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit 10 % NaOH (2 × 100 ml) und Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Es wird auf Silicagel unter Elution mit Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 2-Nitro-5-phenoxytoluol als Feststoff chromatographiert.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 8,03-8,06 (m, 1H).
  • 2-Nitro-5-phenoxytoluol (1,15 g, 5,0 mmol) und Tris(dimethylamino)methan (0,87 g, 6,0 mmol) werden in 10 ml trockenem Toluol vereinigt und am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Toluol wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml EtOAc gelöst, mit Pd/C (10 %, 100 mg) gemischt und bei Raumtemperatur unter 1 Atmosphäre Wasserstoff für 1,5 Tage gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit Hexan/EtOAc ergibt die Titelverbindung als Feststoff:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,49-6,50 (m, 1H), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 8,15 (br, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 310 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 4-(p-Tolyloxy)-2-methylnitrobenzol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 8,00-8,03 (m, 1H).
    • b) 5-p-Tolyloxy-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,31 (s, 3H), 6,48-6,49 (m, 1H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 8,15 (br, 1H).
    • c) 4-(o-Tolyloxy)-2-methylnitrobenzol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,50-6,78 (m, 2H), 6,93-7,03 (m, 3H), 7,18-7,35 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H).
    • d) 5-o-Tolyloxy-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2,31 (s, 3H), 6,45-6,46 (m, 1H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,90-6,00 (m, 2H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 1H), 8,11 (br, 1H).
    • e) 4-(m-Tolyloxy)-2-methylnitrobenzol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,37 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 6,80-6,88 (m, 4H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H).
    • f) 5-m-Tolyloxy-1H-indol: 6,0 g (54%) werden erhalten (rotes Öl). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,25 (s, 3H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,76-6,98 (m, 4H), 7,14-7,39 (m, 4H), 8,17 (br, 1H).
    • g) 4-(4-Fluorphenoxy)-2-methylnitrobenzol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,60 (s, 3H), 6,80-6,82 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 4H), 8,03-8,06 (m, 1H) und
    • h) 5-(4-Fluorphenoxy)-1H-indol: 2,68 g (26 %) werden erhalten (rotes Öl). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,50-6,52 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 5H), 7,24-7,38 (m, 3H), 8,18 (br, 1H).
    • h) 5-p-Tolyloxy-1H-indol
  • Beispiel 311
  • 2-Oxo-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid
  • 5-Phenoxyindol (1,57 g, 7,5 mmol) und wasserfreier Ether (35 ml) werden veeinigt und Oxalylchlorid (1,07 g, 8,25 mmol) wird in 8 ml Ether zugegeben. Es bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion wird über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird gesammelt und unter Bildung der Titelverbindung im Vakuum getrocknet.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,99-7,15 (m, 4H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,60 (d, 1H J = 8,7 Hz), 7,75 (d, 1H J = 2,4 Hz), 8,47 (d, 1H J = 3,2 Hz), 12,49 (br, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 311 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-Oxo-(5-p-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid
    • b) 2-Oxo-(5-o-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,83 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 5H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,20-8,32 (m, 2H), 8,90 (br, 1H).
    • c) 2-Oxo-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid und
    • d) 2-Oxo-((4-fluorphenoxy)-1H-indol-3-yl)acetylchlorid.
  • Beispiel 312
  • 2-Oxo-2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)acetamid
  • 2-Oxo-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)acetylchlorid (2,15 g, 7,18 mmol) und Ammoniumhydroxid (28-30 %, 32 ml, 680 mmol) werden vereinigt und für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 10 % (wässrig) HCl gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 1,94 g (96 %) der Titelverbindung eingedampft: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4,87 (s, 2H), 7,51-7,91 (m, 7H), 8,13-8,24 (m, 3H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 312 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-Oxo-2-(5-p-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid
    • b) 2-Oxo-2-(5-o-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid und
    • c) 2-Oxo-2-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)acetamid.
  • Beispiel 314
  • 5-Phenoxytryptaminoxalat
  • 2-Oxo-2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)acetamid (1,9 g, 6,86 mmol) in THF (60 ml) wird tropfenweise zu einer Lösung aus LiAlH4-THF (1,0 M, 41 ml, 41,0 mmol) in THF bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (6 ml), gefolgt durch NaOH (2 N, 3 ml) gestoppt. Der Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und mit Ether (3 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wird über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Dichlormethan/MeOH /NH4OH) unter Bildung von 1,0 g (59 %) des freien Amins der Titelverbindung gereinigt. Das Oxalatsalz ergibt die Titelverbindung: Smp. 156-157°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,94 (t, 2H J = 7,3 Hz), 3,00 (t, 2H J = 7, 3 Hz), 5,00 (br, 2H), 6,83-7,04 (m, 4H), 7,26-7,41 (m, 5H), 11,05 (br, 1H). MS (ELECTRO SPRAY) m/e: 341,1 (M-1). Analyse berechnet C18H18N2O5: C 63,15, H 5,30, N 8,18. Gefunden: 62,97, H 5,25, N 8, 20.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 314 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    • a) 5-p-Tolyloxytryptamin: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,31 (s, 3H), 2,83 (t, 2H J = 6,4 Hz), 2,98 (t, 2H J = 6,3 Hz), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,07-7,10 (m, 3H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,02 (br, 1H) (isoliert als die Base)
    • b) 5-o-Tolyloxytryptamin: Smp. 187-188°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,27 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,06-7,16 (m, 2H), 7,24-7,39 (m, 3H), 7,66 (br, 2H), 11,05 (br, 1H). MS (ELECTROSPRAY) m/e : 265,1 (M-1-C2H2O4). Analyse berechnet C19H22N2O5: C 64,04, H 5,66, N 7,86. Gefunden: C 63,90, H 5,72, N 7,83 und
    • c) 5-m-Tolyloxytryptamin: Smp. 164-165°C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,89-3,07 (m, 4H), 4,52 (br, 2H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,42 (m, 4H), 11,06 (br, 1H), MS (ELECTROSPRAY) m/e: 265,1 (M-1-C2H2O4).
  • Beispiel 315
  • 6-Chlor-7-fluor-1H-indol
  • Bortrichlorid (36,0 ml, 1,0 M Lösung in Heptan, 36 mmol) und 1,2-Dichlorethan (40 ml) werden vereinigt und auf 5°C gekühlt. Es wird tropfenweise eine Lösung aus 2-Fluor-3-chloranilin (4,36 g, 30,0 mmol) in 20 ml an 1,2-Dichlorethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden Chloracetonitril (2,71 g, 36,0 mmol), gefolgt von TiCl4 (6,83 g, 3,84 ml, 36,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, 55,0 ml an 2,5 N HCl werden zugegeben und für 30 min auf 85°C erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 5,1 g an 1-(2-Amino-2-fluor-3-chlorphenyl)-2-chlorethanon konzentriert. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4,63 (s, 2H), 6,49 (br, 2H), 6,62-6,69 (m, 1H), 7,36-7,39(m, 1H).
  • 1-(2-Amino-2-fluor-3-chlorphenyl)-2-chlorethanon wird in 50 ml (10 % Wasser in 1,4-Dioxan, V/V) gelöst und NaBH4 (0,86 g, 22,8 mmol) wird vorsichtig bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 4 Stunden am Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden 35 ml an 1 N HCl zugegeben und bei Raumtemperatur für eine halbe Stunde gerührt, mit Dichlormethan (20 ml × 3) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc/Hexan ergibt die Titelverbindung mit 0,94 g (24 %).
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,55-6,58 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 8,38 (br, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 315 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5,7-Difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,55-6,56 (m, 1H), 6,71-6,78 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 8,34 (br, 1H).
    • b) 6,7-Difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,53-6,56 (m, 1H), 6,90-6,99 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 8,39 (br, 1H).
    • c) 5,6,7-Trifluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,52-6,55 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 8,35 (br, 1H) und
    • d) 4,5,7-Trifluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6,68-6,71 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 12,07 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 170,0 (M-1)
    • e) 4,7-Difluor-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,91 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H J = 2,8 Hz), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,69-6,74 (m, 1H), 6,54-6,56 (m, 1H). MS (ES–): m/e 152,0 (M-1).
  • Beispiel 316
  • 3-Formyl-6-chlor-7-fluor-1H-indol
  • Phosphorsäureoxychlorid (0,94 g, 6,16 mmol) wird zu DMF (12 ml, in einem Eisbad gekühlt) unter kräftigem Rühren gegeben. Nach etwa 10 Minuten wird 6-Chlor-7-fluorindol (0,93 g, 5,6 mmol) in wasserfreiem DMF (4 ml) zugegeben und bei 0°C für 1 Stunde gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur (–16 h) gerührt. Es wird mit 14,0 ml an 2 N NaOH (4 Äquivalente) unter kräftigem Rühren behandelt. Die Reaktion wird auf 80°C für eine halbe Stunde erhitzt und dann gekühlt. Die Reaktion wird in kaltes Wasser unter kräftigem Rühren unter Bildung eines Feststoffs gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3/CDCl3) 7,09 (t, 1H J = 7,7 Hz), 7,83-7,86 (m, 2H), 9,89 (s, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 316 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Formyl-5,7-difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 6,98-7,06 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
    • b) 3-Formyl-6,7-difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7,10-7,19 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,95 (br, 1H), 10,06 (s, 1H).
    • c) 3-Formyl-5,6,7-trifluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) 7,87-7,93 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 10,07 (s, 1H) und
    • d) 3-Formyl-4,5,7-trifluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7,467,55 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,02 (d, 1H J = 3,7 Hz), 13,19 (br, 1H).
    • e) 3-Formyl-4,7-difluor-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,03 (br s, 1H), 10,00 (d, 1H, J = 3, 2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H). MS (APCI) : m/e 182,0 (M+1)
    • f) 3-Formyl-4,5,6,7-tetrafluor-1H-indol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,33 (br s, 1H), 9,94 (d, 1H J = 4, 4 Hz), 8,49 (s, 1H). MS (ES–): m/e 216,0 (M-1).
  • Beispiel 317
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-chlor-7-fluor-1H-indol
  • 3-Formyl-6-chlor-7-fluor-1H-indol (1,00 g, 5,06 mmol), Ammoniumacetat (292 mg, 3,8 mmol, 0,75 Äquivalente) (es wird durch Behandlung mit Toluol getrocknet und das Toluol wird im Vakuum entfernt) und Nitromethan (6,17 g, 101,2 mmol, 20 Äquivalente) werden vereinigt. Es wird auf 65°C erwärmt. Nachdem die Reaktion vollständig ist (gemäß TLC) wird Silicagel zugegeben und das Nitromethan wird im Vakuum entfernt. Das Silicagel wird auf die Spitze der kurzen Säule aus Silicagel aufgetragen und mit 25 % Aceton in Hexan unter Bildung der Titelverbindung nach dem Eindampfen eluiert. Gemäß dem Verfahren von Beispiel 317 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-(2-Nitrovinyl)-5,7-difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,68-6,81 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,60 (d, 1H J = 13,5 Hz), 7,73 (d, 1H J = 2,7 Hz), 8,18 (d, 1H J = 13,5 Hz), 10,95 (br, 1H).
    • b) 3-(2-Nitrovinyl)-6,7-difluor-1H-indol: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6,93-7,00 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,58 (d, 1H J = 13, 5 Hz), 7,69 (d, 1H J = 2,9 Hz), 8,10 (d, 1H J = 13, 5 Hz), 11,18 (br, 1H): MS (Elektrospray) m/e: 225 (M+1), 223 (M-1)
    • c) 3-(2-Nitrovinyl)-5,6,7-trifluor-1H-indol
    • d) 3-(2-Nitrovinyl)-4,5,7-trifluor-1H-indol
    • e) 3-(2-Nitrovinyl)-4,7-difluor-1H-indol: MS (ES–): m/e 223,0 (M-1)
    • f) 3-(2-Nitrovinyl)-4,5,6,7-tetrafluor-1H-indol: MS (ES–): m/e 259,0 (M-1).
  • Beispiel 318
  • 6-Chlor-7-fluortryptamin
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-chlor-7-fluor-1H-indol (1,20 g, 5,06 mmol) in wasserfreiem THF wird zu einer Lösung aus Lithiumaluminumhydrid (30,0 ml, 30,0 mmol, 1,0 M Lösung in THF) gegeben. Es wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird vorsichtig durch die Zugabe von 1 N NaOH unter Bildung einer Suspension gestoppt. Die Suspension wird durch Celite filtriert und mit Ether wiederholt gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit Dichlormethan, Methanol und Ammoniumhydroxid (10:1:01) unter Bildung der Titelverbindung nach dem Eindampfen chromatographiert. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,87 (t, 2H J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H J = 6,7 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 8,51 (br, 1H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 318 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5,7-Difluortryptamin: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,46 (t, 2H J= 6,5 Hz), 3,01 (t, 2H J = 6, 4 Hz), 6,69-6,77 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 8,29 (br, 1H).
    • b) 6,7-Difluortryptamin: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,87 (t, 2H J = 6,6 Hz), 3,02 (t, 2H J = 6,7 Hz), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 8,64 (br, 1H).
    • c) 5,6,7-Trifluortryptamin: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,83 (t, 2H J= 6,6 Hz), 3,00 (t, 2H J = 6,7 Hz), 7,08-7,14 (m, 2H), 8,71 (br, 1H). MS (Elektrospray), m/e: 215,0 (M+1) und
    • d) 4,5,7-Trifluortryptamin: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,93 (t, 2H J= 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H J = 6,4 Hz), 6,73-6,82 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,58 (br, 1H). MS (Elektrospray), m/e: 215,0 (M+1), 213,0 (M-1).
    • f) 4,7-Difluortryptamin: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,57 (br s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,61-6,67 (m, 1H), 2,79 (s, 4H). MS (ES+): m/e 197,0 (M+1) 180,0 (M-NH2).
    • g) 4,5,6,7-Tetrafluortryptamin: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,31 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), MS (ES+): m/e 233,0 (M+1) 216,0 (M-16).
  • Beispiel 319 N-(2-(5-Phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00810001
  • 5-Phenoxytryptamin (0,400 g, 1,59 mmol), 3-Phenoxybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol) und Molekularsiebe 4Å (0,40 g) werden in Methanol (15 ml) vereinigt und für 4 h gerührt. Es wird filtriert und die Molekularsiebe werden mehrere Male mit MeOH gewaschen. NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) wird portionsweise zu dem Filtrat gegeben und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das MeOH wird unter Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der Rückstand wird mit Dichlormethan/Wasser verdünnt, die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Es wird im Vakuum konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit Dichlormethan/MeOH unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert. Das Oxalatsalz der Titelverbindung wird gebildet: Smp. 196-198°C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H). MS (ELECTROSPRAY) m/e: 435,3 (M+1). HRMS (ES+) Berechnet für C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 Gefunden 435,2073.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 319 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00820001
    Nr Z' R4 Daten
    323 6-Chlor-7-fluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 186-187°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,15 s, 2H), 4,78 (q, 2H J = 8,7 Hz), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,37-7,45 (m, 4H), 9,44 (br, 1H), 11,72 (br, 1H): ms (Electrospray) m/e: 401,2 (M+1-HCl), 399,2 (M-1-HCl): Analyse, berechnet, C19H17ClF4N2O × HCl: C 52,19, H 4,15, N 6,41, Gefunden: C 52,15, H 4,14, N 6,38 (isoliert als Hydrochlorid)
    324 6-Chlor-7-fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 155-156°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H J= 51,9 Hz, J= 5,5 Hz), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,21-7,45 (m, 4H), 9,41 (br, 1H), 11,72 (br, 1H), MS (Electrospray) m/e: 433,2 (M+1-HCl), 431,2 (M-1-HCl). Analyse, berechnet C20H18ClF5N2O × HCl: C 51,19, H 4,08, N 5,97. Gefunden: C 51,27, H 4,10, N 6,07 (isoliert als Hydrochlorid)
    325 5,7-Difluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp.: 179-180°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,11 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H J = 8,7 Hz), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,00-7,14 (m, 1H), 7,21-7,43 (m, 5H), 9,41 (br, 1H), 11,61 (br, 1H). ms (Electrospray) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,0 (M-1-HCl). Analyse berechnet C19H17F5N2O × HCl × 0,1 H2O: C 54,00, H 4,34, N 6,63, Gefunden: 53,71, H 4,24, N 6,70 (isoliert als Hydrochlorid)
    326 5,7-Difluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 109-110°C 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 2,71-2,84 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,53 (t, 2H, J = 13, 5 Hz), 6,67 (tt, 1H J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 6,87-7,02 (m, 4H), 7,12-7,28 (m, 3H), 11,40 (br, 1H), MS (Electrospray) m/e : 417,0 (M+1), 415,0 (M-1). Analyse berechnet C20H18F6N2O × 0,1 H2O: C 57,45, H 4,39, N 6,70, Gefunden: C 57,24, H 4,08, N 6,68
    327 6,7-Difluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp.: 164-165°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,77 (q, 2H J = 9,1 Hz), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,33-7,43 (m, 4H), 9,36 (br, 1H), 11,57 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 385,2 (M+1-HCl), 383,3 (M-1-HCl). Analyse berechnet C19H17F5N2O × HCl:C 54,23, H 4,31, N 6,66. Gefunden: C 53,86, H 4,28, N 6,58 (isoliert als Hydrochlorid)
    328 6,7-Difluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp: 214-215°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,02-3,17 (m, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,59 (t, 2H J = 13,5 Hz), 6,68 (tt, 1H J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,00-7,17 (m, 5H), 7,21-7,42 (m, 4H), 11,65 (br, 1H). MS (Electrospray) m/e: 417,0 (M+1-C4H4O4), 415,0 (M-1-C4H4O4). Analyse berechnet C20H18F6N2O × C4H4O4 × 0,9 H2O: C 52,54, H 4,37, N 5,11. Gefunden: C 52,14, H 3,95, H 5,49 (isoliert als Malest)
    329 5,6,7-Trifluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp.: 111-112°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,72-2,81 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 4,68 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 6,87-7,00 (m, 3H), 7,22-7,40 (m, 3H), 11,58 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 403,1 (M+1), 401,2 (M-1). Analyse berechnet C19H16F6N2O: C 56,72, H 4,01, N 6,96. Gefunden: C 56,61, H 3,92, N 6,96. (isoliert als die Base)
    330 5,6,7-Trifluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.: 223-224°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,11 (s, 4H), 4,15 (s, 2H), 4,61 (t, 2H J = 13,5 Hz), 6,70 (tt, 1H J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 1H), 9,50 (br, 1H), 11,78 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e : 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl). Analyse berechnet C20H18F6N2O × HCl × 0,1 H2O :C 50,83, H 3,88, N 5,93. Gefunden: C 50,60, H 3,74, N 6,07. (isoliert als Hydrochlorid)
    331 4,5,7-Trifluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp.: 243-244°C 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,16-3,21 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,75 (q, 2H J = 8,8 Hz), 7,11-7,25 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 3H), 9,37 (br, 1H), 11,90 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 403,1 (M+1-HCl), 401,0 (M-1-HCl). Analyse berechnet C19H16F6N2O × HCl: C 52,00, H 3,91, N 6,38. Gefunden: C 51,83, H 3,62, N 6,55 (isoliert als das Hydrochlorid)
    332 4,5,7-Trifluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.: 261-262°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,18 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,61 (t, 2H J = 13,5 Hz), 6,69 (tt, 1H J = 51,9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H), 9,37 (br, 1H), 11,92 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e : 435,1 (M+1-HCl), 433,1 (M-1-HCl). Analyse berechnet C20H17F7N2O × HCl C 51,02, H 3,85, N 5,95. Gefunden: C 50,62, H 3,79, N 6,00 (isoliert als das Hydrochlorid).
    333 7-Cyano 2,2,2-Trifluorethyl Smp 241-242°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 3,15 (s, 4H), 4,17 (s, 2H), 4,78 (q, 2H J = 8,7 Hz), 7,10-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 1H), 9,29 (br, 2H), 11,90 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 374,2 (M+1-HCl), 372,0 (M-1-HCl). Analyse berechnet: C20H18F3N3O × HCl × 0,2 H2O: C 58,10, H 4,73, N 10,16. Gefunden: C 57,91, H 4,56, N 10,08.
    334 7-Cyano 2,2,3,3-Tetrafluorethyl Smp. 212-213°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) 3,16 (s, 4H), 4,16 (s, 2H), 4,61 (t, 2H J = 13,6 Hz), 6,69 (tt, 1H J = 51, 9 Hz, J = 5,5 Hz), 7,09-7,22 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 1H), 9,34 (br, 2H), 11,92 (br, 1H). MS (Elektrospray) m/e: 406,2 (M+1-HCl), 404,0 (M-1-HCl). Analyse berechnet C21H19F4N3O × HCl C 57,08, H 4,56, N 9,51. Gefunden: C 57,12, H 4,61, N 9,53.
  • Beispiel 335
  • 2-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd
  • Eine Lösung aus 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (5,1 ml, 30,0 mmol) in THF (40 ml) wird auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (18,7 ml, 30,0 mmol, 1,6 M in Hexan) wird zugegeben und für 10 min bei –78°C gerührt. 2-Fluorphenylphenylether (4,7 g, 25,0 mmol) wird zugegeben und für 2 h bei –78°C gerührt. N,N-Dimethylformamid (2,3 ml, 30,0 mmol) wird tropfenweise über 15 min zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 3 h bei –78°C gerührt und kann sich über 16 h auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (50 ml) gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines Öls konzentriert. Das Öl wird mit Hexan unter Bildung eines Feststoffs kristallisiert, gesammelt und aus Hexan/Ethylacetat/Methylenchlorid unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert: Smp. 75-77°C. MS (m/e): 216 (M+). Berechnet für C13H9FO2: Berechnet: C 72,22, H 4,20. Gefunden: C 72,41, H 4,23. Eine Reinigung der Mutterlaugen durch Silicagelchromatographie (2-3 % Ethylacetat/Hexan) ergibt eine zusätzliche Menge der Titelverbindung: MS (m/e): 216 (M).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 335 wird die folgende Verbindung hergestellt:
    • a) 6-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd: MS (m/e): 216 (M+).
  • Beispiel 336
  • 3-Ethoxybenzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (5,6 g, 46 mmol) und 1-Iodethan (10,7 g, 69 mmol) werden in DMSO (25 ml) vereinigt und auf 80°C erhitzt. Es wird mit Cäsiumcarbonat (22,4 g, 69 mmol) portionsweise vereinigt. Während der Zugabe beginnt die Temperatur anzusteigen, so dass das Bad entfernt wird. Die Reaktion wird bei 80°C für 1 Stunde gerührt, in 200 ml Kochsalzlösung gegossen und zweimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (SiO2, 2,5 % EtOAc in Hexan) ergibt 5,73 g (38 mmol, 83 %) der Titelverbindung als Öl.
    1H NMR (CDCl3) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 336 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Propoxybenzaldehyd: 1H NMR (CDCl3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
  • Beispiel 337
  • Toluol-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)tosylat
  • Pyridin (1,9 l) (getrocknet über 4Å Molekularsieben) wird zu einem Rundbodenkolben (5 l) unter einer inerten Atmosphäre gegeben und mit einem mechanischen Rührer ausgestattet und 2,2,3,3-Tetrafluor-1-propanol (604,5 g, 4,58 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. p-Toluolsulfonylchlorid (960 g, 5,04 mmol) wird über 20 min in 4 Portionen zu dem Reaktionsgemisch gegeben und gerührt. Nach 20 min wird in einem Eisbad gekühlt und es bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird für 1 h bei 0°C und für 2 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren über ein Eis-Wassergemisch (1,44 l) gegossen und über Nacht (18 h) bei 20°C stehen gelassen. Das rohe Tosylatderivat trennt sich aus dem wässrigen Gemisch als öliges Material (1,34 kg), das 14 % G/G Pyridin enthält, das 1,15 kg des Tosylats (87,8 %) entspricht. Das rohe Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H NMR stimmt überein.
  • Beispiel 338
  • 3-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy)benzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (137,6 g, 1,127 mol), p-Toluol-3-(2,2-3,3,3-pentafluorpropoxy)tosylat (243 g, 0,799 mol), Kaliumcarbonat (220 g, 1,597 mol) und Dimethylformamid (2451 ml) werden in einem doppelwandigen 4 l Reaktor, der mit einem Rückflusskühler und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, vereinigt und bei 110°C für 46,5 h unter Argonatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Bett aus 400 g Silicagel filtriert. Das Silicagelbett wird mit 2451 ml Ethylacetat eluiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über 7,3 l Eiswasser gegossen. Es wird 10 N Natriumhydroxid (500 ml) zu diesem Gemisch gegeben und für 1 h gerührt. Die wässrige Phase wird getrennt und mit Ethylacetat (1000 ml) extrahiert. Die organische Phase wird gepoolt, mit Wasser (1000 ml) und Kochsalzlösung (750 ml) gewaschen. Eine Eindampfung der organischen Lösemittel unter verringertem Druck ergibt 159,79 g eines braunen öligen Materials, das die rohe Titelverbindung enthält. Eine Reinigung durch fraktionierte Destillation (zwei successive Cyclen) unter verringertem Druck (2 mm Hg) mittels einer Destillationsapparatur, die mit einer 30 cm langen adiabatischen Säule ausgestattet ist, ergibt 52,4 g des erwarteten Produkts (96,2 % Bereich gemäß HPLC).
  • Beispiel 339
  • 3-(3,3,3-Trifluorpropoxy)benzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (130,2 g, 1,066 mol), 3,3,3-Trifluorpropoxytosylat (143 g, 0,533 mol), Kaliumcarbonat (147,35 g, 1,066 mol) und absoluter Ethanol (1430 ml) werden in einem Dreihalrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler und einem magnetischen Rührstab ausgestattet ist, vereinigt und am Rückfluss für 4 h unter Argonatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Das konzentrierte Gemisch wird über 1 N Natriumhydroxid (2145 ml) gegossen, über 30 min gerührt und mit Dichlormethan (2145 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhyroxid (2145 ml) gewaschen. Nach der Trennung wird die organische Phase nacheinander zweimal mit 1 l Wasser (pH wässrige Phase: 7) gewaschen und über 30 g Magnesiumsulfat getrocknet und die organische Dichlormethanphase wird unter verringertem Druck unter Bildung von 55,4 g der Titelverbindung (0,254 mol, 47,6 % Ausbeute) als hellgelbes öliges Material zur Trockne eingedampft.
  • Beispiel 340 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-2-fluor-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00860001
  • 6-Fluortryptamin (419 mg, 2,35 mmol) und 2-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd (610 mg, 2,82 mmol) werden in absolutem Ethanol (6 ml) vereinigt. Das Gemisch wird unter Bildung einer homogenen Lösung auf 65°C erhitzt. Es werden 3Å Molekularsiebe (400 mg) zu dem Gemisch gegeben und für 5 Stunden auf Rückflusstemperaturen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und Natriumborhydrid (267 mg, 7,1 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad gekühlt, mit Aceton gestoppt, mit Ethanol und Aceton verdünnt und die Molekularsiebe werden filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, mit 1 N NaOH verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,0 g eines Öls konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 %, 4 % an 2 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid ergibt ein klares, farbloses Öl. Die Bildung des Hydrochloridsalzes in Ethylacetat/Methanol ergibt das Hydrochlorid der Titelverbindung: Smp. 173-174,5°C. MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1). Berechnet für C23H20F2N2O × HCl: Berechnet: C 66,59, H 5,10, N 6,75. Gefunden: C 66,50, H 5,09, N 6,73.
  • Beispiel 341 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-6-fluor-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00870001
  • Das Verfahren von Beispiel 340 ergibt das Hydrochlorid der Titelverbindung: Smp.183,5-185,5°C MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1). Berechnet für C23H20F2N2O-HCl: Berechnet: C 66,59, H 5,10, N 6,75. Gefunden: 66,54, H 5,11, N 6,68.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 340 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00870002
    Nr Z' R4 Daten
    342 5-Methoxy Ethyl ISMS 325 (M+1). Analyse für C20H25ClN2O2 × 0,2 EtOH × 0,1 H2O: Berechnet: C 65,88, H 7,16, N 9,53. Gefunden: C 65,90, H 6,97, N 7,16. 1H NMR (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,42-7,22 (m, 4H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,05-7,0 (m, 1H), 6,32-6,15 (m, 1H), 4,3-4,15 (m, 2H), 4,15 4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H).
    343 5-Methoxy Propyl ISMS 339 (M+1). Analyse für C21H27ClN2O2: Berechnet: C 67,28, H 7,23, N 7,47. Gefunden: C 67,28, H 7,30, N 7,13. 1H NMR (DMSO-d6) 10,85 (s, 1H), 9,43 (bs, 2H), 7,35-7,15 (m, 4H), 7,1-7,05 (m, 2H), 7,0-6,92 (m, 1H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,3-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,15 (s, 4H), 1,45-1,35 (t, 3H).
    344 5-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 367 (M+1). Analyse für C19H19ClF4N2O: Berechnet: C 56,65, H 4,75, N 6,95. Gefunden: C 56,37, H 4,83, N 6,81 (Base).
    345 5-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C20H22ClF3N2O2: Berechnet: C 57,91, H 5,34, N 6,75. Gefunden: C 57,72, H 5,17, N 6,61. ISMS 379 (M+1).
    346 5-Fluor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 417 (M+1). Analyse für C20H18F6N2O C2H2O4: Berechnet: C 51,18, H 3,98, N 5,53. Gefunden: C 51,18, H 3,91, N 5,51 (isoliert als das Oxalat)
    347 5-Methoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 429 (M+1). Analyse für C21H22F4N2O2 C2H2O4 × 0,1 H2O: Berechnet: C 51,02, H 4,57, N 5,09, Gefunden: C 50,64, H 4,23, N 5,15 (isoliert als das Oxalat)
    348 5-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 411 (M+1) Analyse für C21H22F4N2O2 C2H2O4 × 0,1 H2O: Berechnet: C 55,0, H 4,86, N 5,58. Gefunden: C 54,74, H 4,74, N 5,58 (isoliert als das Oxalat)
    349 5-Methoxy 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C21H23F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 58,81, H 5,64, N 6,53. Gefunden: C 58,42, H 5,44, N 6,51. ISMS 393 (M+1).
    350 5-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C20H20F4N2O HCl: Berechnet: C 57,63, H 5,08, N 6,72. Gefunden: C 57,49, H 5,04, N 6,76. ISMS 381 (M+1).
    351 4-Chlor-5-methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C20H20ClF3N2O2 × HCl: Berechnet: C 53,47, H 4,71, N 6,24. Gefunden: C 53,33, H 4,65, N 6,21. ISMS 413 (M+1)
    352 4-Chlor-5-methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C21H21ClF4N2O2 × HCl: Berechnet: C 52,40, H 4,61, N 5,82. Gefunden: C 52,25, H 4,50, N 5,80. ISMS 445 (M+1).
    353 4-Chlor-5-methoxy 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C21H22ClF3N2O2 × HCl: Berechnet: C 54,4, H 5,00, N 6,05. Gefunden: C 54,18, H 4,86, N 6,06. ISMS 427 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 340 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00880001
    Nr Z' R4 Daten
    360 3-Chlor 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 344 (M+1). Analyse für C17H18ClF3NO: Berechnet: C 53,70, H 4,77, N 3,68. Gefunden: 53,61, H 4,96, N 3,66.
    361 3-Trifluormethyl 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 378 (M+1). Analyse für C20H19F6NO5: Berechnet: C 51,40, H 4,10, N 3,0. Gefunden: C 51,26, H 4,06, N 3,07 (isoliert als das Oxalat)
    362 3-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 394 (M+1). Analyse für C18H18C12F5NO: Berechnet: C 50,25, H 4,22, N 3,26. Gefunden: C 50,38, H 4,03, N 3,45.
    363 3-Trifluormethyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 428 (M+1). Analyse für C19H17F8NO × C2H2O4: Berechnet: C 48,75, H 3,70, N 2,70. Gefunden: C 48,76, H 3,67, N 2,79 (isoliert als das Oxalat)
    364 3-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C18H18ClF4NO × C2H2O4: Berechnet: C 51,57, H 4,33, N 3,01. Gefunden: C 51,92, H 4,29, N 3,08. ISMS 376 (M+1).
    365 3-Trifluormethyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C19H18F7NO × C2H2O4: Berechnet: C 50,51, H 4,04, N 2,81. Gefunden: C 0,48, H 4,02, N 2,85. ISMS 410 (M+1) (isoliert als das Oxalat)
    366 3-Trifluormethyl 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C19H19F6NO × HCl: Berechnet: C 53,34, H 4,71, N 3,27. Gefunden: C 53,23, H 4,73, N 3,28. ISMS 392 (M+1).
