DE68915132T2

DE68915132T2 - Verfahren zur Behandlung von Periodontitis durch protrahierte Wirkstoffabgabe von Arzneimitteln in der Zahnhöhle, Zusammensetzung davon und Vorrichtung zur Verabreichung.

Info

Publication number: DE68915132T2
Application number: DE68915132T
Authority: DE
Inventors: Nancy Susan Congers New York 10920 Brizzolara; Michael Gerard Pearl River New York 10965 Lanzilotti; James Ronald Goshen New York 10924 Lawter
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-11-27
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2009-11-28
Also published as: DE68915132D1; KR0138651B1; EP0374531A2; CA2006105C; PT92614B; ZA899857B; US5366733A; IE63952B1; AU635912B2; DK174915B1; JP2901674B2; NZ231791A; ES2051968T3; KR900009045A; JPH02184620A; AU4707789A; DK655889D0; NO895167D0; NO178605B; PT92614A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zum Behandeln von Zahnkrankheiten. Sie bezieht sich auch auf eine Vorrichtung zum Verabreichen solcher Zusammensetzungen. Mehr im besonderen betrifft sie eine Depotformulierung bzw. eine Formulierung mit verlängerter bzw. protahierter Wirkstoffabgabe, umfassend Antibiotika, nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, Gewebewachstumsfaktoren und ähnliche oder irgendwelche Kombinationen davon, an den den Zahn umgebenden Raum, der sich bildet, wenn sich das Zahnfleisch, wie bei der Periodontalerkrankung, von den Zähnen ablöst. Wird die Formulierung in diesen Raum verabreicht, der Periodontal- bzw. Zahnfleischtasche genannt wird, dann sind die Zusammensetzungen in der Lage, Arzneimittel an die Tasche, an die die Tasche umgebenden Gewebe und an die Mundhöhle für eine Dauer von bis zu zwei Wochen und mehr abzugeben.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Verbesserte Verfahren zur Schaffung von Zusammensetzungen für die geregelte Abgabe therapeutischer Mittel sind in der Patentanmeldung Serial Nr. 07/054,372 der Anmelderin offenbart und beispielhaft angegeben. Es wurde nun festgestellt, daß solche neuen Zusammensetzungen in einzigartiger Weise geeignet sind zur Behandlung von Zahnkrankheiten.
Arzneimittel werden konventionell oral oder durch Injektion häufig an einer Stelle verabreicht, die entfernt vom Zielort liegt. Während einer relativ kurzen Zeitdauer diffundiert das Arzneimittel in das Kreislaufsystem des Patienten und wird an die verschiedenen Organe und Gewebe verteilt, von denen mindestens eines das beabsichtigte Ziel für das Arzneimittel ist. Die Wirkung des Arzneimittels auf andere Organe als das Ziel kann zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Schließlich wird das Arzneimittel durch den Stoffwechsel abgebaut bzw. metabolisiert oder in anderer Weise durch Ausscheidung oder chemische Desaktivierung reversibel aus dem Organismus entfernt. Werden Arzneimittel konventioneller Formulierungen ohne verlängerte Wirkstoffabgabe oral oder durch Injektion verabreicht, dann kann die Konzentration und Verfügbarkeitsdauer des Arzneimittels nicht unabhängig kontrolliert werden, nur die Größe und Frequenz der Dosis können manipuliert werden. Typischerweise gibt es anfänglich eine hohe Konzentration des verfügbaren Arzneimittels an der Injektionsstelle oder im Kreislaufsystem, die dann mit Verteilung und dem Verbrauch des Arzneimittels innerhalb des Körpers des Patienten graduell abnimmt.
