DE68904596T2

DE68904596T2 - Gastrisches zurueckhaltungssystem zur kontrollierten arzneiabgabe.

Info

Publication number: DE68904596T2
Application number: DE8989304873T
Authority: DE
Inventors: William John Curatolo; Jeelin Lo
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1988-05-31
Filing date: 1989-05-15
Publication date: 1993-05-19
Anticipated expiration: 2009-05-16
Also published as: ATE84977T1; FI892619A0; NO178426C; IE62761B1; NO892153D0; EP0344939A3; HUT50626A; NO892153L; US5443843A; MY104026A; DE68904596D1; IL90395A0; GR3007271T3; KR900017569A; NZ229324A; NO178426B; PT90702B; AU609995B2; IL90395A; US5002772A

Description

Diese Erfindung betrifft ein orales Arzneimittelabgabesystem mit verzögerter Gastrointestinalpassage. Insbesondere betrifft sie ein gastrisches Zurückhaltungs- bzw. Retentionssystem zur kontrollierten Abgabe des Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt. Das System besteht aus einem oder mehreren
Retentionsarmen und einer daran angebrachten kontrollierten Abgabeeinrichtung und widersteht in expandierter Form der Gastrointestinalpassage. Sie betrifft ferner ein Modulsystem zur Verwendung darin, das einen oder mehrere Retentionsarme
und ein daran angebrachtes Aufnahmemittel zum Aufnehmen und Festhalten einer arzneimittelhaltigen, oral verabreichbaren Abgabeeinrichtung umfaßt und das in expandierter Form der Gastrointestinalpassage widersteht.
Mittel zur Erzielung der Retention von Arzneimitteln im Gastrointestinaltrakt und zur kontrollierten Abgabe der Arzneimittel in diesem sind ein lange gesuchtes Ziel. Nach Verabreichung eines Arzneimittels oder Arzneimittelpräparates per os läuft der größte Teil, wenn nicht alles davon, in relativ kurzer Zeit, gewöhnlich in der Größenordnung von 1 bis 2 h, aus dem Magen in den Dünndarm. Dies erfordert eine häufige orale Verabreichung eines Arzneimittels, dessen günstige Wirkung sich im Magen oder den Magenwänden zeigen soll. Sei manchen Arzneimitteln erfolgt eine wirksame Resorption nur im oberen Gastrointestinaltrakt, d.h. im Magen und/oder im Dünndarm. Formulierungen mit langsamer Abgabe solcher Arzneimittel können nur kurze Zeit, gewöhnlich 4 bis 5 h, wirksam sein, da die Formulierung in den Dickdarm läuft, wo eine Arzneimittelresorption unwirksam oder nicht existent sein kann. In diesen Fällen wäre die Retention eines Arzneimittelpräparates mit kontrollierter Abgabe im oberen Gastrointestinaltrakt von Vorteil.
Die Retention von Arzneimitteln oder Arzneimittelformulierungen im proximalen Bereich des Gastrontestinaltraktes, damit das Arzneimittel oder die -formulierung ihre wohltuende Wirkung ausüben kann, bietet ein ernstes Problem. Davis et al., Int. J. Pharm. 21, 331-340 (1984) lehren, daß die Gastrointestinalpassage einer pharmazeutischen Dosierungsform von verschiedenen Faktoren, wie der Größe, Form und Natur des Systems, d.h. davon, ob es sich um eine Einzeleinheit oder um eine solche mit vielen kleineren Anteilen handelt, und von physiologischen Faktoren, insbesondere dem Vorliegen oder Fehlen von Nahrung im Magen, abhängt. Der Magen entleert bekanntlich unterschiedliche Materialien mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten und zerlegt verdauliche Materialien zu etwa 2 mm oder weniger, bevor sie durch den Pylorus in das Duodenum gelangen. Mahlzeiten mit hohem Kalorienwert und bestimte Nahrungsmittel, insbesondere Fette, scheinen auf die Magenentleerung eine Inhibitorwirkung zu haben [Davis et al., Int. J. Pharm. 21, 167-177 (1984)].
Die Retention von unverdaulichen Materialien in einem leeren Magen wird durch die Fähigkeit des Gastrointestinaltraktes zu kräftigen Kontraktionen, die als interdigestiver myoelektrischer Komplex (IMP) bezeichnet werden und aucn als interdigestiver Migrationsmotorikkomplex oder einfacher als "housekeeper wave" bekannt sind, weiter kompliziert. Dieses Phänomen neigt dazu, unverdauliche Materialien aus einem leeren Magen durch den Pylorus in das Duodenum und durch den restlichen Dünndarm zu schwemmen.
Im Bemühen, eine Retention und kontrollierte Abgabe von Arzneimitteln im Gastrointestinaltrakt zu erreichen, sind in der Literatur verschiedene Verfahren beschrieben worden.
US-Patent 3 976 764, erschienen am 24. Aug. 1976, beschreibt kugelige Hohlgehäuse mit einer Unterbeschichtung aus einem Celluloseacetat-phthalat-Copolymer und einer Außenbeschichtung aus Ethyl- und Hydroxypropylcellulosen in Kombination mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil. Diese beschichteten kugeligen Gehäuse sollen nach oraler Einnahme laut Angaben im Magensaft schwimmen und eine verlängerte Abgabe des aktiven Bestandteils ergeben. Andere Flottationsvorrichtungen werden in den US-Patenten 4 140 755 und 4 167 558 beschrieben.
Die EP-Anmeldung 0 168 862, veröffentlicht am 22. Jan. 1986, beschreibt biologisch abbaubare Hohlfasern, die in ihren Hohlräumen eine aktive Substanz zur kontrollierten Abgabe derselben enhalten, wenn sie einem Säugetier subkutan implantiert werden. Die US-Patentanmeldung Ser. Nr. 38 189, eingereicht am 14. April 1987, beschreibt arzneimittelhaltige Fasern mit einem Axialverhältnis von mindestens etwa 8, die zur Retention im Gastrointestinaltrakt geeignet sind.
Mitra, Polymer Preprints, ACS Div. Polymer Chemistry, 24 (1), 51-52 (1983), und US-Patent 4 451 260, erschienen am 29. Mai 1984, beschreiben als orales System mit anhaltender Arzneimittelabgabe ein Laminat, das einen arzneimittelhaltigen Trägerfilm in einer Matrix und einen Sperrfilm auf einer oder beiden Oberflächen des Trägerfilms umfaßt. Der Sperrfilm dient der Steuerung der Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels und verleiht dem Abgabesystem aufgrund von Luftblasen zwischen ihm und dem Trägerfilm Auftrieb. Das Verbundmaterial wird im allgemeinen in lange schmale Streifen von 2,1 x 14 cm² geschnitten, die fakultativ gefaltet werden können, bevor man sie in Gelatinekapseln packt.
EP 202 159, veröffentlicht am 20. Nov. 1986, beschreibt Magenretentionseinrichtungen, die eine kontinuierliche Feststiftgestalt, eine ebene Gestalt oder Ringgestalt, hergestellt aus Polymeren, umfassen. Ein Arzneimittel kann innerhalb der Einrichtung als integraler Teil derselben dispergiert oder als Arzneimittelmodul mit kontrollierter Abgabe an den oben genannten Retentionseinrichtungen angebracht sein.
Oral verabreichbare Einrichtungen variabler Geometrie, d.h. Einrichtungen, die eine solche Konfiguration haben, daß sie oral verabreicht werden können, und die in der Verwendungsumgebung eine zweite Konfiguration annehmen, die so gestaltet ist, daß ihr Ausstoßen verhindert wird, sind in der Literatur bekannt. Das Hauptaufmerksamkeit bezüglich solcher Einrichtungen richtete sich auf die Tierhaltung und insbesondere auf die Behandlung von Wiederkäuern. Repräsentativ für solche Einrichtungen sind diejenigen, die in US-Patent 3 844 285 und 4 601 893 beschrieben werden.
EP-A-0 079 724 und AU-B-25 802/77 offenbaren Arzneimittelabgabeeinrichtungen gemäß der Einleitung der Ansprüche. US-A-4 312 347 offenbart eine weitere Einrichtung.
Trotz der Entwicklungen von Magenretentionseinrichtungen besteht erheblicher Bedarf an praktischen Mitteln für eine Retention von Arzneimitteln oder -formulierungen im Magen für eine kontrollierte (anhaltende, vorhersagbare und reproduzierbare) Abgabe derselben, ungeachtet, ob der Magen voll, leer oder irgendwo dazwischen ist. Besonders erwünscht ist ein derartiges System, das auf existierende, oral verabreichbare Einrichtungen zur kontrolllierten Abgabe angewendet werden kann, um deren Magenretention zu verbessern und sie so vom Magenzustand im wesentlichen unabhängig zu machen.