    367 3-Chlor 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C18HClF3NO × HCl: Berechnet: C 54,84, H 5,11, N 3,55. Gefunden: C 54,74, H 5,02, N 3,11. ISMS 358 (M+1)
  • Beispiel 370 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 00890001
  • 6-Fluortryptaminoxalat (350 mg, 1,3 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (506 mg, 3,9 mmol), 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd (266 mg, 1,3 mmol) und 4Å Molekularsiebe (4 g) in EtOH (30 ml) werden vereinigt und für 7 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Flüssigkeit wird in einen separaten Kolben dekantiert und mit NaBH4 (148 mg, 3,9 mmol) behandelt. Es wird für 1 Stunde gerührt und das Gemisch wird im Vakuum unter Bildlung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird zwischen 25 ml an 5 N NaOH und 25 ml Dichlormethan aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und auf etwa 20 ml Volumen konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 gemischt mit konzentriertem NH4OH ergibt die Titelverbindung. Eine EtOAc Lösung der Titelverbindung wird mit einer EtOAc Lösung eines Äquivalents an Oxalsäure unter Bildung eines Feststoffs vereinigt, filtriert und unter Vakuum unter Bildung des Oxalatsalzes der Titelverbindung getrocknet: ISMS 367 (M+1). Analyse für C19H19ClF4N2O: Berechnet: C 55,27, H 4,42, N 6,14. Gefunden: 55,17, H 4,38, N 6,09.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 370 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00890002
    Nr Z' R4 Daten
    372 5-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 399 (M+1). Analyse für C19H17F8NO × C2H2O4 × H2O: Berechnet: C 53,51, H 4,41, N 5,67. Gefunden: C 53, 12, H 4,21, N 5,63. (isoliert als das Oxalat)
    373 6-Fluor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Analyse für C20H18F6N2O × HCl: Berechnet: C 53,05, H 4,23, N 6,19, Gefunden: C 52,88, H 4,05, N 6,12, ISMS 417 (M+1)
    374 6-Chlor-5-methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C20H20ClF3N2O2 × HCl: Berechnet: C 53,47, H 4,71, N 6,24. Gefunden: C 53,65, H 4,85, N 6,45. ISMS 413 (M+1) (Das Salz wird in 50 ml 50/50 THF/EtOH mittels Polyvinylpyridinhydrochlorid gebildet)
    375 6-Chlor-5-methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C21H21ClF4N2O2 × HCl: Berechnet: C 52,40, H 4,61, N 5,82. Gefunden: C 52,15, H 4,51, N 5,69. ISMS 445 (M+1).
    376 6-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C20H19F5N2O × HCl: Berechnet: C 55,24, H 4,64, N 6,44. Gefunden: C 55,06, H 4,63, N 6,44. ISMS 399 (M+1)
    377 6-Fluor 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C20H20F4N2O HCl: Berechnet: C 54,83, H 5,11, N 3,55, Gefunden: C 54,74, H 5,02, N 3,11. ISMS 381 (M+1).
    378 5-Trifluormethoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Analyse für C21H18F8N2O2 × HCl: Berechnet: C 48,62, H 3,69, N 5,40. Gefunden: C 48,55, H 3,48, N 5,33. ISMS 483 (M+1).
    379 5-Trifluormethoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C21H19F7N2O2 × HCl: Berechnet: C 50,36, H 4,02, N 5,59. Gefunden: C 50,27, H 3,92, N 5,63. ISMS 465 (M+1)
    380 5-Trifluormethoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C20H18F6N2O2 × HCl: Berechnet: C 51,24, H 4,08, N 5,98. Gefunden: C 51,33, H 4,09, N 6,26. ISMS 433 (M+1)
  • Beispiel 381
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(5-m-tolyloxy-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Das Verfahren von Beispiel 20 ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1,41 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,89 (t, 2H J = 6,7 Hz), 3,41 (m, 2H), 6,74-6,85 (m, 3H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,35 (m, 4H), 8,05 (br, 1H).
  • Beispiel 382
  • N-Methyl-2-(5-m-tolyl)tryptamin
  • Das Verfahren von Beispiel 21 ergibt die Titelverbindung und die Bildung des Oxalatsalzes, Smp. 182-183°C. 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,26 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,98-3,18 (m, 4H), 6,68-6,72 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 11,06 (br, 1H). MS (ELEKTROSPRAY) m/e: 281,2 (M+1-C2H2O4). Analyse berechnet C20H22N2O5:C 64,85, H 5,99, N 7,56. Gefunden: C 65,01, H 5,74, N 7,71.
  • Beispiel 384
  • 5-Nitrotryptamin
  • Das Gemisch aus 5-Nitroindol (10 g, 62 mmol) und 200 ml Eisessig wird auf 70°C erwärmt und mit Eschenmoser's Salz (12 g, 65 mmol) behandelt. Die Reaktion wird nach 1 Stunde unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol gemischt, zur Trockne rückkonzentriert und dann zwischen 200 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid und 200 ml EtOAc aufgeteilt. Nachdem alle Feststoffe gelöst sind, werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird mit 200 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von N,N-Dimethyl-5-nitrotryptamin als Feststoff konzentriert.
  • Das oben erhaltene N,N-Dimethyl-5-nitrotryptamin wird in 200 ml trockenem DMSO gelöst, mit Jodmethan (7,7 ml, 17,5 g, 124 mmol) behandelt und für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. KCN (40 g, 621 mmol) und 18-Kronen-6 (0,5 g) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 45 Minuten auf 110°C erwärmt, gekühlt, auf Eis gegossen und dann mit NaCl gesättigt. Das gestoppte Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Es wird über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 unter Bildung von (5-Nitro-1H-indol-3-yl)acetonitril als ein Feststoff konzentriert. FDMS 201 (M+), Analyse für C10H7N3O2: Berechnet: C 59,70, H 3,51, N 20,89. Gefunden: 59,32, H 3,52, N 20,56.
  • (5-Nitro-1H-indol-3-yl)acetonitril (9 g, 44,7 mmol) wird in 250 ml trockenem THF gelöst und mit 90 ml an 1 M BH3 in THF bei Umgebungstemperatur behandelt. Es wird über Nacht gerührt und die Reaktion wird vorsichtig durch die tropfenweise Zugabe von 10 ml Wasser gestoppt. Es wird unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand wird zwischen 5 N HCl und EtOAc aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert und mit der ursprünglichen EtOAc Phase vereinigt. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH und dreimal mit 10 % MeOH in EtOAc behandelt. Es wird durch Spülen der Extrakte durch ein Kissen aus 100 g SCx Ionenaustauschharz gereinigt, mit 2 Litern an MeOH gespült, die verworfen werden und dann mit 2 M NH3 in MeOH eluiert und unter Bildung der Titelverbindung als dunkler Feststoff konzentriert. ISMS: 206 (M+1).
    Analyse für C20H18F6N2O2 × 0,3 H2O × 0,1 H2O: Berechnet: C 57,34, H 5,74, N 19,29. Gefunden: C 57,30, H 5,38, N 19,08. 1H NMR (DMSO-d6) 11,9-11,2 (bs, 1H), 8,50-8,49 (d, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 2,79 (s, 4H), 2,2-1,3 (bs, 2H).
  • Beispiel 385
  • 6-Nitrotryptamin
  • Das Verfahren von Beispiel 384 ergibt (6-Nitro-1H-indol-3-yl)acetonitril: ISMS 200 (M-1). Analyse für C10H7N3O2 × 0,1 H2O: Berechnet: C 59,17, H 3,58, N 20,70. Gefunden: C 59,04, H 3,28, N 20,39 unter Bildung der Titelverbindung: ISMS 206 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) 11,5 (bs, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,80-74 (m, 4H) (Indol N-H wird nicht beobachtet).
  • Beispiel 390 N-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00910001
  • Das Verfahren von Beispiel 340 ergibt die Titelverbindung, es erfolgt eine Salzbildung in 10 ml EtOH mit 0,25 ml an 5 N HCl und 40 ml Toluol und dann Konzentration zu einem Feststoff unter Bildung des Hydrochlorids der Titelverbindung. Analyse für C23H21N3O3 × HCl × 0,2 EtOH: Berechnet: C 64,62, H 5,17, N 9,75. Gefunden: C 64,89, H 5,40, N 9,75. ISMS 388 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 390 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochloridsalz isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00920001
    Nr Z' R4 Daten
    391 5-Nitro 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 444 (M+1). Analyse für C20H20ClF4N3O3 × 0,1 H2O: Berechnet: C 52,87, H 4,48, N 9,74. Gefunden: 52,63, H 4,34, N 9,67.
    392 5-Nitro 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 444 (M+1). Analyse für C20H20ClF4N3O3: Berechnet: C 52,01, H 4,36, N 9,10. Gefunden: 51,94, H 4,19, N 8,93.
    393 6-Nitro 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 394 (M+1). 1H NMR (CDCl3-freie Base) 8,47 (bs, 1H), 8,31-8,30 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,24-7,21 (m, 1H), 6,94-6, 92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00-2,93 (m, 4H), 1,54 (s, 1H)
    394 6-Nitro 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 426 (M+1). Analyse für C20H19F4N3O3: Berechnet: C 52,01, H 4,36, N 9,10. Gefunden: 51,96, H 4,16, N 8,76.
    395 6-Nitro 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 444 (M+1). Analyse für C20H18F5N3O3: Berechnet: C 50,06, H 3,99, N 8,76. Gefunden: C 49,76, H 3,86, N 8,67.
  • Beispiel 396 N-(2-(5-Amino-1H-indol-3-yl-ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 00920002
  • N-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylaminhydrochlorid (250 mg, 0,64 mmol) und NiCl2 × 6 H2O (460 mg, 1,9 mmol) werden in 30 ml MeOH vereinigt und mit NaBH4 (73 mg, 1,9 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird zur Trockne konzentriert und zwischen EtOAc und konzentriertem NH4OH aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die organische Phase wird vereinigt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit einem stufenweisen Gradienten von 20/75/5 THF/Hexan/Et3N dann 40/55/5 THF/Hexan/Et3N ergibt die Titelverbindung als Öl. Eine zusätzliche Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 gemischt mit konzentriertem NH4OH ergibt die Titelverbindung als Öl. Eine Behandlung mit 10 ml EtOH mit 0,25 ml an 5 N HCl und 40 ml Toluol und dann Konzentration ergibt die Titelverbindung als das Hydrochlorid. Analyse für C23H23N3O × 2,6 HCl 0,6 EtOH: Berechnet: C 59,66, H 5,83, N 9,07. Gefunden: 59,30, H 5,48, N 8,82. ISMS 358 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 396 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 00930001
    Nr Z' R4 Daten
    397 5-Amino 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C19H20F3N3O × 2 HCl × 0,2 CHCl3 × 0,3 CH3OH: Berechnet: C 49,85, H 5,02, N 8,94. Gefunden: 50,05, H 4,99, N 8,73. ISMS 364 (M+1).
    398 5-Amino 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl 1H NMR (DMSO-d6) 11,3 (bs, 1H), 10,25 (bs, 3H), 9,6 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,35 (m, 4H), 7,3-7,2 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 2H), 6,9-6,5 (d, 1H), 4,65-4,5 (t, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,3 (s, 4H). Analyse für C20H21F4N3O 2 HCl: Berechnet: C 51,29, H 4,95, N 8,97. Gefunden: 51,26, H 4,98, N 8,26.
    399 6-Amino 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 363 (M+) C19H22Cl2F3N3O × 0,4 H2O: Berechnet: C 51,45, H 5,18, N 9,48. Gefunden: C 51,45, H 5,10, N 9,63.
    400 6-Amino 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 393 (M+). C20H23C12F4N3O × 0,2 H2O: Berechnet: C 50,90, H 5,00, N 8,90. Gefunden: C 50,73, H 4,82, N 8,65.
  • Beispiel 401
  • 6-Fluortryptamin
  • 6-Fluorindol (108 g, 0,8 mol) und Dichlormethan (324 ml) werden vereinigt. Es wird in einem Eisbad gekühlt. Trifluoressigsäure (308 ml) wird über wenige Minuten (exotherm) zugegeben. Die Lösung aus Z-1-Dimethylamino-2-nitroethylen (94,7 g, 0,816 mol) in Dichlormethan (600 ml) wird über 40 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur bei etwa 0-5°C gehalten wird. Nach 45 Minuten wird auf etwa 20°C erwärmt. Nach 2 Stunden wird es über 1,2 l Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt und unter Bildung eines Feststoffs angeimpft. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, zuerst mit 100 ml eines Gemisches aus Dichlormethan – Cyclohexan 1/1 und dann mit 750 ml Wasser gewaschen und unter Bildung von 3-(2-Nitrovinyl)-6-fluorindol bei 40°C getrocknet.
  • LiAlH4 (48,8 g, 1,286 mol, 5 Äquivalente) und THF (848 ml) werden vereinigt und in einem Eiswasserbad auf etwa 6°C gekühlt, wobei die Temperatur unter 32°C gehalten wird. Eine Lösung aus 3-(2-Nitrovinyl)-6-fluorindol (53 g, 0,257 mol, 1 Äquivalent) in THF (694 ml) wird zugegeben, während die Temperatur unter etwa 31°C gehalten wird. Es kann bei Umgebungstemperatur rühren. Nach 2,5 Stunden wird mit einem Gemisch aus 49 ml Wasser und 49 ml THF und dann mit 49 ml NaOH 15 % und schließlich mit 49 ml Wasser gestoppt. Während dem Stoppen wird die Temperatur unter –32°C gehalten. Es wird für 1,5 Stunden gerührt, durch ein Celitekissen filtriert und mit THF gewaschen. Es wird zu einem Rückstand eingedampft, in 750 ml Diethylether gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Eine Lösung aus HCl/Diethylether wird unter Bildung eines Feststoffs zugegeben. Es wird für 1 Stunde gerührt, der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck bei 45°C unter Bildung des Hydrochlorids der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 402 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 00940001
  • 6-Fluortrytaminhydrochlorid (90 g, 0,419 mol) und Wasser (900 ml) werden vereinigt. Eine wässrige Lösung aus NaOH (2 N, 230 ml) und Dichlormethan (900 ml) wird zugegeben. Nach 1 Stunde wird die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand und Toluol (200 ml) werden vereinigt und unter Bildung von 78,45 g eines braunen Öls eingedampft. Die obigen 78,45 g werden mit einem weiteren 41,4 g Ansatz unter Bildung von 6-Fluortryptamin vereinigt. 6-Fluortryptamin (119,85 g) und Ethanol (3,325 ml) werden vereinigt und 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxybenzaldehyd (176 g, 0,745 mol, 1,2 Äquivalente) und 150 g an 3Å Molekularsieben werden zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt und NaBH4 (35,2 g, 0,93 mol, 1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Nach 1 Stunde wird durch Celite filtriert und mit 500 ml Ethanol gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines öligen Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wird filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Das HCl Salz wird folgendermaßen hergestellt: N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)benzylamin (387 g, 0,97 mol) und Diethylether (3,95 l) werden bei Raumtemperatur vereinigt. Eine Lösung aus HCl/Et2O (298 ml) wird tropfenweiswe über 15 Minuten unter Bildung eines Feststoffs zugegeben, bis der pH etwa 3 beträgt. Es wird für 1 Stunde gerührt und der Feststoff wird gesammelt, mit Ether gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als Hydrochlorid bei 40°C getrocknet.
  • Beispiel 410
  • (5-Brom-1H-indol-3-yl)acetonitril
  • Das Verfahren von Beispiel 384 ergibt mittels 5-Bromindol die Titelverbindung: ISMS 234 (M-1). Analyse für C10H7BrN2 × 0,1 H2O: Berechnet: C 50,70, H 3,06, N 11,83. Gefunden: 50,69, H 2,90, N 11,64. 1H NMR (CDCl3) 8,22 (s, 1H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23-7,22 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 4H).
  • Beispiel 411
  • 5-Bromtryptamin
  • 5-Brom-1H-indol-3-carbonitril (9,5 g, 40,4 mmol) wird in 200 ml trockenem THF gelöst und mit 80 ml an 1 M BH3 bei Umgebungstemperatur behandelt. Die Reaktion wird über Nacht gerührt und vorsichtig durch die tropfenweise Zugabe von 5 ml Wasser gestoppt. Der Rückstand wird unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Es wird zwischen 1 N HCl und EtOAc aufgeteilt. Die organische Phase wird mit 1 N HCl extrahiert, die mit der originalen wässrigen Phase vereinigt wird. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH behandelt und mit EtOAc extrahiert. Es wird mit NaCl gesättigt und wieder mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden über MgSO4 vereinigt und unter Bildung von 4,72 g (19,7 mmol, 49 %) eines Öls konzentriert, das kristallisiert.
  • Eine Umwandlung zum Oxalsalz wird durch Behandlung einer EtOAc Lösung der Verbindung mit einer Lösung aus einem Äquivalent Oxalsäure erreicht. Der entstehende Feststoff wird filtriert und unter Vakuum getrocknet: Analyse für C10H11BrN2 × C2H2O × H2O: Berechnet: C 43,08, H 4,10, N 8,37. Gefunden: 43,26, H 3,91, N 8,20. ISMS 240 (M+1).
  • Beispiel 413
  • 5-Methoxycarbonyl-1H-indol
  • 5-Carboxyindol (7,2 g, 44,7 mmol) wird in 400 ml Dichloromethan und 100 ml MeOH vereinigt und tropfenweise mit 35 ml an 2 M TMS Diazomethan in Hexan behandelt. Es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Eine Konzentration unter Vakuum ergibt die Titelverbindung als Feststoff: Analyse für C10H9NO2 × 0,1 H2O: Berechnet: C 67,86, H 5,24, N 7,91. Gefunden: C 68,03, H 5,15, N 7,98. 1H NMR (CDCl3) 8,44 (bs, 1H), 8,412-8,409 (m, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), ISMS 176 (M+1).
  • Beispiel 414
  • 3-Formyl-5-methoxycarbonyl-1H-indol
  • Wasserfreies DMF (25 ml) wird in einem Kolben unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben, auf 10°C gekühlt und tropfenweise mit PoCl3 (8,22 g, 54 mmol) behandelt, während die Temperatur unter 15°C gehalten wird. Eine Lösung aus 5-Methoxycarbonyl-1H-indol wird in 30 ml DMF portionsweise gegeben, während die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und dann auf Eis gegossen. Durch die Zugabe von 50 ml an 5 N NaOH fällt ein Feststoff aus, der filtriert und mit Wasser und EtOAc unter Bildung der Titelverbindung gewaschen wird. 1H NMR (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 1H), 7,5-7,7 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,7 (s, 1H). ISMS 204 (M+1).
  • Beispiel 415
  • 3-(2-Nitroethyl)-5-methoxycarbonyl-1H-indol
  • Das Verfahren von Beispiel 317 ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (DMSO-d6) 12,5 (bs, 1H), 8,38-8,37 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,57-7,55 (d, 1H), 3,85 (s, 3H). ISMS 246 (M+1).
  • Beispiel 416
  • 3-(2-Nitroethyl)-5-methoxycarbonyl-1H-indol
  • Eine Lösung aus 3-(2-Nitrovinyl)-5-methoxycarbonyl-1H-indol (57 mg, 0,23 mmol) wird in 9 ml THF und 2 ml MeOH mit NaBH4 (26 mg, 0,69 mmol) behandelt. Es wird bei Umgebungstempertur über Nacht gerührt, zur Trockne konzentriert und zwischen konzentriertem NH4OH (10 ml) und Dichlormethan aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und mit konz. HCl angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff eluiert. 1H NMR (CDCl3) 8,35 (bs, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,38-7,36 (d, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 4,69-4,65 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51-3,48 (t, 2H). ISMS 248 (M+).
  • Beispiel 417
  • 5-Methoxycarbonyltryptamin
  • 3-(2-Nitroethyl)-5-methoxycarbonyl-1H-indol (280 mg, 1,1 mmol), PtO2 (200 mg) und 15 ml MeOH werden vereinigt und bei atmosphärischen Druck über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Celite filtriert, das Filtrat wird konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit 5 % MeOH in CHCl3 gemischt mit konz. NH4OH unter Bildung der Titelverbindung als Öl chromatographiert: ISMS 219 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 9,01 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,05-3,01 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 2H), 1,22 (bs, 2H).
  • Beispiel 418
  • 2-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • 5-Benzyloxytryptaminhydrochlorid (1 g, 3,3 mmol), Phthalsäureanhydrid (0,56 g, 4,0 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,86 g, 6,6 mmol) werden in 25 ml wasserfreiem Pyridin vereinigt und für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4 g an 3Å Molekularsieben behandelt. Das Erhitzen am Rückfluss wird für 60 Stunden fortgesetzt und dann wird das Gemisch filtriert. Es wird unter Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert, der mit 25 ml CHCl3 gemischt wird und unter Bildung eines Feststoffs filtriert wird. Eine Reinigung des Filtrats durch Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 ergibt eine zusätzliche Menge der Titelverbindung: ISMS 397 (M+1). Analyse für C25H20N2O3 × 0,3 H2O × C7H8: Berechnet: C 75,09, H 5,25, N 6,82. Gefunden: C 75,00, H 5,22, N 6,96.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 418 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-(2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: (4,5 mmol, 95 %). 1H NMR (DMSO-d6) 10,47 (s, 1H), 8,59 (bs, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,09-7,06 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 3,79-3,75 (t, 2H), 2,91-2,87 (m, 2H).
  • Beispiel 419
  • 2-(2-(5-Hydroxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • Ein Gemisch aus einer Öldispersion aus KH (40 %, 1 g) in 30 ml wasserfreiem THF und einer Suspension aus 2-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (1,2 g, 3 mmol) wird in 30 ml THF portionsweise vereinigt. Es wird für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0°C gekühlt, Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (1,85 g, 6 mmol) wird zugegeben und für eine weitere Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wird in eine schnell rührende Lösung aus gesättigtem NaHCO3 gegossen und mit 2 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird vereinigt, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 unter Bildung von 2-(2-(5-Benzyloxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion als Öl chromatographiert.
  • 2-(2-(5-Benzyloxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion und EtOAc (40 ml) werden vereinigt und über Nacht mit 1 g an 5 % Pd/C bei atmosphärischem Druck hydriert. Es wird durch Celite filtriert, zur Trockne konzentriert und auf Silicagel unter Flution schrittweise mit einem Gradienten aus 10 % EtOAc in Hexan bis 30 % EtOAc in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff chromatographiert: FDMS 462 (M+1) Analyse für C27H24N2O3 × Si × H2O: Berechnet: C 69,55, H 7,44, N 6,01. Gefunden: C 69,44, H 7,17, N 6,00.
  • Beispiel 420
  • 2-(2-(5-Propoxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • 2-(2-(5-Hydroxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (0,7 g, 1,5 mmol), Cäsiumcarbonat (1 g, 3 mmol) und 1-Iodpropan (0,4 g, 2,3 mmol) werden in DMF (25 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 % EtOAc in Hexan gegossen und dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter Flution mit 5% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung: ISMS 505 (M+1) 1H NMR (CDCl3) 7,80-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (d, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,776,74 (m, 1H), 4,01-3,96 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,86-1,81 (m 2H), 1,64-1,57 (m, 3H), 1,08-1,04 (m, 21H).
  • Beispiel 421
  • 5-Propoxy-1-triisopropylsilanyltryptamin
  • 2-(2-(5-Propoxy-1-triisopropylsilanyl-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (416 mg, 0,8 mmol) wird in 20 ml EtOH und 1 ml Hydrazinhydrat vereinigt. Es wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, durch Celite filtriert und zu einem Rückstand konzenzentriert. Der Rückstand wird in 10 ml MeOH gelöst und auf eine 12 g SCX Ionenaustauschkartusche gegeben und nacheinander mit MeOH, DMF, dann MeOH gewaschen. Das Produkt wird mit 2 M NH3 in MeOH unter Bildung der Titelverbindung als Öl eluiert: ISMS 375 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 7,34-7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,00-6,99 (d, 1H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,88-1,76 (m 2H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,3 (bs, 2H), 1,14-1,08 (m, 18H), 1,06-1,02 (t, 3H).
  • Beispiel 422
  • 6-Benzyloxytryptamin
  • Zu einem Gemisch aus LAH (6,2 g, 163,1 mmol) und 300 ml trockenem THF wird eine Lösung aus 3-(2-Nitrovinyl)-6-benzyloxy-1H-indol (9 g, 30,6 mmol) in 200 ml THF gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und dann auf 0°C gekühlt und nacheinander mit 6,2 ml Wasser, 6,2 ml an 15 % wässrigem NaOH und 18,6 ml Wasser gestoppt. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird durch Celite filtriert und unter Bildung von 7,9 g (96 %) der Titelveribndung als Öl konzentriert: 1H NMR (CDCl3) 8,06 (bs, 1H), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 3,01-2,97 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H).
  • Beispiel 423
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Das Verfahren von Beispiel 20 ergibt die Titelverbindung:
    1H NMR (CDCl3) 7,84 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
  • Beispiel 425
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Das Verfahren von Beispiel 471 ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 428
  • 2-(2-(5-Ethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • 2-(2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (900 mg, 2,9 mmol), Cäsiumcarbonat (960 mg, 2,9 mmol) und 1-Iodethan (920 mg, 5,9 mmol) werden in N-Methylpyrrolidinon (5 ml) vereinigt und bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt, in Kochsalzlösung gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter Flution mit 20 % EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff: ISMS 335 (M+1). Analyse für C20H18N2O3: Berechnet: C 71,84, H 5,43, N 8,38. Gefunden: C 71,97, H 5,47, N 8,36.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 428 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-(2-(5-Isopropoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: ISMS 348 (M+). 1H NMR (CDCl3) 7,94 (bs, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,217,19 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,05-7,04 (d, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 1,64-1,33 (d, 6H).
    • b) 2-(2-(5-(2,2,2-Trifluorethoxy)-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: ISMS 389 (M+1). Analyse für C20H15F3N2O3: Berechnet: C 61,86, H 3,89, N 7,21. Gefunden: C 61,77, H 3,83, N 7,20.
    • c) 2-(2-(5-Butoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: ISMS 363 (M+1). Analyse für C22H22N2O3: Berechnet: C 72,91, H 6,11, N 7,73. Gefunden: 72,76, H 6,09, N 7,42. 1H NMR (CDCl3) 7,86-7,81 (m, 3H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,4,02-3,98 (m, 4H), 3,13-3,09 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H).
    • d) 2-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: ISMS 334 (M-1). Analyse für C18H13N3O4 × 0,1 H2O: Berechnet: C 64,13, H 3,95, N 12,47. Gefunden: C 64,05, H 3,82, N 12,27.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 421 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Ethoxytryptamin: ISMS 205 (M+1). Analyse für C12H16N2O × H2O: Berechnet: C 69,33, H 7,95, N 13,48. Gefunden: C 69,62, H 7,75, N 13,30.
    • b) 5-Isopropoxytryptamin: ISMS 219 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 8,57 (bs, 1H), 7,20-7,18 (d, 1H), 7,08-7,07 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 1,38 (bs, 2H), 1,35-1,33 (d, 6H).
    • c) 5-(2,2,2-Trifluorethoxy)tryptamin: ISMS 258 (M+). 1H NMR (CDCl3) 8,33 (bs, 1H), 7,26-7,24 (d, 1H), 7,09-7,08 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 4,40-4,34 (m, 2H), 3,03-3,00 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,44 (bs, 2H).
    • d) 5-Butyloxytryptamin: 1H NMR (CDCl3) 8,08 (bs, 1H), 7,23-7,21 (d, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,98-6,83 (m, 1H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,02-2,99 (m, 2H), 2,87-2,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,32 (bs, 2H), 1,00-0,96 (t, 3H).
  • Beispiel 429
  • 5-Benzolsulfonyl-1H-indol
  • Eine 35 % Öldispersion aus KH (6 g) wird in einen Kolben unter Stickstoff gegeben, mit 50 ml Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Die feste Suspension wird in 100 ml wasserfreiem DMF auf 0°C gekühlt. Eine Lösung aus 5-Bromindol (10,3 g, 52,5 mmol) wird tropfenweise in 25 ml DMF über 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann mit Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (32,3 g, 105,1 mmol) behandelt. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für 72 Stunden gerührt, ehe sie in 500 ml Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Hexan verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet. Eine Konzentration unter Vakuum und Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 % EtOAc in Hexan ergibt 5-Brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol als farbloses Öl:
    1H NMR (CDCl3) 7,73-7,72 (d, 1H), 7,36-7,34 (d, 1H), 7,24-7,23 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,55-6,54 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 3H), 1,13-1,10 (m, 18H).
  • Eine Lösung aus 5-Brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (9 g, 25,5 mmol) wird in 550 ml wasserfreiem THF auf –75°C unter Argon gekühlt und mit 1,7 M t-Butyllithium (33 ml, 56,2 mmol) behandelt, während die Temperatur unter –60°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch erneut auf etwa –73°C gekühlt, ehe eine Lösung aus Phenylsulfonylfluorid (4,6 g, 28,7 mmol) in 30 ml THF zugegeben wird. Die Reaktion wird bei –78°C für 1 Stunde gerührt und dann mit gesättigtem NaHCO3 gefolgt von Kochsalzlösung gestoppt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (35 ml) in THF für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur behandelt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit EtOAc vereinigt, zweimal mit 1 N HCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter der schrittweisen Flution mit 50 % CHCl3 in Hexan, gefolgt von 50 % CHCl3 in MeOH ergibt einen öligen Feststoff. Der ölige Feststoff wird mit CHCl3 unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff behandelt. Analyse für C14H11NO2S × H2O: Berechnet: C 64,89, H 4,36, N 5,41. Gefunden: C 64,76, H 4,45, N 5,33. ISMS 257 (M+).
  • Beispiel 430
  • 2-(2-(5-Amino-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • Ein Gemisch aus 2-(2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (1,8 g, 5,4 mmol), PtO2 (500 mg), 100 ml MeOH und 100 ml tHF wird vereinigt und bei atmosphärischem Druck über Nacht hydriert. Die Reaktion wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50/50 Chloroform/Dichlormethan rückgelöst und durch ein Kissen aus Celite rückfiltriert. Eine Konzentration unter Vakuum ergibt die Titelverbindung als einen dunklen Feststoff: ISMS 306 (M+1). Analyse für C18H13N3O4 × 0,1 C7H8 × 0,2 Dichlormethan: Berechnet: C 68,70, H 4,89, N 12,58. Gefunden: C 69,08, H 4,75, N 12,69. 1H NMR (CDCl3) 7,9-7,8 (m, 3H), 7,75-7,65 (m, 2 H), 7,2-7,1 (m, 1H), 7,05-7,0 (m, 2H), 6,7-6,6 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 2H), 3,4 (bs, 2H), 3,1-3,0 (m, 2H).
  • Beispiel 431
  • 2-(2-(5-Benzoylamino-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion
  • 2-(2-(5-Amino-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion (0,5 g, 1,64 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,3 g, 2,5 mmol) werden vereinigt und in 30 ml Dichlorethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit Benzoylchlorid (276 mg, 1,96 mmol) behandelt und über Nacht gerührt, während die Temperatur sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. Es wird zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit 0,5 % MeOH in CHCl3 unter Bildung der Titelverbindung als Feststoff chromatographiert: ISMS 410 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 7,86-7,85 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 2H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,4-7,36 (m, 3H), 7,1 37,11 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 431 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 2-(2-(5-Methansulfonylamino-1H-indol-3-yl)ethyl)isoindol-1,3-dion: ISMS 384 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 10,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 3,833,80 (m, 2H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,88-3,84 (t, 2H), 3,00-2,97 (t, 2H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 421 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Benzoylaminotryptamin: 1H NMR (CD3OD) 7,94-7,92 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H), und
    • b) 5-Methansulfonylaminotryptamin: ISMS 253 (M+). 1H NMR (CD3OD) 7,46-7,45 (d, 1H), 7,31-7,28 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 4,86 (s, 4H), 2,89-2,83 (m, 7H).
  • Beispiel 432
  • 5-Ethoxycarbonyl-1H-indol
  • 5-Carboxyindol (4,8 g, 29,8 mmol) wird in 150 ml THF und Carbonyldiimidazol (9,7 g, 59,6 mmol) vereinigt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml EtOH und 1,2 g (29,8 mmol) einer 60 % Öldispersion aus NaH behandelt und für 2 Stunden gerührt. Eine Konzentration unter Vakuum ergibt einen Rückstand. Der Rückstand wird zwischen 150 ml EtOAc und 100 ml Kochsalzlösung aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 1 % MeOH in CHCl3 ergibt 7,2 g eines Öls. Das Öl wird aus Toluol unter Bildung der Titelverbindung kristallisiert: Analyse für C11H11NO2: Berechnet: C 69,83, H 5,86, N 7,40. Gefunden: C 69,82, H 5,90, N 7,38. ISMS 190 (M+1).