Bei der kontrollierten oder protahierten Abgabe wird eine Formulierung aus Arzneimittel und einem Träger im allgemeinen durch Nahrungsaufnahme oder Implantation an den Patienten verabreicht. Der Träger bildet ein Arzneimittelreservoir, das das gespeicherte Arzneimittel vor äußeren Entfernungsmechanismen schützt und das Arzneimittel mit einer vorbestimmten Rate an das biologische Reservoir abgibt. Eine kontrollierte, protahierte Abgabe eines Arzneimittels verhindert unerwünschte Spitzenwerte im Blut und macht das Arzneimittel bei einer optimalen und im wesentlichen gleichmäßigen Konzentration über eine ausgedehnte Zeitdauer verfügbar. Nur das abgegebene Arzneimittel unterliegt der Entfernung mittels Metabolismus und Ausscheidung. Bei dem Verfahren der kontrollierten, protahierten Abgabe gibt es ein Potential zur Regelung der Abgaberate des Arzneimittels durch Faktoren, die der Abgabeverpackung selbst innewohnen. Einige dieser innewohnenden Faktoren, wie die Hydrolyserate eines absorbierbaren Polymers oder die Rate der transdermalen Diffusion stehen im Gegensatz zu den äußeren Kontrollen klassischer Abgabeverfahren, zum Beispiel der Rate der Tabletteneinnahme, der Frequenz von Injektionen usw. Gemäß früheren Verfahren erforderte das Aufrechterhalten von therapeutischen Blutkonzentrationen für ein Antibiotikum eine recht präzise Dosierung von Tabletten. Obwohl dies für viele Erwachsene nicht kompliziert sein mag, kann es bei Magenproblemen oder für Kinder, die sehr Gebrechlichen oder in der Veterinärmedizin, wie bei Tieren auf ausgedehnten Weiden, schwierig sein.
Obwohl die folgende Diskussion die Behandlung der Periodontalerkrankung betont, umfaßt die Erfindung in ihren weitesten Aspekten ein System zur Behandlung von Abnormitäten der Mundhöhle, die der Verabreichung von therapeutischen Mitteln allgemein zugänglich sind. Solche Mittel umfassen beispielsweise Antimycotika, antibakterielle Mittel, Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, Immunsuppressiva, Immunstimulantien, Zähne unempfindlich machende Mittel, geruchsmaskierende Mittel, Immunreagenzien, Anästhetika, Antiseptika, Nahrungsmittel, Antioxidantien, Lipopolysaccharid-Komplexierungsmittel, Peroxide, Gewebewachstumsfaktoren, eine Mischung irgendwelcher der vorgenannten und ähnliche.
Die Periodontalerkrankung ist ein umfassender Begriff für eine Vielfalt klinischer Zustände, die Formen von entweder Gingivitis bzw. Zahnfleischentzündung oder Periodontitis bzw. Wurzelhautentzündung sind. Gingivitis ist eine Entzündung der Gingiva (oder des Zahnfleisches), die mit dürftiger Mundhygiene oder dem Hormonzustand des Patienten verbunden sein kann. Es wird angenommen, daß sich unbehandelte Gingivitis zu einer Periodontitis entwickeln wird. Periodontitis ist eine bakterielle Erkrankung, bei der die Infektion so weit fortgeschritten ist, daß die Oralgewebe erfaßt sind, die die Zähne im Kieferknochen halten. Unbehandelte Periodontitis wird schließlich zum Verlust der befallenen Zähne führen.
Obwohl Zahnkaries wirksam mit einer Kombination richtiger Hygiene und Fluorid behandelt werden kann, ist die Periodontalerkrankung häufig weniger einer Behandlung zugänglich. Dieser Unterschied in der Zugänglichkeit für eine Behandlung reflektiert die deutlich unterschiedlichen Umgebungen der Mundhöhle und der Periodontalhöhlen. Die Mundhöhle ist im wesentlichen eine aerobe Umgebung, die beständig von Speichel durchflossen wird. Im Gegensatz dazu ist die periodontale Mikroumgebung mehr anaerob, und sie wird durch ein Plasmafiltrat durchströmt, das als die "Zahnfleischtaschen- bzw. Crevicular-Flüssigkeit" bekannt ist. Das Wachstum von Mikroorganismen innerhalb dieser Mikroumgebung kann Periodontalerkrankung verursachen. Die Behandlung dieser Erkrankung ist daher auf die Bekämpfung dieses Wachstums gerichtet. Wenn die Periodontalerkrankung ausgeprägter wird, wird die periodontale Mikroumgebung anaerober, und der Fluß der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nimmt zu.