Diese Erfindung betrifft ein orales Arzneimittelabgabesystem zur Verwendung bei Mensch und Tier. Sie betrifft ein orales Arzneimittelabgabesystem, das zu einer verzögerten Gastrointestinalpassage und zur kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt befähigt ist, umfassend einen mit dem kontrollierten Arzneimittelabgabesystem assoziierten Retentionsarm, der um die Einrichtung gepreßt ist, um eine orale Verabreichung des Systems zuzulassen, und der beim Aufenthalt im Gastrointestinaltrakt expandieren kann, um seine Gastrointestinalpassage zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, daß der Arm befähigt ist, im Gastrointestinaltrakt weich zu werden, sich aufzulösen oder abzubauen, um den späteren Austritt des Systems aus demselben zuzulassen. Das System, ein Magenretentionssystem, zeigt eine verzögerte Gastrointestinalpassage. Es umfaßt einen oder mehrere Retentionsarme, die ein nicht-kontinuierliches, zusammenpreßbares Element sind, und eine daran angebrachte Einrichtung zur kontrollierten Abgabe und widersteht in expandierter Form der Magenpassage; und ferner betrifft die ein Modulsystem zur Verwendung darin, umfassend einen Retentionsarm und ein daran befestigtes Aufnahmemittel zum Aufnehmen und Festhalten einer arzneimittelhaltigen, oral verabreichbaren kontrollierten Abgabeeinrichtung, das in expandierter Form der Magenpassage widersteht. Sie betrifft insbesondere solche Systeme, an denen zwei oder mehrere flexible Retentionsarme befestigt sind. Insbesondere betrifft sie derartige Systeme, in welchen die Retentionsarme um die Einrichtung oder das Aufnahmemittel auf eine zu deren oraler Verabreichung geeignete Gesamtgröße zusammenpreßbar sind und die in flüssiger Verwendungsumgebung auf eine ausreichende Gesamtgröße expandierbar sind, um deren Passage durch den Pyrolus zu verhindern, wobei das Aufnahmemittel und/oder die Retentionsarme in dem Verwendungsumgehung erodierbar sind.
Fig. 1 zeigt ein teilweise geöffnetes System dieser Erfindung (1), das einen Aufnahmebehalter (2) umfaßt an dem vier Retentionsarme (3) befestigt sind, und das im Aufnahmebehälter eine Tablette (4) mit kontrollierter Abgabe aufweist.
Die hier verwendete Bezeichnung "oral verabreichbare kontrollierte Abgabeeinrichtung" soll sich auf Tabletten und Kapseln beziehen, die generell als zur oralen Verabreichung ausgestaltete Einrichtungen mit verlängerter, kontrollierter, verzögerter oder anhaltender Abgabe beschrieben werden. Der Mechanismus, nach welchem diese Einrichtungen arbeiten, ist für die vorliegende Erfindung unwesentlich. Solche Einrichtungen per se sind kein Teil dieser Erfindung. Die kontrollierten Abgabeeinrichtungen können auf der Grundlage ihrer Konstruktion als Matrix-, Laminat- (oder Sandwich-), beschichtete Matrix-, Reservoireinrichtungen oder osmotische Einrichtungen charakterisiert werden. Vom Standpunkt ihres Wirkungsmechanismus können sie alternativ als Diffusions- oder osmotische Einrichtungen charakterisiert werden. Der Matrixtyp schließt Tabletten mit darin gelöstem oder suspendiertem Arzneimittel ein, und laminierte Einrichtungen sind solche, in denen der arzneimittelhaltige Träger in Sandwichweise oder als Zwischenschicht zwischen nichtarzneimittelhaltigen Schichten eines Trägers angeordnet ist. Die Reservoireinrichtungen umfassen einen Arzneimittelzufuhrkern oder einen solchen aus Arzneimittel plus Träger, der von einer von einem polymeren oder Wachsträger gebildeten Wand umgeben ist.
Eine repräsentative osmotische Einrichtung ist eine solche, die ein wasserunlösliches, wasserpermeables Polymer umfaßt, das wahlweise ein darin dispergiertes Porosigen umfaßt und innerhalb des Reservoirs einen Osmoseverstärker und eine Arzneimittelzufuhr enthält.
Repräsentative derartige Einrichtungen werden in den US-Patenten 4 687 660, 4,572 833, 4 552 625, 4 454 108, 4 434 153, 4 389 393, 4 327 725, 3 845 770, 3 835 221, 2 887 438, in EP 169 105 und EP 162 492 beschrieben.
Die hier verwendete Bezeichnung "kontrollierte Abgabe" soll nicht nur das Konzept der über einen längeren Zeitraum anhaltenden Arzneimittelabgabe (d.h. daß - relativ zum Zeiraum - das Arzneimittelansprechen durch die Verabreichung einer einzigen Dosis des Arzneimittels realisiert wird), sondern auch das Konzept der Vorhersagbarkeit und Reproduzierbarkeit einschließen. Daher erlaubt diese Erfindung sowohl die geschwindigkeitsbezogene als auch zeitbezogene Arzneimittelabgabe, d.h. das Arzneimittel wird mit einer festgelegten reproduzierbaren Geschwindigkeit über einen vorherbestimmten Zeitraum abgegeben. Im vorliegenden Fall weitet das Magenretentionssystem die Bezeichnung aus, um eine Arzneimittelabgabe hauptsächlich an einem vorherbestimmten Ort einzuschließen, nämlich im proximalen Bereich des Gastrointestinaltraktes.
Die Bezeichnungen "Aufnahmebehälter" und "Aufnahmemittel" beziehen sich auf jedes Mittel zum Aufnehmen und Festhalten einer Tablette oder Kapsel mit kontrollierter Abgabe. Laut Definition können sie viele verschiedene Konfigurationen und Dimensionen aufweisen, die von der Größe und Form der zu verwendenden Einrichtung (Tablette oder Kapsel) abhängen. Zur bequemen Verwendung bei der oralen Verabreichung von Arzneimitteln ist deren maximale Größe selbstverständlich durch den zu behandelnden Patienten, z.B. Mensch oder Tiere, begrenzt. Zur bequemen und leichten Verabeichung sollte sie auch keine scharfen oder vorstehenden Konstruktionsmerkmale aufweisen, und wünschenswerterweise ist sie rund, kreisförmig oder elliptisch.
Der Aufnahmebehälter kann in einer Modifikation dieser Erfindung in Form eines Kragens oder Bandes vorliegen, der bzw. das um eine gegebene kontrollierte Abgabeeinrichtung paßt, d.h. diese enthält, um sie so bis zu dem Zeitpunkt festzuhalten, an dem sie vom Patienten, an den sie verabreicht wurde, ausgestoßen wird.
In einer anderen Modifikation ist das Aufnahmemittel ein offener Behälter, d.h. ein becherförmiger Behälter, dessen Gesamtkonfiguration und Dimensionen durch diejenigen der kontrollierten Abgabeeinrichtung bestimmt werden, die er enthalten soll.
In Fällen, wo der Aufnahmebehälter ein Kragen oder offener Behälter ist, kann er aus einem festen impermeablen Polymer hergestellt sein, weil in vielen Fällen die kontrollierte Abgabeeinrichtung der Flüssigkeit der Umgebung in ausreichender Weise ausgesetzt sein wird.
In einer weiteren Modifikation kann das Aufnahmemittel ein geschlossener Behälter sein, d.h. ein solcher mit einem Deckel, einem Boden und Seiten, der die kontrollierte Abgabeeinrichtung vollständig umschließt und im wesentlichen die gleiche Konfiguration, jedoch etwas größere Dimensionen hat, um die Einrichtung aufzunehmen. Für diese Modifikation wird der Aufnahmebehälter im allgemeinen aus einem Polymer hergestellt, das permeabel einschließlich mikroporös ist, wie im folgenden bezüglich der Retentionsarme diskutiert wird. Alternativ kann er aus einem impermeablen oder semipermeablen Polymer hergestellt sein, in welches Makroperforationen eingeführt wurden, um den Hindurchtritt der Umgebungsflüssigkeit in den Aufnahmebehälter und den Hindurchtritt von Umgebungsflüssigkeit plus Arzneimittel in die Umgebung zuzulassen.