  • Beispiel 433
  • 5-(N-Butylamido)-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 5-Carboxyindol (5 g, 31 mmol) wird in 150 ml THF gelöst und mit Carbonyldiimidazol (5 g, 31 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit n-Butylamin, 4,5 g (62 mmol) behandelt und am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Eine Konzentration unter Vakuum ergibt einen Rückstand, der in EtOAc gelöst wird. Es wird nacheinander mit 5 N HCl, 5 N NaOH und dann Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als Öl konzentriert.
    1H NMR (CDCl3) 8,54 (bs, 1H), 8,07-8,06 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 6,14 (bs, 1H), 3,5-3,45 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,97-0,93 (m, 3H). EIMS 217 (M+1).
  • Beispiel 434
  • 5-(N-Propylamido)-1H-indol
  • Das Verfahren von Beispiel 433 ergibt die Titelverbindung: 1H NMR (CDCl3) 8,07 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 6,59-6,58 (m, 1H), 6,21 (bs, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,00-0,96 (m, 3H). EIMS 203 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 414 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 3-Formyl-5-benzolsulfonyl-1H-indol: ISMS 286 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) 9,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,59-7,52 (m, 3H), 1,70 (s, 3H).
    • b) 3-Formyl-5-ethoxycarbonyl-1H-indol: Analyse für C12H11NO3: Berechnet: C 66,35 , H 5,10, N 6,45. Gefunden: C 65,97, H 5,17, N 6,46. ISMS 218 (M+1).
    • c) 3-Formyl-N-butylamido-1H-indol: Analyse für C14H16N2O2 × 0,1 H2O: Berechnet: C 68,33, H 6,64, N 11,38. Gefunden: C 68,35, H 6,24, N 11,30. ISMS 245 (M+1).
    • d) 3-Formyl-5-(N-propylamido)-1H-indol: Analyse für C13H14N2O2: Berechnet: C 67,81, H 6,13, N 12,16. Gefunden: C 67,42, H 6,04, N 12,10. 1H NMR (DMSO-d6) 9,95 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,48-8,45 (t, 1H), 8,36-8,35 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,52-7,50 (d, 1H), 3,32 (bs, 1H), 3,24-3,19 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 3H). EIMS 230 (M+).
    • e) 3-Formyl-6-benzyloxy-1H-indol: 1H NMR (DMSO-d6) 11,93 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,12-8,11 (m, 1H), 7,92-7,90 (m, 1H), 7,45-7,27 (m, 5H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 5,11 (s, 2H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 415 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Benzolsulfonyl-3-(2-nitrovinyl)-1H-indol: Analyse für C16H12N2O4S × 0,1 H2O: Berechnet: C 58,42, H 3,83, N 8,31. Gefunden: C 58,63, H 3,52, N 8,02. ISMS 229 (M+1).
    • b) 3-(2-Nitrovinyl)-5-ethoxycarbonyl-1H-indol: Analyse für C16H12N2O4S × 0,1 H2O: Berechnet: C 58,42, H 3,83, N 8,31. Gefunden: C 58,63, H 3,52, N 8,02. ISMS 229 (M+1).
    • c) 3-(2-Nitrovinyl)-N-butylamido-1H-indol: Analyse für C15H17N3O3: Berechnet: C 62,71, H 5,96, N 14,62. Gefunden: C 62,46, H 5,81, N 14,38. ISMS 288 (M+1).
    • d) 3-(2-Nitro-vinyl)-N-propylamido-1H-indol: ISMS 273 M(+1). 1HNMR (DMSO-d6 12,38 (s, 1H), 8,62-8,59 (t, 1H), 8,43-8,39 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31-8,30 (d, 1H), 8,18-8,15 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,55- 7,53 (d, 1H), 3,31-3,24 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 0,92-0,89 (t, 3H). Analyse für C14H15N3O3 × 0,1 H2O: Berechnet: C 61,12, H 5,57, N 15,28. Gefunden: C 61,06, H 5,38, N 15,05.
    • e) 3-(2-Nitrovinyl)-6-benzyloxy-1H-indol: 1H NMR (DMSO-d6) 11,85 (bs, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,926,89 (m, 1H), 5,13 (s, 2H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 416 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Benzolsulfonyl-3-(2-nitroethyl)-1H-indol: Analyse für C16H14N2O4S × 0,1 H2O: Berechnet: C 57,85, H 4,31, N 8,43. Gefunden: C 57,72, H 4,22, N 8,25. ISMS 329 (M-1).
    • b) 3-(2-Nitroethyl)-5-ethoxycarbonyl-1H-indol: Analyse für C13H14N2O4: Berechnet: C 59,54, H 5,38, N 10,68. Gefunden: C 59,23, H 5,25, N 10,53. ISMS 263 (M+1).
    • c) 3-(2-Nitroethyl)-N-butylamido-1H-indol: Analyse für C15H19N3O3: Berechnet: C 62,27, H 6,62, N 14,52. Gefunden: C 61,98, H 6,39, N 14,42: ISMS 290 (M+1), und
    • d) 3-(2-Nitroethyl)-N-propylamido-1H-indol: 1H NMR (CDCl3) 8,52 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,10-7,09 (m, 1H), 6,23 (bs, 1H), 4,65-4,61 (t, 2H), 3,48-3,43 (m, 4H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,01-0,98 (t, 3H). Analyse für C14H17N3O3 × 0,1 H2O: Berechnet: C 60,68, H 6,26, N 15,16. Gefunden: C 60,88, H 6,05, N 15,07.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 421 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 5-Benzolsulfonyltryptamin: ISMS 301 (M+1). 1H NMR (HCl-DMSO-d6) (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (bs, 2H), 8,0-8,9 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 5H), 7,1-7,0 (m, 1H), 3,2-3,0 (s, 4H).
    • b) 5-Ethoxycarbonyltryptamin (isoliert als das Oxalatsalz): Analyse für C13H16N2O2 × C2H2O4: Berechnet: C 55,90, H 5,63, N 8,69. Gefunden: C 56,07, H 5,54, N 8,29. ISMS 233 (M+1) und
    • c) 5-N-Butylamidotryptamin: Analyse für C15H21N3O × 0,3 H2O: Berechnet: C 68,05, H 8,22, N 15,87. Gefunden: C 68,36, H 8,11, N 15,49. ISMS 260 (M+1) und
    • d) 5-N-Propylamidotryptamin: (isoliert als das Oxalatsalz): Analyse für C14H19N3O × C2H2O4 × 0,1 EtOAc: Berechnet: C 57,23, H 6,38, N 12,21. Gefunden: C 57,48, H 6,53, N 12,12. 1H NMR (DMSO-d6) 11,2 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,6 (bs, 4H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,3-7,25 (d, 1H), 3,3-3,2 (m, 2H), 3,15-3,0 (m, 4H), 1,6-1,45 (m, 2H), 0,9-0,8 (t, 3H), ISMS 246 (M+1).
  • Beispiel 435
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-butoxy-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethylamin (250 mg, 0,9 mmol), Cäsiumcarbonat (295 mg, 0,9 mmol) und 1-Iodbutan (200 mg, 1,1 mmol) und N-Methylpyrrolidinon (10 ml) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt und in 75 ml Kochsalzlösung gegossen. Das Gemisch wird zweimal mit 25 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung 2 × 50 ml gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Chromatographie des Öls auf Silicagel unter Flution mit 30 % EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung als Feststoff: ISMS 333 (M+1). Analyse für C19H28N2O3: Berechnet: C 68,65, H 8,49, N 8,43. Gefunden: C 68,83, H 8,18, N 8,33.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 435 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-ethoxy-1H-indol-3-yl)ethylamin: ISMS 305 (M+1). Analyse für C17H24N2O3: Berechnet: C 67,08, H 7,95, N 9,20. Gefunden: C 66,85, H 7,79, N 9,14.
  • Beispiel 436
  • 6-Butoxytryptamin
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-butoxy-1H-indol-3-yl)ethylamin (430 mg, 1,3 mmol), 1 ml Anisol und 5 ml Trifluoressigsäure werden vereinigt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird unter Vakuum zur Trockne konzentriert, mit 10 ml konzentriertem NH4OH gemischt und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über MgSO4 getrocknet und zu 300 mg Öl (1,3 mmol, 100 %) konzentriert.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 436 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • a) 6-Ethoxytryptamin: ISMS 305 (M+1). Analyse für C17H24N2O3: Berechnet: C 67,08, H 7,95, N 9,20. Gefunden: C 66,85, H 7,79, N 9,14.
  • Beispiel 437
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-phenylsulfonat-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-hydroxy-1H-indol-3-yl)ethylamin (750 mg, 2,7 mmol) und Pyridin (430 mg, 5,4 mmol) werden in Dichlormethan (30 ml) vereinigt und auf 0°C gekühlt und mit Benzolsulfonylchlorid (480 mg, 2,7 mmol) behandelt. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum zur Trockne konzentriert, mit Dichlormethan gemischt und auf Silicagel unter Flution mit 30 % EtOAc in Hexan unter Bildung von N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-phenylsulfonat-1H-indol-3-yl)ethylamin als Öl chromatographiert. ISMS 415 (M-1). 1H NMR (CDCl3) 8,14 (bs, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,03 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,57 (bs, 1H), 3,40-3,80 (m, 2H), 2,89-2,86 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • N-t-Butoxycarbonyl-2-(6-phenylsulfonat-1H-indol-3-yl)ethylamin (0,5 g, 1,2 mmol) wird in einen Kolben gegeben durch den ein Strom an N2 durch geblasen wird und auf 200°C über Nacht erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und auf Silicagel unter Flution mit 2 % MeOH in CHCl3-NH4OH unter Bildung der Titelverbindung als Öl chromatographiert.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 425 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01030001
    Nr Z' R4 Daten
    438 5-Propoxy Phenyl ISMS 401 (M+1). Analyse für C20H18N2O3 × 0,1 H2O: Berechnet: C 71,17, H 6,71, N 6,38. Gefunden: C 71,02, H 6,54, N 6,33. 1H NMR (Freie Base-CDCl3) 7,93 (bs, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,12-707 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 6H), 6,89-6,84 (m, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 4H), 1,89-1,7 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,07-1,04 (t, 3H).
  • Beispiel 440 N-(2-(5-Propoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01040001
  • 2-(5-Propoxy-1-triisopropylsilanyltryptamin (138 mg, 0,37 mmol), 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd (87 mg, 1,8 mmol) und 1 g 3Å Molekularsiebe in 25 ml EtOH werden vereinigt und am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Flüssigkeit wird in einen getrennten Kolben dekantiert, auf 0°C gekühlt und mit 42 mg (1,1 mmol) NaBH4 behandelt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt, mit 0,74 mmol an Tetrabutylammoniumfluorid behandelt und für eine weitere Stunde gerührt. Es wird unter Vakuum unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit 10 % MeOH in CHCl3 unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert. Die Titelverbindung wird mit 10 ml EtOH mit 0,25 ml an 5 N HCl und 40 ml Toluol behandelt und dann unter Bildung des Hydrochlorids der Titelverbindung konzentriert: ISMS 439 (M+1). 1H NMR (Freie Base-CDCl3) 7,89 (bs, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 7,03-7,02 (d, 1H), 6,99-6,98 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 6,89-6,83 (m, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,18-5,90 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,95 (s, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H), 1,06-1,03 (t, 3H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 440 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01040002
    Nr Z' R4 Daten
    441 5-n-Propylamido 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 434 (M+1). C23H26F3N3O2 × HCl × 0,8 H2O × 0,1 C7H8: Berechnet: C 57,67, H 6,00, N 8,51. Gefunden: C 57,55, H 5,77, N 8,43.
    442 5-Ethoxycarbonyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 453 (M+1). C23H27ClF3N3O2: Berechnet: C 56,50, H 5,15, N 5,73. Gefunden: C 56,26, H 5,04, N 5,76
    443 5-Ethoxycarbonyl Phenyl ISMS 415 (M+1). C26H27ClN2O3 × 0,1 H2O: Berechnet: C 68,97, H 6,06, N 6,19. Gefunden: C 68,78, H 5,87, N 6,19.
    445 5-Phenoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 473 (M+1). C26H25ClF4N2O2 × 0,5 H2O: Berechnet: C 60,29, H 5,06, N 5,41. Gefunden: C 60,27, H 4,81, N 5,33. (isoliert als die Base)
    456 H 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 349 (M+1). C19H20ClF3N2O × 2 H2O: Berechnet: C 58,75, H 5,29, N 7,21. Gefunden: C 58,62, H 5,04, H 7,08.
    457 H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl ISMS 385 (M+1). C19H18ClF5N2O × 0,2 H2O: Berechnet: C 53,77, H 4,37, N 6,60. Gefunden: C 53,81, H 4,19, N 6,59
    458 5-Phenyl Phenyl Analyse für C29H26N2O × HCl × 0,2 H2O: Berechnet: C 75,95, H 6,02, N 6,11. Gefunden: C 76,01, H 5,92, N 5,97 ISMS 419 (M+1)
    459 5-(4-Fluorphenyl) Phenyl Analyse für C29H25FN2O9 × HCl × 0,2 H2O: Berechnet: C 73,08, H 5,58, N 5,88. Gefunden: C 72,99, H 5,38, N 5,83. ISMS 437 (M+1).
    460 5-(N-Butylamido) 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C24H28F3N3O2 × HCl × 0,7 H2O: Berechnet: C 58,05, H 6,17, N 8,46. Gefunden: C 57,86, H 5,98, N 8,39. ISMS 448 (M+1).
    461 5-Hydroxy 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 365 (M+1) 1H NMR (DMSO-d6) 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
    462 5-Benzyloxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Analyse für C27H25F5N2O2 × HCl: Berechnet: C 58, 87, H 4,95, N 5,09. Gefunden: C 59,02, H 4,76, N 5,1. ISMS 505 (M+1)
    463 6-Benzyloxy 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 455 (M+1) 1H NMR (CDCl3-freie Base) 7,88 (bs, 1H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25 7,23 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,91-6,90 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,81-6,79 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,31-4,25 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,96 (s, 4H), 1,65 (bs, 1H).
    464 6-Benzyloxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 487 (M+1) Analyse für C27H27F4N2O2 × HCl: Berechnet: C 62,01, H 5,20, N 5,36. Gefunden: 61,69, H 5,07, N 5,33.
    465 6-Butyloxy 2,2,2-Trifluorethyl 1H NMR (CDCl3-freee Base) 7,86 (bs, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,94 6,92 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 4H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H), Analyse für C23H27F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 60,46, H 6,18, N 6,13. Gefunden: C 60,23, H 5,99, N 6,01
    466 5-Butyloxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C24H28F4N2O2 × HCl: Berechnet: C 58,96, H 5,98, N 5,73. Gefunden: 58,62, H 5,96, N 5,77. ISMS 453 (M+1).
    467 6-Ethoxy 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 393 (M+1). Analyse für C21H23F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 58,81, H 5,64, N 6,53. Gefunden: C 58,94, H 5, 58, N 6,55
    468 6-Phenylsulfonat 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 505 (M+1). Analyse für C25H23F3N2O4S × HCl: Berechnet: C 55,51, H 4,47, N 5,18. Gefunden: C 55,27, H 4,41, N 5,15.
    469 6-Phenylsulfonat 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 536 (M+1). Analyse für C26H24F4N2O4S × HCl: Berechnet: C 54,50, H 4,40, N 4,89. Gefunden: C 54,63, H 4,41, N 4,86.
    470 6-Phenyl Phenyl ISMS 419 (M+1). Analyse für C26H24F4N2O4S × HCl × 0,3 H2O: Berechnet: C 75,65, H 6,04, N 6,08. Gefunden: C 75,63, H 5,89, N 6,07.
    470A 6-Butyloxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C23H27F3N2O2 × HCl × HCl: Berechnet: C 58,52, H 6,02, N 5,69. Gefunden: C 58,15, H 5,64, N 5,58.
  • Beispiel 471 N-(2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 01060001
  • N-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylaminhydrochlorid (295 mg, 0,6 mmol) und 25 ml EtOH werden vereinigt und mit 0,3 ml an 5 N HCl und 300 mg an 5 % Pd/C behandelt und bei atmosphärischem Druck über Nacht hydriert. Die Reaktion wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und zur Trockne konzentriert und auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert: ISMS 365 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) 10,6 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,45-6,6 (m, 7H), 4,9-4,7 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 471 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01060002
    Nr Z' R4 Daten
    472 5-Hydroxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 397 (M+1). Analyse für C20H20F4N2O2 × HCl × H2O: Berechnet: C 53,28, H 5,14, N 6,21. Gefunden: 53,31, H 4,91, N 6,33
    473 6-Hydroxy 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 487 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6) δ 10,52 (bs, 1H), 9,36 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,50-6,47 (m, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,05-3,02 (m, 4H).
    474 6-Hydroxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 397 (M+1). Analyse für C20H20F4N2O2 × HCl H2O: Berechnet: C 53,28 , H 5,14, N 6,21. Gefunden: C 53,33, H 4,76, N 6,12
  • Beispiel 475 N-(2-(5-Carboxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 01070001
  • N-(2-(5-Methoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin (200 mg, 0,5 mmol) in 50 ml THF und 1 ml 3 N NaOH werden vereinigt. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt, mit 0,7 ml an 5 N HCl behandelt und zur Trockne konzentriert. Es wird unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert: ISMS 393 (M+1). Analyse für C20H19F3N2O3 × CF3COOH × 1,2 C7H8 × 2,1 H2O: Berechnet: C 55,76, H 5,20, N 4,28. Gefunden: C 55,51, H 5,47, N 4,50.
  • Beispiel 480
  • 3-(3-Fluorpropoxy)benzaldehyd
  • 1-Brom-3-fluorpropan (10,0 g, 77,1 mmol) und 3-Hydroxybenzaldehyd (10,4 g, 92,5 mmol) in Dimethylformamid (220 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Kaliumcarbonat portionsweise (21,3 g, 144,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C für 36 Stunden erhitzt, dann in ein 1:1 Gemisch aus Eiswasser und Dichlormethan gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden nacheinander mit 1,0 N Natriumhydroxid, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eine Filtration und Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt einen Rückstand. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit 40 % Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl chromatographiert: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9,98 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,66 (dt, 2H J = 46,8,5,8 Hz), 4,17 (t, 2H J = 6,0 Hz), 2,19 (d Quintuplets, 2H, J = 26,0, 6,0 Hz). MS (APCI): m/e 183,1 (M+1).
  • Beispiel 481
  • 2,2-Difluorethyltosylat
  • p-Toluolsulfonylchlorid (12,9 g, 67,4 mmol) in Pyridin (15 ml) wird bei Raumtemperatur vereinigt und tropfenweise mit 2,2-Difluorethanol (5,0 g, 60,9 mmol) mittels einer Spritze behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff für 72 Stunden gerührt, zwischen Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit zusätzlichem Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 × 50 ml), Natriumbicarbonat (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als gelbliches Öl konzentriert: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7,82 (d, 2H J = 9,0 Hz), 7,40 (d, 2H J = 9,0 Hz), 5,92 (tt, 1H J = 55,0, 0,4 Hz), 4,19 (td, 2H, J = 12,6, 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H).
  • Beispiel 482
  • 3-(2,2-Difluorethoxybenzaldehyd
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 480 wird die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,97 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,21 (ddd, 1H J = 8, 0,2,8,1,2 Hz), 6,11 (tt, 1H J = 55,0,4,0 Hz), 4,24 (td, 2H J = 12,6, 4,0 Hz).
  • Beispiel 483 N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(3-fluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01080001
  • 6-Chlortryptamin (1,4 g, 7,2 mmol), 3-(3-Fluorpropoxy)benzaldehyd (1,3 g, 7,2 mmol) und Molekularsiebe in Ethanol (150 ml) werden vereinigt und bei 78°C über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch ein Kissen aus Celite filtriert und das entstehende Filtrat wird mit Natriumborhydrid (817 mg, 21,6 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit einem 9:1 Gemisch aus Dichlormethan und 1 N Ammoniak in Methanol unter Bildung eines Rückstands chromatographiert. Dieser Rückstand wird auf einer 10 g SCX Säule (die Säule wird mit Methanol gewaschen und dann mit 1 N Ammoniak in Methanol eluiert) chromatographiert und im Vakuum unter Bildung eines hellgelben Öls konzentriert. Das Öl wird in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Lösung aus Ammoniumchlorid (112 mg, 2,1 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 10 Minuten ultrabeschallt, das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der entstehende Rückstand wird mit Ether, der wenige Tropfen an Acetonitril enthält, unter Bildung eines Feststoff behandelt. Der Feststoff wird durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung als Hydrochlorid gesammelt: Smp.177,8-178,9°C. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,41 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H J = 8,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,32 (t, 1H J = 7,8 Hz), 7,26 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,11 (d, 1H J = 8, 0 Hz), 7,01 (dd, 1H J = 8,8, 2,0 Hz), 6,97 (dd, 1H J = 8,0, 2,0 Hz), 4,60 (dt, 2H J = 47,6, 6,0 Hz), 4,13 (br s, 2H), 4,08 (t, 2H J = 6,4 Hz), 3,10 (br s, 4H), 2,11 (d Quintuplets, 2H J = 26,0, 6,0 Hz). MS (ES+): m/e 361,3 (M+1). CHN (für C20H22ClFN2O × HCl) Berechnet: C 60,46, H 5,83, N 7,05. Gefunden: C 60,48, H 5,86, N 7,16.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 483 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01080002
    Nr Z' R4 Daten
    484 6-Fluor 3-Fluorpropyl Smp: 174,8-176,0°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,03 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 7,52 (dd, 1H J = 8,8, 5,2 Hz), 7,30 (t, 1H J = 7,8 Hz), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H J = 7,8, 2,2 Hz), 6,83 (ddd, 1H J = 9,6, 8,8, 2,4 Hz), 4,58 (dt, 2H J = 47,2, 5,8 Hz), 4,11 (s, 2H), 4,06 (t, 2H J = 6,2 Hz), 3,08 (br s, 4H), 2,08 (d Quintuplets, 2H J = 26,0, 6,0 Hz). MS (ES+): m/e 345,3 (M+1). CHN (für C20H22F2N2O × HCl) Berechnet: C 63,07, H 6,09, N 7,36. Gefunden: C 62,82, H 6,13, N 7,57
    485 6-Fluor 2,2-Difluorethyl Smp.165,0-166,5°C 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,08 (br s, 1H), 7,56 (dd, 1H J = 8,7, 5,2 Hz), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,21 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,18 (d, 1H J = 6,9 Hz), 7,12 (dd, 1H J = 10,4, 1,7 Hz), 7,04 (dd, 1H J = 8,7, 1,7 Hz), 6,89-6,81 (m, 1H), 6,42 (tt, 1H J = 53,9, 3,5 Hz), 4,32 (td, 2H J = 11,3, 3,2 Hz), 4,14 (s, 2H), 3,20-3,00 (m, 4H). MS: (ES+): m/e 349,0 (M+1).
    486 6-Chlor 2,2-Difluorethyl Smp.131,6-133°C: 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,15 (br s, 1H), 9,50 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H J = 7,8, 2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H J = 8, 4,2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H J = 54, 4,3,4 Hz), 4,32 (td, 2H J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (br s, 2H), 3,11 (br s, 4H). MS (ES+): m/e 365,3 (M+1). CHN (für C19H19F2ClN2O × HCl × 0,3 H2O) Berechnet: C 56,11, H 5,11, N 6,89. Gefunden: C 56,03, H 4,95, N 7,18.
    487 6-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 199,8-201,1°C 1H NMR (400 MHz, DMSO Fluor d6): 11,15 (br s, 1H), 9,35 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,26 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,22 (d, 1H J = 8,0 Hz), 7,10 (dd, 1H J = 8, 4,2,0 Hz), 7,00 (dd, 1H J = 8,6, 1,8 Hz), 4,85 (t, 2H J = 13,2 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,10 (br s, 4H). MS (ES+): m/e 433,0 (M+1) CHN (für C20H18ClF5N2O × 0,97Cl) Berechnet: C 51,31, H 4,08, N 5,98. Gefunden: C 51,61, H 4,07, N 6,00.
    488 5-Isopropyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 168,5-171,0°C MS (ES+): m/e 441,1 (M+1). CHN (für C23H25F5N2O × HCl × 0,3 H2O) Berechnet: C 57,28, H 5,56, N 5,81. Gefunden: C 57,10, H 5,21, N 6,03.
    489 5-Isopropyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.167,0-168,2°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6: 10,72 (br s, 1H), 7,44 (t, 1H J = 7,8 Hz), 7,34 (br s, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,14 (br s, 1H, Hz), 7,06 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,01 (dd, 1H J = 8,4, 1,6 Hz), 6,69 (tt, 1H J = 51,6, 5,6 Hz), 5,86 (s, 1H), 4,70-4,50 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 4H überlappend mit H2O) 3,17-3,05 (m, 1H), 3,05 2,91 (m, 2H), 1,24 (d, 6H J = 6,8 Hz), MS (ES+): m/e 422,1 (M+1)
  • Beispiel 490 N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-methyl-3-(2,2-difluorethoxy)benzylamin
    Figure 01100001
  • N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2-difluorethoxy)benzylamin (276 mg, 0,76 mmol) und Formaldehyd (55,5 μl einer 38 % wässrigen Lösung, 0,76 mmol) in Dichlorethan (15 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Dann wird in zwei Portionen über 10 Minuten Natriumtriacetoxyborhydrid (321 mg, 1,51 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit Methanol (10 ml) verdünnt und mit einem Tropfen Eisessig gestoppt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der rohe Rückstand wird in Methanol rückgelöst und direkt auf eine 10 g SCX Säule gegeben. Nach dem vorsichtigen Waschen der Säule mit Methanol wird mit 2 N Ammoniak in Methanol eluiert. Es wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl konzentriert. Das Öl (239 mg, 0,64 mmol) wird in Methanol (20 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (36 mg, 0,67 mmol) in Methanol (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird für 10 Minuten ultrabeschallt, ehe das Lösemittel im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als das Hydrochloridsalz entfernt wird. Das Salz wird in 10 ml an 1:1 Acetonitril-Wasser gelöst und über Nacht unter Bildung eines flauschig weißen Feststoffs lyophilisiert. Der Feststoff wird mit Diethylether (10 ml) und Acetonitril (2 Tropfen) behandelt, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung als das Hydrochloridsalz getrocknet. Smp: 63,8-65,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H J = 8,4Hz) 7,36 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H J = 8,6,1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H J = 54,4, 3,6 Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H J = 14, 4,3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H). MS (ES+): m/e 378, 9 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 490 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01100002
    Nr Z' R4 Daten
    491 6-Fluor 2,2-Difluorethyl Smp: 70,8-73,0°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9,01 (br s, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H J = 8,8, 5,6 Hz), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,77 (td, 1H J = 9,2, 2,0 Hz), 6,05 (tt, 1H J = 54,8,4,0 Hz), 4,21 (td, 2H J = 13, 0,4,0 Hz), 4,08 (br s, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), MS (APCI): m/e 363,1 (M+1)
    492 6-Fluor 3-Fluorpropyl Smp: 66,4-69,3°C. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6): 11,04 (s, 1H), 11,20-10,70 (br s, 1H), 7,52 (dd, 1H J = 8,8, 5,5 Hz), 7,34 (t, 1H J = 7,9 Hz), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,20 (d, 1H J = 2,2 Hz), 7,12 (ABq, 2H JAB = 2,4 Hz, ΔJAB = 9,8 Hz), 7,00 (br d, 1H J = 8,4 Hz), 6,84 (ddd, 1H J = 9,9, 8,8, 2,2 Hz), 4,61 (dt, 2H J = 47,2,5,9 Hz), 4,44-4,03 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H J = 6,4 Hz), 3,17 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H), 2,11 (d-Quintuplets, 2H J = 25,6, 6,1 Hz), MS (ES+): m/e 358,9 (M+1)
    493 6-Chlor 3-Fluorpropyl Smp: 61‚4-63,4°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,14 (s, 1H), 7,54 (d, 1H J = 8, 4 Hz), 7,40 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,35 (t, 1H J = 8,0 Hz), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,13 (br d, 1H J = 7,2 Hz), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,99 (dd, 1H J = 8,6, 1,8 Hz), 4,60 (dt, 2H J = 46,8, 5,8 Hz), 4,50-4,15 (br m, 2H), 4,08 (t, 2H J = 6,4 Hz), 3,18 (br s, 4H), 2,72 (br s, 3H), 2,11 (d-Quintuplets, 2H J = 26,0, 6,4 Hz), MS (APCI): m/e 375,1 (M+1).
    494 6-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Smp. 206,6-207,5°C 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): 7,97 (d, 1H J = 8,0 Hz 7,93-7,85 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,65 (br d, 1H J = 7,2 Hz), 7,58 (br d, 1H J = 8,0 Hz), 7,47 (br d, 1H J = 9,2 Hz), 5,21 (t, 2H J = 13,0 Hz), 4,60 (br s, 2H), 3,61 (br s, 4H), 3,14 (br s, 3H), MS (ES+): m/e 447,1 (M+1). CHN (für C21H20ClF5N2O × HCl) Berechnet: C 52,19, H 4,38, N 5,80. Gefunden: 52,16, H 4,29, N 5,82.
  • Beispiel 495 N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-isopropyl-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01110001
  • N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzylamin (254 mg, 0,59 mmol) wird in 20 ml an 95:5 Methanol – Essigsäure vereinigt, mit Aceton (441 μl, 5,9 mmol) gefolgt von Natriumcyanoborhydrid in Portionen (148 mg, 2,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C über Nacht und dann für weitere 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Flution mit 4 % Methanol in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl chromatographiert. Das Öl (237 mg, 0,49 mmol) wird in Methanol (15 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (27 mg, 0,49 mmol) in Methanol (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird für 10 Minuten ultrabeschallt, ehe es zu einem klebrigen, weißen Feststoff konzentriert wird. Der klebrige Feststoff wird in 10 ml an 1:1 Acetonitril : Wasser gelöst und unter Bildung von 241 mg (96 %) der Titelverbindung als das Hydrochlorid lyophilisiert.
    Smp: 77,0-80,2°C. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): 7,31 (br t, 1H J = 7,8 Hz), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (br d, 1H J = 8,4 Hz), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H J = 8,0, 2,0 Hz), 4,52 (t, 2H J = 12, 8 Hz), 4,12 (br s, 2H), 3,53 (br s, 1H), 3,11 (br s, 2H), 2,89 (br s, 2H), 1,27 (br s, 6H). MS (APCI) : m/e 475,1 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 495 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert:
    Figure 01120001
    Nr Z' R Daten
    496 6-Chlor Propyl Smp. 92,4-94,6°C Masse (ES+): m/z 475,0 (M+1), Elementaranalyse berechnet für C23H24ClF5N2O × 1,0 C4H4O4 × 0,5 H2O: C 53,30, H 4,93, N 4,57. Gefunden: C 53,00, H 4,55, N 4,86.
    497 6-Chlor Ethyl Smp.101,0-1-104,0°C Masse (ES+): m/z 461, 0 (M+1)
    Beispiel 500 N-(2-(6-Chlor-5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3)tetrafluorpropoxybenzylamin
    Figure 01120002
  • 5-Methoxy-6-chlortryptamin (0,2 mmol) in Dichlormethan (1 ml) und 3-(2,2,3,3-Tetrapropylfluorpropoxy)benzaldehyd (0,32 mmol) in Dichloromethan (1 ml) werden vereinigt und gerührt. Nach 2 Stunden wird Natriumborhydrid (37,83 mg, 1,0 mmol) als eine Stammlösung in Dichlormethan (1 ml) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule gegeben. Die Säule wird sorgfältig mit Methanol gewaschen, mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und zu einem Rückstand konzentriert. Wenn eine TLC des Eluenten anzeigt, daß die Reaktion nicht vollständig ist, wird der Rückstand mit Dichlormethan (1 ml) verdünnt und eine zweite Stammlösung aus Natriumborhydrid (37,83 mg, 1,0 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) wird zugegeben. Nach der Rotation für 2 h wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule gegeben. Die Säule wird mit Methanol sorgfältig gewaschen, mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und zu einem Rückstand konzentriert. Eine weitere Reinigung auf einer SI Säule wird durchgeführt. Es wird mit unverdünntem Ethylacetat eluiert. Die Verbindung wird mittels des LC Verfahrens 1 oder 2 charakterisiert. LCMS Rt 2,749 min bei 254 nm, 2,800 min bei 220 nm. m/e 445 (M+1). Allgemeine LC Verfahren:
    Verfahren 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min. Lösemittel A: Wasser 0,1 % Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure. Säule: C18 Metachem, Monochrom 3 micron 2,5 × 25.
    Verfahren 2: (Shimadzu) 10-80 in 9 min Lösemittel A: Wasser 0,1% Trifluoressigsäure.
    Lösemittel B: Acetonitril 0,08 % Trifluoressigsäure. Säule: C18 Metachem, Monochrom 5 micron 4,6 × 50.
  • Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise zu Beispiel 500 hergestellt und als die Base isoliert, wenn nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01130001
    Nr Z' R4 Daten
    501 3-CF3 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,90 min bei 220 nm, 3,908 min bei 264 nm.
    502 3,5-Dimethoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,620 min bei 254 nm, 3,62 min bei 220 nm, m/e 367 (M+1)
    503 3-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,800 min bei 220 nm, m/e 376 (M+1)
    504 3-CF3 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,885 min bei 254 nm, m/e 410 (M+1)
    506 3-Chlor 2-Fluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,420 min bei 254 nm, 3,42 min bei 220 nm.
    507 3-Trifluormethyl 2-Fluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,580 min bei 254 nm, 3,58 min bei 220 nm
    508 3,5-Dimethoxy 2-Fluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,212 min bei 254 nm, 3,22 min bei 220 nm
    509 3-Trifluormethyl Propyl Verfahren 2: LC Rf 3,892 min bei 254 nm, 3,89 min bei 220 nm
    510 2-Chlor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,479 min bei 2854 nm, m/e 338 (M+1)
    511 3-Trifluormethyl Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,969 min bei 254 nm, m/e 372 (M+1)
    Figure 01130002
    Nr Z' R4 Daten
    512 5-Methoxy-6-chlor 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,651 min bei 220 nm, m/e 413 (M+1)
    513 6-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,618 min bei 254 nm, 2,700 min bei 220 nm, m/e 367 (M+1)
    514 4-Chlor-5-methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,683 min bei 254 nm, 2,661 min bei 220 nm, m/e 399 (M+1)
    515 5-Methoxy-6-chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rt 2,749 min bei 254 nm, 2,800 min 15 220 nm, m/e 445 (M+1)
    516 6-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,683 min bei 254 nm, 2,661 min bei 220 nm, m/e 399 (M+1)
    517 4-Chlor-5-methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,682 min bei 254 nm, 2,663 min bei 220 nm, m/e 445 (M+1)
    522 5-Methoxy 2-Fluorethyl Verfahren 2: LC Rf 3,19 min bei 220 nm
  • Beispiel 523 N-(2-(6-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01140001
  • 5-Trifluormethyltryptamin (0,1 mmol) in Methanol (1 ml) und 3-Phenoxybenzaldehyd (0,2 mmol) werden in Methanol (1 ml) vereinigt und rotiert. Nach 3 h wird Natriumborhydrid (18 mg, 0,5 mmol) als eine Stammlösung in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,5 ml) zugegeben. Nach der Rotation über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule gegeben. Die Säule wird sorgfältig mit Methanol gewaschen und mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und der Eluent wird konzentriert. Eine weitere Reinigung auf einer SI Säule unter Flution mit Ethylacetat ergibt die gewünschte Verbindung. Eine Charakterisierung der Verbindung wird mittels des Verfahrens 1 erreicht. LCMS Rf 2,954 min bei 254 nm, 2,954 min bei 220 nm, m/e 411 (M+1).
  • LC Verfahren:
    • Verfahren 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min. Lösemittel A: Wasser 0,1 % Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1 % Trifluoressigsäure. Säule: C18 Metachem, Monochrom 3 Micron, 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 523 hergestellt und als die Base isoliert, wenn nicht anders angegeben:
    Figure 01140002
    Nr Z' R4 Daten
    524 6-Trifluormethyl Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,954 min bei 254 nm, 2,954 min bei 220 nm, m/e 411 (M+1)
    525 6-Fluor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,712 min bei 254 nm, 2,712 min bei 220 nm, m/e 361 (M+1)
    526 5-Methoxy-6-chlor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,757 min bei 254 nm, 2,757 min bei 220 nm, m/e 407 (M+1)
    527 4-Chlor-5-methoxy Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,578 min bei 254 nm, 2,577 min bei 220 nm, m/e 373 (M+1)
    528 6-Trifluormethyl Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,850 min bei 254 nm, 2,849 min bei 220 nm, m/e 377 (M+1)
    529 6-Fluor Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,576 min bei 254 nm, 2,576 min bei 220 nm, m/e 327 (M+1)
    530 5-Methoxy-6-chlor Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,637 min bei 220 nm, m/e 373 (M+1)
  • Beispiel 531 N-(2-(4-Sulfonamidophenyl)ethyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxybenzylamin
    Figure 01150001
  • 4-Sulfonamidophenylethylamin (0,2 mmol) in Methanol (1 ml) und 3-(2,2,3,3,3-Pentapropylfluorpropoxy)benzaldehyd (0,32 mmol) in Methanol (1 ml) werden vereinigt und rotiert. Nach 1 Stunde wird Natriumborhydrid (18 mg, 1,0 mmol) als eine Stammlösung in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) zugegeben.
  • Nach einer Rotation über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule gegeben. Nach dem sorgfältigen Waschen mit Methanol wird die Säule mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und der Eluent wird zu einem Rückstand konzentriert. Eine weitere Reinigung durch Gilson UV Präparationssystem ergibt die gewünschte Verbindung und die Verbindung wird mittels des Verfahrens 1 charakterisiert. LCMS Rf 2,345 min bei 254 nm, 2,347 min bei 220 nm, m/e 439 (M+1) 461 (M+22).
  • LC Verfahren:
    • Verfahren 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1 % Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1 % Trifluoressigsäure, Säule: C18 Metachem, Monochrom 3 Micron 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden mittels eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 531 hergestellt und als die Base isoliert, wenn es nicht anders angegeben ist:
    Figure 01160001
    Nr Z' R4 Daten
    532 2,5-Dimethoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,816 min bei 254 nm, 2,815 min bei 220 nm, m/e 420 (M+1)
    533 3,4-Dimethoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,634 min bei 254 nm, 2,637 min bei 220 nm, m/e 420 (M+1)
    534 4-Sulfonamid 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,155 min bei 254 nm, 2,156 min bei 220 nm, m/e 421 (M+1)
    535 4-Sulfonamid 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 1,816 min bei 254 nm, 1,818 min bei 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22).
    537 4-Sulfonamid 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 1,606 min bei 254 nm, 1,606 min bei 220 nm, m/e 375 (M+22)
    538 3,4-Dimethoxy Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,511 min bei 254 nm, 2,511 min bei 220 nm, m/e 364 (M+1)
    539 4-Sulfonamid 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 1,782 min bei 254 nm, 1,782 min bei 220 nm, m/e 371 (M+1), 393 (M+22)
    540 2,5-Dimethoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,359 min bei 254 nm, m/e 352 (M+1)
    541 3,4-Dimethoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,085 min bei 254 nm, 2,070 min bei 220 nm, m/e 335 (M+1), 352 (M+22).
    542 4-Sulfonamid 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 1,816 min bei 254 nm, 1,818 min bei 220 nm, m/e 367 (M+1), 389 (M+22)
    543 2,5-Dimethoxy 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,387 min bei 254 nm, 2,381 min bei 220 nm, m/e 348 (M+1)
  • Beispiel 545 N-(2-(6-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01160002
  • Amin (0,2 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) und Aldehyd (0,32 mmol) in Dichloromethan (1 ml) werden vereinigt und rotiert. Nach 1 h wird Natriumborhydrid (18 mg, 1,0 mmol) als eine Stammlösung in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) zugegeben. Nach der Rotation über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml an 10 % Essigsäure/Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule aufgetragen. Es wird sorgfältig mit Methanol gewaschen und die Säule wird mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und der Eluent wird auf einen Rückstand konzentriert, der weiter durch Gilson UV Präparationssystem gereinigt wird. Die Verbindung wird mittels des Verfahrens 1 charakterisiert.
    LCMS Rf 3,752 min bei 254 nm, 3,753 min bei 220 nm, m/e 429 (M+1).
  • LC Verfahren:
    • Verfahren 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1 % Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure, Säule: C18 Metachem, Monochrom 3 micron 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren hergestellt, das zu Beispiel 545 ähnlich ist:
    Figure 01170001
    Nr Z' R4 Daten
    546 4-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,873 min bei 254 nm, 3,877 min bei 220 nm, m/e 433 (M+1)
    547 4-Methoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,828 min bei 254 nm, 3,833 min bei 220 nm, m/e 429 (M+1)
    548 5-Methoxy-2-methyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,802 min bei 254 nm, 3,805 min bei 220 nm, m/e 433 (M+1)
    549 7-Methoxy 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,800 min bei 254 nm, 3,806 min bei 220 nm, m/e 429 (M+1)
    550 6-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,947 min bei 254 nm, 3,952 min bei 220 nm, m/e 433 (M+1)
    551 4-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,695 min bei 254 nm, 3,695 min bei 220 nm, m/e 411 (M+1)
    552 5-Methoxy-2-methyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,654 min bei 254 nm, 3,654 min bei 220 nm, m/e 425 (M+1)
    553 7-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,659 min bei 254 nm, 3,661 min bei 220 nm, m/e 411 (M+1)
    554 6-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,821 min bei 254 nm, 3,821 min bei 220 nm, m/e 415 (M+1)
    555 6-Methoxy 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,169 min bei 254 nm, 3,169 min bei 220 nm, m/e 345 (M+1)
    556 4-Chlor 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,411 min bei 254 nm, 3,412 min bei 220 nm, m/e 347 (M+1)
    557 4-Methoxy 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,303 min bei 254 nm, 3,304 min bei 220 nm, m/e 343 (M+1)
    558 5-Methoxy-2-methyl 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,236 min bei 254 nm, 2-methyl 3, 236 min bei 220 nm, m/e 357 (M+1)
    559 7-Methoxy 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,263 min bei 254 nm, 3,264 min bei 220 nm, m/e 343 (M+1)
    560 6-Chlor 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,465 min bei 254 nm, 3,466 min bei 220 nm, m/e 347 (M+1)
    561 6-Methoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,190 min bei 254 nm, 3,190 min bei 220 nm
    562 6-Chlor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,795 min bei 254 nm, 3,795 min bei 220 nm, m/e 377 (M+1)
    563 6-Fluor 2-Fluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,305 min bei 254 nm, 3,306 min bei 220 nm, m/e 331 (M+1)
    571 4-Chlor Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,668 min bei 254 nm, 3,668 min bei 220 nm, m/e 343 (M+1)
    572 4-Methoxy Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,581 min bei 254 min 3,582 min bei 220 nm, m/e 339 (M+1)
    573 5-Methoxy-2-methyl Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,524 min bei 254 nm, 3,524 min bei 220 nm, m/e 353 (M+1)
    574 7-Methoxy Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,553 min bei 254 nm, 3,554 min bei 220 nm, m/e 339 (M+1)
    575 6-Chlor Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,736 min bei 254 nm, 3,736 min bei 220 nm, m/e 343 (M+1)
    576 4,6-Difluor-5-methoxy Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,830 min bei 254 nm, 3,832 min bei 220 nm, m/e 423 (M+1)
    577 6-Methoxy Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,527 min bei 254 nm, 3,531 min bei 220 nm, m/e 373 (M+1)
    578 4-Chlor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,749 min bei 254 nm, 3,749 min bei 220 nm, m/e 377 (M+1)
    579 4-Methoxy Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,657 min bei 254 nm, 3,658 min bei 220 nm, m/e 373 (M+1)
    580 5-Methoxy-2-methyl Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,609 min bei 254 nm, 3,609 min bei 220 nm, m/e 387 (M+1)
    581 7-Methoxy Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,622 min bei 254 nm, 3,622 min bei 220 nm, m/e 373 (M+1)
    582 6-Chlor Phenyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,795 min bei 254 nm, 3,795 min bei 220 nm, m/e 377 (M+1)
    583 4,6-Difluor-5-methoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,514 min bei 254 nm, 3,519 min bei 220 nm, m/e 411 (M+1)
    585 4-Chlor 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,418 min bei 254 nm, 3,419 min bei 220 nm, m/e 365 (M+1)
    586 4-Methoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,301 min bei 254 nm, 3,305 min bei 220 nm, m/e 361 (M+1)
    587 5-Methoxy-2-methyl 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,269 min bei 254 nm, 3,269 min bei 220 nm, m/e 375 (M+1)
    588 7-Methoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,265 min bei 254 nm, 3,271 min bei 220 nm m/e 361 (M+1)
    589 6-Chlor 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,476 min bei 254 nm, 3,476 min bei 220 nm, m/e 365 (M+1)
    590 6-Fluor 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,326 min bei 254 nm, 3,326 min bei 220 nm, m/e 349 (M+1)
    592 6-Methoxy 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,170 min bei 254 nm, 3,176 min bei 220 nm, m/e 357 (M+1)
    593 4-Chlor 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,400 min bei 254 nm, 3,407 min bei 220 nm, m/e 361 (M+1)
    594 4-Methoxy 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,326 min bei 254 nm, 3,327 min bei 220 nm, m/e 357 (M+1)
    595 5-Methoxy-2-methyl 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,277 min bei 254 nm, 3,277 min bei 220 nm, m/e 371 (M+1)
    596 7-Methoxy 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,290 min bei 254 nm, 3,291 min bei 220 nm, m/e 357 (M+1)
    597 6-Chlor 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,498 min bei 254 nm, 3,499 min bei 220 nm, m/e 361 (M+1)
    598 6-Fluor 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,329 min bei 254 nm, 3,330 min bei 220 nm, m/e 345 (M+1)
    600 6-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,288 min bei 254 nm, 3,228 min bei 220 nm, m/e 379 (M+1)
    601 4-Chlor 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,518 min bei 254 nm, 3,518 min bei 220 nm, m/e 383 (M+1)
    602 4-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,427 min bei 254 nm, 3,428 min bei 220 nm, m/e 379 (M+1)
    603 5-Methoxy-2-methyl 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,378 min bei 254 nm, 3,378 min bei 220 nm, m/e 393 (M+1)
    604 7-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,234 min bei 254 nm, Trifluorethyl 3,255 min bei 220 nm, m/e 379 (M+1)
    605 6-Chlor 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,587 min bei 254 nm, Trifluorethyl 3,587 min bei 220 nm, m/e 383 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem ähnlichen Verfahren zu Beispiel 545 hergestellt:
    Figure 01200001
    Nr Z' R4 Daten
    606 6-Methoxy 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,190 min bei 254 nm, 3,190 min bei 220 nm
    607 4-Fluor-5-methoxy-6-fluor 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,390 min bei 254 nm, 3,395 min bei 220 nm, m/e 401 (M+1)
    608 4-Fluor-6-fluor-5-methoxy 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,442 min bei 254 nm, 3,453 min bei 220 nm, m/e 429 (M+1).
  • Beispiel 620 N-(2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01200002
  • Das Amin (0,2 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) und der Aldehyd (0,4 mmol) in Dichloromethan (1 ml) werden vereinigt und gerührt. Nach 1 h wird Natriumtriacetoxyborhydrid (82 mg, 0,8 mmol) als eine Stammlösung in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) zugegeben und rotiert. Nach einer Rotation über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol verdünnt und direkt auf eine 2 g SCX Säule gegeben.
  • Nach dem sorgfältigen Waschen mit Methanol wird die Säule mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und der Eluent wird zu einem Rückstand konzentriert, der durch das Gilson UV Präparationssystem weiter gereinigt wird. Die Verbindung wird mittels Verfahren 3 charakterisiert. SCMS Rf 4,823 min bei 254 nm, 4,823 min bei 220 nm, m/e 443 (M+1).
  • LC Verfahren:
    • Verfahren 3: (Shimadzu QP8000) 5-90 in 4,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1% Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure. Säule:C18 Metachem, Monochrom 3 Micron 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden mittels eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 620 hergestellt:
    Figure 01210001
    Nr R4 Daten
    622 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Verfahren 3: LCMS Rf 4,681 min bei 254 nm, 4,692 min bei 220 nm, m/e 425 (M+1)
    623 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 3: LCMS Rf 4,639 min bei 254 nm, 4,643 min bei 220 nm, m/e 393 (M+1)
  • Beispiel 624 N-(2-(6-Fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-methyl-3-propoxybenzylamin
    Figure 01210002
  • N-Methyl-N-(2-(6-fluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)ethylamin (0,2 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,5 ml) und 3-Propyloxybenzaldehyd (0,32 mmol) in Dichlormethan (1 ml) werden vereinigt und rotiert. Nach einer Rotation über Nacht wird Natriumborhydrid (1,0 mmol) als eine Stammlösung in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,5 ml) zugegeben und rotiert. Nach der Rotation für 3 h wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml an 10 % Essigsäure/Methanol verdünnt und die entstehende Lösung wird direkt auf eine 2 g SCX Säule aufgetragen. Nach dem sorgfältigen Waschen mit Methanol wird die Säule mit 2 M Ammoniak-Methanol eluiert und der Eluent wird auf einen Rückstand konzentriert, der durch das Gilson UV Präpsystem weiter gereinigt wird.
  • LC Verfahren:
    • Verfahren 1: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1% Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure, Säule: C18 Metachem, Monochrom 3 Micron 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden mittels eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 624 hergestellt:
    Figure 01210003
    Nr. Z' R3 R4 Daten
    625 3-Trifluormethyl-4-fluor 4-CH3 Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,214 min bei 254 nm, 3,213 min bei 220 nm, m/e 371 (M+1).
    626 3-Trifluormethyl-4-fluor H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,042 min 254 nm, 3,042 min bei 220 nm, m/e 410 (M+ 1).
    627 3-Trifluormethyl-4-fluor H 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,828 min bei 254 nm, 2,828 min bei 220 nm, m/e 378 (M+1).
    628 3-Trifluormethyl-4q-fluor H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,196 min bei 254 nm, 3,196 min bei 220 nm, m/e 446 (M+1).
    629 3-Trifluormethyl-4-fluor H 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,984 min bei 254 nm, 2,984 min bei 220 nm, m/e 396 (M+1).
    630 3-Trifluormethyl-4-fluor H 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,855 min bei 254 nm, 2,855 min bei 220 nm, m/e 374 (M+1).
    Figure 01220001
    Nr Z' R3 R4 Daten
    632 5-Fluor-6-chlor 4-Methyl Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,141 min bei 254 nm, 3,140 min bei 220 nm, m/e 375 (M+1)
    633 6-Trifluor-methyl H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren: LCMS Rf 3,065 min bei 254 nm, 3,066 min bei 220 nm, m/e 431 (M+1).
    634 5-Fluor-6-chlor H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,977 min bei 254 nm, 2,977 min bei 220 nm, m/e 415 (M+1)
    635 5,6-Difluor H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,871 min bei 254 nm, 2,872 min bei 220 nm, m/e 399 (M+1)
    636 6-Trifluor-methyl H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,065 min bei 254 nm, 3,066 min bei 220 nm, m/e 431 (M+1)
    637 5-Fluor-6-chlor H 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,782 min bei 254 nm, 2,782 min bei 220 nm, m/e 383 (M+1)
    638 5,6-Difluor H 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,655 min bei 254 nm, 2,655 min bei 220 nm, m/e 367 (M+1)
    639 6-Trifluor-methyl H 2,2-Difluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,876 min bei 254 nm, 2,875 min bei 220 nm, m/e 399 (M+1)
    640 6-Trifluor-methyl H 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,009 min bei 254 nm, 3,009 min bei 220 nm, m/e 417 (M+1)
    641 5-Fluor-6-chlor H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,135 min bei 254 nm, 3,135 min bei 220 nm, m/e 451 (M+1)
    642 5,6-Difluor H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,027 min bei 254 nm, 3,027 min bei 220 nm, m/e 435 (M+1)
    643 6-Trifluormethyl H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,202 min bei 254 nm, 3,202 min bei 220 nm, m/e 467 (M+1)
    645 5,6-Difluor H 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,982 min bei 254 nm, 2,982 min bei 220 nm, m/e 396 (M+1)
    646 6-Trifluormethyl H 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,009 min bei 254 nm, 3,009 min bei 220 nm, m/e 417 (M+1)
    647 5-Fluor-6-chlor H 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,796 min bei 254 nm 2,796 min bei 220 nm, m/e 379 (M+1)
    648 5,6-Difluor H 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,644 min bei 254 nm, 2,646 min bei 220 nm, m/e 363 (M+1)
    649 A 6-Trifluormethyl H 3-Fluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,900 min bei 254 nm, 2,900 min bei 220 nm, m/e 395 (M+1)
    Figure 01230001
    Nr. Z' R3 R4 Daten
    631 6-Fluor 4-Methyl Propyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,152 min bei 220 nm, m/e (M+1)
    633 A 6-Fluor H 3,3,3-Trifluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,949 min bei 254 nm, 2,953 min bei 220 nm, m/e 395 (M+1)
    640 A 6-Fluor H 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,112 min bei 254 nm, 3,117 min bei 220 nm, m/e 431 (M+1)
    649 6-Fluor H 2,2,2-Trifluorethyl Verfahren 1: LCMS Rf 2,895 min bei 254 nm, 2,898 min bei 220 nm, m/e 381 (M+1)
  • Beispiel 650 N-2-(3-Chlorphenyl)ethyl-3-hydroxybenzylamin
    Figure 01240001
  • 2-(3-Chlorphenyl)ethylamin (1,866 g, 15,28 mmol) und 3-Hydroxybenzaldehyd (1,567 g, 10,07 mmol) werden in 40 ml Methanol vereinigt und bei Raumtemperatur für 20 min gerührt und mit Natriumborhydrid (0,950 g, 25,1 mmol) in einer Portion behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 h wird Wasser (10 ml) zugegeben und das Methanol wird durch Rotationsverdampfung entfernt. Zu dieser Aufschlämmung wird Wasser (25 ml) und Dichlormethan (50 ml) gegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung (3 ×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • Beispiel 650A
  • N-t-Butoxycarbonyl-N-2-(3-chlorphenyl)ethyl-3-hydroxybenzylamin
  • N-2-(3-Chlorphenyl)ethyl-3-hydroxybenzylamindichlormethan (40 ml) und Di-tert-butyldicarbonat (1,556 g, 7,131 mmol) und Triethylamin (1,0 ml, 7,2 mmol) werden vereinigt. Nach 18 Stunden wird es in Wasser (50 ml) gegossen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel unter Flution mit 5 % Ethylacetat in Hexan ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 651
  • N-t-Butoxycarbonyl-N-2-(3-chlorphenyl)ethyl-3-propoxybenzylamin
  • Eine Lösung aus 50 % Natriumhydroxid in Wasser (0,8 ml) wird zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-N-2-(3-chlorphenyl)ethyl-3-hydroxybenzylamin (46,7 mg, 0,129 mmol), n-Propyliodid (0,17 g, 1,00 mmol) und Tetrabutylammoniumbromid (18 mg, 0,057 mmol) in Toluol (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 1200 rpm gerührt und bei 50-54°C erhitzt. Nach 64,5 Stunden wird das Gemisch in 5 ml Wasser gegossen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert: MS (ES+): m/e (M+1) 404. TLC (20 % EtOAc in Hexan, Rf 0,54).
  • Beispiel 652 N-(2-(3-Chlorphenyl)ethyl)-3-propoxybenzylamin
    Figure 01250001
  • Methansulfonsäure (70 μl) wird zu einer Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-N-2-(3-chlorphenyl)ethyl-3-propoxybenzylamin in Dichlormethan (4 ml) gegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird 10 % wässriges Na2CO3 (2 ml) zugegeben, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird in einem Stickstoffstrom unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in 4 ml an 5 % Essigsäure in Methanol gelöst und durch eine 1 g SCX Säule unter Flution mit 1 M Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung gegeben: MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90 % Wasser/Acetonitril über 7,5 min, Tr = 4,490 min).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß eines ähnlichen Verfahrens zu den Beispielen 651 und 652 hergestellt:
    Figure 01250002
    Nr R4 Daten
    654 Ethyl Verfahren 1: LCMS Rf 4,223 min bei 254/220 nm, m/e 298,9 (M+1)
    655 Butyl Verfahren 1: LCMS Rf 4,715 min bei 254/220 nm, m/e 317,9 (M+1)
    658 Allyl Verfahren 1: LCMS Rf 4,373 min bei 254/220 nm, m/e 301,9 (M+1)
    660 Pyridin-2-ylmethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,547 min bei 254/220 nm, m/e 352,9 (M+1)
    661 Pyridin-3-ylmethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,487 min bei 254/220 nm, m/e 352,9 (M+1)
    662 Pyridin-4-ylmethyl Verfahren 1: LCMS Rf 3,455 min bei 254/220 nm, m/e 352,9 (M+1)
  • Verfahren 665 N-(2-(5-Methoxy-1-ethyl-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-ethyl-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01250003
  • Acetaldehyd (0,080 ml, 0,77 mmol) wird zu einer Lösung aus N-(2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin (freie Base, 55,5 mg, 0,149 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gefolgt von einer Suspension aus Natriumtriacetoxyborhydrid (64 mg, 0,30 mmol) in Dichlormethan (1 ml) gegeben. Nach 44 Stunden wird durch die Zugabe von Methanol (0,5 ml) gestoppt und in einem Strom aus Stickstoff unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird in 4 ml aus 5 % Essigsäure in Methanol gelöst und durch eine Passage durch eine 1 g SCX Säule unter Flution mit 1 M Ammoniak in Methanol unter Bildung eines Rückstands teilweise gereinigt. Eine Chromatographie des Rückstands erfolgt durch präparative HPLC (C-18 Säule, Flußrate von 20 ml/min, 5-90 % Wasser/Acetonitril über 12 min) unter Bildung der Titelverbindung. MS (ES+): m/e (M+1). HPLC: (10-90 % Wasser/Acetonitril über 10 min, Tr = 5,25 min).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem ähnlichen Verfahren in Beispiel 665 hergestellt:
    Figure 01260001
    Nr R2 Daten
    666 Methyl LC Verfahren 2: Rf 5,12 min bei 254/220 nm, m/e 351,9 (M+1)
    667 Ethyl LC Verfahren 2: Rf 5,25 min bei 254/220 nm, m/e 365,9 (M+1)
    Figure 01260002
    Nr R2 Daten
    668 Ethyl LC Verfahren 2: Rf 4,98 min bei 254/220 nm, m/e 401,09 (M+1)
  • Beispiel 670
  • 3-Propoxybenzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (7,50 g, 61,4 mmol), n-Propyliodid (17,3 g, 102 mmol) und Kaliumcarbonat (16,90 g, 122 mmol) werden in 2-Butanon (100 ml) vereinigt und am Rückfluss erhitzt. Nach 17 h kann das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, die Lösung wird dekantiert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Diethylether (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser, 1 N NaOH und dann Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der Titelverbindung destilliert: Sdp: 122-125°C (15 mm), TLC (10 % Et2O/Hexan, Rf 0,35).
  • Beispiel 671
  • 3-(3,3,3-Trifluorpropoxy)benzaldehyd
  • Ein Gemisch aus Toluolsulfonylchlorid (7,43 g, 39,0 mmol) und Pyridin (50 ml) wird auf 0°C gekühlt, 3,3,3-Trifluorpropanol (2,23 g, 19,5 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 3°C gelagert. Nach 48 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 350 ml Eiswasser gegossen und mit Diethylether (3 × 125 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 5 N HCl, Wasser, gesättigter Natri umbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 3,3,3-Trifluorpropyltosylat konzentriert. Das Material wird im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • 3,3,3-Trifluorpropyltosylat (4,057 g, 15,12 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (1,85 g, 15,12 mmol) und K2CO3 (4,15 g, 30,0 mmol) werden in DMF (80 ml) vereinigt und bei 100°C erhitzt. Nach 18 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und nacheinander mit Wasser (100 ml), 0,1 M NaOH (2 × 100 ml), gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Es wird auf Silicagel (0-20 % Ethylacetat in Hexan) unter Bildung des Titelprodukts chromatographiert.
  • Beispiel 672
  • 3-(2-Fluorethoxy)benzaldehyd
  • 1-Brom-2-fluorethan (4,575 g, 36,0 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (4,103 g, 33,60 mmol) und K2CO3 (7,05 g, 51,0 mmol) werden in 2-Butanon (100 ml) vereinigt und am Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt, konzentriert und zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml), 1 M NaOH (2 × 100 ml), NaHCO3 (gesättigt 100 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert und auf Silicagel (0-25 % Diethylether in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert.
  • Beispiel 673 N-(2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-propoxybenzylamin
    Figure 01270001
  • 3-Propoxybenzaldehyd (29,6 mg, 0,18 mmol) und 5-Fluortryptamin (14,2 mg, 0,080 mmol) werden in Methanol (2 ml) vereinigt. Eine Lösung aus Natriumborhydrid in Diglyme (1 ml einer 0,5 M Lösung, 0,50 mmol) wird zugegeben und gerührt. Nach 63 Stunden bei Raumtemperatur wird in einem Stickstoffstrom konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und zu einer 1 g SCX Säule vorsichtig mit 5 Essigsäure in Methanol gewaschen. Das Produkt wird aus der SCX Säule mit 1 M Ammoniak in Methanol unter Bildung der Titelverbindung eluiert: MS (ES+): m/e (M+1). HPLC (10-90 % Wasser/Acetonitril über 10 min, Tr = 4,08 min).
  • Allgemeine LC Verfahren:
    • Verfahren 1: (Shimadzu Class VP HPLC und Micromassenplattform LC mit HP1100 LC System) 10-90 in 7,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1% Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure, Säule: C18 Metachem, monochrom 3 micron 2,5 × 25.
    • Verfahren 2: (Shimadzu Class VP HPLC und Micromassenplattform LC mit HP1100 LC System) 10-90 in 10 min Lösemittel A: Wasser 0,1% Trifluoressigsäure. Lösemittel B: Acetonitril 0,1% Trifluoressigsäure, Säule:C18 Metachem, monochrom 3 micron 2,5 × 25.
    • Verfahren 3: (Waters Millennium HPLC und Micromassenplattform LC mit HP 1100 LC System) 10-100 in 10 min Lösemittel A: 0,1% Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,08% Trifluoressigsäure, Säule: YMC 5 micron 2,5 × 25.