Anstrengungen, die Periodontalerkrankung zu behandeln, wurden durch mehrere Faktoren beeinträchtigt. Da die Stelle der bakteriellen Infektion für in der Mundhöhle vorhandene Mittel im wesentlichen unzugänglich ist, sind in der Mundhöhle, zum Beispiel in einer Mundspülung, angebotene antimikrobielle Mittel im allgemeinen unwirksam. Der zunehmende Fluß von Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach außen, der die Periodontalerkrankung begleitet, verhindert den Eintritt von in der Mundhöhle angeordneten therapeutischen Mitteln in die Zahnfleischtasche.
Ngai et al. offenbaren in der US-PS 4,250,163 ein Verfahren zum Verabreichen eines weiten Bereiches von Arzneimitteln in die Mundhöhle mittels einer wasserquellbaren und an der Schleimhaut haftenden Polymermatrix, die in Form einer Tablette, eines Pulvers oder von Granulat vorliegen kann und für eine Zeit in der Größenordnung von einigen Stunden wirksam ist. Diese Behandlungen sind normalerweise eher für Stunden als für Tage wirksam, und eine Behandlung über einen Monat würde den Einsatz zahlreicher Tabletten erfordern. Weiter ist dieses System ungeeignet für die Behandlung der Periodontalerkrankung, weil das Arzneimittel an den Speichel oder die Mundschleimhaut abgegeben wird und nicht zu einem merklichen Ausmaß in die Zahnfleischtasche eindringt. Buccalbänder, -streifen und ähnliche Formen zur Behandlung der Erkrankung leiden an den gleichen Nachteilen der unwirksamen Abgabe an das befallene Gewebe.
Ein anderer Nachteil solcher Verfahren der Abgabe von Arzneimitteln besteht darin, daß sie gleiten oder durch die Zunge oder Zähne verschoben werden, unbequem sein und die normalen Mundfunktionen beeinträchtigen können.
Die orale systemische Verabreichung von Antibiotika hat sich als ein brauchbares Verfahren zum Bekämpfen der subgingivalen Flora erwiesen. Wegen der Nebenwirkungen, wie solcher auf das Verdauungssystem, zum Beispiel Pseudomembran-Colitis, Anorexie, Nausea und Diarrhöe, biochemischer Abnormalitäten, wie Thrombozytopenie und Eosinophilie hat die orale systemische Verabreichung nur einen beschränkten Nutzen bei der Behandlung der Periodontalerkrankung gehabt. Die systemische Oraltherapie erfordert eine häufige Dosierung, so daß die Mitwirkung des Patienten oft ein Problem ist.
Kürzliche Entwicklungen sind auf die Abgabe des therapeutischen Mittels direkt an die Zahnfleischtasche gerichtet, in einigen Fällen bei einer Formulierung mit kontrollierter Wirkstoffabgabe. Im allgemeinen gestattet die Verabreichung der Mittel direkt in die Tasche eine höhere lokale Arzneimittelkonzentration, als dies bei der systematischen Verabreichung möglich ist. Die Dosierungen im letzgenannten Falle sind durch die systemischen Nebenwirkungen begrenzt. Einige Mittel, wie Gewebewachstumsfaktoren, müssen direkt an der Zielstelle, d.h. der Zahnfleischtasche, verabreicht werden.
Goodson beschreibt in der US-PS 4,175,326 den Einsatz einer mit Arzneimittel gefüllten Polymer-Hohlfaser. Dieses Abgabesystem wird um einen Zahn gebunden und leicht unter die Zahnfleischgrenze gepreßt, so daß es in der Zahnfleischtasche ruht und in der Lage ist, eine wirksame Dosis von 2,5 ug Tetracyclin täglich für eine längere Zeitdauer von einer Woche oder mehr pro Zahnfleischtasche abzugeben.