Die hier verwendete Bezeichnung "Arzneimittel" schließt physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen ein, die einen oder mehrere systemische oder lokalisierte Effekte in einem Säugetier, den Menschen eingeschlossen, herbeiführen. In diese Bezeichnung sind eingeschlossen: Sedativa, wie Phenobarbital, Thiopental und Natriumpentobarbital; Analgetika, wie Codein, Morphin und Mependin; Lävodopa; Tranquilizer, wie Reserpin, Chlorpromazin und Fluphenazin; antibakterielle Mittel wie Tetracyclin, Oxytetracyclin, Penicillin, Sulfonamide und Chloramphenicol; antifungale Mittel, wie Tioconazol, Griseofulvin und Nystatin; entzündungshemmende Mittel, wie Aspirin und Salicylamid; Nahrungssubstanzen, wie essentielle Aminosäuren, Vitamin C und B&sub1;&sub2;; Bronchodilatoren, wie Pirbuterol; Diuretika, wie Furosemid; Antihypertensiva, wie Prazosin und Doxazosin; Vasodilatoren, wie Nifedipin; Prostaglandine, Anthelminthika, Antiulzerativa und andere dem Fachmann bekannte Mittel.
Die Menge eines gegebenen Arzneimittels, die in einem erfindungsgemäßen Abgabesystem zur Erzielung einer gegebenen Abgabegeschwindigkeit verwendet werden muß, oder die Abgabegeschwindigkeit eines gegebenen erfindungsgemäßen Systems wird, wie für den Fachmann erkenntlich, durch einen Test in vitro bestimmt. Bei einem solchen Test werden gewöhnlich eines oder mehrere der fraglichen Systeme in eine Umgebung eingebracht, die der Umgebung der für das Arzneimittelabgabesystem beabsichtigten Endverwendung nahekommt, und man mißt mittels dem Fachmann bekannter Verfahren die über einen gegebenen Zeitraum an diese Umgebung abgegebene Arzneimittelmenge, und/oder man bestimmt die nach einem gegebenen Zeitraum im System verbleibende Arzneimittelmenge.
Es gibt keine Obergrenze bezüglich der Löslichkeit eines gegebenen Arzneimittels, da die Abgabegeschwindigkeit durch überlegte Wahl des oder der Polymeren geregelt werden kann. Bezüglich der Untergrenze der Löslichkeit sollte das Arzneimittel ausreichend löslich sein, um eine günstige Arzneimitteldosis aus einer Höchstanzahl von Systemen, die einem gegebenen Patienten praktischerweise verabreicht werden kann, zu erzielen.
Die Bezeichnung "Retentionsarm" bezieht sich auf jede Band-, bandartige, Faser- oder faserartige Struktur, in der eine Dimension, z.B. die Länge, signifikant größer als die anderen Dimensionen, z.B. Breite, Dicke oder Durchmesser, ist. Diese oben genannten Strukturen können kompakt oder hohl sein, und, falls hohl, können sie an einem oder beiden Enden geschlossen sein. Die Retentionsarme selbst können als kontrollierte Abgabeeinrichtungen für das gleiche oder ein vom Arzneimittel der kontrollierten Abgabeeinrichtung (Tablette oder Kapsel) verschiedenes Arzneimittel dienen, Dadurch bietet sich in bequemer und einfacher Weise die Möglichkeit einer gleichzeitigen kontrollierten Abgabe von mehr als einem Arzneimittel,
Erfindungsgemäß wird im allgemeinen die Verwendung von Retentionsarmen bevorzugt die selbst keine kontrollierten Abgabeeinrichtungen sind, weil diese Systeme einfacher herzustellen sind.
Die Retentionsarme können ein biologisch erodierbares Material umfassen, und insbesondere, wenn sie als kontrollierte Abgabeeinrichtung dienen, kann es permeabel einschließlich mikroporös, semipermeabel oder impermeabel sein. unter einem permeablen Retentionsarm wird ein solcher verstanden, der ein Polymer umfaßt, das den Hindurchtritt von Umgebungsflüssigkeit und Arzneimittel erlaubt. Dagegen ist ein semipermeabler Retentionsarm ein solcher, der für die Umgebungsflüssigkeit permeabel und für das Arzneimittel im wesentlichen impermeabel ist oder umgekehrt. Ein impermeabler Retentionsarm umfaßt ein für Umgebungsflüssigkeit und Arzneimittel im wesentlichen impermeables Material. Das gewählte Material kann zusätzlich nicht erodierbar oder in der Verwendungsumgebung biologisch erodierbar sein,
Das für den Retentionsarm verwendete Material muß für Säugetiere, den Menschen eingeschlossen, denen das Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden soll, nicht-toxisch und ausreichend flexibel sein, damit eine leichte Verabreichung ermöglicht wird und Stichverletzungen während oder nach der Verabreichung vermieden werden. Repräsentative verwendbare polymere Materialien sind Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol, Polytetrafluorethylen, Polyvinylchlorid, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Cellulosetriacetat, Ethylenvinylacetat, Polyester, Polyanhydride, Polyorthoester, hydroxyliertes Ethylenvinylacetat, Hydroxyethylcellulose, acetylierte Hydroxyethylcellulose, Fibroin, Polyglykolsäure, Polymilchsäure, Poly(milchglykol)säure, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseether, Poly(vinylmethylether)-Copolymere, Celluloseacetatlaurat, Polyacrylate, Organosiliciumpolymere, Methylcellulose, Polyether- und Polyesterurethane, Polyacrylnitril, Polysulfidelastomer, Polyisopren, Poly(vinylpyrrolidon), Polyamide, Polyimide, Polyacrylate und -methacrylate. Ferner kann der "Arm" aus einem Metall oder einer Metallegierung hergestellt sein. Ein interessantes polymeres System umfaßt ein "enterales" Polymer, d.h. ein Polymer, das beim pH-Wert des Magens unlöslich und beim pH-Wert des Dünndarms löslich ist (z.B. Celluloseacetatphthalat).
Das gesamte orale Arzneimittelabgabesystem oder nur ein Teil desselben kann aus Polymeren hergestellt sein, die via Erosion durch Lösen, Hydrolyse oder enzymatischen Abbau Festigkeit verlieren. Diese Polymeren schließen ein: Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Dextran, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Polyacrylamid, Polysaccharide, Gummi arabicum, Eudragit E100 (Copolymer aus Dimethylaminoethylmethacrylat und Methylacrylsäureester), Eudragit L100 (Copolymer aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester), Polyorthoester, Polyphosphate, Glutaminsäure und Ethylglutamatcopolymer, Polyglylkolsäure, Polymilchsäure, Copolymer aus Lactid und epsilon-Caprolacton, Terpolymer aus Lactid, Glykolid und epsilon-Caprolacton.
Nichtpolymere Zusätze, die dich nach Hydratation unter Abnahme der Festigkeit der steifen Komponente der Einrichtung auflösen, schließen ein: organische Substanzen, wie Zitronensäure, Glucose u.dgl.; und anorganische Salze, wie Natriumbicarbonat, Natriumchlorid u.dgl.
Ein Teil der Einrichtung kann auch aus Polymeren hergestellt sein, die ihre Festigkeit nach Hydratation verlieren. Diese Polymeren schließen vernetzte Hydrogele, wie Polyhydroxyethylmethacrylat u.dgl., ein.
Verfahren zum Kombinieren von Materialien zur Erzielung der gewünschten Eigenschaften sind dem Fachmann bekannt und schließen sein: Mischen, Laminieren, Gießen, Coextrusion, Spritzgießen und Formpressen von Polymeren; die Zugabe von organischen Substanzen, anorganischen Salzen oder von Kautschukteilchen zu einem Polymer, mit oder ohne Komplexbildner, wie organische Titanate und Silane; das Vernetzen von zwei Polymeren mit hydrolysierbaren Bindungen und die Copolymerisation.
Die Retentionsarme können durch geeignete Maßnahmen, wie Ankleben oder Anschmelzen an die Einrichtung, direkt an der Einrichtung mit kontrollierter Abgabe angebracht werden. Dieses letztgenannte Verfahren ist besonders bequem, wenn die Einrichtung und die Retentionsarme aus dem gleichen Polymer hergestellt sind. Das Anschmelzen kann für bestimmte Polymere, wie Polyethylen, durch thermische Maßnahmen oder mit einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. In jedem Fall werden die Retentionsarme und die Einrichtung eine integrierte Einheit. Alternativ können der Aufnahmebehälter und die Retentionsarme als einziges Stück aus einem Material hergestellt werden, das die notwendigen Eigenschaften aufweist, die Magenretention auszuhalten und einen allmählichen Verlust der physikalsischen Integrität zuzulassen, damit ein sicherer Austritt aus dem Magen gewährleistet wird. Es kann in bestimmten Situationen schwierig sein zu bestimmen, wie viele Retentionsarme an einer gegebenen Einrichtung angebracht werden. Um diesbezüglliche semantische Probleme zu vermeiden, wird es für die Zwecke dieser Erfindung beabsichtigt, jeden sich über einen gegebenen Rand der kontrollierten Abgabeeinrichtung erstreckenden Retentionsarm als getrennten Retentionsarm anzusehen.