    • Verfahren 4: (Shimadzu QP8000) 10-90 in 4,5 min Lösemittel A: Wasser 0,1 % Trifluoressigsäure, Lösemittel B: Acetonitril 0,1 % Trifluoressigsäure, Säule:C18 Metachem, monochrom 3 micron 2,5 × 25.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren gemäß Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01280001
    Nr Z' Daten
    675 2-Fluor LC Verfahren 3: Rf 4,18 min bei 254/220 nm, m/e 322,0 (M+1)
    676 3-Fluor LC Verfahren 3: Rf 4,23 min bei 254/220 nm, m/e 322,0 (M+1)
    677 4-Chlor LC Verfahren 3: Rf 4,48 min bei 254/220 nm, m/e 337,9 (M+1)
    678 4-Hydroxy Verfahren 3: Rf 3,62 min bei 254/220 nm, m/e 320,0 (M+1)
    679 2-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,30 min bei 254/220 nm, m/e 334,0 (M+1)
    680 4-Brom-3-methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,50 min bei 254/220 nm, m/e 411,9 (M+1)
    681 4-Fluor LC Verfahren 3: Rf 4,22 min bei 254/220 nm, m/e 322,0 (M+1)
    682 2-Chlor LC Verfahren 3: Rf 4,36 min bei 254/220 nm, m/e 338,0 (M+1)
    683 4-Brom LC Verfahren 3: Rf 4,55 min bei 254/220 nm, m/e 383,91 (M+1)
    684 4-Methyl LC Verfahren 3: Rf 4,42 min bei 254/220 nm, m/e 318, 0 (M+1)
    685 3-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,19 min bei 254/220 nm, m/e 334,0 (M+1)
    686 4-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,15 min bei 254/220 nm, m/e 334,0 (M+1)
    687 2-Ethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,55 min bei 254/220 nm, m/e 348,0 (M+1)
    688 4-Ethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,43 min bei 254/220 nm, m/e 348,0 (M+1)
    690 4-Sulfonamid LC Verfahren 3: Rf 3,46 min bei 254/220 nm, m/e 383,0 (M+1)
    691 3,4-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,74 min bei 254/220 nm, m/e 372,0 (M+1)
    692 2,5-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,74 min bei 254/220 nm, m/e 372,0 (M+1)
    693 2,6-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,51 min bei 254/220 nm, m/e 372,0 (M+1)
    694 2,5-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,31 min bei 254/220 nm, m/e 364,0 (M+1)
    695 2,3-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,24 min bei 254/220 nm, m/e 364,0 (M+1)
    696 3,5-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,26 min bei 254/220 nm, m/e 364,0 (M+1)
    697 3-Ethoxy-4-methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,14 min bei 254/220 nm, m/e 378,0 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren gemäß Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01290001
    Nr Z' Daten
    698 5-Methyl LC Verfahren 4: Rf 2,852 min bei 254/220 nm, m/e 357 (M+1)
    699 5-Chlor LC Verfahren 4: Rf 2,893 min bei 254/220 nm, m/e 377 (M+1)
    Figure 01290002
    Nr Z' Daten
    700 2-Fluor LC Verfahren 3: Rf 3,90 min bei 254/220 nm, m/e 288,0 (M+1)
    701 3-Fluor LC Verfahren 3: Rf 3,95 min bei 254/220 nm, m/e 288,0 (M+1)
    702 4-Fluor LC Verfahren 3: Rf 3,96 min bei 254/220 nm, m/e 288,0 (M+1)
    703 2-Chlor LC Verfahren 3: Rf 4,23 min bei 254/220 nm, m/e 303,9 (M+1)
    704 4-Chlor LC Verfahren 3: Rf 4,12 min bei 254/220 nm, m/e 303,9 (M+1)
    705 4-Brom LC Verfahren 3: Rf 4,33 min bei 254/220 nm, m/e 347,9 (M+1)
    706 4-Methyl LC Verfahren 3: Rf 4,17 min bei 254/220 nm, m/e 284,0 (M+1)
    707 4-Hydroxy LC Verfahren 3: Rf 3,26 min bei 254/220 nm, m/e 286,0 (M+1)
    708 2-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,03 min bei 254/220 nm, m/e 300,0 (M+1)
    709 3-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 3,91 min bei 254/220 nm, m/e 300,0 (M+1)
    710 4-Methoxy LC Verfahren 3: Rf 3,91 min bei 254/220 nm, m/e 300,0 (M+1)
    711 3-Ethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,31 min bei 254/220 nm, m/e 314,0 (M+1)
    712 4-Ethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,14 min bei 254/220 nm, m/e 314,0 (M+1)
    713 4-Phenoxy LC Verfahren 3: Rf 4,77 min bei 254/220 nm, m/e 362,0 (M+1)
    714 4-Sulfonamid LC Verfahren 3: Rf 3,06 min bei 254/220 nm, m/e 349,0 (M+1)
    715 3,4-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,52 min bei 254/220 nm, m/e 337,9 (M+1)
    716 2,5-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,51 min bei 254/220 nm, m/e 337,9 (M+1)
    717 2,6-Dichlor LC Verfahren 3: Rf 4,28 min bei 254/220 nm, m/e 337,9 (M+1)
    718 3,4-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 3,59 min bei 254/220 nm, m/e 330,0 (M+1)
    719 2,5-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 4,04 min bei 254/220 nm, m/e 330,0 (M+1)
    720 2,3-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 3,96 min bei 254/220 nm, m/e 330,0 (M+1)
    721 3,5-Dimethoxy LC Verfahren 3: Rf 3,99 min bei 254/220 nm, m/e 330,0 (M+1)
    722 3-Brom-4-methoxy LC Verfahren 3: Rf 4,22 min bei 254/220 nm, m/e 379,9 (M+1)
    723 4-Ethoxy-3-methoxy LC Verfahren 3: Rf 3,88 min bei 254/220 nm, m/e 344,0 (M+1)
    724 3-Ethoxy-4-methoxy LC Verfahren 3: Rf 3,84 min bei 254/220 nm, m/e 344,0 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01300001
    Nr R1 Daten
    725 Pyridin-2-yl LC Verfahren 3: Rf 2, 38 min bei 254/220 nm, m/e 271,0 (M+1)
    726 Pyridin-3-yl LC Verfahren 3: Rf 2,25 min bei 254/220 nm, m/e 271,0 (M+1)
    727 Pyridin-4-yl LC Verfahren 3: Rf 2,21 min bei 254/220 nm, m/e 271,0 (M+1)
    729 7-Methyl-1H-indol-3-yl LC Verfahren 3: Rf 4,19 min bei 254/220 nm, m/e 323,0 (M+1)
    730 6-Methoxy-1H-indol-3-yl LC Verfahren 3: Rf 3,90 min bei 254/220 nm, m/e 339,0 (M+1)
    731 Thiophen-3-yl LC Verfahren 3: Rf 3,70 min bei 254/220 nm, m/e 275,9 (M+1)
    732 5-Methyl-1H-indol-3-yl LC Verfahren 4: Rf 2,680 min bei 254/220 nm, m/e 323 (M+1)
    733 5-Chlor-1H-indol-3-yl LC Verfahren 4: Rf 4,019 min bei 254/220 nm, m/e 344 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01300002
    Nr Z' R4 Daten
    734 5-Methyl 2-Fluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,381 min bei 254/220 nm, m/e 327 (M+1)
    735 5-Fluor 2-Fluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,300 min bei 254/220 nm, m/e 331 (M+1)
    736 5-Methyl 2,2-Difluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,520 min bei 254/220 nm, m/e 345 (M+1)
    737 5-Fluor 2,2-Difluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,445 min bei 254/220 nm, m/e 349 (M+1)
    738 5-Chlor 2,2-Difluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,598 min bei 254/220 nm, m/e 365 (M+1)
    739 5-Fluor 4,4,4-Trifluorbutyl LC Verfahren 4: Rf 3,017 min bei 254/220 nm, m/e 395 (M+1)
    740 5-Fluor 2,2,2-Trifluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,787 min bei 254/220 nm, m/e 367 (M+1)
    741 5-Methoxy 2,2,2-Trifluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,681 min bei 254/220 nm, m/e 379 (M+1)
    742 5-Chlor 4,4,4-Trifluorbutyl LC Verfahren 4: Rf 3,151 min bei 254/220 nm, m/e 411 (M+1)
    743 5-Fluor 3-Fluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,475 min bei 254/220 nm, m/e 345 (M+1)
    744 5-Methoxy 3,3,3-Trifluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,889 min bei 254/220 nm, m/e 393 (M+1)
    745 5-Chlor 3-Fluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2, 628 min bei 254/220 nm, m/e 361 (M+1)
    746 5-Fluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,680 min bei 254/220 nm, m/e 399 (M+1)
    747 5-Methyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2, 756 min bei 254/220 nm, m/e 397 (M+1)
    748 5-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,820 min bei 254/220 nm, m/e 417 (M+1)
    750 5-Fluor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,833 min bei 254/220 nm, m/e 417 (M+1)
    751 5-Methyl 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,908 min bei 254/220 nm, m/e 415 (M+1)
    752 5-Chlor 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,784 min bei 254/220 nm, m/e 433 (M+1)
    754 5-Methyl 3-Fluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,457 min bei 254/220 nm, m/e 341 (M+1)
    755 5-Methoxy 4,4,4-Trifluorbutyl LC Verfahren 4: Rf 2,931 min bei 254/220 nm, m/e 406 (M+1)
    756 5-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,795 min bei 254/220 nm, m/e 411 (M+1)
    757 5-Chlor 2-Fluorethyl LC Verfahren 4: Rf 2,477 min bei 254/220 nm, m/e 347 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem Verfahren von Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01310001
    Nr Z' R4 Daten
    758 3-Trifluormethyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl LC Verfahren 4: Rf 2,650 min bei 254/220 nm, m/e 410 (M+1)
    759 3-Trifluormethyl 4,4,4-Trifluorbutyl LC Verfahren 4: Rf 2,761 min bei 254/220 nm, m/e 406 (M+1)
  • Beispiel 760
  • 3-Trifluormethoxyphenethylamin
  • Nitromethan (1,8 g, 30 mmol), Ethanol (4 ml) und 10 N NaOH (0,1 ml) werden vereinigt. 3-Trifluormethoxybenzaldehyd (5,0 g, 28,6 mmol) wird zugegeben und gerührt. Nach 20 Stunden wird in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Bildung von 2-Nitro-1-(3-trifluorethoxyphenyl)ethanol chromatographiert: MS (M-1) 250.
    1H NMR (CDCl3) 7,45 (1H t, J = 8,4 Hz), 7,36-7,30 (2H m), 7,24-7,20 (1H m), 5,51 (1H, dt, J = 8,8 und 4,0 Hz), 4,62-4,51 (2H m).
  • 2-Nitro-1-(3-trifluorethoxyphenyl)ethanol (6,1 g, 24,2 mmol) und Methansulfonylchlorid (2,023 ml) werden in Dichlormethan (50 ml) vereinigt und in einem Eisbad gekühlt. Triethylamin (7,28 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur nahe 0°C gehalten wird. Nach 2 Stunden wird in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und dann zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Bildung von 3-(2-Nitrovinyl)-1-trifluorethoxybenzol chromatographiert: MS (MH+) 234.
    1H NMR (CDCl3) 7,97 (1H d, J = 13, 6 Hz), 7,57 (1H d, J = 13, 6 Hz), 7,53-7,48 (2H m), 7,40-7,35 (2H m).
  • 3-(2-Nitrovinyl)-1-trifluorethoxybenzol (3,0 g, 12,88 mmol) und Methanol (50 ml) und konzentrierte HCl (5 ml) werden vereinigt und bei Umgebungstemperatur und 50 psi (340 kPa) in Anwesenheit von PtO2 (0,6 g) hydriert. Nach 5 Stunden wird zur Entfernung des Katalysators filtriert, das Filtrat wird mit 1 N HCl (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wird getrennt, mit 2 N NaOH (100 ml) neutralisiert, mit Ether extrahiert, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und dann unter Bildung der Titelverbindung konzentriert, die weiter ohne weitere Reinigung verwendet werden kann. MS (MH+) 206.
    1H NMR (CDCl3) 7,32 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,18-7,06 (3H m), 2,98 (2H t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H t, J = 7,2 Hz).
  • Beispiel 761 N-(2-(3-Trifluormethoxyphenyl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethyl)benzylamin
    Figure 01320001
  • Trifluormethoxyphenethylamin (400 mg, 1,95 mmol) und 3-(2-Trifluorethoxy)benzaldehyd (596 mg, 2,92 mmol) und 4Å Molekularsiebe (4,0 g) werden in Ethanol (30 ml) vereinigt und am Rückfluss erhitzt. Nach 4,5 Stunden wird dekantiert und mit NaBH4 (221 mg, 5,85 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird eingedampft und zwischen 5 N NaOH und Dichlormethan aufgeteilt. Die organische Phase wird getrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert. Das HCl Salz der Titelverbindung ergibt einen weißen Feststoff: MS (MH+) 394. 1H (DMSO-d6) 9,48 (2H br s), 7,48 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H s), 7,32-7,21 (4H m), 7,11 (1H dd, J = 8,4 und 2,8 Hz), 4,79 (2H q, J = 8,8 Hz), 4,15 (2H s), 3,22-3,12 (2H m), 3,11-3,04 (2H m).
  • Beispiel 762 N-(2-(3-Trifluormethoxyphenyl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)benzylamin
    Figure 01330001
  • Das Verfahren von Beispiel 761 ergibt die Titelverbindung. Das HCl Salz der Titelverbindung ergibt einen weißen Feststoff: MS (MH+) 426.
    1H (DMSO-d6) 9,42 (2H br s), 7,48 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,40 (1H t, J = 7,6 Hz), 7,32-7,26 (3H m), 7,20 (1 H d, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H dd, J = 8,4 und 2,8 Hz), 6,70 (1H tt, J = 52 und 5,2 Hz), 4,62 (2H t, J = 13,6 Hz), 4,15 (2H s), 3,22-3,12 (2H m), 3,10-3,02 (2H M).
  • Beispiel 763 N-(2-(4,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 01330002
  • 2-(4,7-Difluor-1H-indol-3-yl)ethylamin (483 mg, 2,46 mmol) und Ethanol (45 ml) werden vereinigt und gerührt. Nach 10 Minuten wird mit 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd (502 mg, 2,46 mmol) und wasserfreiem Natriumsulfat (3,5 g) behandelt und unter Stickstoff gerührt und bei 70°C erhitzt. Nach 2 h wird die Reaktion im Vakuum filtriert, um das Natriumsulfat zu entfernen und mit Natriumborhydrid (279 mg, 7,38 mmol) in einem 500 ml Rundbodenkolben behandelt, der mit einem Magnetrührstab ausgestattet ist. Die Lösung kann für 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und wird dann vorsichtig mit drei Tropfen Eisessig behandelt, um das überschüssige Hydrid zu stoppen. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das rohe Material wird in Methanol rückgelöst. Es wird durch eine 10 g SCX Säule durch sorgfältiges Waschen mit Methanol unter Flution mit 2 N Ammoniak in Methanol gereinigt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als strohfarbenes Öl konzentriert. Das Hydrochloridsalz wird durch Lösen der freien Base (800 mg, 2,08 mmol) in Methanol (15 ml) und Behandlung mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (111 mg, 2,08 mmol) in Methanol (5 ml) hergestellt. Das Gemisch wird für 10 Minuten ultrabeschallt, ehe es im Vakuum unter Bildung eines weißen Feststoffs konzentriert wird. Es wird aus Ethylacetat unter Bildung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhalten: Smp. 208,5-210,0°C.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,39 (t, 1H J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H J = 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H J = 8, 0 Hz), 7,11 (dd, 1H J = 2,6,8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 385,1 (M+1). CHN (für C19H17F5N2O × HCl) Berechnet: C 54,23, H 4,31, N 6,66. Gefunden: C 54,20, H 4,30, N 6,66.
  • Beispiel 764 N-(2-(4,5,6,7-Tetrafluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin
    Figure 01340001
  • Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 763 ähnlich ist und unter Verwendung von 2-(4,5,6,7-Tetrafluor-1H-indol-3-yl)ethylamin (484 mg, 2,08 mmol), Ethanol (45 ml), 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd (425 mg, 2,08 mmol), wasserfreiem Natriumsulfat (3,5 g) und Natriumborhydrid (236 mg, 6,24 mmol) wird die freie Base der Titelverbindung als ein strohfarbener Feststoff erhalten. Ein Umkristallisation aus Methylenchlorid ergibt die Titelverbindung: Smp.107,2-108,2°C.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H J = 2,4,8,0 Hz) 4,68 (q, 2H J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H J = 7,2 Hz) 2,75 (t, 2H J = 7,2 Hz). MS (ES+): m/e 421,1 (M+1). CHN (für C19H15F7N2O × 1 HCl × 0,20 H2O) Berechnet: C 53,83, H 3,66, N 6,61. Gefunden: C 53,75, H 3,33, N 6.
  • Beispiel 765
  • 5-Trifluormethyltryptamin
  • 4-Trifluormethylanilin (32,2 g, 199,8 mmol) und Dichlormethan (600 ml) werden in einem 2 l Rundbodenkolben unter Stickstoff vereinigt und auf –70°C gekühlt. tert-Butylhypochlorit (geschützt vor dem Licht) (22,8 g, 210 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wird zugegeben und für insgesamt 45 min bei etwa –65 bis –70°C gerührt. Nach 35 min wird eine Lösung aus Methylthioacetaldehyddimethylacetal (30 g, 220,2 mmol) in Dichlormethan (150 ml) zugegeben. Nach 45 min bei –70°C wird eine Lösung aus Triethylamin (31,2 ml, 22,78 g, 225,1 mmol) in Dichlormethan (80 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gebracht. Es wird mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 72 g eines Öls eingedampft.
  • Das Öl wird in Toluol (600 ml) und Triethylamin (60 ml) gelöst. Es wird am Rückfluss erhitzt. Nach 24 h wird das Lösemittel eingedampft und der Rückstand wird unter Bildung von 7a Rückstand getrocknet. Der Rückstand, Diethylether (600 ml) und 2 N HCl (500 ml) werden vereinigt und für 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird getrennt und die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigtem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Es wird auf Silicagel durch Flution mit Cyclohexan-Ethylacetat (8/2, V/V) chromatographiert und die Fraktionen, die das Erwartete enthalten, werden gepoolt und unter Bildung von 33,8 g an 2-Methylthio-5-trifluormethyl-1H-indol eingedampft.
  • Der nasse Raney Nickel (330 g), 2-Methylthio-5-trifluormethyl-1H-indol (33,8 g, 146,2 mmol) und absoluter Ethanol (850 ml) werden vereinigt und gerührt. Nach 1,5 Stunden wird das Gemisch durch Celite filtriert und die Celite wird mit Ethanol (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und Toluol (20 ml) wird zugegeben und eingedampft und unter Bildung von 5-Trifluormethylindol getrocknet: Smp. 55-60°C.
  • 5-Trifluormethylindol (24 g, 130 mmol) wird in wasserfreiem Diethylether (288 ml) gelöst und auf 10°C gekühlt und tropfenweise wird Oxalylchlorid (12 ml) über 10 min zugegeben (exotherme Reaktion) und bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Eine weitere Menge an Oxalylchlorid (3 ml) wird zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht unter Bildung eines Feststoffs gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, mit wasserfreiem Diethylether (20 ml) gewaschen und unter Bildung von 2-(5-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid getrocknet.
  • 2-(5-(Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid und 1 N an NH4OH (700 ml) werden vereinigt und die Suspension wird intensiv gerührt. Nach 3 Stunden wird das 2-(5-(Trifluormethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid gesammelt.
  • LiAlH4 (37,95 g, 1,00 mol) wird zu THF (650 ml) unter Eiskühlung gegeben. Eine Lösung aus AlCl3 (50 g, 375 mmol) wird in THF (600 ml) hergestellt und tropfenweise zu der LiAlH4 Lösung über 45 min bei 5-10°C gegeben. Während die Temperatur auf etwa 5°C gehalten wird, wird eine Lösung aus 2-(5-Trifluormethyl)-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid (21,4 g, 83,5 mmol) in THF (600 ml) zugegeben und über Nacht unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Eiswasser gekühlt und mit 30 % NaOH (100 ml) behandelt, während die Temperatur bei weniger als etwa 30°C gehalten wird. Nach dem Rühren für etwa 30 Minuten wird filtriert mit THF (2 l) gewaschen und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung eingedampft. Das HCl Salz wird durch Lösen der Titelverbindung in Diethylether gelöst und eine Lösung aus HCl in Diethylether (bis sauer) wird zugegeben. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Bildung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung getrocknet.
  • Die Titelverbindung kann weiter durch basische Extraktion des Hydrochloridsalzes in Ethylacetat gereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Tockne eingedampft werden, gefolgt von der Hydrochloridsalzbildung in Diethylether.
  • Beispiel 766
  • 3-Propoxybenzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (790 g), K2CO3 (1627 g) und DMF (8 l) werden vereinigt. 1-Iodpropan (1000 g) wird zugegeben und auf 105°C erhitzt und für 4 h gerührt. Es wird auf etwa 50°C gekühlt und Wasser (15 l) wird zugegeben, es wird auf etwa Raumtemperatur gekühlt und Toluol (10 l) wird zugegeben. Die organische Phase wird getrennt und die wässrige Phase wird mit Toluol (2 × 10 l) extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1 N NaOH (2 × 5,8 l) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
  • Beispiel 777
  • N-(2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-propoxybenzylamin
  • 3-Propoxybenzaldehyd (14,05 g, 0,0856 mol) und 5-Methoxytryptamin (13,64 g, 0,717 mol) werden in 390 ml absolutem EtOH vereinigt. Molekularsiebe (19,2 g) werden zugegeben und die Suspension wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt und NaBH4 (37,32 g, 0,2146 mol) wird in 3 Portionen zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wird zu einer Masse von etwa 100 g eingedampft und Wasser und Dichlormethan werden zugegeben. Nach der Trennung wird die wässrige Phase mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Die Titelverbindung und Isopropanol (250 ml) werden vereinigt und langsam wird eine Lösung aus HCl in ETOH (33 ml, 2,5 N) zugegeben. Es wird am Rückfluss erhitzt und für 30 min gerührt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und für 2 h unter Bildung eines Feststoffs gerührt, der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol gewaschen, und unter Bildung des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 778
  • 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyltosylat
  • 2,2,3,3,3-Pentafluorpropan-1-ol (9,7 ml) und Pyridin werden vereinigt. Es wird auf 0°C bis 10°C gekühlt und das p-Toluolsulfonylchlorid (6,2 g) wird portionsweise zugegeben und unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und für 30 min unter Bildung eines Feststoffs gerührt. Der Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 779
  • 3,3,3-Trifluorpropyltosylat
  • 3,3,3-Trifluorpropan-1-ol (61,8 ml) und Pyridin (224 ml) werden zugegeben. Es wird auf etwa 0°C bis 10°C gekühlt und das p-Toluolsulfonylchlorid (147 g) wird portionsweise zugegeben. Es kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. 0,5 N HCl (1,6 l) wird zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Beispiel 780
  • 6-Fluortryptamin
  • Es werden tropfenweise 422 ml Eisessig zu 40 % wässrigem Dimethylamin (408 ml) über 40 Minuten zugegeben, während die Temperatur unter etwa 15°C gehalten wird. Es wird auf 0°C gekühlt. Nach dem Rühren für 20 Minuten bei 0°C wird langsam 37 % wässriges Formaldehyd (289 ml, 1,3 Äquivalente) über etwa 15 Minuten zugegeben. 6-Fluorindol (400 g, 2,96 mol, 1 Äquivalent) in vier Portionen wird über etwa 15 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in zwei Portionen geteilt. Zu einer Portion werden langsam 1149 g (75 % der gesamten Masse) über 30 Minuten zu 3 l an 10 % NaOH gegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wird der gebildete Feststoff gesammelt, dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen und durch Unterdruck unter Bildung von nassem 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-fluorindol getrocknet.
  • Eine weitere Portion des Reaktionsgemisches (383 g, 25 % der Gesamtmasse) wird mit wässrigem NaOH unter Bildung eines Feststoffes verdünnt, bis der pH 12-13 beträgt. Nach 30 Minuten wird der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50°C unter Bildung von 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-fluorindol getrocknet.
  • KCN (50,8 g, 0,78 mol), 3-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-fluorindol (100 g, 0,52 mol), DMF (400 ml) und Wasser (200 ml) werden vereinigt. Es wird am Rückfluss erhitzt. Die Gasentwicklung beginnt bei etwa 70°C. Der Rückfluss wird für 4 Stunden aufrechterhalten. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser und Toluol verdünnt und für 10 Minuten gerührt. Die organische Phase wird dekantiert und nacheinander mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und einer 2 M wässrigen Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung von 2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)acetonitril zur Trockne konzentriert.
  • 2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)acetonitril (165 g, 0,925 mol) und THF (1,32 l) werden vereinigt. Eine 1 M Lösung aus BH3 (2,042 l, 1,832 kg, 0,131 mol) wird in THF über etwa 40 Minuten langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird innerhalb einer Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde am Rückfluss wird auf Raumtemperatur gekühlt und das Reaktionsgemisch wird über etwa 25 Minuten zu einer gut-gerührten 15 % wässrigen Lösung aus NaOH (1,9 l, 9,5 mol) gegeben. Nach der Zugabe wird langsam und schrittweise auf 50°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf 60°C erhitzt. Nach 30 Minuten wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt, die alkalische wässrige Phase wird dekantiert und durch Wasser ersetzt. Es wird unter einem Druck von 200 mbar auf 30°C erhitzt, um das THF zu destillieren, bis etwa 2,5 kg des Destillats entfernt sind. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Ein Gemisch aus 37 % wässrigem HCl (143 g) und Wasser (220 g) wird langsam zu den vereinigten organischen Phasen über 25 Minuten gegeben und unter Bildung eines Feststoffs gerührt. Nach 1 Stunde wird der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Dichlormethan gewaschen und über Nacht unter Bildung des Hyrochloridsalzes der Titelverbindung getrocknet.
  • 6-Fluortryptaminhydrochlorid (100 g, 0,437 mol), 2 % G/G NaOH (2,5 kg) und Dichlormethan (1,5 l) werden vereinigt und gerührt. Nach 15 Minuten wird die organische Phase dekantiert, die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand und Isopropanol werden vereinigt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Beispiel 782 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropyl)benzylamin
    Figure 01370001
  • Isopropanol (500 g), 2,2,3,3-Tetrafluorpropylbenzaldehyd (116,8 g) und 6-Fluortryptamin (1,15 Äquivalente) werden vereinigt. Es wird für etwa 1,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach 30 Minuten wird am Rückfluss erhitzt, destilliert und über 30 Minuten werden etwa 380 g des Destillats gesammelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50°C gekühlt und NaBH4 (19,71 g) wird in einer Portion zugegeben. Nach 1 Stunde bei 50°C wird langsam Wasser über 15 Minuten zugegeben und die entstehende Lösung kann sich über Nacht auf Raumtemperatur kühlen. Der Isopropanol wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands destilliert und mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit 1 N wässrigem HCl (650 ml) unter Bildung eines Feststoffs behandelt. Die schwere Suspension wird für 2 Stunden bei 20-25°C gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Di chlormethan gewaschen und bei 50°C unter Vakuum über Nacht unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 783 A
  • 3-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd
  • 3-Hydroxybenzaldehyd (134,3 g), Kaliumcarbonat (304,0 g), 2,2,2-Trifluorethyl-p-toluolsulfonat (293,6 g) und Dimethylformamid (2 l) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei 90°C erhitzt. Nach 15 Stunden wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 N Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol (200 ml) gelöst und auf Silicagel unter Flution nacheinander mit Toluol und dann Ethylacetat unter Bildung eines Rückstands chromatographiert. Der Rückstand wird unter verringertem Druck mittels eines Claisen Kolbens, der mit einer Vigreux Säule ausgestattet ist, unter Bildung der Titelverbindung destilliert: Sdp 0,8 mm Hg, 84-85°C. Einige Fraktionen werden mittels eines Claisen Kolbens, der mit einer Vigreux Säule ausgestattet ist erneut destilliert und anschließend ergibt eine adiabitische Säule, die mit Rasching Ringen befüllt ist, die Titelverbindung. Sdp 0,9-1,0 mm Hg, 74-76°C.
  • Beispiel 783B
  • 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd
  • 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)tosylat (200 g, 0,664 mol), 3-Hydroxybenzaldehyd (101,7 g, 0,833 mol), Dimethylformamid (1,5 l) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (192 g) werden vereinigt. Es wird unter Rühren bei 92°C für etwa 22 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C gekühlt, über Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 1 N Natriumhydroxid (1 l und 0,5 l) und dann einer Lösung aus gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines öligen Rückstands zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter verringertem Druck in einem Claisen Kolben unter Bildung einer ersten Fraktion der Titelverbindung destilliert: Sdp 108-110°C unter 0,4-0,5 mm Hg und einer zweiten Fraktion bei 110-111°C unter 0,4-0,5 mm Hg.
  • Beispiel 784
  • 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)benzaldehyd
  • 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)tosylat (5,72 g, 17,2 mmol), 3-Hydroxybenzaldehyd (2,44 g, 20,0 mol), Dimethylformamid (36 ml) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (3,03 g) werden vereinigt und bei 110°C für 10 h erhitzt. Es wird auf 20°C gekühlt. Es wird durch ein Bett aus Aluminiumoxid-90 (57,2 g, 70-230 Mesh, Grad II-III, Brockmann: Merck Nr 1.01097) gegeben und mit Toluol (120 ml) eluiert. Die eluierte organische Phase wird mit 1 N HCl (36 ml) und dann Wasser gewaschen. Die organische Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Beispiel 785
  • 2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetylchlorid
  • 5-Chlorindol (20 g, 0,13 mol) und Dibutylether (230 ml) werden vereinigt und auf 5°C gekühlt und langsam wird das Oxalylchlorid (20,08 g, 0,16 mol) über 15 min zugegeben, während die Temperatur zwischen 5°C und 10°C beträgt. Es wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde unter Bildung eines Feststoffs gerührt. Es wird auf 5°C gekühlt und für 15 Minuten gerührt, der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Dibutylether gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 786
  • (2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxoacetamid
  • 2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-oxo-acetylchlorid (28,9 g, 0,12 mol) und eine 1 N Lösung an NH4OH (720 ml) werden unter Bildung einer Suspension vereinigt. Nach 18 Stunden wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 787
  • 5-Chlortryptamin
  • Eine Suspension aus LiAlH4 (40,97 g) in THF (700 ml) wird auf 5°C gekühlt. Eine Lösung aus AlCl3 (53,9 g, 0,40 mol) wird zu THF (645 ml) über etwa 30 Minuten gegeben, während die Temperatur bei etwa 5°C und 10 °C gehalten wird. (2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-2-oxo-acetamid (20 g, 0,09 mol) wird in THF (900 ml) zugegeben, während die Temperatur zwischen 5°C und 7,5 °C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird auf Raumtemperatur erwärmt. Es wird über Nacht gerührt und dann auf 7°C gekühlt und eine Lösung aus NaOH 50 % (342 g, 4,28 mol) wird zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird wasserfreies Na2SO4 (30 g) zugegeben und die Suspension wird auf einem Celitebett filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung eines Öls zur Trockne eingedampft. Es wird mit Et2O (500 ml) vereinigt und eine Lösung aus Et2O/HCl 4,5 N (15 ml) wird bei Raumtemperatur unter Bildung eines Feststoffs zugegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, filtriert und mit 50 ml Et2O gewaschen und unter Vakuum bei 50°C unter Bildung des Hydrochlorids der Titelverbindung getrocknet.
  • 5-Chlortryptaminhydrochlorid (15 g, 0,06 mol), Wasser (150 ml), 1 N NaOH (75 ml) und Dichlormethan (350 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung der Titelverbindung eingedampft.
  • Beispiel 789 N-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin
    Figure 01390001
  • 5-Chlortryptamin (12,1 g, 0,0621 mol) und 3-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxybenzaldehyd (17,6 g, 0,0621 mol) in EtOH (340 ml) werden vereinigt. Molekularsiebe werden zugegeben und es wird auf Rückfluss erhitzt und für 4 h gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und NaBH4 (7 g, 0,1876 mol) wird in drei Portionen zugegeben. Es wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird filtriert und das Filtrat wird zu einem Gewicht von etwa 90 g eingedampft, Wasser wird zugegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung entfernt.
  • Die Titelverbindung (27,6 g) und Isopropanol (300 ml) werden vereinigt. Eine Lösung aus Oxalsäure (6 g) in Isopropanol (60 ml) wird unter Bildung einer Suspension zugegeben. Die Suspension wird am Rückfluss erhitzt und für 30 min gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum unter Bildung des Oxalats der Titelverbindung getrocknet.
  • Beispiel 790
  • N-2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin-L-weinsäuresalz
  • N-2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-(3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminoxalsäuresalz und Dichlormethan (700 ml) werden vereinigt und 1 N NaOH (150 ml), Wasser (450 ml) und MeOH (190 ml) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt.
  • Wasser (200 ml) wird zu der wässrigen Phase gegeben und mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum unter Bildung von 19,4 g an N-2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin eingedampft.
  • N-2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin (19,4 g) in Isopropanol (125 ml) wird vereinigt und zum Lösen erwärmt. Eine Lösung aus L-Weinsäure (7,02 g) in Isopropanol (70 ml) wird zugegeben, Impfkristalle werden zugegeben und es wird unter Bildung eines Feststoffs gerührt. Nach 2,5 Stunden wird der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und unter Vakuum bei 45°C unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 221 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01400001
    Nr Z' R4 Daten
    791 6-Brom 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp.162-164°C Analyse für C24H23BrF4N2O5: Berechnet: C 50,10, H 4,03, N 4,87. Gefunden: C 50,24, H 4,02, N 4,87
    792 6-Brom 2,2,2-Trifluorethyl Smp.168-171 °C Analyse für C23H22BrF3N2O5: Berechnet: C 50,84, H 4,08, N 5,16. Gefunden: C 51,02, H 4,13, N 5,21
    793 6-Methansulfonyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp 233-235°C MS (ACPI) : m/e 459,1 (M+1), Analyse für C21H23ClF4N2O3S: Berechnet: C 50,96, H 4,68, N 5,66. Gefunden: 50,87, H 4,65, N 5,64 (isoliert als Hydrochlorid)
    794 6-Methansulfonyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp.234-236°C MS (ACPI): m/e 427,0 (M+1), Analyse für C20H22ClF3N2O3S: Berechnet: C 51,89, H 4,79, N 6,05. Gefunden: 51,84, H 4,79, N 6,10 (isoliert als Hydrochlorid)
    795 6-Benzolsulfonyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp 213-215°C MS (ACPI): m/e 521,0 (M+1), Analyse für C26H25ClF4N2O3S: Berechnet: C 56,07, H 4,52, N 5,03. Gefunden: 55,81, H 4,66, N 4,96, (isoliert als Hydrochlorid)
    796 6-Benzolsulfonyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 231-233,5°C MS (ACPI) : m/e 489,0 (M+1) Analyse für C25H24ClF3N2O3S: Berechnet: C 57,20, H 4,61, N 5,34. Gefunden: 56,98, H 4,63, N 5,21, (isoliert als Hydrochlorid)
  • Beispiel 799
  • 6-Methansulfonyl-1H-indol
  • 6-Methansulfonylindol-1-ol (5,0 g, 23,7 mmol) wird in Triethylphosphit (35 ml) gelöst und bei 160°C für 5 Stunden erhitzt. Die Lösung wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit Diethylether verdünnt. Die Etherlösung wird mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen gefolgt von Trocknen (Natriumsulfat) und Reduzierung zu einem Rückstand. Der Rückstand wird aus warmer Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als farblose Würfel kristallisiert: Smp.149-152°C MS (ACPI): m/e 196,0 (M+1). Analyse für C9H9NO2S: Berechnet: C 55,37, H 4,65, N 7,17. Gefunden: C 55,14, H 4,71, N 7,20.