Es wurde berichtet, daß Tetracyclin in Polymethylmethacrylat oder Ethylenvinylacetat eingebracht werden kann, um eine feste Zusammensetzung in Form von Streifen oder Fasern zu bilden, die für die örtliche Anwendung auf eine Läsion in der Mundhöhle, wie Zahnfleischtaschen, benutzt werden können (J. Periodontol., 53(11), 693-699 (1982) und 54(10), 575-579 (1983)).
Ein Acrylstreifen, der aus mit Metronidazol imprägnierter Ethylcellulose gebildet ist, wurde von Loesche in der US-PS 4,568,538 offenbart.
Ein anderer Streifen, der ein wasserlösliches Polymer einer bestimmten Elastizität und Viskosität benutzt, ist von Suzuki et al. in der US-PS 4,569,837 offenbart.
Obwohl diese Vorrichtungen in der Lage sein können, ein geeignetes Arzneimittel für eine Zeitdauer von einer Woche oder mehr abzugeben, sind sie nicht geeignet für weit verbreitete Anwendung, weil sie schwierig und zeitaufwendig anzuwenden sind und während der normalen Mundfunktionen vom Patienten verschoben werden können.
Baker beschreibt in der EP-A-0 244 118 ein Mikroteilchen enthaltendes therapeutisches Mittel, das in einem flüssigen Träger suspendiert ist, das jedoch nach dem Einbringen in die Zahnfleischtasche zum Auswaschen neigt, weil die Mikroteilchen nicht an dem Gewebe haften.
Hasegawa et al. offenbaren in der US-PS 4,701,320 eine stabile, Minocyclin enthaltende Gelzusammensetzung zur Behandlung von Periodontalerkrankungen durch direkte Anwendung. Die Zusammensetzungen von Hasegawa et al. vermindern die Bakterien in der Zahnfleischtasche innerhalb eines Tages der Behandlung, doch nach einer Woche nimmt die Bakterienzahl beträchtlich zu, was eine Kurzzeitwirkung anzeigt.
Die von der Anmelderin gefundene Formulierung, die Gegenstand dieser Erfindung ist, ist spezifisch entwickelt worden, um therapeutische Mittel, zum Beispiel Minocyclin, Doxycyclin, kontinuierlich für Zeitdauern bis zu zwei Wochen abzugeben, wodurch therapeutisch wirksame Arzneimittelkonzentrationen über eine beträchtlich längere Zeitdauer bereitgestellt werden, als von Hasegawa et al. gelehrt, und ohne die manipulativen Nachteile der Fasern und Polymerstreifen.
In den oben erwähnten anhängigen Anmeldungen von zweien der drei Anmelder hier, wird ein Phasentrennverfahren benutzt, um therapeutische Mittel in einer biologisch abbaubaren Polymermatrix mikroeinzukapseln, wobei das resultierende Produkt Mikroteilchen des Mittels im Polymer umfaßt. Die in der anhängigen Anmeldung beschriebenen Mikroteilchen umfassen ein System zur protahierten Wirkstoffabgabe für die systemische Verabreichung an Patienten, die einer Behandlung bedürfen.
Ein Verfahren zur lokalen Abgabe chemotherapeutischer Mittel für die Behandlung der Periodontalerkrankung im Mund ist in der US-A-4,685,883 offenbart.