Die Retentionsarme (oder einfach: Arme) müssen genügend flexibel sein, um ein Durchstoßen der Magen- oder Dünndarmwand zu vermeiden und es zuzulassen, daß sie für Verabreichungszwecke um die Einrichtung oder das Aufnahmemittel herumgewickelt oder anderweitig herumgepreßt werden. Die gewünschte Flexibilität steht mit der Länge des verwendeten Armes in Beziehung. Lange Arme erfordern einen größeren Grad an Flexibilität als kurze Arme. Sie müssen in der Verwendungsumgebung auch die Fähigkeit besitzen, aus ihrem zusammengepreßten Zustand in die oder ungefähr in die Konfiguration vor ihrem Zusammenpressen zu expandieren. Die Eignung einer speziellen Armlänge wird durch empirische Bestimmung der Gestrointestinalpassagezeit bestimmt, die z.B. durch Röntgenradiographie oder -szintigraphie untersucht wird. Die Flexibilität der bei der Konstruktion von Retentionsarmen verwendeten Materialien, die nach jedem dieser Verfahren als akzeptabel gefunden wurde, wird dann, falls gewünscht, nach dem American National Standard ANSI/ASTM Standard Test Method for Stiffness of Fabrics, D1388-64, Option B Double Cantilever Test, gemessen.
Die oben beschriebenen Röntgenradiographie- oder -szintigraphieverfahren werden auch angewendet, um die Retentionszeit eines gegebenen Systems in einem Individuum, dem es verabreicht wurde, zu bestimmen.
Die Gesamtdimensionen der erfindungsgemäßen oral verabreichbaren Systeme werden durch die Anatomie und Physiologie des Säugetieres, dem sie verabreicht werden sollen, bestimmt. In ungebrauchtem Zustand müssen sie eine zur oralen Verabreichung an das zu behandelnde Säugetier geeignete Größe haben. Zur Verwendung beim Menschen können vom praktischen Standpunkt aus die größten Dimensionen der Systeme im expandiertem Zustand von 2,5 bis 6,0 cm und vorzugsweise von 3,0 bis 5,0 cm variieren. Die hier beschriebenen Systeme können viele verschiedene Konfigurationen haben, die teilweise durch diejenigen der verwendeten kontrollierten Abgabeeinrichtung bestimmt werden. Wenn das System nicht rund oder kreisförmig ist, sind die Mindest- und Höchstdimensionen 2,5 bzw. 6,0 cm für die expandierte Form.
Die Hauptfaktoren, die für die Retention der hier beschriebenen Abgabesysteme im Gastrointestinaltrakt verantworlich sind, sind ihre Gesamtdimensionen (Länge sind Breite), ihre Konfiguration und die Steifheit der Arme. Bei Systemen mit Armen identischer Dimensionen, aber unterschiedlicher Steifheit, werden die am wenigsten flexiblen längere Zeit zurückgehalten.
Die bevorzugte Konfiguration für die erfindungsgemäßen oralen Arzneimittelabgabesysteme ist die einer Schlange oder Spirale. Bei Systemen, in denen nur ein einziger Arm vorliegt befindet sich die kontrollierte Abgabeeinrichtung oder das Modul im Zentrum der Schlange; d.h. der Retentionarm ist um die Einrichtung oder das Modul herumgewickelt. Selbstverständlich befindet sich in der bevorzugten Konfiguration aller erfindungsgemäßen oralen Arzneimittelabgabesysteme die kontrollierte Abgabeeinrichtung oder das Modul im Zentrum der Schlange.
Verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind möglich. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist ein einziger Retentionsarm an der kontrollierten Abgabetablette oder -kapsel angebracht und um diese herumgewickelt, und zwar entweder direkt oder über einen Aufnahmebehälter; dabei wickelt sich der Retentionsarm in der Verwendungsumgebung mindestens teilweise ab und bildet eine Schlange oder schlangenartige Konfiguration um die kontrollierte Abgabeeinrichtung. In dieser Ausführungsform kann der Retentionsarm eine faser- oder bandartige Form besitzen. Die für diese Ausführungsform bevorzugte Länge des Retentionsarmes hängt von der Steifheit des Materials ab, aus dem der Retentionsarm hergestellt ist; bei einem steiferen Material kann eine geringere Länge notwendig sein. Im abgewickelten Zustand ist der Durchmesser der durch den Retentionsarm gebildeten Schlange vorzugsweise größer als etwa 3 cm. Die Länge des Retentionsarmes in dieser Ausführungsform ist typischerweise 10 bis 30 cm.
Stärker bevorzugt wird eine Ausführungsform, in der zwei oder mehrere, insbesondere vier, Retentionsarme an der kontrollierten Abgabetablette oder -kapsel angebracht und um diese herumgewickelt sind, und zwar entweder direkt oder vorzugsweise über einen Aufnahmebehälter; dabei wickeln sich die Retentionsarme in der Verwendungsumgebung mindestens teilweise ab. Bei dieser am meisten bevorzugten Ausführungsform besitzen die Retentionsarme vorzugsweiseeine bandartige Form. Die für diese Ausführungsform bevorzugte Retentionsarmlänge hängt von der Steifheit des Materials ab, aus dem der Retentionsarm hergestellt ist; bei einem steiferen Material kann eine geringere Länge nötig sein. Im abgewickelten Zustand in der Verwendungsumgebung beträgt der Durchmesser des Magenretentionssystems vorzugsweise mehr als etwa 3 cm. Die Länge der Retentionsarme in dieser Ausführungsform ist typischerweise 2 bis 6 cm.
Bei allen bevorzugten Ausführungsformen sind der Aufnahmebehälter und/oder die Retentionsarme und/oder der Klebstoff, der die Retentionsarme an dem Aufnahmebehälter oder direkt an der Arneimittelabgabeeinrichtung anbringt, aus Materialien hergestellt, die in der biologischen Verwendungsumgebung weich werden, zerfallen, sich auflösen oder abbauen, um den sicheren zeitlichen Austritt aus dem Magen und die sichere Passage durch den distalen Gastrointestinaltrakt ohne Gefahr einer Intestinalobstruktion zu erlauben.
Ein wertvolles Verfahren zur Bestimmung der Abgabegeschwindigkeiten der hier beschriebenen arzneimittelhaltigen Einrichtung ist wie folgt bei dem Verfahren, einem in vitro-Verfahren, wird oder werden die Einrichtung(en) in eine Umgebung eingebracht, die derjenigen des Gastrointestinaltraktes nahekommt, und man mißt die an diese Umgebung abgegebene Arzneimittelmenge als Funktion der Zeit.
Die in vivo-Abgabe des Arzneimittels aus den erfindungsgemäßen oralen Arzneimittelabgabesystemen wird bestimmt, indem man sie Hunden verabreicht und die über einen Zeitraum abgegebene Arzneimittelmenge mißt, indem man die Arzneimittelmenge bestimmt, die z.B. im Blut oder Urin des Tieres vorliegt.
In den folgenden Beispielen werden für ein gegebenes System, worin alle Retentionsarme im wesentlichen die gleiche Flexibilität und Gesamtdimensionen haben, die Retentionsarme vorzugsweise symmetrisch um die kontrollierte Abgabeeinrichtung oder das eine solche Einrichtung enthaltende Aufnahmemittel angeordnet, und sie werden längere Zeiten zurückgehalten als Systeme mit einer nicht symmetrischen Anordnung der Retentionsarme.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In jedem Beispiel erhielten Hunde gleichzeitig das orale Abgabesystem und eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende BaSO&sub4;-Tablette, die als innere Kontrolle diente. Die Hunde wurden 7 h nach der Verabreichung gefüttert.
Die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen sind:
I/I = Kontrolltablette im Magen/Abgabesystem im Magen; O/I = Tablette heraus/Abgabesystem darin; O/O = Tablette heraus/Abgabesystem heraus; NM = nicht gemessen.
diam Durchmesser