  • Beispiel 800
  • 6-Benzolsulfonyl-1H-indol
  • 6-Bromindol (6,0 g, 30,6 mmol) wird in THF (100 ml) gelöst und das Gemisch wird auf –10°C gekühlt. Es wird langsam 60 % NaH in Mineralöl (3,67 g) zugegeben. Nach 1 Stunde wird Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (9,9 ml, 36,7 mmol) langsam zugegeben, das Kühlbad wird entfernt und es wird für 24 Stunden gerührt. Das überschüssige NaH wird mit Eis gestoppt und das THF wird unter Vakuum entfernt. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Es wird vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels 60 % Hexan/Dichlormethan unter Bildung eines gelben Öls gereinigt.
  • Eine Lösung aus 6-Brom-1-triisopropylsilanyl-1H-indol (5,5 g, 15,7 mmol) in 100 ml wasserfreiem THF wird unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und mit 1,7 M t-Butyllithium (20,5 ml, 34,5 mmol) behandelt, während die Temperatur bei –78°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird Phenylsulfonylfluorid (2,1 ml, 17,3 mmol) langsam zugegeben und für 30 Minuten bei –78°C gerührt. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Das überschüssigs t-Butyllithium wird mit Eis gestoppt und das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Es wird vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels 50 % Hexan/Dichlormethan unter Bildung des Produkts als weißer Festsoff gereinigt.
  • Der entstehende weiße Feststoff wird in THF (50 ml) gelöst und die Lösung wird mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (18,1 ml) und 1 M Borsäure (18,1 ml) behandelt. Nach dem Rühren für 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Es wird vereinigt, gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Natriumsulfat) und die Extrakte werden zu einem Rückstand reduziert. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels 1 % Methanol/Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt. Smp.141-144°C MS (ACPI): m/e 258,0 (M+1). Analyse für C14H11NO2S: Berechnet: C 65,35, H 4,31, N 5,44. Gefunden: C 64,99, H 4,31, N 5,39.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 440 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01420001
    Nr Z' R4 Daten
    802 7-Chlor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 415 (M+1). 1H NMR (DMSO-d6-HCl Salz) 11,3 (bs, 1H), 9,4 (bs, 2H), 7,6-7,5 (m, 1H), 7,45-7,3 (m, 3H), 7,25-6,95 (m, 4H), 6,9-6,5 (m, 1H), 4,7-4,5 (m, 2H), 4,2 (bs, 2H), 3,25 (bs, 4H)
    803 6-Methoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl 1H NMR (CDCl3-freie Base) 7,99 (bs, 1H), 7,47-7,44 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,83-6,82 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 2H), 6,19-5,90 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 2,95 (s, 4H), kein N-H beobachtet
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 270 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01420002
    809 5-(4-Fluorphenyl) Phenyl ISMS 437 (M+1). C29H26FClN2O-0,2 H2O: Berechnet: C 73,08, H 5,58, N 5,88. Gefunden: C 72,99, H 5,38, N 5,83
  • Beispiel 811 N-(2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-(3-(3,3,3-trifluorpropoxy)benzyl)amin
    Figure 01430001
  • Es werden 350 mg (1,8 mmol) an 5-Methoxytryptamin, 401 mg an 3-Trifluorpropoxybenzaldehyd (1,8 mmol) und 4 g an 4Å Molekularsieben in 35 ml EtOH vereinigt und am Rückfluss über Nacht erhitzt.
  • Die Flüssigkeit wird in einen Trennkolben dekantiert und mit 209 mg (5,5 mmol) NaBH4 behandelt. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Es wird unter Vakuum konzentriert und zwischen 50 ml an 1 N NaOH und 25 ml Dichlormethan aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt und zur Trockne konzentriert.
  • Das entstehende Öl wird durch Radialchromatographie (SiO2, 1 % MeOH in CHCl3 gemischt mit konz. NH4OH) unter Bildung von 705 mg (1,8 mmol, 100 %) der gewünschten Verbindung als Öl gereinigt. Es folgt eine Umwandlung in das HCl Salz durch Rühren einer Lösung der Titelverbindung in 50 ml an 50/50 THF/EtOH mit 1 g Polyvinylpyridinhydrochlorid über Nacht, Filtration und Konzentration zu einem Feststoff. Das Produkt wird aus EtOAc umkristallisiert: Analyse für C21H23F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 58,81, H 5,64, N 6,53. Gefunden: C 58,42, H 5,44, N 6,51. ISMS 393 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 811 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01430002
    Nr Z' R4 Daten
    812 5-Fluor 3,3,3-Trifluorpropyl Analyse für C20H20F4N2O × HCl: Berechnet: C 57,63, H 5,08, N 6,72. Gefunden: C 57,49, H 5,04, N 6,76. ISMS 381 (M+1)
    814 5-Brom Phenyl Analyse für C23H21BrN2O × HCl × 0,5 H2O: Berechnet: C 59,18, H 4,97, N 6,00. Gefunden: 59,18, H 4,80, N 5,92 ISMS 422 (M+1)
    815 5-Brom 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C20H19BrF4N2O × HCl: Berechnet: C 48,46, H 4,07, N 5,65. Gefunden: C 48,39, H 3,95, N 5,55. ISMS 459 (M+)
    816 5-Brom 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl Analyse für C20H18BrF5N2O × HCl: Berechnet: C 46,76, H 3,73, N 5,45. Gefunden: 46,47, H 3,67, N 5,46. ISMS 478 (M+1)
    817 5-SO2CH3 Phenyl Analyse für C20H18BrF5N2O × HCl × 0,5 H2O × 0,4 C7H8: Berechnet: C 64,01, H 5,85, N 5,57. Gefunden: C 64,09, H 5,64, N 5,48. ISMS 421 (M+1)
    818 5-Cyano Phenyl Analyse für C24H21N3O × HCl × 0,3 H2O: Berechnet: C 70,42, H 5,57, N 10,27, Gefunden: C 70,55, H 5,41, N 10,25 ISMS 368 (M+1)
    819 5-Carbonsäuremethylester Phenyl Analyse für C25H24N2O3 × HCl × 0,3 H2O: Berechnet: C 68,04, H 5,62, N 6,35, Gefunden: C 68,06, H 5,64, N 6,43 ISMS 401 (M+1)
    820 5-Carbonsäuremethylester 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C21H21F3N2O3 × HCl × 0,1 H2O: Berechnet: C 56,72, H 5,03, N 6,30. Gefunden: C 56,46, H 4,77, N 6,04 ISMS 407 (M+1)
    821 5-Carbonsäureamid Phenyl ISMS 385 (M+), Analyse für C24H23N3O2 × HCl × 0,9 H2O × 0,1 C7H8: Berechnet: C 66,32, H 5,99, N 9,39, Gefunden: C 66,07, H 5,68, N 9,01. 1H NMR (Freie Base CDCl3) δ 8,56 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,10-6,94 (m, 6H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,2 (bs, 1H), 5,8 (bs, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,99-2,94 (m, 4H), 1,7 (bs, 1H)
  • Beispiel 825 N-2-(5-Nitro-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01440001
  • 5-Nitrotryptamin (500 mg, 2,4 mmol), 3-Phenoxybenzaldehyd (480 mg, 2,4 mmol) und 4 g an 4Å Molekularsieben werden in 30 ml EtOH vereinigt und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Flüssigkeit wird in einen getrennten Kolben dekantiert und mit NaBH4 (280 mg, 7,2 mmol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 1 Stunde wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand wird zwischen 25 ml an 1 N NaOH und 25 ml Dichlormethan aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 vereinigt und zur Trocknet konzentriert.
  • Das entstehende Öl wird durch Radialchromatographie (SiO2, 2 % MeOH in CHCl3) unter Bildung der gewünschten Verbindung als Öl gereinigt. Es wird durch Behandlung einer Lösung der Verbindung in 10 ml EtOH mit 0,25 ml an 5 N HCl und 40 ml Toluol in das HCl Salz umgewandelt und dann zu einem Feststoff konzentriert.
    Analyse für C23H21N3O3 × HCl × 0,2 EtOH: Berechnet: C 64,62, H 5,17, N 9,75. Gefunden: C 64,89, H 5,40, N 9,75, ISMS 388 (M+1).
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 825 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Hydrochlorid isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01450001
    Nr Z' R4 Daten
    826 5-Butoxy Phenyl Analyse für C27H30N2O2 × HCl × 0,4 H2O: Berechnet: C 70,77, H 7,00, N 6,11. Gefunden: C 70,87, H 6,84, N 6,14. ISMS 415 (M+1)
    827 5-Benzamid Phenyl Analyse für C30H27N3O2 × HCl × 0,2 H2O: Berechnet: C 71,83, H 5,71, N 8,38. Gefunden: 71,63, H 5,35, N 8,09. ISMS 462 (M+1)
    828 5-Benzamid 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C26H24F3N3O2 × HCl: Berechnet: C 61,97, H 5,00, N 8,33. Gefunden: 61,78, H 5,16, N 7,97. ISMS 468 (M+1)
    829 5-Benzamid 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C27H25F4N3O2 × HCl: Berechnet: C 60,51, H 4,89, N 7,84. Gefunden: C 60,47, H 4,95, N 7,49. ISMS 500 (M+1)
    830 5-Methansulfonamid Phenyl Analyse für C24H25N3O3S × HCl × 0,5 H2O × 0,5 C7H8: Berechnet: C 63,53, H 5,86, N 8,08. Gefunden: 63,57, H 5,77, N 7,81. ISMS 436 (M+1)
    831 5-Methansulfonamid 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C20H22F3N3O3S × 0,1 H2O × 0,5 C7H8: Berechnet: C 53,68, H 5,21, N 7,99. Gefunden: C 53,48, H 5,19, N 7,72. ISMS 442 (M+1)
    832 5-Methansulfonamid 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C21H23F4N3O3 × HCl × 0,1 EtOH × 0,8 C7H8: Berechnet: C 54,72, H 5,31, N 7,14. Gefunden: C 54,63, H 5,25, N 6,99. ISMS 474 (M+1)
    833 5-Isopropoxy Phenyl Analyse für C26H28N2O2 × 1,1 HCl × 0,1 H2O: Berechnet: C 70,58, H 6,68, N 6,33. Gefunden: C 70,37, H 6,31, N 6,35. ISMS 401 (M+1)
    834 5-Isopropoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C22H25F3N2O2 × HCl × 0,3 H2O: Berechnet: C 58,94, H 5,98, N 6,25. Gefunden: C 59,08, H 5,78, N 6,25. ISMS 407 (M+1)
    835 5-Isopropoxy 2,2-3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C23H26F4N2O2 × HCl × 0,3 H2O: Berechnet: C 57,51, H 5,79, N 5,83. Gefunden: C 57,66, H 5,55, N 5,80. ISMS 439 (M+1)
    836 5-Ethoxy Phenyl Analyse für C25H26N2O2 × HCl × 0,2 H2O: Berechnet: C 70,39, H 6,47, N 6,57. Gefunden: C 70,40, H 6,32, N 6,68. ISMS 387 (M+1)
    837 5-Ethoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C21H23F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 58,81, H 5,64, N 6,53. Gefunden: C 58,61, H 5,61, N 6,52. ISMS 393 (M+1)
    838 5-Ethoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C22H24F4N2O2 × HCl: Berechnet: C 57,33, H 5,47, N 6,08. Gefunden: C 57,01, H 5,35, N 6,03. ISMS 425 (M+1)
    839 2,2,2-Trifluorethoxy Phenyl Analyse für C25H23F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 62,96, H 5,07, N 5,87. Gefunden: C 62,76, H 4,93, N 5,88. ISMS 441 (M+1)
    840 2,2,2-Trifluorethoxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C21H20F6N2O2 × HCl: Berechnet: C 52,24, H 4,38, N 5,80. Gefunden: C 52,21, H 4,28, N 6,18. ISMS 447 (M+1)
    841 2,2,2-Trifluorethoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C22H21F7N2O2 × HCl 0,2 H2O × 0,2 C7H8: Berechnet: C 52,35, H 4,51, N 5,22. Gefunden: C 52,15, H 4,30, N 5,58. ISMS 479 (M+1)
    842 5-Butyloxy Pyridin-2-yl Analyse für C26H29N3O2 × 2 HCl × 0,5 EtOH × 0,3 C7H8: Berechnet: C 64,83, H 6,81, H 7,79, Gefunden: C 4,99, H 6,48, N 7,47. ISMS 416 (M+1)
    843 5-Isopropyl 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C22H25F3N2O × HCl: Berechnet: C 61,90, H 6,14, N 6,56. Gefunden: 61,72, H 6,14, N 6,42. ISMS 391 (M+1)
    844 5-Isopropyl Phenyl Analyse für C26H28N2O × HCl: Berechnet: C 74,18, H 6,94, N 6,65. Gefunden: C 73,82, H 6,79, N 6,65. ISMS 385 (M+1)
    845 5-Benzolsulfonyl Phenyl Analyse für C29H26N2O3 × 2 HCl: Berechnet: C 67,11, H 5,24, N 5,40. Gefunden: C 67,46, H 5,37, N 5,09. ISMS 483 (M+1)
    846 5-Benzolsulfonyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C26H24F4N2O3S × HCl × 0,3 EtOH × 0,2 C7H8: Berechnet: C 57,07, H 4,86, N 4,75. Gefunden: C 56,95, H 4,68, N 4,77. ISMS 521 (M+1)
    847 5-Benzolsulfonyl 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C26H29N3O2 × HCl × 0,6 H2O: Berechnet: C 56,04, H 4,74, N 5,23. Gefunden: 56,05, H 4,71, N 5,12. ISMS 489 (M+1)
    848 5-Carbonsäureethylester 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C22H23F3N2O3 × HCl: Berechnet: C 57,84, H 5,30, N 6,13. Gefunden: C 57,85, H 5,17, N 6,09. ISMS 421 (M+1)
    849 5-Carbonsäurepropylamid 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C23H26F3N3O2 × HCl × 0,6 H2O × 0,1 C7H8: Berechnet: C 56,84, H 5,79, N 8,05. Gefunden: C 56,65, H 5,63, N 7,71. ISMS 466 (M+1)
    850 5-Carbonsäurepropylamid Phenyl Analyse für C27H29N3O2 × HCl × 0,4 H2O × 0,2 C7H8: Berechnet: C 69,66, H 6,67, N 8,58. Gefunden: C 69,75, H 6,57, N 8,38. ISMS 428 (M+1)
    851 5-Carbonsäurepropylamid 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C23H26F3N3O2 × HCl × 0,8 H2O × 0,1 C7H8: Berechnet: C 57,67, H 6,00, N 8,51. Gefunden: C 57,55, H 5,77, N 8,43. ISMS 434 (M+1)
    852 5-Carbonsäurebutylamid Phenyl Analyse für C28H31N3O2 × HCl × 0,7 H2O: Berechnet: C 68,54, H 6,86, N 8,56. Gefunden: C 68,41, H 6,60, N 8,37. ISMS 442 (M+1)
    853 5-Carbonsäurebutylamid 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C25H29F4N3O2 × HCl × H2O: Berechnet: C 56,23, H 6,04, N 7,87. Gefunden: C 56,23, H 5,79, N 7,84. ISMS 480 (M+1)
    854 H 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C20H20F4N2O9 × HCl × 0,5 H2O: Berechnet: C 56,41, H 5,21, N 6,58. Gefunden: C 56,98, H 4,93, N 6,53. ISMS 381 (M+1)
    855 5-Benzyloxy 2,2,2-Trifluorethyl Analyse für C26H25F3N2O2 × HCl: Berechnet: C 63,61, H 5,34, N 5,71. Gefunden: C 63,46, H 5,53, N 5,72. ISMS 455 (M+1)
    856 5-Benzyloxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Analyse für C27H26F4N2O2 × HCl: Berechnet: C 62,01, H 5,20, N 5,36. Gefunden: C 62,04, H 5,16, N 5,36. ISMS 487 (M+1)
    857 6-Phenoxy Phenoxy ISMS 435 (M+1). C29H27ClN2O2 × 0,1 H2O: Berechnet: C 73,67, H 5,80, N 5,93. Gefunden: C 73,49, H 5,49, N 5,82
    858 6-Phenoxy 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl ISMS 473 (M+1). C26H25F4ClN2O2: Berechnet: C 61,36, H 4,95, N 5,50. Gefunden: C 61,02, H 4,67, N 5,42
    859 6-Phenoxy 2,2,2-Trifluorethyl ISMS 441 (M+1). C26H25F4ClN2O2 × 0,2 H2O: Berechnet: C 62,49, H 5,12, N 5,83. Gefunden: C 62,27, H 4,78, N 5,74
  • Beispiel 863
  • 6-Phenoxytryptamin
  • Die Titelverbindung wird gemäß einem Verfahren hergestellt, das zu Beispiel 422 ähnlich ist:
    ISMS 253 (M+1).
    1H NMR (CDCl3) 8,1 (bs, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 4H), 6,89-6,86 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 1,68 (bs, 2H).
  • Beispiel 864
  • 2-(5-(Pyridin-3-yloxy)-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • Die Titelverbindung wird gemäß einem Verfahren hergestellt, das zu Beispiel 422 ähnlich ist:
    ISMS 254 (M+1).
    C15H15N3O × 1,1 C2H2O4 × 0,2 H2O: Berechnet: C 58, 04, H 4,98, N 11,81. Gefunden: C 58,17, H 4,62, N 11,45.
  • Beispiel 865
  • 6-Phenoxy-1H-indol-3-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wird gemäß einem Verfahren hergestellt, das zu Beispiel 414 ähnlich ist:
    ISMS 238 (M+1).
    1H NMR (CDCl3) 10,78 (bs, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,06-7,02 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 3H).
  • Beispiel 866
  • 5-Pyridin-3-yloxy)-1H-indol-3-carbaldehyd
  • Die Titelverbindung wird gemäß einem Verfahren hergestellt, das zu Beispiel 414 ähnlich ist:
    ISMS 239 (M+1). C14H10N2O2 × 0,3 H2O: Berechnet: C 69,01, H 4,39, N 11,50. Gefunden: C 68,91, H 4,16, N 11,39.
  • Beispiel 867
  • 3-(3-Methyl-4-nitrophenoxy)pyridin
  • Eine 35 % Dispersion aus KH (12 g, 11 mmol) wird mit 100 ml Hexan zweimal gewaschen und unter Vakuum getrocknet, ehe in einem Eisbad gekühlt wird. Es werden 100 ml trockenes DMF und dann eine Lösung aus 3-Hydroxypyridin (10 g, 105 mmol) in 100 ml DMF tropfenweise zugegeben. Es wird mit einer Lösung aus 5-Fluor-2-nitrotoluol (16,3 g, 105 mmol) in 50 ml DMF unter Bildung einer dunklen Lösung behandelt. Es wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt, das Gemisch wird in 1 l Kochsalzlösung gegossen und zweimal mit 200 ml EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu 24 g eines dunklen Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie mit 20 % EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung als Öl: ISMS 231 (M+1). C12H10N2O3: Berechnet: C 62,61, H 4,38, N 12,17. Gefunden: C 62,63, H 4,58, N 12,06.
  • Beispiel 869
  • 3-Ethoxybenzaldehyd
  • Es werden 5,6 g an 3-Hydroxybenzaldehyd (46 mmol) und 10,7 g an 1-Iodethan (69 mmol) in DMSO (25 ml) vereinigt und auf 80°C erwärmt und mit 22,4 g an Cäsiumcarbonat (69 mmol) portionsweise behandelt und gerührt. Nach 1 Stunde wird in 200 ml Kochsalzlösung gegossen und zweimal mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (SiO2, 2,5 % EtOAc in Hexan) ergibt 5,73 g (38 mmol, 83 %) der gewünschten Verbindung als Öl:
    1H NMR (CDCl3) 9,94 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,10-4,04 (q, 2H), 1,64-1,40 (t, 3H).
  • Beispiel 870
  • 3-Propoxybenzaldehyd
  • Gemäß einem Verfahren das zu Beispiel 869 ähnlich ist, wird die Titelverbindung hergestellt:
    1H NMR (CDCl3) 9,95 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 9,98-3,95 (t, 2H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,05-1,02 (t, 3H).
  • Beispiel 872
  • 4-Phenoxy-1-methyl-2-nitrobenzol
  • Phenylborsäure (7,32 g, 60 mmol), 4-Methyl-3-nitrophenol (4,5 g, 30 mmol) und Cu(OAc)2 × H2O (6 g, 30 mmol) in 30 ml CH2Cl2 werden vereinigt und mit 6 g an 4Å Molekularsiebpulver behandelt. Et3N (15,18 g, 150 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 8 Tage gerührt. Es wird mit 100 ml CH2Cl2 verdünnt und durch Celite filtriert und zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie mittels 2 % EtOAc in Hexan ergibt das gewünschte Produkt als gelbes Öl.
  • Beispiel 873
  • 6-Phenoxy-1H-indol
  • 4-Phenoxy-1-methyl-2-nitrobenzol (6 g, 26,2 mmol) und DMF Dimethylacetal (15,6 g, 131 mmol) werden in 60 ml trockenem DMF vereinigt und bei 170°C für 16 Stunden erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ml EtOAc gelöst und mit 2 g an 5 % Pd/C und Wasserstoff für 3 Stunden bei atmosphärischem Druck hydriert. Es wird durch Celite filtriert und zu einem Öl konzentriert. Es wird durch Chromatographie mittels Hex/EtOAc unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs gereinigt: ISMS 210 (M+1). 1H NMR (CDCl3) 8,08 (bs, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18-7,17 (m, 1H), 7,18-7,0 (m, 4H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H).
  • Beispiel 874
  • 5-Pyridin-3-yl-1-methyl-2-nitrobenzol
  • Gemäß einem zu Beispiel 872 ähnlichen Verfahren wird die Titelverbindung hergestellt.
  • Beispiel 875
  • 5-(Pyridin-3-yloxy)-1H-indol
  • Gemäß einem zu Beispiel 873 ähnlichen Verfahren wird die Titelverbindung hergestellt: ISMS 211 (M+1). C13H10N2O × 0,1 H2O: Berechnet: C 73,64, H 4,85, N 13,21. Gefunden: C 73,76, H 4,80, N 13,09.
  • Beispiel 877 N-2-(5-Phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01500001
  • 2-(5-Phenoxy-1H-indol-3-yl)ethylamin (0,400 g, 1,59 mmol), 3-Phenoxybenzaldehyd (0,377 g, 1,90 mmol) und 4Å Molekularsiebe (0,40 g) werden vereinigt und in Methanol (15 ml) gerührt. Nach 4 h werden die Molekularsiebe filtriert und mehrere Male mit MeOH gewaschen. Zu dieser MeOH Lösung wird portionsweise NaBH4 (61,5 mg, 1,59 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das MeOH wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit CH2Cl2/Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum konzentriert und auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH) unter Bildung der freien Base der Titelverbindung gereinigt. Die freie Base wird mit Oxalsäure unter Bildung des Salzes umgesetzt: Smp. 196-198°C.
    1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 11,06 (br, 1H). MS (ELEKTROSPRAY) m/e: 435,3 (M+1). HRMS (ES+) Berechnet für C29H27N2O2 (M+H) 435,2084 Gefunden 435,2073.
  • Beispiel 878
  • (3-Phenoxybenzyl)-(2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamidsäuretertbutylester
  • (3-Phenoxybenzyl)-(2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)amin (0,96 g, 2,2 mmol) und NaOH (87,7 mg, 2,2 mmol) werden vereinigt und in THF (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Di-tert-butyldicarbonat (0,58 g, 2,64 mmol) in THF (10 ml) wird zugegeben und gerührt. Nach 2 h wird die Reaktion mit Wasser verdünnt, mit EtOAc (3 × 15 ml) extrahiert und über Na2SO4 getrocknet. Das organische Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als Öl konzentriert.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1,36 (s, 9H), 2,85-2,91 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 2H), 4,26 (s, 1H), 4,39 (s, 1H) 6,83-7,13 (m, 10H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8,00 (s, 1H). MS (ELEKTROSPRAY) m/e 534,9 (M+1).
  • Beispiel 879 N-Methyl-N-2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01500002
  • Eine 1,0 M Lösung aus LiAlH4-THF (5,5 ml, 5,5 mmol) wird zu einer Lösung aus (3-Phenoxybenzyl)-(2-(5-phenoxy-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (0,60 g, 1,12 mmol) in 10 ml trockenem THF gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt. Nach 2 h wird auf Raumtemperatur gekühlt, die Reaktion wird durch die Zugabe von 1,5 ml Wasser vorsichtig gestoppt, gefolgt von 2 N NaOH (1,0 ml). Die Suspension wird filtriert und wiederholt mit Ether gewaschen, die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung auf Silicagel mittels CH2Cl2/MeOH als Eluent ergibt die freie Base der Titelverbindung und es wird weiter mit Oxalsäure umgesetzt, um das Salz zu erhalten: Smp. 174-175°C.
    1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 2,51 (s, 3H), 3,00-3,13 (m, 4H), 4,15 (s, 2H), 6,81-7,03 (m, 7H), 7,11-7,42 (m, 1H), 11,05 (br, 1H). MS (ELEKTROSPRAY) m/e: 449,1 (M+1-C2H2O4).
  • Beispiel 880 N-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-(3-(2,2-difluorethoxy)benzyl)amin
    Figure 01510001
  • 2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethylaminhydrochlorid (1,0 g, 4,3 mmol) und Ethyldiisopropylamin (900 μl, 5,2 mmol) werden in Ethanol (150 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt und mit 3-(2,2-Difluorethoxy)benzaldehyd (856 mg, 4,6 mmol) und wasserfreiem Natriumsulfat (12 g) behandelt und bei 78°C über Nacht erhitzt. Es wird auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das entstehende Filtrat wird mit Natriumborhydrid (488 mg, 12,9 mmol) behandelt und das milchig-weiße Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und eine Reinigung des rohen Bestandteils auf Silicagel unter Flution mit 10 % Methanol in Dichlormethan ergibt die freie Base der Titelverbindung als hellgelbes Öl. Eine Portion des Öls (651 mg, 1,78 mmol) wird in Methanol (15 ml) gelöst und mit einer homogenen Lösung aus Ammoniumchlorid (95 mg, 1,78 mmol) in Methanol (3 ml) behandelt. Die entstehende Lösung wird für 10 Minuten ultrabeschallt, ehe das Lösemittel im Vakuum unter Bildung eines nicht ganz weißen Feststoffs entfernt wird. Es wird mit Diethylether, der wenige Tropfen Acetonitril enthält, behandelt. Eine Filtration und Trocknen des Niederschlags ergibt das Titelhydrochlorid als weißen Feststoff. Smp. 131,6-133°C.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,15 (br s, 1H), 9,50 (br s, 2H), 7,57 (d, 1H J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,36 (t, 1H J = 8,2 Hz), 7,32 (br s, 1H), 7,26 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,04 (dd, 1H J = 7,8,2,2 Hz), 7,01 (dd, 1H J = 8,4, 2,0 Hz), 6,41 (tt, 1H J = 54,4, 3,4 Hz), 4,32 (td, 2H J = 14,8, 3,6 Hz), 4,14 (br s, 2H), 3,11 (br s, 4H), MS (ES+): m/e 365,3 (M+1). CHN (für C19H19F2ClN2O-HCl × 0,3 H2O) Berechnet: C 56,11, H 5,11, N 6,89. Gefunden: C 56,03, H 4,95, N 7,18.
  • Beispiel 881 N-Methyl-N-(2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2-difluorethoxy)benzylamin
    Figure 01520001
  • (2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-(3-(2,2-difluorethoxy)benzyl)amin (276 mg, 0,76 mmol) und Formaldehyd (55,5 μl einer 38 % wässrigen Lösung, 0,76 mmol) in Dichlorethan (15 ml) werden vereinigt und bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (321 mg, 1,51 mmol) wird über 10 Minuten zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, ehe es mit Methanol (10 ml) verdünnt wird und mit einem Tropfen Eisessig gestoppt wird. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wird in Methanol rückgelöst und direkt auf eine 10 g SCX Säule gegeben. Nach dem sorgfältigen Waschen mit Methanol wird die Säule mit 2 N Ammoniak in Methanol eluiert. Der Eluent wird im Vakuum unter Bildung der freien Base der Titelverbindung als strohfarbenes Öl konzentriert. Die freie Base (239 mg, 0,64 mmol) wird in Methanol (20 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Ammoniumchlorid (36 mg, 0,67 mmol) in Methanol (5 ml) behandelt. Das Gemisch wird für 10 Minuten ultrabeschallt, ehe das Lösemittel im Vakuum unter Bildung des Hydrochloridsalzes als klebriges gelbes Öl entfernt wird. Das Öl wird in 10 ml an 1:1 Acetonitril-Wasser gelöst und über Nacht unter Bildung eines flauschig weißen Feststoffs lyophilisiert und mit Diethylether (10 ml) und Acetonitril (2 Tropfen) behandelt. Eine Filtration und Trocknen des entstehenden Niederschlags ergibt das gewünschte Hydrochlorid als einen weißen amorphen Feststoff. Smp. 63,8-65,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,10 (br s, 1H), 7,52 (d, 1H J = 8,4 Hz) 7,36 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,22 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,20-7,11 (m, 1H), 7,04 (br d, 1H J = 7,6 Hz), 6,96 (dd, 1H J = 8,6,1,4 Hz), 6,38 (tt, 1H J = 54,4,3,6, Hz), 4,50-4,02 (br m, 2H), 4,30 (td, 2H J = 14,4, 3,2 Hz), 3,15 (br s, 4H), 2,68 (br s, 3H), MS (ES+): m/e 378,9 (M+1). CHN (für C20H21ClF2N2O × HCl × 0,7 H2O) Berechnet: C 56,14, H 5,51, N 6,55. Gefunden: C 55,72, H 5,32, N 7,07.
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 319 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Oxalat isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01520002
    Nr Z' R4 Daten
    883 4,7-Difluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 208,5-210,0°C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,79 (br s, 1H), 9,21 (br s, 2H), 7,39 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,32 (d, 1H J = 2,0 Hz) 7,30 (s, 1H), 7,18 (d, 1H J = 8,0 Hz), 7,11 (dd, 1H J = 2,6, 8,2 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 4,77 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 4,16 (s, 4H), 3,12-3,16 (m, 4H). MS (APCI): m/e 385,1 (M+1), CHN (für C19H17F5N2O × 1HCl) Berechnet: C 54,23, H 4,31, N 6,66. Gefunden: C 54,20, H 4,30, N 6,66
    884 4,5,6,7-Tetrafluor 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 107,2-108,2°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,95-6,99 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H J = 2,4, 8,0 Hz) 4,68 (q, 2H J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,88 (t, 2H J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H J = 7,2 Hz), MS (ES+): m/e 421,1 (M+1). CHN (für C19H15F7N2O × 1 HCl × 0,20 H2O) Berechnet: C 53,83, H 3,66, N 6,61. Gefunden: C 53,75, H 3,33, N 6,54,
    885 4,7-Difluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 171,8-173,0°C 1H NMR (400 MHz, DMSO d6): 11,80 (br s, 1H), 9,21 (s, 2H), 7,39 (t, 1H J = 8,0 Hz), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,18 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,10 (dd, 1H J = 2,4,8,0 Hz), 6,85-6,91 (m, 1H), 6,54-6,83 (m, 2H), 4,60 (t, 2H J = 13,6 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,16 (s, 4H), MS (APCI): m/e 417,1 (M+1). CHN (für C20H18F6N2O × 1 HCl × 0,25 H2O) Berechnet: C 52,53, H 4,30, N 6,13, Gefunden: C 52,75, H 4,24, N 5,76
    886 4,5,6,7-Tetrafluor 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 262,5-263,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,16 (br s, 1H), 9,43 (s, 2H), 7,44 (d, 1H J = 2,0 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H) 7,19-7,21 (d, 1H J = 3,6 Hz), 7,08-7,10 (dd, 1H J = 2,0, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H J = 5,2, 52,0 Hz) 4,59 (t, 2H J = 13,4 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,16 (s, 4H), MS (APCI): m/e 453,1 (M+1). CHN (für C20H16F5N2O × 1 HCl × 0,10 H2O) Berechnet: C 48,96, H 3,53, N 5,71, Gefunden: 48,74, H 3,33, N 5,61
    887 7-Trifluormethyl 2,2,2-Trifluorethyl Smp. 173,8-175,6°C. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,36 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,45 (d, 1H J = 7,6 Hz) 7,38-7,42 (m, 1H), 7,36 (d, 1H J = 2,4 Hz), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,16-7,29 (m, 2H) 7,11 (dd, 1H J = 2,0, 8,0 Hz), 4,77 (q, 2H J = 8, 8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,16 (m, 4H), MS (APCI): m/e 417,1 (M+1), CHN (für C20H18F6N2O × 1 HCl × 0,20 H2O) Berechnet: C 52,63, H 4,28, N 6,14, Gefunden: 52,56, H 4,05, N 5,79.