Es wurde nun festgestellt, daß mit wahlweisen Modifikationen solche Zusammensetzungen besonders brauchbar sind für die lokale Verabreichung an die Zahnfleischtasche zur Behandlung von Zahnerkrankungen. Die Formulierung dieser Erfindung ist angepaßt, um als ein trockenes Pulver verabreicht zu werden, das nach der Verabreichung Wasser absorbiert und klebrig wird. Dies fördert die Haftung an den die Zahnfleischtasche bildenden Geweben. Es sind daher in dieser Erfindung keine zusätzlichen Mittel erforderlich, um die Haftung in der Zahnfleischtasche zu fördern. Inaktive Komponenten sind biologisch abbaubare Polymere, die keine Entfernung aus der Zahnfleischtasche erfordern. Die Abbauprodukte der bevorzugten Polymeren sind sauer und in der Lage, den optimalen pH innerhalb der Mikroteilchen für die Stabilität von Antibiotika gewisser Tetracycline, wie Minocyclin, Doxycyclin und ähnliche, zu schaffen. Wie gezeigt werden wird, ergeben die Formulierungen dieser Erfindung Arzneimittelkonzentrationen in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit für eine längere Zeitdauer als zum Beispiel die Gelformulierungen von Hasegawa et al.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Die Erfindung mag leichter verstanden werden unter Bezugnahme auf die Zeichnung, in der zeigen:
Figur 1 eine graphische Darstellung, die die Minocyclin-Konzentration in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach der Verabreichung und Abgabe aus Mikroteilchen des Beispiels 1 dieser Erfindung über einen Zeitraum von 10 Tagen wiedergibt;
Figur 2 eine graphische Darstellung, die die Minocyclin-Konzentration in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach der Verabreichung und Abgabe aus Mikroteilchen von Beispiel 2 der Erfindung über einen Zeitraum von 10 Tagen wiedergibt;
Figur 3 eine graphische Darstellung, die die Minocyclin-Konzentration in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach Verabreichung und Abgabe aus Mikroteilchen von Beispiel 3 dieser Erfindung über einen Zeitraum von 14 Tagen wiedergibt;
Figur 4 eine graphische Darstellung, die die Minocyclin-Konzentration in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach Verabreichung und Abgabe aus Mikroteilchen von Beispiel 4 dieser Erfindung über einen Zeitraum von 14 Tagen wiedergibt;
Figur 5 eine graphische Darstellung, die die Minocyclin-Konzentration in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit nach einer zweiten Behandlung mit eingekapselten Minocylin-Mikroteilchen von Beispiel 4, wie in Figur 4, wiedergibt und das Beibehalten der therapeutischen Konzentrationen über einen Zeitraum von 14 Tagen zeigt, und
Figuren 6a - 6d im Längsschnitt eine Abgabevorrichtung zur Verabreichung von Arzneimittel-Mikroteilchen des therapeutischen Mittels direkt in die Zahnfleischtasche gemäß dieser Erfindung.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen mit protahierter Wirkstoffabgabe für die lokale Verabreichung eines therapeutischen Mittels an die Zahnfleischtasche geschaffen, wobei die Zusammensetzung zum Verabreichen als eine Vielzahl trockener diskreter Mikroteilchen eingerichtet ist, wobei die Zusammensetzung Mikroteilchen umfaßt, die aus
(i) einer wirksamen Menge mindestens eines therapeutischen Mittels, dispergiert in
(ii) einer Matrix zusammengesetzt sind, die ein biologisch verträgliches und biologisch abbaubares Polymer umfaßt.
Die Erfindung schließt eine Vorrichtung zur Abgabe dieser Oralzusammensetzung zur Linderung von Zahnkrankheiten durch lokale Verabreichung in die Zahnfleischtasche eines Patienten ein, der einer solchen Behandlung bedarf, wobei die Vorrichtung umfaßt:
(1) einen Behälter, der in einer Auslaßeinrichtung endet, die in die Zahnfleischtasche zwischen dem Zahnfleisch und den Zähnen des Patienten paßt;
(2) eine Einrichtung zum Übertragen einer äußerlich angewendeten Kraft auf die Mikroteilchen, die innerhalb der Auslaßeinrichtung enthalten sind, um diese durch die Auslaßeinrichtung in die Zahnfleischtasche abzugeben und, in der Auslaßeinrichtung,
(3) eine Vielzahl trockener, das therapeutische Mittel enthaltender Mikroteilchen, wie sie oben definiert sind.