BEISPIEL 1

Die Magenretention von Fasern wurde an nüchternen Beagle-Hunden mittels Röntgenradiographie bestimmt. Hohle Polyethylenfasern (10 cm Länge x 1 mm Außendurchmesser) wurden mit einer gesättigten Kaliumjodidlösung gefüllt, die als strahlenundurchlässiges Mittel diente. Die Enden wurden verschlossen und die Faser aufgewickelt und in eine #00 Gelatinekapsel gegeben. Die Gelatinekapsel enthielt auch eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende, runde, konvexe 4,0 mm x 1,5 mm Bariumsulfat-Standardtablette, die als innere Kontrolle für Untersuchungen der Gastrointestinalpassage diente. Die nüchternen Beagle-Hunde erhielten die sowohl die Faser als auch die Tablette enthaltende Kapsel und wurden zu unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung geröntgt, um die Positionen von Faser und Tablette im GI-Trakt zu bestimmen. Die Hunde erhielten ihre normale tägliche Futterration 7 h nach Verabreichung. Tabelle I zeigt daß die Faser stets länger als die Tablette im Magen zurückgehalten wurde. Während die Tablette im allgemeinen in 1 bis 2 h aus dem Magen entleert wurde, wurde die Faser stets 24 h im Magen zurückgehalten. Diese Magenretention war besonders signifikant, weil sie im nüchternen Zustand beobachtet wurde, dar durch die "housekeeper waves" gekennzeichnet ist, die unverdauliches Material aus dem Magen herausbefördern.
Die Magenretention von Tabellen mit angebrachten Retentionsarmen aus Polyethylenfasern wurde in ähnlicher Weise an nüchternen Hunden bestimmt. Durch eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende, runde, konvexe 0,4 cm x 0,15 m (BaSO&sub4;)- Standardtablette wurde im Zentrum der Tablettenfläche 0,1 mm-Loch gebohrt. Eine 10 cm x 0,1 cm Polyethylen(PE)-Hohlfaser wurde in einer von zwei Konfigurationen in das Loch in der Tablettenfläche gefädelt und an die Tablette angeklebt. In einer Konfiguration befand sich die Tablette am Ende des Faserretentionsarmes; in der anderen Konfiguration befand sich die Tablette im Zentrum des Faserretentionsarmes. Diese Einrichtungen können als Tablette mit einem angebrachten einzigen 10 cm- Faserretentionsarm bzw. als Tablette mit zwei angebrachten 5 cm-Faserretentionsarmen sichtbar gemacht werden. Die Faserretentionsarme wurden mit einer geringen Menge Stahlpulver als strahlenundurchlässiges Mittel beladen. Jede Einrichtung wurde zusammen mit einer strahlenundurchlässigen Kontrolltablette in eine #00 Kapsel eingebracht. Tabelle I zeigt die festgestellte Dauer der Magenretention einer 0,4 cm x 0,15 cm Tablette mit einem angebrachten 10 cm PE-Faserretentionsarm und einer 0,4 cm x 0,15 cm Tablette mit zwei angebrachten 5 cm PE-Faserretentionsarmen bei nüchternen Hunden. Die Tablette mit einem einzigen 10 cm PE-Faserretentionsarm wurde in einem Hund nur eine Stunde länger als die Kontrolltablette zurückgehalten, und sie wurde bei zwei anderen Hunden überhaupt nicht zurückgehalten. Dieses Ergebnis war überraschend, weil eine 10 cm PE-Faser allein stets für > 24 h im Magen zurückgehalten wurde (Tabelle I). Diese Beobachtungen zeigen, daß das Anbringen einer Tablette an einer Faser zu einer stark verminderten Fähigkeit der Faser, die "housaekeeper waves" auszuhalten und im Magen zurückgehalten zu werden, führen kann. Somit ist die Gestaltung einer wirksamen Magenretentionseinrichtung für eine Tablette keine triviale Angelegenheit.
Das Verhalten von Tabletten mit zwei 5 cm-Faserretentionsarmen war signifikant verschieden. Tabelle I zeigt daß diese Einrichtung bei zwei von drei nüchternen Hunden signifikant länger im Magen zurückgehalten wurde als eine Kontrolltablette. In einem Fall wurde die Tablette/Faser-Einrichtung mindestens 24 h zurückgehalten. Bei einem Hund wurden sowohl die Einrichtung als auch die Kontrolltablette weniger als 1 h zurückgehalten. Diese Daten zeigen, daß eine Tablette mit zwei Faserretentionsarmen signifikant länger im Magen zurückgehalten werden kann als eine Kontrolltablette. Die Dauer der Retention ist jedoch variabel. TABELLE I Tablette mit angebrachten Faserretentionsarmen Wirkung der Faseranzahl und Faserlänge Magenretention bei nüchternen Beagle-Hunden von (A) einer Polyethylen(PE)-Hohlfaser (10 cm Länge x 1 mm Außendurchmesser), (B) einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (4,0 cm Durchmesser x 1,5 mm Dicke) mit einem einzigen angebrachten PE-Hohlfaserretentionsarm (10 cm x 1 mm), (C) einer nicht zerfallenden Tablette (4,0 mm x 1,5 mm) mit zwei angebrachten PE-Hohlfaserretentionsarmen (5 cm x 1 mm). In jedem Fall wurde eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende Kontrolltablette (4,0 mm x 1,5 mm) zusammen mit der Versuchseinrichtung verabreicht. Einrichtung Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichung 10 cm PE-Faser Hund 0,4 cm-Tablette mit angebrachtem 10 cm PE-FRA* 0,4 cm-Tablette mit zwei engebrachten 5 cm PE-FRA * FRA = Faserretentionsarm(e)

BEISPIEL 2

Die Wirkungen der Tablettengröße auf die Magenretention von Tablette/Faser-Einrichtungen wurde an nüchternen Beagle-Hunden bestimmt. Strahlenundurchlässige, nicht zerfallende Tabletten (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) wurden mit zwei angebrachten strahlenundurchlässigen PE-Hohlfaserretentionsarmen (5 cm Länge x 0,1 cm Durchmesser) hergestellt, wie oben in Beispiel 1 beschrieben (Fig. 1B). Diese Tabletten waren signifikant größer als die in Beispiel 1 genannten (0,4 cm x 0,15 cm). Tabelle II zeigt die Dauer der Magenretention dieser Einrichtungen bei nüchternen Beagle-Hunden. Bei einem Hund wurde die Einrichtung nur 1 h länger als eine Kontrolltablette im Magen zurückgehalten. Bei den beiden anderen untersuchten Hunden wurde die Einrichtung nicht länger als die Kontrolltablette zurückgehalten. Die Magenretentionsdaten für die 0,4 cm-Tablette mit zwei angebrachten 5 cm-Faserretentionsarmen sind ebenfalls in Tabelle II aufgeführt. Es ist klar, daß die Einrichtung mit der kleineren Tablette besser zurückgehalten wird. TABELLE II Tablette mit angebrachten Faserretentionsarmen Wirkung der Tablettengröße Die Magenretention bei nüchternen Beagle-Hunden (A) einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (0,64 cm Durchmesser x 32 cm Dicke) mit zwei angebrachten PE-Hohlfaserretentionsarmen (5 cm Länge x 0,1 cm Außendurchmesser), (B) einer nicht zerfallenden Tablette (0,4 cm Durchmesser x 0,15 cm Dicke) mit zwei angebrachten PE-Hohlfaserretentionsarmen (5 cm Länge x 0,1 cm Außendurchmesser). Einrichtung Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichung 0,64 cm-Tablette mit zwei angebrachten 5 cm PE-FRA Hund 0,4 cm-Tablette mit angebrachtem 5 cm PE-FRA