    888 7-Trifluormethyl 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 154,0-155,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,35 (br s, 1H), 9,51 (br s, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 8, 0 Hz), 7,36-7,45 (m, 4H) 7,22 (d, 1H J = 8,0 Hz) 7,17 (t, 1H J = 7,6 Hz), 7,09 (dd, 1H J = 2,2, 8,0 Hz), 6,69 (tt, 1H J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H J = 13,6 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,13-3,20 (m, 4H). MS (ES+): m/e 449,0 (M+1). CHN (für C21H19F7N2O × 1 HCl × 0,10 H2O) Berechnet: C 51,83, H 4,18, N 5,76. Gefunden: C 51,54, H 3,97, N 5,68.
    889 7-Nitro 2,2,2-Trifluorethyl Smp 133,0-134,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (s, 1H), 9,46 (br s, 2H) 8,14 (d, 1H J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H J = 8,0 Hz) 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,39 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36-7,37 (m, 1H), 7,25 (t, 1H J = 8,0 Hz), 7,21 (d, 1H J = 8,0 Hz),) 7,10 (dd, 1H J = 2,0,8,0 Hz), 4,78 (q, 2H, J = 8, 8 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,12-3,24 (m, 4H). MS (APCI): m/e 394,1 (M+1). CHN (für C19H18F3N3O3 × 1 HCl × 0,80 H2O) Berechnet: C 51,37, H 4,67, N 9,46, Gefunden: C 51,02, H 4,43, N 10,19
    890 7-Nitro 2,2,3,3-Tetrafluorpropyl Smp. 175,0-176,8°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,81 (br s, 1H), 9,32 (br s, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,11 (d, 1H J = 8,0 Hz) 7,45 (d, 1H, J = 2,0 Hz) 7,39 (t, 1H J = 8,0 Hz), 7,31-7,32 (m, 1H), 7,25 (t, 1H J = 8,0 Hz), 7,20 (d, 1H J = 7,6 Hz),) 7,10 (dd, 1H J = 2,4, 8,4 Hz), 6,69 (tt, 1H, J = 5,2, 52,0 Hz), 4,60 (t, 2H J = 13,2 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,18 (s, 4H), MS (APCI) : m/e 426,1 (M+1). CHN (für C20H19F4N3O3 × 1 HCl × 0,90 H2O) Berechnet: C 50,25, H 4,60, N 8,79. Gefunden: 49,98, H 4,38, N 9,47
  • Beispiel 892
  • 2-(7-Trifluormethyl-1H-indol-3-yl)ethylamin
  • In einem 500 ml Rundbodenkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden (2-Trifluormethylphenyl)hydrazin (5,0 g, 28,4 mmol) und 4-Aminobutyraldehyddimethylacetal (4,54 g, 34,1 mmol) vereinigt und gerührt. Nach 5 Minuten wird langsam 1 N HCl (200 ml) zugegeben und die Reaktion wird für 2 Stunden auf 85°C erhitzt, wobei sich eine orange-rot gefärbte Lösung bildet. Die Temperatur wird für 10 Minuten auf 100°C erhöht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und für 10 Minuten gerührt, gefolgt von der Einstellung des pH ~10 mit Ammoniumhydroxid. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden gepoolt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines dunkelorange-braunen Öls konzentriert. Eine Reinigung auf einer vorgepackten, HMDS behandelten Silicasäule mittels eines Stufengradienten aus 9 % bis 17 % Methanol in Methylenchlorid ergibt die reine Titelverbindung als oranges Öl:
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,18 (br s, 1H), 7,82 (d, 1H J = 7,6 Hz), 7,40 (d, 1H J = 7,2 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,13 (t, 1H J = 7,6 Hz) 2,76-2,83 (m, 4H), MS (APCI): m/e 229,0 (M+1), 212,0 (M-NH2).
  • Beispiel 893
  • (7-Nitro-1H-indol-3-yl)-acetonitril
  • In einem 500 ml Rundbodenkolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, werden 7-Nitroindol (4,55 g, 28,1 mmol) in 130 ml Eisessig gelöst und auf 70°C erhitzt. Dimethylmethylenammoniumiodid (Eschenmoser's Salz) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 70°C gerührt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch gekühlt und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung eines rohen gelben Feststoffs entfernt. Das rohe Material wird mit 200 ml Ammoniumhydroxid behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden gepoolt und über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung des Aminzwischenprodukts als gelber kristalliner Feststoff konzentriert. Das Zwischen produkt wird sofort in 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Methyliodid (4,55 ml, 56,2 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Kaliumcyanid (18,30 g, 281 mmol) und 18-Kronen-6 (226 mg) werden zugegeben und das Gemisch wird bei 50°C für 25 Minuten gerührt. Die entstehende braun-gelbe Suspension wird über Eis gegossen, für 10 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die gepoolten Extrakte werden einmal mit Wasser und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als gelb-brauner Feststoff konzentriert. Es ist keine weitere Reinigung notwendig.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,92 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H J = 8,0 Hz), 8,12 (d, 1H J = 8,0 Hz) 7,53 (d, 1H J = 2,0 Hz) 7,31 (t, 1H J = 8,0 Hz), 4,16 (s, 2H). MS (ES–): m/e 200,0 (M-1).
  • Beispiel 894
  • 2-(7-Nitro-1H-indol-2-yl)ethylamin
  • In einem 500 ml Rundbodenkolben, der mit einem Magnetrührstab und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wird (7-Nitro-1H-indol-3-yl)acetonitril (5,27 g, 26 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst. Die Lösung wird mit 1 M BH3 : THF (55 ml, 55 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 Stunden wird die Reaktion durch die vorsichtig tropfenweise Zugabe von Wasser (9 ml) gestoppt und gerührt, bis das Schäumen und Gasentwicklung stoppt. Das Gemisch wird zur Trockne im Vakuum konzentriert, in 1 N HCl (300 ml) gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden gepoolt und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung als orange-brauner Feststoff konzentriert.
    1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,66 (br s, 1H) 8,07 (t, 2H J = 7,6 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,20 (t, 1H J = 8,0 Hz) 2,79-2,83 (m, 4H), MS (APCI): m/e 189, 0 (M-NH2).
  • Beispiel 895 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-4-fluor-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01550001
  • Das Verfahren von Beispiel 340 ergibt das Hydrochlorid der Titelverbindung: Smp. 173-175°C. MS (m/e): 379 (M+1), 377 (M-1). Berechnet für C23H20F2N2O × HCl: Berechnet: C 66,59, H 5,10, N 6,75. Gefunden: C 66,39, H 5,05, N 6,57.
  • Beispiel 896 N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01550002
  • Das Verfahren aus Beispiel 340 ergibt das Hydrochlorid der Titelverbindung: Smp.196-199°C. MS (m/e): 361 (M+1), 359 (M-1). Berechnet für C23H21FN2O × HCl: Berechnet: C 69,60, H 5,59, N 7,06. Gefunden: C 69,23, H 5,58, N 7,00.
  • Beispiel 897
  • 4-Fluor-1-methyl-3-phenoxybenzol
  • Triethylamin (28,6 ml, 205 mmol) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 2-Fluor-5-methylphenol (5,18 g, 41,1 mmol), Kupfer(II)acetat (7,46 g, 41,1 mmol), Phenylborsäure (10,0 g, 82,1 mmol), pulverisierten 4Å Sieben (7 g) und Methylenchlorid (400 ml) gegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 22 h wird das Filtrat filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (50 % Methylenchlorid/Hexan) gereinigt, konzentriert und wieder durch Silicagelchromatographie (100 % Hexan) unter Bildung von 2,4 g (29 %) der Titelverbindung gereinigt. MS (m/e): 202 (M+).
  • Beispiel 898
  • 4-Fluor-3-phenoxybenzaldehyd
  • 4-Fluor-1-methyl-3-phenoxybenzol (2,43 g, 12,0 mmol), N-Bromsuccinimid (4,92 g, 27,6 mmol), Benzoylperoxid (408 mg, 1,68 mmol) und Kohlenstofftetrachlorid (55 ml) werden vereinigt. Das Gemisch wird bei Rückflusstemperatur für 6,5 h erhitzt und auf 0°C für 64 h gekühlt. Die Feststoffe werden filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit eiskalter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Acetonitril (50 ml) gelöst und 4-Methylmorpholin-4-oxid (4,6 g, 39,1 mmol) und pulverisierte 4Å Siebe (200 mg) werden zugegeben. Es wird bei Umgebungstemperatur für 20 h gerührt, filtriert und konzentriert. Es wird durch Silicagelchromatographie (5 %, 30 % Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 220 mg (8 %) der Titelverbindung gereinigt. MS (m/e): 216 (M+).
  • Beispiel 899
  • 7-Fluortryptamin
  • Lithiumaluminiumhydrid (12,8 g, 336,1 mmol) und 0°C wasserfreies Tetrahydrofuran (160 ml) werden vereinigt. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt. 7-Fluor-3-(2-nitrovinyl)-1H-indol (11,55 g, 56,0 mmol) in wasserfreiem THF (200 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach 30 min wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 4 Stunden wird auf 0°C gekühlt und gesättigte Natriumsulfatlösung (35 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die Feststoffe werden filtriert und mit THF und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Der Niederschlag wird unter Bildung von 1,26 g des Produkts als braune Kristalle filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und auf Silicagel unter Flution mit 5 %, 7 %, 10 % an 2 N Ammoniak in Methanol/Methylenchlorid unter Bildung des Produkts chromatographiert. MS (m/e): 179 (M+1), 177 (M-1). Berechnet für C10H11FN2: Berechnet: C 67,40, H 6,22, N 15,72. Gefunden: C 67,06, H 6,11, N 15,48.
  • Beispiel 900
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-methansulfonyl-1H-indol
  • 1-Dimethylamino-2-nitroethylen (892,1 mg, 7,68 mmol) und TFA (9,0 ml) werden vereinigt und gerührt, bis sie gelöst sind. 6-Methansulfonyl-1H-indol (1,5 g, 7,68 mmol) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und dann wird das Ethylacetat mit Kochsalzlösung und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Es wird filtriert, gewaschen und der Niederschlag wird unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Pulver getrocknet: Smp. > 250°C. MS (ACPI): m/e 267,0 (M+1), Analyse für C11H10N2O4S: Berechnet: C 49,62, H 3,79, N 10,52. Gefunden: C 49,86, H 3,97, N 10,25.
  • Beispiel 901
  • 3-(2-Nitrovinyl)-6-benzolsulfonyl-1H-indol
  • 1-Dimethylamino-2-nitroethylen (676,9 mg, 5,83 mmol) und TFA (9,0 ml) werden vereinigt und gerührt bis sie gelöst sind. 6-Benzolsulfonyl-1H-indol (1,5 g, 5,83 mmol) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser gegossen und auf pH 8 eingestellt. Nach dem Rühren wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Pulver getrocknet: Smp. 110°C Zers. MS (ACPI): m/e 329,0 (M+1), Analyse für C16H12N2O4S: Berechnet: C 58,53, H 3,68, N 8,53. Gefunden: C 58, 54, H 3,83, N 7,85.
  • Beispiel 902
  • (3-Phenoxybenzyl)-(2-pyridin-2-yl-ethyl)aminoxalsäuresalz
  • 2-Pyridin-2-yl-ethylamin (Aldrich 0,36 ml, 3,0 mmol), 3-Phenoxybenzaldehyd (Aldrich 0,58 ml, 3,66 mmol), 3Å Molekularsiebe (0,5 g) und Methanol (30 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Die Molekularsiebe werden durch Filtration entfernt. Natriumborhydrid (0,35 g, 9,0 mmol) wird langsam zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion konzentriert und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 1 N NaOH Lösung und Methylenchlorid gelöst und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines blaßgelben Öls konzentriert. Das Salz wird mit Oxalsäure geformt und aus Ethylacetat unter Bildung eines weißen Feststoffs kristallisiert. Smp. = 183-185°C. MS Ionen bei 305,2.
  • Beispiel 903
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-yl-phenyl)pyridin-2-ylamin
  • 2-Aminopyridin (8,25 g, 95 mmol), 2-(3-Bromphenyl)-[1,3]dioxolan (13,8 ml, 90 mmol), Natrium-t-butoxid (12,2 g, 126 mmol), BINAP (210 mg, 0,62 mmol), Pd2(dbu)3 (630 mg, 0,21 mmol) und Toluol (100 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 48 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt, in Ether gelöst und filtriert und die entstehende Lösung wird konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Hexan/EtOAc (8,5 : 1,5) und dann Hexan/EtOAc (7:3) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl.
  • Beispiel 904
  • 3-(Pyridin-2-ylamino)benzaldehyd
  • (3-[1,3]Dioxolan-2-yl-phenyl)-pyridin-2-yl-amin (10,32 g, 42,6 mmol) wird in THF (150 ml) gelöst. Es wird konzentrierte HCl Lösung (37,5 ml) zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird konzentriert, mit Wasser behandelt und mit CH2Cl2 extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Hexan/EtOAc (7:3)) ergibt die Titelverbindung als gelben Feststoff.
  • Beispiel 905 N-(3-(2-(6-Chlor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(pyrid-2-ylamino)benzylamin
    Figure 01580001
  • 6-Chlortryptamin (0,22 g, 1,1 mmol), 3-(Pyridin-2-ylamino)benzaldehyd (0,22 g, 1,1 mmol), 3Å Molekularsiebe (0,5 g) und Methanol (25 ml) werden vereinigt und am Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Die Molekularsiebe werden durch Filtration entfernt. Natriumborhydrid (0,16 g, 3,3 mmol) wird langsam zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion konzentriert und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 1 N NaOH Lösung und Methylenchlorid gelöst und das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (EtOAc/MeOH (9:1) mit 2 % konzentrierter NH4OH Lösung) ergibt das gewünschte Produkt als farbloses Öl. Das Dihydrochloridsalz wird gebildet und aus EtOAc unter Bildung des gewünschten Produkts kristallisiert: Smp. 164-166°C. MS: Ionen bei 377,1.
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren von Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01580002
    Nr R1 R4 Daten
    906 Pyrid-2-yl Phenyl LC Verfahren 3: Rf 2,83 min bei 54/220 nm, m/e 305,0 (M+1)
    907 Thien-2-yl Phenyl LC Verfahren 3: Rf 4,00 min bei 254/220 nm, m/e 309,9 (M+1)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren von Beispiel 673 hergestellt:
    Figure 01580003
    Nr Z R4 Daten
    908 3-Br Phenyl LC Verfahren 3: Rf 4,48 min bei 254/220 nm, m/e 349,9 (M+1)
    908a 3-COOCH3 Phenyl MS = 362 (m+1). IR: 1718,51, 1584,26, 1489,84, 1445,78, 1285,67, 1253,07, 1199,51 cm–1
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß einem Verfahren von Beispiel 665 hergestellt:
    Figure 01590001
    Nr Z' R2 Daten
    909 H Isopropyl LC Verfahren 3: Rf 5,43 min bei 254/220 nm, m/e 385,0 (M+1)
    910 Methoxy Methyl LC Verfahren 2: Rf 4,86 min bei 254/220 nm, m/e 385,0 (M+1)
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 221 werden die folgenden Verbindungen hergestellt und als das Malest isoliert, falls nichts anderes angegeben ist:
    Figure 01590002
    Nr Z'' R4 Daten
    911 3-Chlor 2-Fluorbenzyl LC Verfahren 3: Rf 4,61 min bei 254/220 nm, m/e 369,9 (M+1)
    912 3-Chlor 4-Fluorbenzyl LC Verfahren 3: Rf 4,62 min bei 254/220 nm, m/e 369,9 (M+1)
    913 3-Chlor 2,3-Difluorbenzyl LC Verfahren 3: Rf 4,76 min bei 254/220 nm, m/e 387,9 (M+1)
  • Beispiel 914
  • 3-Propoxybenzonitril
  • 3-Hydroxybenzonitril (11,052 g, 92,8 mmol), n-Propylbromid (24,4 g, 198 mmol) und Kaliumcarbonat (38,65 g, 280 mmol) werden in 2-Butanon (175 ml) vereinigt und am Rückfluss erhitzt. Nach 17 h wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und die Lösung wird dekantiert und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wird zwischen Diethylether (150 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser, 1 N NaOH und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung der Titelverbindung destilliert.
  • Beispiel 915
  • 3-Propoxybenzylaminhydrochlorid
  • Es werden 100 ml Lithiumaluminiumhydrid (1 M in THF) und 50 ml THF vereinigt und Schwefelsäure (100 %) wird tropfenweise bei 10°C zugegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird gerührt. Nach einem Zeitraum von 1 h werden die Feststoffe durch Filtration durch Diatomäenerde mittels eines Stickstoffdrucks entfernt und zu der klaren Lösung wird tropfenweise eine Lösung aus Nitril in 50 ml THF bei 0°C gegeben. Die Reaktion kann rühren. Nach 1 h bei 0°C kann auf Umgebungstemperatur erwärmt werden und über einen Zeitraum von 2,5 h gerührt werden. Die Reaktion wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise werden 16 ml einer 1:1 Lösung aus Wasser/THF zugegeben und tropfenweise wird 2 M NaOH (60 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wird filtriert, die Feststoffe werden mit THF (2 × 100 ml) gewaschen, die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird in trockenem Ether (250 ml) gelöst und mit HCl/Dioxanlösung (20 ml einer 4 M Lösung) angesäuert. Der entstehende Feststoff wird mit Ether unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gewaschen.
  • Beispiel 916
  • 2-(3-Bromphenyl)-N-(3-propoxybenzyl)acetamid
  • 3-Propoxybenzylamin wird in 50 ml Dichlormethan vereinigt und tropfenweise zu einem Gemisch aus 3-Bromphenylacetylchlorid (4,90 g, 21,0 mmol) und Triethylamin (3,60 g, 35,9 mmol) in 250 ml Dichlormethan bei 0°C gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 18 h gerührt. Die Reaktion wird in 100 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel mit 40 % EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 917
  • 2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-N-(3-propoxybenzyl)acetamid
  • Bromamid (0,365 g, 1,008 mmol), 4-Fluorphenylborsäure (0,175 g, 1,25 mmol), Cäsiumfluorid (0,360 g, 2,37 mmol) und Dichlor(bistriphenylphosphin)palladium(II) (0,062 g, 0,088 mmol) in NMP (3 ml) werden vereinigt und bei 104°C erhitzt. Nach 13,3 h wird auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit 40 ml jeweils an Dichlormethan und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden vereingt, viermal mit 10 ml Portionen an gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel mit 40 % EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 918 N-(2-(3-(4-Fluorphenyl)phenyl)ethyl)-3-propoxybenzylamin
    Figure 01600001
  • 2-(4'-Fluorbiphenyl-3-yl)-N-(3-propoxybenzylacetamid wird in 15 ml THF vereinigt und eine Lösung aus BH3-SMe2 (2 M in THF) wird tropfenweise bei 0°C zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rühren. Nach 5 h wird vorsichtig Ethanol (1 ml) zugegeben und das Gemisch wird konzentriert. Der Rückstand wird in Ethanol (2 ml) gelöst, am Rückfluss für 2 h erhitzt und konzentriert. Eine Reinigung ergibt die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. Das Amin wird in 10 ml aus 1:1 Dichlormethan/Methanol gelöst und 600 mg Polyvinylpyridinhydrochlorid werden zugegeben. Das Gemisch wird für 4 h geschüttelt, das Polymer wird durch Filtration entfernt und der Rückstand wird konzentriert und mit Ether unter Bildung der Titelverbindung als das Hydrochlorid gewaschen. MS (ES+): m/e 364 (M+1).
  • Beispiel 919 N-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01610001
  • 5-Benzyloxytryptamin (1,23 g, 4,6 mmol), 3-Phenoxybenzaldehyd (97 %, 1,09 g, 5,53 mmol) und 4Å Molekularsiebe (1,0 g) werden vereinigt und in Methanol (15 ml) für 4 h gerührt. Die Molekularsiebe werden filtriert und mehrere Male mit MeOH gewaschen. Zu dieser MeOH Lösung wird portionsweise NaBH4 (174 mg, 4,60 mmol) gegeben und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das MeOH wird unter Vakuum entfernt, der Rückstand wird mit CH2Cl2/Wasser verdünnt und mit CH2Cl2 extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (CH2Cl2/MeOH) ergibt die freie Base. Die freie Base wird mit Oxalsäure unter Bildung eines Salzes vereinigt: (300 MHz, DMSO-d6) 2,95-3,15 (m, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (br, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,85-7,46 (m, 18H), 10,67 (br, 1H). MS (ELEKTROSPRAY) m/e : 449,2 (M+1).
  • Beispiel 921 N-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-N-methyl-3-phenoxybenzylamin
    Figure 01610002
  • N-(2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-phenoxybenzylamin (1,61 g, 3,59 mmol) und NaOH (143,6 mg, 3.591,75 mmol) werden vereinigt und in THF (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 15 min wird Di-tert-butyldicarbonat (1,57 g, 7,18 mmol) in THF (20 ml) zugegeben und am Rückfluss für 4 h erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt, mit Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 (3 × 15 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines braunen Öls konzentriert. Das rohe Produkt wird direkt im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Eine 1,0 M Lösung aus LiAlH4-THF (13,4 ml, 13,4 mmol) und (3-Phenoxybenzyl)-(2-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)ethyl)carbamidsäure-tert-butylester (1,83 g, 3,34 mmol) werden vereinigt und langsam werden 15 ml trockenes THF zugegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch am Rückfluss erhitzt. Nach 4,5 h wird auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Wasser (1,5 ml) vorsichtig gefolgt von 10 % NaOH gestoppt. Die Suspension wird abfiltriert und wiederholt mit Ether gewaschen. Die organische Lösung wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie mittels CH2Cl2/MeOH als Eluent ergibt die freie Base:
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,35 (s, 3H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,90-7,53 (m, 18H), 7,80 (s, 1H).
  • Diese Verbindung wird weiter mit Oxalsäure unter Bildung des Salzes umgesetzt.
  • Beispiel 922 N-(2-(6,7-Difluor-1H-indol-3-ylethyl)-3-(pyridin-4-yloxy)benzylamin
    Figure 01620001
  • 6,7-Difluortryptamin (0,285 g, 1,450 mmol), 3-Pyridin-4-yloxybenzaldehyd (0,303 g, 1,52 mmol, 1,05 Äquivalente) werden vereinigt und 4Å Molekularsiebe (0,30 g) werden vereinigt und in Methanol (12 ml) gerührt. Nach 4 h werden die Molekularsiebe filtriert und mehrere Male mit MeOH gewaschen. Zu dieser MeOH Lösung wird portionsweise NaBH4 (55,0 mg, 1,45 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das MeOH wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit CH2Cl2/Wasser verdünnt, mit CH2Cl2 extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung druch Blitzchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH) ergibt die freie Base, die in das Hydrochloridsalz umgewandelt wird: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,13 (s, 4H), 4,20 (s, 2H), 6,85-7,55 (m, 10H), 8,47-8,50 (m, 1H), 9,58 (br, 1H), 11,57 (br, 1H); MS (Elektrospray) m/e: 380,2 (M+1-HCl), 378,3 (M-1-HCl).
  • Die vorliegende Beschreibung liefert auch neue Zwischenprodukte der Verbindungen der Formel I. Die vorliegende Beschreibung liefert Zwischenprodukte der Formel III:
    Figure 01620002
    worin
    R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Fluor und Methyl besteht, und
    R4' für fluoriertes C2-C4 Alkyl steht.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch neue kristalline Formen der Verbindungen der Formel I. So kann beispielsweise N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen unter Bildung neuer kristalliner Formen hergestellt werden. Die Kristallisation aus einer Lösung und Aufschlämmtechniken liegen innerhalb des Um fangs des vorliegenden Verfahrens. In der Praxis können mehrere Faktoren die Form des erhaltenen N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorids beeinflussen, einschließlich Temperatur und Lösemittelzusammensetzung. Während die genauen Bedingungen, unter den das kristalline N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid gebildet wird, empirisch bestimmt werden, ist es nur möglich mehrere Verfahren anzugeben, die sich in der Praxis als geeignet herausgestellt haben. Eine bevorzugte polymorphe Form von N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid kann durch Kristallisation oder Aufschlämmung aus Diethylether hergestellt werden. Eine weitere polymorphe Form von N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid kann durch Kristallisation aus wässrigem Dichlormethan, wässrigem Aceton, Ethylacetat, Ethylacetat/Cyclohexan, Ethylacetat/Hexan, Ethylacetat/Heptan, Aceton/Cyclohexan, Isopropyl/Hexan, Acetonitril, Acetonitril/Toluol, n-Propanol/Isoamylacetat/Hexan, Isopropylacetat/Diethylether, Methyl-t-butylether/Aceton, Wasser, Wasser/Aceton und Wasser/Diethylether.
  • Kristallines N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid kann durch direkte Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Die neuen kristallinen Formen der vorliegenden Erfindung können auch durch Lösen von N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin in einem Lösemittel und einer anschließenden Bildung des Hydrochloridsalzes durch die Zugabe einer Lösung, die Chlorwasserstoffsäure enthält, und einer Kristallisation unter kontrollierter Temperatur hergestellt werden.
  • Es sind mehrere Verfahren verfügbar, um kristalline Formen organischer Verbindungen zu charakterisieren. Beispielsweise umfassen Verfahren Differenzialscanningkalorimetrie, Festphasen NMR Spektrometrie, Infrarotspektrometrie und Röntgenbeugung am Pulver. Unter diesen sind Röntgenbeugung am Pulver und Festphasen NMR Spektroskopie sehr brauchbar zur Identifizierung und Unterscheidung zwischen Kristallformen.
  • Die Röntgenbeugungsanalysen werden mittels einer Vielzahl an Verfahren ausgeführt, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Verfahren können variiert werden, um die Empfindlichkeit durch die Probenpräparationstechniken und unter Verwendung intensiverer Strahlung, kleineren Scanschritten und langsameren Scangeschwindigkeiten empfindlicher zu machen. Ein Verfahren ist folgendes. Die Probe wird entweder mit oder ohne einer leichten Vermahlung der Probe mit einem Stößel und Mörser aus Achat in einen Probenhalter für die Röntgenbeugungsmessung am Pulver eingebracht. Die Röntgenbeugungsmuster werden mittels eines Siemens D5000 Pulverröntgenbeugungsdiffraktometers gemessen, das mit einer Cukα Quelle (λ = 1,54056 Å) ausgestattet ist, das bei 50 kV und 40 mA mittels einer Divergenzspaltgröße von 1 mm, einer Empfängerspaltgröße von 1 mm und einem Detektorspalt von 0,1 mm betrieben wird. Jede Probe wird zwischen 4° und 35° (2 θ) mit einer Stufengröße von 0,02° und eine Maximalscanninggeschwindigkeit von 3 Sek/Schritt gescannt. Die Daten werden mittels eines Kevex Festphasensiliziumlithiumdetektors gewonnen. Optimalerweise wird ein Siliziumstandard routinemäßig gefahren, um die Einstellung des Geräts zu überprüfen.
  • Es ist in der Kristallographietechnik bekannt, dass für jede Kristallform die relativen Intensitäten und Peakbreiten der Beugungspeaks aufgrund von mehreren Faktoren variieren können, einschließlich der Effekte der bevorzugten Orientierung und/oder der Partikelgröße. Während die Effekte der bevorzugten Orientierung und/oder Partikelgröße vorhanden sind, können die Peakintensitäten verändert werden, aber die charakteristischen Peakpositionen des Polymorphs bleiben unverändert. Siehe beispielsweise The United States Pharmacopoeia Nr. 24, National Formulary Nr. 19, Seiten 1843-1844, 2000.
  • Mahlen wird verwendet, um die Peakintensitäten zu minimieren. Falls jedoch das Mahlen signifikant das Diffraktogramm verändert oder den kristallinen Zustand der Probe verändert, dann sollte das Diffraktrogramm der ungemahlenen Probe verwendet werden. Das Mahlen wird in einem kleinen Mörser und Stößel aus Achat ausgeführt. Der Mörser wird während dem Mahlen gehalten und es wird ein leichter Druck auf den Stößel ausgeübt.
  • Daher kann eine gut präparierte Probe einer kristallinen Verbindung der Formel I durch eine oder mehrere 2 θ Werte in einem Röntgenbeugungsmuster charakterisiert werden, das wie oben erhalten wurde.
  • Kristalline Verbindungen der Formel I können auch durch Festphasen NMR Spektroskopie charakterisiert werden. Chemische Festphasen 13C Verschiebungen spiegeln nicht nur die Molekularstruktur wider, sondern auch die elektronische Umgebung des Moleküls im Kristall.
  • Die Festphasen NMR (13C) Analyse kann mittels 13C Kreuzpolarisation/magische Winkeldrehung (CP/MAS) ausgeführt werden. NMR (Festphasen NMR oder SSNMR) Spektren werden mittels eines Varian Unity 400 MHz Spektrometer erhalten, das bei einer Kohlenstofffrequenz von 100,580 MHz arbeitet und mit vollständigem Feststoffzubehör und einer Varian 7 mm VT CP/MAS Sonde ausgestattet ist. Die Akquisitionsparameter werden leicht bestimmt und sind typischerweise folgende: 90° Protonen R.F. Pulsbreite 4,0 μs, Kontaktzeit 1,0 ms, Pulswiederholungszeit 5 s, MAS Frequenz 7,0 kHz, Spektralbreite 50 kHz und Akquisitionszeit 50 ms. Die chemischen Verschiebungen werden auf die Methylgruppe des externen Hexamethylbenzols bezogen, das heißt durch Probenersatz mit Hexamethylbenzol.
  • Daher können kristalline Verbindungen der Formel I durch ein oder mehrere Resonanzen in den Festphasen 13C Kernmagnetspektren erhalten werden, wie dies oben beschrieben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das heißt in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, während sie selbst wirksam sind, in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze zum Zweck der Stabilität, Bequemlichkeit, Löslichkeit und dergleichen verabreicht werden. In der Praxis werden die Verbindungen der Formel I und II gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, das heißt im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen , die eine Verbindung der Formel I oder II und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel I und II können durch eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden. Bei der Durchführung der Behandlung bei einem Patienten, der von hierin beschriebenen Störungen betroffen ist, kann die Verbindung der Formel I und II in jeder Form oder Art verabreicht werden, die die Verbindung in einer wirksamen Menge bioverfügbar macht, einschließlich orale und parenterale Wege. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I und II oral, durch Inhalation, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, Okular, topisch, sublingual, bukkal und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist im allgemeinen zur Behandlung der hierin beschriebenen Störungen bevorzugt.
  • Der Fachmann zur Herstellung von Formulierungen kann leicht die geeignete Form und Art der Verabreichung in Abhängigkeit von den einzelnen Charakteristiken der ausgewählten Verbindung, der Störung oder des Zustands, die behandelt werden sollen des Stadiums, der Störung oder des Zustands der Löslichkeit und der chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, des gewählten Verabreichungswegs und anderer relevanter Umstände auswählen, die in der pharmazeutischen Praxis in Betracht gezogen werden (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden auf eine in der pharmazeutischen Technik gut bekannte Weise hergestellt. Der Träger oder der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Solche Träger oder Hilfsstoffe sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zur oralen, inhalativen, parenteralen oder topischen Verwendung angepasst werden und kann in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen an den Patienten verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst werden. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen eingearbeitet werden und in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Präparationen sollten mindestens 4 % der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff enthalten, aber dies kann in Abhängigkeit der bestimmten Form variieren und kann zwischen 4 % bis etwa 70 % des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Dragees und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Traganthgummi oder Gelatine, Hilfsstoffe wie Stärke oder Lactose, Zerfallshilfsstoffe, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma können zugegeben werden. Wenn die Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein fettes Öl enthalten. Andere Dosierungsformen können andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, wie beispielsweise als Beschichtungen. Daher können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Färbungen und Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparationen enthalten typischerweise zumindest 0,1 % einer erfindungsgemäßen Verbindung, können aber zwischen 0,1 und etwa 90 % des Gewichts hiervon variiert werden. Die Menge der Verbindung der Formel I und II, die in solchen Zusammensetzungen vorhanden ist, ist so groß, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die Lösungen oder Suspensionen können auch ein oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösemittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidationsmittel, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Präparation kann in Ampullen, Einwegspritzen, oder Mehrfachdosierungsgläschen eingeschlossen werden, die aus Glas oder Plastik sind. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen können durch den Fachmann bestimmt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch verabreicht werden und wenn dies so ausgeführt wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösung, eine Salbe oder eine Gelgrundlage sein. Die Grundlage kann beispielsweise eines oder mehrere aus der folgenden Aufzählung umfassen: Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgiermittel und Stabilisationsmittel. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel I und II oder des pharmazeutischen Salzes hiervon mit etwa 0,1 bis etwa 10 % G/V (Gewichtsprozent pro Volumen) enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel I und II sind Antagonisten der 5-HT6 Rezeptoren. Ein solcher Antagonismus kann in den folgenden Verfahren identifiziert werden.