Die durch die vorliegende Erfindung umfaßten mikroeingekapselten Zusammensetzungen können nach irgendeiner verschiedener Techniken hergestellt werden, die im Stande der Technik für die Mikroeinkapselung bekannt sind, einschließlich Phasentrennung, Flockenbildung, Lösungsmittelverdampfung, Sprühtrocknen und ähnliche. In einem bevorzugten Aspekt werden die Zusammensetzungen durch ein Phasentrenn-Verfahren hergestellt, das flüchtige Silicon-Flüssigkeiten als Härtungsmittel benutzt. Die resultierenden Zusammensetzungen mit protahierter Wirkstoffabgabe umfassen Mikrokapseln, Mikroteilchen und Mikrokügelchen, und sie haben typischerweise ein Aspektverhältnis von weniger als etwa 3.
Umfaßt wird hier auch eine wirksame Menge einer Vielzahl trockener, diskreter Mikroteilchen, die therapeutische Mittel in einer Matrix dispergiert enthalten, wobei die Matrix ein biologisch verträgliches und biologisch abbaubares Polymer umfaßt, die Mikroteilchen typischerweise einen Durchmesser im Größenbereich von etwa 0,1 bis etwa 1.000 um, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 200 und bevorzugter von etwa 30 bis etwa 120 um haben.
Im allgemeinen sind die Mikrokapseln aus etwa 0,00001 bis etwa 50 Gewichtsteilen des therapeutischen Mittels und weiter aus etwa 50 bis etwa 99,99999 Gewichtsteilen der Matrix zusammengesetzt. Die bevorzugten Bereiche sind die von 1 bis 50, 5 bis 40 und 20 bis 30 Gewichtsteile des therapeutischen Mittels, der Rest ist Matrix. Die kleineren Bereiche sind geeignet, wenn das therapeutische Mittel zum Beispiel ein Gewebewachstumsfaktor ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Im allgemeinen schließen die Klassen von therapeutischen Mitteln, die durch diese Erfindung verabreicht werden können, die im folgenden beschriebenen ein. Spezifische Mittel schließen die im folgenden beschriebenen ein.
Obwohl allgemein anwendbar auf die oben beschriebenen therapeutischen Mittel, sind Tetracyclinverbindungen allgemein bevorzugt, und für die Zwecke dieser Erfindung wird speziell der Einsatz von Mitgliedern der Tetracyclin-Familie erwähnt, die 4-, 7- und 9-Aminotetracycline umfaßt, die durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert werden können:
worin R Wasserstoff oder Methyl ist, R&sub1; Wasserstoff oder Hydroxyl ist und R&sub2;, R&sub3; and R&sub4; Wasserstoff, Mono(niederalkyl)amino oder Di(niederalkyl)amino ist, unter der Bedingung, daß R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; nicht alle Wasserstoff sein können. Typische Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel repräsentiert werden, sind zum Beispiel 7-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Ethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Isopropylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Ethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Isopropylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7,9-Di(ethylamino)-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 9-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 7-Methylamino-6-desoxytetracyclin, 9-Ethylamino-6-desoxytetracyclin, 7,9-Di(methylamino)-6-desoxytetracyclin, 7-Diethylamino-6-desoxytetracyclin, 9-Diethylamino-6-desoxytetracyclin, 7,9-Di(methylethylamino)-6-desoxytetracyclin, 7-Methylamino-9-ethylamino-6-desoxytetracyclin und 9-Methylamino-5-hydroxy-6-desoxytetracyclin.
Bevorzugte Mitglieder dieser Familie umfassen Tetracyclin-Verbindungen, ausgewählt aus
(a) 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(b) 7-Methylamino-6-desoxy-6-dimethyltetracyclin;
(c) 9-Methylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(d) 7-Ethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(e) 7-Isopropylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin;
(f) 6-Desoxy-5-oxytetracyclin;
(g) ein nicht toxisches Säureadditionssalz oder Hydrat von (a) bis (f), einschließlich
(h) einer Mischung irgendwelcher der vorgenannten.