BEISPIEL 3

Die Magenretention einer strahlenundurchlässigen nicht zerfallenden 0,4 cm x 0,15 cm BaSO&sub4;-Tablette mit zwei angebrachten 5 cm x 0,1 cm PE-Faserretentionsarmen (Fig. 1B) wurde an gefütterten Hunden untersucht. Sofort nach Verabreichung erhielt jeder Hund seine normale tägliche Ration Trockenfutter und erhielt Zugang zu Wasser. Tabelle III zeigt Magenretentionsdaten für diese Einrichtungen bei gefütterten Hunden sowie zum Vergleich Retentionsdaten von nüchternen Hunden. Die Tablette/Faser-Einrichtung wurde bei gefütterten Hunden stets > 11 h (Versuchsdauer) zurückgehalten. Bei zwei der drei Hunde wurde auch die nicht zerfallende Kontrolltablette zurückgehalten. Diese Ergebnisse entsprechen dem derzeitigen Verständnis der Physiologie der Magenentleerung. Feste Gegenstände, z.B. pharmazeutische Dosierungsformen, die größer als 0,2 bis 0,5 cm sind, werden im gefütterten Zustand im Magen zurückgehalten, während Gegenstände in diesem Größenbereich im nüchternen Zustand durch die Migrationsmotorikkomplexe oder die "housekeeper waves" schnell (0 bis 2 h) entleert werden. TABELLE III Retention bei gefütterten Hunden Magenretention bei gefütterten Beagle-Hunden einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (0,4 cm Durchmesser x 0,15 cm Dicke) mit zwei angebrachten PE-Hohlfaserretentionsarmen (5 cm Länge x 0,1 cm Außendurchmesser) Hund Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichung

BEISPIEL 4

Die Magenretention einer Tablette mit angebrachter Schlange wurde untersucht. Es wurde eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende Tabelle (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) hergestellt, und durch die gesamte Tablette wurde im Zentrum der Tablettenseite ein 0,24 cm-Loch gebohrt. Ein 20 cm-Stück PE- Hohlfaser (20 cm Länge x 0,24 cm Durchmesser) wurde zu einer Schlange eines Durchmessers von 3 cm aufgewickelt und mit einem Stück Autoklavenband in dieser Konfiguration gehalten. Die PE-Schlange wurde 1 h in einen Ofen von 75ºC gegeben, damit das PE in seiner aufgewickelten Konfiguration erstarren konnte. Ein 20 cm-Stück Nylonmonofilamentfaser (20 cm Länge x 0,13 cm Durchmesser) wurde in ahnlicher Weise aufgewickelt und mit Band befestigt und 1 h in einem Ofen bei 125ºC "verfestigt". Das aufgewickelte Nylonmonofilament wurde in die aufgewickelte PE- Hohlfaser eingefädelt, rostfreies Stahlpulver wurde in den Hohlraum zwischen Nylon und PE gegossen, um Strahlenundurchlässigkeit zu ergeben, und die Enden der Faser wurden mit Cyanacrylatleim verschlossen. Das Faserende wurde in das Tablettenloch eingefädelt und festgeklebt. Die endgültige Einrichtung bestand aus einer Schlange von 3,5 cm Durchmesser mit einer an einem Ende (über die Tablettenseite) angebrachten Tablette. Der Faserretentionsarm auf der Tablette/Faserschlange-Einrichtung wurde zusammengepreßt, und die Einrichtung wurde in eine #000 Gelatinekapsel gegeben. Wenn eine derartige Einrichtung bei 37ºC in Wasser oder wäßrigen Puffer gelegt wurde, löste sich die Gelatinekapsel innerhalb von 5 bis 15 min, und der Faserretentionsarm wickelte sich teilweise ab, so daß der Gesamtdurchmesser der abgewickelten Tablette/Faser-Einrichtung 4 cm betrug.
Tabelle IV gibt die Dauer der Magenretention von Tablette/Faserschlange-Einrichtungen bei nüchternen Beagle-Hunden an, die 7 h nach Verabreichung ihre normale tägliche Futterration erhielten. In allen Fällen wurde die Tablette/Faserschlange-Einrichtung > 24 h im Magen zurückgehalten, während die Kontrolltablette < 2 h zurückgehalten wurde. Diese Ausführungsform der Erfindung wird bevorzugt, weil (a) eine Magenretention von > 24 h beobachtet wird und (b) eine große Tablette mit kontrollierter Abgabe einverleibt werden kann, um eine hohe andauernde Dosis ausschließlich in den Magen abzugeben, was die Bioverfügbarkeit verbessert und das Problem eines "Resorptionsfensters" eliminiert. TABELLE IV Faserschlange mit angebrachter Tablette Magenretention einer Tablette/Faserschlange-Einrichtung, bestehend aus einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) mit einem einzigen an einer Seite der Tablette angebrachten PE/Nylonfaserretentionsarm (20 cm Länge x 0,24 cm Durchmesser) bei nüchternen Beagle-Hunden. Der PE/Nylonfaserretentionsarm wurde in die Form einer Schlange "verfestigt" und in eine #000-Gelatinekapsel eingefultet. Diese Einrichtung öffnete sich im Magen unter Bildung einer aus einer Schlange mit angebrachter Tablette bestehenden Konfiguration mit einem Gesamtdurchmesser von 4 cm. Hund Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichung

BEISPIEL 5

Hergestellt wurde eine Tablette mit angebrachter konzentrischer Schlange. In diesem Fall bestand die Schlange nicht aus einer Faser sondern aus einem Nylonband der Dimensionen von 20 cm Länge x 0,5 cm Durchmesser x 0,05 cm Dicke. Dieses Band wurde an der Seite einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) mit Cyanacrylatleim angebracht, um die Tablettenkante gewickelt, über einen Gesamtdurchmesser (Tablette plus konzentrische Schlange) von 4 cm teilweise abgewickelt, durch 6-stündiges Erhitzen auf 70ºC verfestigt erneut aufgewickelt und wie in Beispiel 4 in eine #000-Gelatinekapsel gegeben. Der Nylonbandretentionsarm auf dieser Einrichtung war signifikant flexibler als der PE/Nylonfaserretentionsarm von Beispiel 4.
Die gemäß obiger Beschreibung hergestellten Tablette/Bandschlange-Einrichtungen wurden an nüchterne Beagle-Hunde verabreicht, die 7 h nach der Verabreichung ihre normale tägliche Futterration erhielten. Tabelle V zeigt die Dauer der Magenretention dieser Einrichtungen bei Beagle-Hunden. Die Magenretention der Einrichtungen war mit beobachteten Retentionsdauern von 0, 4 und 24 h bei drei Hunden variabel. Röntgenbilder der Einrichtungen im Dünndarm zeigten, daß der konzentrische Nylonbandretentionsarm deformiert war und der Tablette bei ihrer Passage in den Dünndarm folgte. Somit reicht die Anbringung eines einzigen flexiblen konzentrischen Nylonbandretentionsarmes der hier verwendeten Flexibilität nicht aus, um eine Tablette in reproduzierbarer Weise 24 h im Magen zu halten. TABELLE V Tablette mit konzentrischem Bandschlangenretentionsarm Magenretention von Tablette/Bandschlange-Einrichtungen, bestehend aus einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) mit einem an der Tablettenkante angebrachten Nylonbandretentionsarm (20 cm Länge x 0,5 cm Durchmesser x 0,05 cm Dicke) bei nüchternen Beagle-Hunden. Diese Einrichtungen öffneten sich im Magen unter Bildung einer aus einer Tablette mit einer konzentratischen Schlange bestehenden Konfiguration eines Gesamtdurchmessers von 4 cm. Hund Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichung

BEISPIEL 6

Hergestellt wurde eine Einrichtung, bestehend aus einer Tablette mit vier an der Tablettenkante angebrachten gebogenen Nylonbandretentionsarmen. Eine dicht passende zylindrische Polyvinylchloridmanschette wurde um die Kante einer nicht zerfallenden strahlenundurchiässigen BaSO&sub4;-Tablette (0,64 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) angeordnet. Die Dimensionen der Tablette plus konzentrisch angebrachter Manschette waren 1,03 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke. Ein Ende jedes der vier Nylonbänder wurde mit einem Cyanacrylatleim an der Außenkante der Manschette tangential angeklebt. Die Dimensionen jedes Bandes waren 4 cm Länge x 0,4 cm Breite x 0,05 cm Dicke. Es wird darauf hingewiesen, daß, mit Ausnahme der Länge, diese Bänder etwa die gleiche Breite und Dicke wie das in Beispiel 5 verwendete Nylonband und den gleichen Grad an Flexibilität hatten. Die vier (an der Tablette angebrachten) Bandretentionsarme wurden mit einer geringen Menge Cyanacrylatleim beschichtet und mit rostfreiem Stahlpulver bestreut, um sie strahlenundurchlässig zu machen. Die Bandretentionsarme wurden eng um die Manschettenkante gewickelt und dann in einen Behälter aus Aluminiumfolie gegeben, der ein teilweises Abwickeln der Einrichtung auf einen Gesamtdurchmesser von 3,5 bis 4,0 cm (Tablette plus Manschette plus nach innen gebogener Bandretentionsarme) erlaubte. Die teilweise abgewickelte Einrichtung wurde 6 h auf 70ºC erhitzt, damit die Nylonbandretentionsarme in dieser Konfiguration erstarren konnten. Etwa einen Tag vor der Verabreichung wurde die Tablette/Manschette/Bandschlange-Einrichtung erneut dicht aufgewickelt und in eine #13 Veterinär-Gelatinekapsel gegeben.
Diese Einrichtung wurde (zusammen mit einer strahlenundurchlässigen Kontrolltablette) einem nüchternen Beagle-Hund verabreicht, der 7 h nach Verabreichung seine normale tägliche Futterration erhielt. Die Magenretention wurde radiographisch nach 6 und 24 h untersucht. Die Tablette/Manschette/Bandschlange-Einrichtung war, wie beobachtet wurde, 24 h im Magen vorhanden, während die Kontrolltablette 6 h nach Verabreichung den Magen verlassen hatte.