  • Beispiel A
  • Test für die 5-HT6 Bindung
  • Der verwendete Testpuffer ist 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA. Der verwendete radioaktiv markierte Ligand ist 3H-LSD von New England Nuclear Katalognummer NET 638-75.9 Ci/mmol. Die verwendeten Membranen sind von Receptor Biology Katalognummer Nr. RB-HS6. Dies sind Membranen aus HEK-293 Zellen, die den humanen 5-HT6 Rezeptor exprimieren.
  • Die Testverbindungen werden als 10 mM Stammlösungen in 100 % DMSO erhalten. Sie werden auf 1 mM in 100 % DMSO durch die Zugabe von 180 μl DMSO auf 20 μl Stammlösung in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mittels einer Multipipette verdünnt. Die 1 mM Stammlösungen werden dann unter Bildung eines Konzentrationsbereichs mit 11 Punkten von 125 μM bis hinunter zu 1,25 nM in halblogarithmischen Schritten mittels 10 % DMSO als Verdünnungsmittel verdünnt. Dies wird mittels eines Tecan Roboters ausgeführt. Die DMSO Endkonzentration beträgt auf dieser Stufe 21,25 %.
  • Der radioaktive Ligand wird in Testpuffer unter Bildung einer 125 nM Lösung verdünnt und jedes Gläschen mit Membranen wird bis zu 92 ml in Testpuffer verdünnt. Das schließliche Testvolumen beträgt 250 μl und besteht aus 210 μl verdünnten Membranen, 20 μl Verbindung oder 21,25 % DMSO für die Gesamtbindung und 20 μl verdünnter radioaktiver Ligand. Die Verbindungen werden aus Arzneimittelverdünnungsplatten in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit einem Multimekpipettengerät für 96 Vertiefungen überführt. Der radioaktive Ligand und die Membranen werden zu den Platten mittels Multipipetten gegeben. Die unspezifische Bindung wird in Vertiefungen bestimmt, die eine Serotoninendkonzentration von 10 μM enthalten. Im Endvolumen des Tests beträgt der radioaktive Ligand 10 nM und das Mem branprotein etwa 25 μg/Vertiefung. Der schließliche Arzneimittelkonzentrationsbereich geht in halblogarithmischen Stufen von 10 μM bis herunter auf 0,1 nM. Die Endkonzentration im Test beträgt 1,7 %.
  • Nach der Zugabe des Arzneimittels, der Membran und des Liganden werden die Platten für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. Während dieser Zeit werden Milliporefilterplatten mit 96 Vertiefungen (MAFBNOB50) für mindestens 30 Minuten mit 200 μl pro Vertiefung an 0,5 % Polyethylenimin benetzt.
  • Das 0,5 % PEI wird von den Filterplattenvertiefungen mittels einer TiterTek MAP Absaugung entfernt und 200 μl des Inkubationsgemisches werden nach dem Mischen von der Inkubationsplatte auf die Filterplatte überführt. Dieser Transfer wird mittels des Multimekpipettiergeräts mit 96 Spitzen ausgeführt. Nach dem Transfer auf die Filterplatte werden die Filterplatten extrahiert und zweimal mit 220 μl pro Vertiefung an kaltem Puffer auf dem MAP Absaugegerät gewaschen. Die abziehbaren Böden werden von den Filterplatten entfernt und 100 μl pro Vertiefung an Microscint 20 Scintillationsflüssigkeit pro Vertiefung mittels einer Multipipette werden zugegeben. Die Platten werden in geeignete Halter gegeben und werden für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann entweder in einem Wallac Microbeta Zählgerät oder auf einem Packard Topcount auf 3H ausgezählt.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Antagonisierung des 5-HT6 Rezeptors wird anerkannt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von kognitiven Störungen brauchbar sind, das heißt Störungen, die kognitive Defizite umfassen. Es sind mehrere Störungen, die durch 5-HT6 Antagonisten behandelt werden können, gemäß etablierter und anerkannter Klassifizierungen bekannt, während andere dies nicht sind.
  • Einige der gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Störungen sind nicht gut kategorisiert und klassifiziert, da die Wahrnehmung ein kompliziertes und manchmal schlecht definiertes Phänomen ist. Es ist jedoch breit anerkannt, dass die Wahrnehmung verschiedene "Domänen" umfasst. Diese Domänen umfassen Kurzzeitgedächtnis, Langzeitgedächtnis, Arbeitsgedächtnis, ausführende Funktion und Aufmerksamkeit.
  • Da viele der Störungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, in der Technik nicht gleichförmig beschrieben und klassifiziert sind, ist es verständlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Störungen brauchbar sind, die durch ein Defizit in irgendeiner der oben angegebenen Wahrnehmungsdomänen oder in anderen Aspekten der Wahrnehmung charakterisiert sind. Daher soll der Ausdruck "Wahrnehmungsstörungen" jede Störung meinen, die durch ein Defizit in einer oder mehreren Wahrnehmungsdomänen charakterisiert ist, einschließlich unter anderem Kurzzeitgedächtnis, Langzeitgedächtnis, Arbeitsgedächtnis, ausführende Funktion und Aufmerksamkeit.
  • Eine von der vorliegenden Erfindung zu behandelnde Wahrnehmungsstörung ist die altersbedingte Wahrnehmungsabnahme. Diese Störung ist nicht gut definiert, aber umfasst die Abnahme in den Wahrnehmungsdomänen, insbesondere in den Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsdomänen, die das Altern begleiten. Eine weitere ist die milde Aufmerksamkeitsstörung. Diese Stellung ist erneut in der Technik nicht gut definiert, aber umfasst die Abnahme in den Wahrnehmungsdomänen und dürfte eine Gruppe an Patienten repräsentieren, die eine beginnende Alzheimersche Erkrankung haben. Ebenfalls kann eine große Vielzahl an Krankheiten, einschließlich Schlaganfall, Ischämie, Hypoxie, Entzündung und Infektionsprozesse zu kognitiven Defiziten als Leiden führen, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können.
  • Wenn die Störungen, die durch 5-HT6 Antagonisten behandelt werden können, gemäß etablierter und akzeptierter Klassifizierungen behandelt werden können, können diese Klassifizierungen in verschiedenen Quellen gefunden werden. Derzeit liefert beispielsweise die vierte Ausgabe der Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) ein diagnostisches Werkzeug zur Identifizierung von vielen hierin beschriebenen Störungen. Ebenfalls liefert die International Classification of Diseases, 10. Revision (ICD-10) eine Klassifizierung für viele der hierin beschriebenen Störungen. Der Fachmann erkennt, dass es alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifizierungssysteme für die hierin beschriebenen Störungen gibt, einschließlich den in DMS-IV und ICD-10 beschriebenen und dass die Terminologie und Klassifizierungssysteme sich mit dem medizinischen Fortschritt entwickeln.
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus: Altersbedingter kognitiver Störung, milder kognitiver Beeinträchtigung, Gemütsstörungen (einschließlich Depression, Manie, bipolare Störungen) Psychose (insbesondere Schizophrenie), Angst (insbesondere einschließlich generalisierte Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsive Störung), idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonsche Erkrankung, Epilepsie, Krämpfe, Migräne (einschließlich Migränekopfschmerz), Substanzentzug (einschließlich Substanzen, wie Opiate, Nikotin, Tabakprodukte, Alkohol, Benzodiazepine, Kokain, Sedativa, Hypnotika, usw.), Schlafstörungen (einschließlich Narkolepsie), Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Benimmstörung, Lernstörungen, Demenz (einschließlich Alzheimersche Erkrankung und AIDS-induzierte Demenz), Chores Huntington, kognitive Defizite nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangtrauma, Kopftrauma, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische, neuronale Schädigung, vaskuläre Demenz, Multiinfarktdemenz, amyotrophe Lateralsklerose und Multiple Sklerose. Daher liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I und II oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon zur Behandlung von Störungen, die mit dem 5-HT6 Rezeptor assoziiert sind.
  • Es ist anerkannt, dass die Ausdrücke "Behandlung" und "behandeln" die Verbesserung des kognitiven Defizits umfassen sollen, das mit jeder der Störungen assoziiert ist, die mit dem hierin beschriebenen 5-HT6 Rezeptor assoziiert sind. Es wird ebenfalls anerkannt, dass der Fachmann die Störungen durch die Behandlung eines Patienten, der derzeit von den Störungen betroffen ist, oder durch die prophylaktische Behandlung eines Patienten, der gegenüber einer solchen Störung empfänglich sein sollte, mit einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I beeinflussen kann. Daher sollen sich die Ausdrücke 'Behandlung" oder "behandeln" auf alle Prozesse beziehen, worin eine Verlangsamung, eine Unterbrechung, ein Anhalten, eine Kontrolle oder ein Stopp der Progression der hierin beschriebenen Störungen beabsichtigt ist, aber nicht notwendigerweise eine vollkommene Eliminierung alle Symptome anzeigt und die prophylaktische Behandlung solcher Störungen umfassen soll. Beispielsweise umfasst die vorliegende Erfindung spezifisch die Behandlung der kognitiven Defizite, die mit Schizophrenie, Schlaganfall, Alzheimerscher Erkrankung und den anderen hierin beschriebenen Störungen assoziiert sind. Daher ist es verständlich, dass die vorliegende Erfindung eine begleitende Behandlung der hierin beschriebenen Störungen umfasst. Genauer gesagt sind die Verbindungen der Formel I und II zur Behandlung von kognitiven Störungen in Kombination mit einer großen Vielzahl an therapeutischen Mitteln, insbesondere in Kombination mit AMPA Potenzierern, mit typischen und atypischen Antipsychotika, einschließlich Olanzapin, mit einer Vielzahl an Mitteln, wie mGluR Agonisten, mit NMDA Antagonisten, mit IL 1-6 Inhibitoren und dergleichen, mit Cholinergika, einschließlich Cholinesteraseinhibitoren, wie Tacrine und Donepezil und Verbindungen, die die Ayloidproteinprozessierung hemmen, einschließlich Inhibitoren der Amyloidvorläuferproteinprozessierung und Antikörper, die gegenüber Amyloidproteine gereichtet sind, mit Antidepressiva, einschließlich SSRIs und mit angstlösenden Mitteln etc.. Man nimmt na, dass die obigen Kombinationen synergistisch nützliche Wirksamkeit bei Dosen bereitstellen, die ein kleiner Teil jener sind, welche zur Hervorrufung desselben Effekts mit den einzelnen Komponenten erforderlich sind.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Warmblüter, wie einen Säuger, der von einer oder mehrerer Störungen betroffen ist, die mit dem 5-HT6 Rezeptor assoziiert sind. Es ist verständlich, dass Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe, Schweine und Menschen Beispiele für Tiere sind, die innerhalb der Bedeutung des Ausdrucks liegen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" einer Verbindung der Formel I und II auf eine Menge, die der Dosierung entspricht, welche bei der Behandlung der hierin beschriebenen Störungen wirksam ist.
  • Eine wirksame Menge kann leicht durch den behandelnden Diagnostiker, wie einem Fachmann, durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und durch die Beobachtung der unter analogen Bedingungen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge, nämlich der Dosis einer Verbindung der Formel I und II, werden mehrere Faktoren durch den behandelnden Diagnostiker in Betracht gezogen, wie unter anderem: Die zu verabreichende Verbindung der Formel I und II, die Co-Verabreichung anderer Therapien, falls sie verwendet werden, die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, die spezifisch involvierte Störung, das Ausmaß oder die Schwere der Störung, die Reaktion des individuellen Patienten, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosisplan, die Verwendung anderer begleitender Medikationen und anderer relevanter Umstände.
  • Eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und II dürfte von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag variieren. Bevorzugte Mengen können vom Fachmann bestimmt werden.
  • Von den gemäß der vorliegenden Erfindung zu behandelnden Störungen sind mehrere besonders bevorzugt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kognitiven Störungen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Schizophrenie.
  • Die vierte Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) liefert ein diagnostisches Werkzeug einschließlich Schizophrenie und verwandten Störungen, die hiermit alle umfasst werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder II zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
  • In einer der verfügbaren Quellen an diagnostischen Werkzeugen, nämlich Dorland's Medical Dictionary (23. Ausgabe, 1982, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA) ist die Migräne als Symptomkomplex mit periodischen Kopfschmerzen beschrieben, gewöhnlich temporär und einseitig, oft mit Reizbarkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung oder Durchfall und Lichtphobie. Wie er hierin verwendet wird, umfasst der Ausdruck "Migräne" die periodischen Kopfschmerzen, sowohl temporär als auch einseitig, die assoziierte Reizbarkeit, Übelkeit, das Erbrechen, die Verstopfung oder den Durchfall, die Lichtphobie und andere assoziierte Symptome. Der Fachmann erkannt, dass alternative Nomenklaturen, Nosologien und Klassifizierungssysteme für neurologische und psychiatrische Störungen existieren, einschließlich Migräne und dass diese Systeme sich mit dem medizinisch-wissenschaftlichen Fortschritt weiterentwickeln.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen, einschließlich generalisierter Angststörung, Panikstörung und obsessiv-kompulsiver Störung.
  • Derzeit liefert die vierte Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV®) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) ein diagnostisches Werkzeug, das Angst und verwandte Störungen umfasst. Diese umfassen: Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, Agoraphobie ohne einer Historie einer Panikstörung, spezifische Phobie, soziale Phobie, obsessiv-kompulsive Störung, posttraumatische Stressstörung, akute Stressstörung, generalisierte Angststörung, Angststörung aufgrund eines allgemeinen medizinischen Zustands, Substanz-induzierte Angststörung und nicht weiter spezifizierte Angststörung. Wie hierin verwendet umfasst der Ausdruck "Angst" die Behandlung der Angststörungen und verwandter Störungen, wie dies in DSM-IV beschrieben ist und der Ausdruck "Angst" soll die Störungen umfassen, die in den anderen diagnostischen Quellen beschrieben sind.
  • Es wurden mehrere präklinische Labortiermodelle für die hierin beschriebenen Störungen beschrieben.
  • Beispiel B
  • Angstverstärktes Schreckparadigma
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten, die 325-400 g wiegen, werden von Harlan Sprague-Dawley, Inc. (Cumberland, IN) bezogen und vor dem Test in eine einwöchige Akklimatisierung gegeben. Die Ratten werden einzeln mit freiem Zugang zu Wasser und Futter in einem Tierraum mit einem zwölfstündigen Licht/Dunkel Zyklus gehalten, wobei die Lichter zwischen 6:00 h und 18:00 h angeschaltet sind. Die Verbindung von Beispiel 16 wird in einer Suspension aus 5 % Ethanol, 0,5 % CMC, 0,5 % Tween 80 und 99 % Wasser hergestellt. 2S-2-Amino-2-(1S,2S-2-carboxycyclopropan-1-yl)-3-(xanth-9-yl)propionsäure wird in sterilem Wasser hergestellt. Kontrollratten wird der entsprechende Träger verabreicht.
  • Das angstverstärkte Schreckparadigma wird über 3 aufeinanderfolgende Tage ausgeführt. Alle 3 Tage beginnen mit einer fünfminütigen Adaptationsperiode bevor der Versuch beginnt. Am Tag 1 (Ausgangsschreck) nach der Adaptationsperiode erhält das Tier 30 Versuche mit einem 120 dB Lärm. Die mittlere Schreckamplitude (Vmax) wird verwendet, um Tiere zu Gruppen mit ähnlichen Mittelwerten zuzuordnen, bevor die Konditionierung beginnt. Der Tag 2 besteht aus der Konditionierung der Tiere. Jedes Tier erhält einen 0,5 mA Schock for 500 msek, dem eine 5 Sekunden lange Lichtpräsentation vorausgeht, die für die Dauer des Schocks anhält. Es werden 10 Präsentationen des Lichts und des Schocks verabreicht. Der Tag 3 ist der Testversuch, an dem die Arzneimittelverabreichung vor dem Test stattfindet. 24 Stunden nach der Konditionierung werden die Schrecktestsitzungen ausgeführt. Es werden 10 Versuche eines akustischen Schrecks (120 dB), der nicht mit Licht gepaart ist, am Beginn der Sitzung präsentiert. Danach folgen 20 zufällige Versuche des Lärms alleine und 20 zufällige Versuche mit Lärm, dem Licht vorausgeht. Unter Ausschluss der ersten 10 Versuche werden die Schreckreaktionsamplituden für jeden Versuchstyp für jedes Tier gemittelt. Die Daten werden als Unterschied zwischen Licht und Lärm und Lärm alleine präsentiert. Die Unterschiede in den Schreckreaktionsamplituden werden durch statistischer JMP Software mittels eines Einweg-Anova analysiert (Analyse der Varianz, t-Test). Gruppenunterschiede werden bei p < 0,05 als signifikant betrachtet.
  • Das radialarmige Irrgartenmodell kann als Wahrnehmungsmodell verwendet werden und kann zur Evaluierung der vorliegenden Verbindungen verwendet werden.
  • Beispiel C
  • Radialarmiger Irrgarten
  • Das verzögerte Fehlverhalten auf eine Probeaufgabe wurde verwendet, um die Wirkung von Arzneimitteln auf den Gedächtnisspeicher im achtarmigen Radialirrgarten zu untersuchen (R. Pussinen und J. Sirvio, J. of Psychopharm. 13: 171-179 (1999), U. Staubli et al. Proc. Natl. Acad. Sci 91: 777-781 (1994)).
  • Gut trainierte Ratten können Futterbelohnungen aus vier zufällig ausgewählten Armen des Irrgartens finden (Probephase). Einige Zeit später werden die Ratten acht offenen Armen ausgesetzt und werden auf ihre Fähigkeit getestet, sich die Arme, die sie vorher betreten haben, um Futter zu erhalten, zu merken und zu vermeiden. Der Wiedereintritt in einen Arm, der während der Probeperiode mit Köder versehen wurde, wird als Referenzfehler gezählt, während der Eintritt in denselben Arm mehr als einmal während der Speicherungsperiode als Arbeitsfehler gezählt wird. Die Gesamtzahl an Fehlern (Referenz- und Arbeitsfehler), die während dem Speichertest gemacht werden, steigt mit der Erhöhung der Verzögerungsperioden. Beispielsweise machen junge männliche Ratten 0,66 (+0,4) Fehler bei einer Verzögerung von 1 Minute, 2 (+0,5) Fehler bei einer Verzögerung von 1 Stunde und 3,95 (+0,2) Fehler bei einer Verzögerung von 7 Stunden (Beobachtungen dieses Labors).
  • Männliche Sprague-Dawley Ratten werden individuell gehalten und mit einem zwölfstündigen Licht-Dunkel-Zyklus gehalten (Licht an um 6.00 h morgens). Die Ratten haben freien Zugang zu Wasser und werden auf 85 % ihres Gewichts bei freiem Futterzugang durch supplementiertes Futter von Purina Lab Chow gehalten.
  • Die Ratten werden anfänglich trainiert, um nach Futter am Ende jedes der 8 Arme zu suchen. Wenn die Ratten die Kriterien von nicht mehr als 2 Fehler (das heißt Eintritt in denselben Arm während eines Versuchs mehr als einmal) an drei aufeinanderfolgenden Tagen erreicht haben, wird eine Verzögerung von 1 Minute zwischen der vierten und fünften Auswahl des Arms eingeführt. Dieses Training stellt sicher, dass die Ratten sich mit den Ablaufaspekten des Versuchs auskennen, bevor die Arzneimittel verabreicht werden. Wenn eine stabile Performance bei der verzögerten Aufgabe erreicht wird (das heißt nicht mehr als 1 Fehler an drei aufeinanderfolgenden Tagen gemacht wird) beginnen die Arzneimittel- und Trägertests unter Verwendung einer Verzögerungsperiode von 7 Stunden. Es wird ein neuer Satz an Armen für jeden Tag für jede Ratte mit Köder versehen und der Irrgarten wird während der Verzögerungsperiode sorgfältig gereinigt.
  • Während der Probesitzung wird jede Ratte auf der zentralen Plattform platziert, wobei alle 8 Arme des Irrgartens blockiert sind. 4 der 8 Arme werden zufällig ausgewählt und mit Futter versehen. Die Tore der bestückten Arme werden geöffnet und die Ratte erhält 5 Minuten, um das Futter am Ende jedes der vier Arme zu erhalten. Sobald die Ratte das Futter erhalten hat, wird sie entfernt, erhält einen Träger oder verschiedene Dosen der Verbindungen und wird in den Heimkäfig zurückgesetzt. Sieben Stunden später (Speichersitzung) wird die Ratte zurück auf die zentrale Plattform gesetzt, wobei der Zugang zu allen 8 Armen blockiert ist. Die vier Arme, die vorher während der Probesitzung bestückt wurden, werden bestückt und die Tore zu allen 8 Armen werden geöffnet. Die Ratte hat 5 Minuten Zeit, um die verbleibenden 4 Futterstücke zu holen. Ein Eintritt in einen unbestückten Arm oder ein Wiedereintritt in einen vorher besuchten Arm wird als Fehler gezählt. Die Signifikanz (p < 0,05) wird mittels eines wiederholten Mittelwert ANOVA, gefolgt von einem Dunnett's Test für einen Vergleich mit der Kontrolle bestimmt.
  • Um die Testverbindungen mit Standards zu vergleichen, werden Scopolamin und Tacrin s.c. unmittelbar nach der Probephase verabreicht. Die Effekte von Scopolamin, einem bekannten Amnesiemittel, werden nach einer dreistündigen Verzögerung getestet, während die Wirkung von Tacrin, einem Cholinesteraseinhibitor, der bei der Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung verwendet wird, nach einer Verzögerung von 6 Stunden getestet wird. Scopolamin zerstört die Abspeicherung nach einer Verzögerung von 3 Stunden in einer dosisabhängigen Weise. Tacrin verbessert signifikant die Abspeicherung nach einer Verzögerung von 6 Stunden mit 10 mg/kg, aber nicht mit 3 mg/kg.
  • Beispiel D
  • Akquisition im achtarmigen, radialen Irrgarten
  • Ein deutliches frühes Merkmal der Alzheimerschen Erkrankung (AD) Symptomatik ist ein ausgeprägtes Defizit beim deklarativen Gedächtnis (R.W. Parks, R.F. Zec & R.S. Wilson (Herausgeber), Neuropsychology of Alzheimer's disease and other dementias. NY: Oxford University Press, Seiten 3-80 (1993).
  • Wenn diese Erkrankung fortschreitet werden auch andere Domänen der Wahrnehmung schwer beeinträchtigt. Unter den Gehirnregionen, die früh bei der Progression von AD betroffen sind, ist der Hippocampus, der ein kritisches neuronales Substrat für das deklarative Gedächtnis ist (M.J. West, P.D. Coleman, D.G. Flood und J.C. Troncoso, Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal aging and Alzheimer's disease. Lancet, 344: 769-772 (1994). Ein Verhaltenstest, der oft zur Untersuchung der Hippocampusfunktion in Tiermodellen verwendet wird, ist der achtarmige Radialirrgarten (D.S. Olton, The radial arm maze as a tool in behavioral pharmacology. Physiology & Behavior 40: 793-797 (1986)).
  • Läsionen oder eine pharmakologische Blockade des Hippocampus zerstören die Performance dieser Funktion. Darüberhinaus zeigen ältere Tiere im allgemeinen Defizite bei dieser Aufgabe (R.D. Porsolt, S. Roux & J.G. Wettstein, Animal models of dementia. Drug Development Research, 35: 214-229 (1995)).
  • In diesem Test des Raumlernens und des Gedächtnisses wird eine hungrige Ratte in das Zentrum des Irrgartens gesetzt und kann den Irrgarten auf der Suche nach Futter durchqueren, das am Ende jedes Laufbahnarms lokalisiert ist. In dieser Version des Irrgartens lernt die Ratte eine Gewinnverschiebungsstrategie, worin ein besuchter Arm nicht ersetzt wird. Daher ist die effizienteste Sammelstrategie, jeden Arm einmal zu besichtigen. Die Version des Irrgartens reicht auch in die allgemeinen Lernprozesse, da die Ratte am Tag 1 des viertägigen Experiments im Irrgarten unbedarft ist.
  • Nach der Ankunft werden die männlichen Sprague Dawley® Ratten einzeln in einem regulären Lichtzykluskolonieraum gehalten und können sich für mindestens 4 Tage vor dem Test akklimatisieren. Jede Ratte wird auf 85 % des Zielkörpergewichts reduziert und dort während des Experiments gehalten. Das korrekte Körpergewicht wird durch Einstellen des Anteils an Laborfutter auf der Grundlage einer Kombination aus Alter und der täglichen Körpergewichtskontrolle der Ratte aufrechterhalten.
  • Eine Sitzung beginnt mit einer einzelnen Ratte, die in das Zentrum des Irrgartens gesetzt wird und dann werden alle Schiebefalltüren angehoben, was einen freien Zugang zu allen Bereichen des Irrgartens erlaubt. Ein Nahrungstrog wird am Ende jedes der 8 Laufarme platziert und es wird ein einzelnes Nahrungspellet in jeden Futtermitteltrog platziert. Jede Tagessitzung endet, wenn entweder alle 8 Futtermitteltröge besucht wurden oder wenn die Ratte die Zeit überschritten hat (15 Minuten am Tag 1: 5 Minuten an den Tagen 2 bis 4). Die Anzahl an Armeintritten wird aufgezeichnet. Fehler werden als wiederholte Armeintritte oder als Versäumnis gezählt, einen Arm in der Sitzungsperiode zu besuchen. Ein Tier wird aus der Studie ausgeschlossen, falls es versäumt, zumindest einen Arm am Tag 1, 2 Arme am Tag 2 und zumindest 4 Arme an den Tagen 3 und 4 zu besuchen.
  • Jede Ratte wird pseudo-zufällig entweder einer Träger- oder Arzneimittelgruppe zugeordnet und erhält dieselbe Behandlung während der experimentellen Periode. Der Träger besteht aus 5 % Akaziengummi in sterilem Wasser. Die Injektionen werden subkutan 20 bis 30 Minuten vor jeder täglichen Sitzung verabreicht.
  • In dieser Akquisitionsaufgabe zeigen mit Träger behandelte Tiere nicht konsistent eine signifikante Akquisition des Irrgartenlernens im Vergleich zur Anzahl an Fehlern, die am Tag 1 begangen werden. Es wurde festgestellt, dass in den Verbindungen, die die Akquisition des Irrgartenlernens erleichtern, die Effekte oft nicht bis zum vierten Tag des Trainings beobachtet werden. Daher bestehen die Ergebnisse aus Gesamtfehlern am Tag 4 über die Behandlungsgruppen.

Claims (33)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01740001
    worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -NH-, -S-, -SO2-, -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)- und -C(O)-, R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Naphthyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional benzofusioniert ist, R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3-Alkyl, R3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Fluor und Methyl, R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, Allyl, C2-C4-Alkyl, fluoriertem C2-C4-Alkyl, optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Phenylsulfonyl, optional substituiertem Benzyl und optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, mit der Maßgabe, dass R4 nicht optional substituiertes Phenylsulfonyl ist, wenn X für -SO2-, -CH2-, CH(F)-, -CH(OH)- oder -C(O)- steht, worin optional substituiertes Phenyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01740002
    worin Ra für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, optional substituiertes Naphthyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01740003
    worin Rc für 1 bis 2 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Nitro, optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl mit einem Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel und das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional benzofusioniert ist, für Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 01750001
    worin Q1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl und Q2 für -N= steht, Rd, jedes Re und Rf unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl, oder Rd und Re (oder ein Re) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, wobei dieser Benzoring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Amino, (C1-C4-Alkyl)amino, Acylamino, worin die Acylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, aus Cyano, Nitro, Sulfonylamido, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, aus Phenoxy, Benzyloxy, -NHS(O)2Rh, worin Rh aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, und aus -S(O)pRi, worin p für 0, 1 oder 2 steht, und Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, und Rf aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, optional substituierter 5- bis 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Heterocyclus mit ein oder zwei Heteroatomen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, Reste der folgenden Formeln bedeutet
    Figure 01750002
    worin Q3 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und –NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und Q4 und Q5 für -CRm stehen, worin jedes Rm unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen und Trifluormethyl, oder ein oder beide Reste Q4 und Q5 für -N= stehen, und worin ein oder zwei Reste Q6 für -N= stehen, während die anderen Reste für -CRn stehen, worin jedes Rn unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, optional substituiertes Phenylsulfonyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01750003
    worin Rj für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro und Phenyl, optional substituiertes Benzyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01760001
    worin Rk für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cyano, Nitro, Trifluormethyl und Halogen, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon, mit Ausnahme von 3-Ethoxybenzyl-[2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]amin, 3-Ethoxybenzyl-[2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]amin, 3-Ethoxybenzyl-[2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]amin und N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]-3-phenoxybenzylam in.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O- und -NH-.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X für -O- steht.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R3 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C2-C4-Fluoralkyl und optional substituiertem Phenyl.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl und optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, das unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und mit einem 5- bis 6-gliedrigen monocyclischen aromatischen Heterocyclyl, das optional benzofusioniert ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 für optional substituiertes Phenyl steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 6, worin R1 für ein optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl mit einem Heteroatom steht, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl benzofusioniert ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin das benzofusionierte 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional substituiertes Indol-3-yl ist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R4 für optional substituiertes Phenyl steht.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R4 für C2-C4-Fluoralkyl steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl)-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylamin ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung N-(2-(6-Fluor-1H-indol-3-yl)ethyl-3-(2,2,3,3-tetrafluorpropoxy)benzylaminhydrochlorid ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Anwendung in der Therapie.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Kognitionsstörungen, Schizophrenie, Angst und Alzheimer-Krankheit.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Kognitionsstörungen.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Gedächtnisstörungen.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Psychose.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schizophrenie.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Angst.
  22. Verbindung der Formel II
    Figure 01770001
    worin Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus O, NH und NRg, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und optional substituiertem Phenyl, R5 und R6 für Wasserstoff stehen oder zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, mit der Maßgabe, dass R5 und R6 für Wasserstoff stehen, falls Y für NR9 steht, R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl, optional substituiertem Naphthyl, optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und der 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclus optional benzofusioniert ist, R8 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C3-Alkyl, worin optional substituiertes Phenyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01780001
    worin Ra für 1 bis 3 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Benzyloxy, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Sulfonylamido, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, optional substituiertes Naphthyl für einen Rest der folgenden Formel steht
    Figure 01780002
    worin Rc für 1 bis 2 Gruppen steht, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und Nitro, optional substituiertes 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl mit einem Heteroatom aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin 5- bis 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Heterocyclyl, das optional benzofusioniert ist, für Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 01780003
    worin Q1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus -O-, -S- und -NRg-, worin Rg aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff und C1-C4-Alkyl, und Q2 für -N= steht, Rd, jedes Re und Rf unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano und Trifluormethyl, oder Rd und Re (oder ein Re) zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Benzoring bilden, wobei dieser Benzoring unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluormethyl, Halogen, Carboxy, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Amido, N-(C1-C4-Alkyl)amido, Amino, (C1-C4-Alkyl)amino, Acylamino, worin die Acylgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, aus Cyano, Nitro, Sulfonylamido, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, aus Phenoxy, Benzyloxy, -NHS(O)2Rh, worin Rh aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, und aus -S(O)pRi, worin p für 0, 1 oder 2 steht, und Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus C1-C4-Alkyl und Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, und Rf aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl und Halogen, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin der folgende Rest
    Figure 01790001
    entweder durch die Position 4 oder die Position 6 gebunden ist.
  24. Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, worin Y für O steht.
  25. Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, worin Y für NH steht.
  26. Verbindung nach Anspruch 22 oder 23, worin Y für NR9 steht.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 26, worin R5 und R6 zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring bilden.
  28. Verbindung nach Anspruch 23, worin R5 und R6 für Wasserstoff stehen.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 28, worin R7 aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus optional substituiertem Phenyl und optional substituiertem 5- bis 6-gliedrigem monocyclischem aromatischem Heterocyclyl mit einem Heteroatom, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und worin das 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional benzofusioniert ist.
  30. Verbindung nach Anspruch 29, worin das optional benzofusionierte 5- bis 6-gliedrige monocyclische aromatische Heterocyclyl optional substituiertes Indol-3-yl ist.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 30 und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 30 für die Verwendung in der Therapie.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 22 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Störung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Kognitionsstörungen, Schizophrenie, Angst und Alzheimer-Krankheit.
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