BEISPIEL 7

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Magenretentionseinrichtung in wirksamer Weise unbegrenzt im Magen zurückgehalten und bewegt sich aus dem Magen heraus, wenn die Einrichtung ihre Form verändert, auseinanderfällt, abgebaut wird oder sich auflöst. Somit kann die Retentionsdauer durch die Ausgestaltung des Abbaumechanismus bestimmt werden, wobei die Effekte einer patientenabhängigen Variabilität der Magenphysiologie minimiert werden. Dieses Beispiel zeigt einen Weg zur Erzielung einer in dieser Weise wirkenden Einrichtung. Diese Einrichtung ist der in Beispiel 6 beschriebenen ähnlich, beinhaltet jedoch einen Mechanismus für den Zerfall.
Eine zerfallende Einrichtung wurde wie folgt hergestellt: es wurde eine strahlenundurchlässige, nicht zerfallende BaSO&sub4;- Tablette (1,03 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) hergestellt. Eine aus 95 % Polyvinylacetat-phthalat (PVAP) und 5 % Hycar- Kautschukteilchen zwecke Verringerung der Sprödigkeit bestehende zylindrische Manschette (1,03 cm Innendurchmesser, 1,11 cm Außendurchmesser) wurde hergestellt. PVAP ist ein "enterales" Material, d.h. ein solches, das seine physikalischen Eigenschaften bei niedrigem pH-Wert bewahrt, jedoch bei neutralem bis hohem pH-Wert weich wird und sich auflöst. Die zylindrische PVAP-Manschette wurde über die Tablette gebracht und mit einem Cyanacrylatleim fest an der Tablette angebracht. Vier Nylonbänder (4 cm Länge x 0,4 cm Breite x 0,05 cm Dicke) wurden mit Cyanacrylatlein an der Außenkante der zylindrischen PVAP-Manschette tangential angeklebt. Diese Nylonbandretentionsarme besaßen etwa den gleichen Flexibilitätsgrad wie die in den Beispielen 5 und 6. Die vier Bänder wurden mit einer geringen Menge Leim beschichtet und mit rostfreiem Stahlpulver bestreut, um sie strahlenundurchlässig zu machen. Die Bandretentionsarme wurden eng um die Manschettenkante gewickelt, dann in einen Behälter aus Aluminiumfolie gegeben, der ein teilweises Abwickeln der Einrichtung auf einen Gesamtdurchmesser von 3,5 bis 4,0 cm (Tablette plus Manschette plus nach innen gebogener Bandretentionsarme) zuließ. Die teilweise abgewickelte Einrichtung (im Folienbehälter) wurde 6 h auf 70ºC erhitzt, damit die Nylonbandretentionsarme in dieser Konfiguration erstarren konnten. Etwa einen Tag vor Verabreichung wurde die Tablette/Manschette/Bandschlage-Einrichtung erneut dicht aufgewickelt und in eine #13 Veterinär-Gelatinekapsel eingebracht. Einrichtungen dieser Art öffneten sich nach Entfernung aus der Kapsel auf einen Gesamtdurchmesser von 3,6 cm.
Andere Einrichtungen, die mit Ausnahme des Verfahrens zum Strahlenundurchlässigmachen der Bandretentionsarme mit den oben beschriebenen identisch waren, wurden hergestellt. Statt das gesamte Band mit Leim und rostfreiem Stahlpulver zu beschichten, wurde nur 1 cm der äußeren Spitze jedes Bandes mit Leim und rostfreiem Stahlpulver strahlenundurchlässig gemacht. Dies erfolgte, um die Möglichkeit zu untersuchen, ob die Retention von Einrichtungen, in welchen das gesamte Band mit Leim und rostfreiem Stahlpulver bedeckt war, auf der dem Band durch den Leim und das Pulver verliehenen Steifheit und nicht auf der den Nylonbandretentionsarmen selbst innewohnenden Steifheit beruhte.
Einrichtungen dieses Typs wurden nüchternen Beagle-Hunden verabreicht, die 7 h nach Verabreichung ihre normale tägliche Futterration erhielten. Tabelle VI zeigt die Magenretentionsdauer dieser Einrichtungen. In allen Fällen wurden die Tablette/Bandschlange-Einrichtungen mindestens 20 h im Magen zurückgehalten. Wenn die Einrichtungen radiographisch im Dünndarm oder Kolon beobachtet wurden, zeigte sich, daß die Nylonbandretentionsarme entweder abgefallen waren oder an der PVAP-Basis gebogen und im Begriff waren abzufallen. Durch Ausgestaltung einer Einrichtung, die ständig zurückgehalten wird, bis sie nach einer vorherbestimmten Dauer auseinanderfällt, werden zwei Probleme vermieden: (1) die patientenabhängige Variabilität der Fähigkeit von "housekeeper waves", um die Einrichtungen aus dem Magen zu entleeren, und (2) die mögliche Ansammlung zahlreicher Einrichtungen im Magen oder Dünndarm eines Patienten.
Die Einrichtungen dieses Beispiels (und von Beispiel 6), die vier kurze, konzentrisch um die Tablettenkante angebrachte Bandretentionsarme aufwiesen, waren wirksame Magenretentionseinrichtungen. Dagegen zeigten die Einrichtungen von Beispiel 5, die einen einzigen, konzentrisch um die Tablette angebrachten Bandretentionsarm aufwiesen, eine variable Magenretention. In beiden Fällen öffneten sich die Einrichtungen auf einen Durchmesser von 4 cm. Somit hing die erfolgreiche Retention dieser Einrichtungen nicht nur von deren Größe, sondern auch von der Konfiguration der angebrachten Bandretentionsarme ab, die die expandierte Schlange bildeten. TABELLE VI Tablette mit vier Bandretentionsarmen, die eine biologisch abbaubare Schlange bilden Magenretention einer Tablette/Bandschlange-Einrichtung, bestehend aus einer nicht zerfallenden BaSO&sub4;-Tablette (1,03 cm Durchmesser x 0,32 cm Dicke) und einer abbaubaren PVAP-Manschette, an der vier Nylonbandretentionsarme gemäß Beschreibung in Beispiel 7 angebracht waren, bei nüchternen Beagle-Hunden. Die Banddimensionen waren 4 cm Länge x 0,4 cm Breite x 0,05 cm Dicke. Diese Einrichtung wickelte sich im Magen unter Bildung einer Konfiguration mit einem Gesamtdurchmesser von 3,6 cm ab. (A) Mit Bändern, die zwecks Verleihung von Strahlenundurchlässigkeit vollständig mit Leim und rostfreiem Stahlpulver bedeckt sind, (B) mit Bändern, bei denen nur die Spitzen mit Leim und rostfreiem Stahlpulver bedeckt waren, um ihnen Strahlenundurchlässigkeit zu verleihen. Einricht. Magenretention zu unterschiedlichen Zeiten (h) nach Verabreichnung Hund

BEISPIEL 8

Kontrollierte Abgabetabletten, die das Antidiabetes-Arzneimittel Glipizid enthielten, wurden in Aufnahmebehälter strahlenundurchlässiger GI-Retentionseinrichtungen gemäß Beschreibung in Beispiel 7 eingeführt. Diese Einrichtungen wurden drei nüchternen Beagle-Hunden verabreicht, die dann 12 h nach Verabreichung gefüttert wurden. Bei einem Kontrollversuch erhielten die gleichen Hunde die identischen Tabletten mit kontrollierter Glipizipabgabe ohne GI-Retentionseinrichtungen. Nach der Verabreichung wurde zu verschiedenen Zeiten Blut entnommen, und die Glipizidplasmaspiegel wurden mittels HPLC-Assay bestimmt. Bei der Verabreichung ohne GI-Retentionseinrichtung betrug der durchschnittliche Wert von Tmax (Zeitpunkt an dem die Plasmapeakkonzentration beobachtet wurde) 2,7 h und der durchschnittliche AUC-Wert ("area under the plasma concentration vs. time curve" = Fläche unter der Plasmakonzentration gegen die Zeitkurve) 35 Mikrogramm-h/ml. Bei Verabreichung mit einer GI-Retentionseinrichtung wurden ein etwa konstanter Glipizidplasmaspiegel, der sich von 3 bis 12 h nach Verabreichung erstreckte, und ein durchschnittlicher AUC-Wert von 64 Mikrogramm-h/ml beobachtet. Gleichzeitige Röntgenuntersuchungen zeigten, daß sich die glipizidabgebenden GI-Retentionseinrichtungen mindestens 8 h lang im Magen befanden. Dieses Beispiel zeigt klar, daß das GI-Retentionssystem der vorliegenden Erfindung zum Verbessern der Leistung eines Systems zur kontrollierten Arzneimittelabgabe verwendet werden kann, indem man sicherstellt, daß das Arzneimittel in resorbierbarer Form in den oberen Abschnitt des Dünndarms abgegeben wird, wo die Resorption im allgemeinen am wirksamsten ist.

Claims

1. Orales Arzneimittelabgebesystem (1), das zu einer vorzögerten Gastrointestinalpassage und zu einer kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt befähigt ist, umfassend einen mit einer kontrollierten Arzneimittelabgabeeinrichtung (4) assoziierten Retentionsarm (3), wobei der Arm um die Einrichtung gepreßt um die orale Verabreichung des Systems zuzulassen, und beim Aufenthalt im Gastrointestinaltrakt expandieren kann, um seine Gastrointestinalpassage zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, daß der Arm befähigt ist, im Gastrointestinaltrakt weich zu werden, sich aufzulösen oder abzubauen, um den späteren Austritt des Systems aus demselben zuzulassen.

2. System nach Anspruch 1, worin der Arm eine Faser oder ein Band ist.

3. System nach Anspruch 1 oder 2, worin der Arm ein Arzneimittel enthalten und kontrolliert abgeben kann.

4. Arzneimittelabgabesystem nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin zwei oder mehrere Retentionsarme von im wesentlichen gleicher Größe mit der kontrollierten Abgabeeinrichtung assoziiert sind, wobei die Arme symmetrisch im Abstand um die Einrichtung angeordnet sind.

5. Arneimittelabgabesystem nach Anspruch 4, worin vier Retentionsarme mit der Einrichtung assoziiert sind.

6. Arzneimittelabgabesystem nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die Einrichtung eine osmotische Einrichtung oder eine Diffusionseinrichtung umfaßt.

7. Modulsystem zur Verwendung in einem oralen Arzneimittelabgabesystem, das zu einer verzögerten Gastrointestinalpassage befähigt ist und einen mit einem Aufnahmebehälter zum Aufnehmen und Festhalten einer kontrollierten Arzneimittelabgabeeinrichtung assoziierten Retentionsarm (3) umfaßt, wobei der Arm um den Aufnahmebehälter gepreßt ist, um eine orale Verabreichung des Modulsystems zuzulassen, und beim Aufenthalt im Gastrointestinaltrakt expandieren kann, um seine Gastrointestinalpassage zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, daß der Arm befähigt ist, im Gastrointestinaltrakt weich zu werden, sich aufzulösen oder abzubauen, um den späteren Austritt des Modulsystems aus demselben zuzulassen.

8. Modulsystem nach Anspruch 7, worin der Arm eine Faser oder ein Band ist.

9. Modulsystem nach Anspruch 7 und 8, worin der Aufnahmebehälter ein Kragen ist, der um die kontrollierte Abgabeeinrichtung paßt und diese festhalten kann.

10. Modulsystem nach Anspruch 7 oder 8, worin der Aufnahmebehälter ein offenes Wandelement mit einem Innenraum zum Aufnehmen und Festhalten der Einrichtung umfaßt wobei der Aufnahmebehälter fakultativ zum Verschließen des die Einrichtung festhaltenden Aufnahmebehälters mit einer Abdeckung versehen sein kann, wobei die Wand und/oder das abgedeckte Element einen Durchgang aufweisen, damit Umgebungsflüssigkeit in den Aufnahmebehälter und Arneimittel aus diesem in die Umgebung treten kann.

11. Modulsystem nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 10, worin der Arm ein Arzneimittel enthalten und kontrolliert abgeben kann.

12. Modulsystem nach irgendeinem der Ansprüche 7 bis 11, worin zwei oder mehrere Retentionsarme von im wesentlichen gleicher Größe mit dem Aufnahmebehälter assoziiert sind, wobei die Arme symmetrisch im Abstand um den Aufnahmebehälter angeordnet sind.

13. Verfahren zur Herstellung eines oralen Arzneimittelabgabesystems (1), das zu einer verzögerten Gastrointestinalpassage und zu einer kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels in den Gastrointestinaltrakt befähigt ist, das einen mit einer kontrollierten Arzneimittelabgabeeinrichtung (4) assoziierten Retentionsarm (3) umfaßt, wobei der Arm um die Einrichtung gepreßt ist, um eine orale Verabreichung des Systems zuzulassen, und beim Aufenthalt im Gastrointestinaltrakt expandieren kann, um dessen Gastrointestinalpassage zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, daß der Arm befähigt ist, im Gastrointestinaltrakt weich zu werden, sich aufzulösen oder abzubauen, um den späteren Austritt des Systems aus demselben zuzulassen.

14. Verfahren nach Anspruch 13, worin der Arm eine Faser oder ein Band ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin der Arm ein Arzneimittel enthalten und kontrolliert abgeben kann.

16. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 15, worin zwei oder mehrere Retentionsarme von im wesentlichen gleicher Größe mit der Einrichtung assoziiert und symmetrisch im Abstand um diese angeordnet sind.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin vier Retentionsarme mit der Einrichtung assoziiert sind.

18. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 13 bis 17, worin die Einrichtung eine osmotische Einrichtung oder eine Diffusionseinrichtung umfaßt.

19. Verfahren zur Herstellung eines Modulsystems zur Verwendung in einem oralen Arzneimittelabgabesystem, das zu einer verzögerten Gastrointestinalpassage befähigt ist, umfassend das Assoziieren eines Retentionsarmes mit einem Aufnahmebehälter zum Aufnehmen und Festhalten einer kontrollierten Arzneimittelabgabeeinrichtung, wobei der Arm um den Aufnahmebehälter gepreßt ist, um eine orale Verabreichung des Modulsystems zuzulassen, und beim Aufenthalt im Gastrointestinaltrakt expandieren kann, um dessen Gastrointestinalpassage zu verzögern, dadurch gekennzeichnet, daß der Arm im Gastrointestinaltrakt weich werden, sich auflösen oder abbauen kann, um den späteren Austritt des Modulsystems aus demselben zuzulassen.

20. Verfahren nach Anspruch 19, worin der Arm eine Faser oder ein Band ist.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, worin der Arm ein Arzneimittel enthalten und kontrolliert abgeben kann.

22. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 21, worin der Aufnahmebehälter ein Kragen ist, der um eine kontrollierte Abgabeeinrichtung paßt und diese festhalten kann.

23. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 21, worin der Aufnahmebehälter ein offenes Wandelement mit einem Innenraum zum Aufnehmen und Festhalten der Einrichtung umfaßt.

24. Verfahren nach Anspruch 23, worin der Aufnahmebehälter zum Verschließen des die Einrichtung festhaltenden Aufnahmebehälters mit einer Abdeckung versehen wird, wobei die Wand und/oder das abgedeckte Element einen Durchgang aufweisen, damit Umgebungsflüssigkeit in den Aufnahmebehälter und Arzneimittel aus diesem in die Umgebung treten kann.

25. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 24, woin ein Ende des Armes mit dem Aufnahmebehälter assoziiert ist.

26. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 19 bis 25, worin zwei oder mehrere Arme von im wesentlichen gleicher Größe mit dem Aufnahmebehälter assoziiert und symmetrisch im Abstand um diesen angeordnet sind.