Speziell erwähnt werden die Tetracyclin-Verbindungen 7-Dimethylamino-6-desoxy-6-desmethyltetracyclin, 6-Desoxy-5-oxytetracyclin und ihre nicht toxischen Säureadditionssalze oder Hydrate, zum Beispiel Chlorwasserstoff-, Sulfon-, Trichloressigsäuresalze und ähnliche, besonders bevorzugt sind die Chlorwasserstoffsäure-Additionssalze. Die erstgenannte Verbindung in Form ihres Monohydrochlorids ist auch als Minocyclin bekannt, und die zweite genannte Verbindung ist in Form ihres Monohydrats auch als Doxycyclinhyclat bekannt. Diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PSn 3,148,212; 3,200,149 und 3,226,436 offenbart.
Minocyclin ist ein potentes halbsynthetisches Tetracyclinanaloges mit einer Aktivität gegen einen weiten Bereich grampositiver und gramnegativer Organismen. Wenn es gemäß dieser Erfindung direkt in die infizierten Taschen von kleinen Spürhunden (beagle dogs) eingeführt wird, dann können Minimale Hemmkonzentrationen (MIC's) für Zeitdauern von bis zu zwei Wochen erreicht werden. Verglichen mit vorhandenen Dosierungsformen, die erforderlich sind, um ähnliche Konzentrationen in der Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit zu erzielen, erfordert die periodontale Verabreichung von Minocyclin-Pulver eine Dosis, die einige hundertmal geringer ist als die von oral verabreichten Formulierungen.
Die Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln können in vier Hauptarten eingeteilt werden:
(1) Phasentrenn-Verfahren einschließlich wässriger und organischer Phasentrenn-Verfahren, Schmelzdispersion und Sprühtrocknen;
(2) Grenzflächenreaktionen, einschließlich Grenzflächenpolymerisation, in situ-Polymerisation und chemische Dampfabscheidungen;
(3) physikalische Verfahren, einschließlich Fließbett-Sprühüberziehen, elektrostatischem Überziehen und physikalischer Dampfabscheidung und
(4) Lösungsmittelverdampfungs-Verfahren.
Das unterscheidende Merkmal der Phasentrenn- Mikroeinkapselung ist die anfängliche Herstellung einer neuen dispergierten Phase, die die Überzugssubstanzen auf dem Wege über eine gewisse physikalische oder chemische Veränderung enthält. Die dispergierte Überzugsphase umgibt schließlich das Kernmaterial, das selbst auch anfänglich dispergiert oder in der kontinuierlichen Phase gelöst ist, und überzieht es.
Eine bevorzugte Art der Phasentrennung ist in der oben angegebenen anhängigen Anmeldung Serial Nr. 07/054,372 offenbart. Es wird darin gelehrt, daß die Mikroeinkapselung durch die Zugabe eines Mittels, das kein Lösungsmittel für das Überzugspolymer ist, zu der Lösung des Überzugspolymers, die dispergiertes oder gelöstes Kernmaterial enthält, ausgeführt wird. Werden flüchtige Silicon-Flüssigkeiten als Härtungsmittel benutzt, dann resultiert dies in Restmengen des Härtungsmittels von etwa 3 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise weniger als etwa 1%, in den Mikrokapseln, und sie erzeugen erwünschte Ergebnisse, da diese Flüssigkeiten während der Härtungsstufe nicht in die Mikroteilchen eindringen und wegen der sehr geringen Toxizität und Entflammbarkeit. Diese Technik wird im folgenden beispielhaft erläutert.
Um eine biologisch abbaubare Polymermatrix für protahierte Wirkstoffabgabe zu schaffen, ist es bevorzugt, das Polymer aus Poly(orthoestern)-poly(α-hydroxybuttersäure), Poly(p-dioxanon)-poly(1-lactid), Poly(dl- lactid), Polyglykolid, Poly(glykolid-co-lactid), Poly(glykolid-co-dl-lactid), Poly(glykolid-1-lactid), einem Blockpolymer von Polyglykolid, Trimethylencarbonat und Polyethylenoxid oder einer Mischung von irgendwelchen der vorgenannten auszuwählen.
Das einkapselnde Polymer, Poly(glykolid-co-dl- lactid), das als das bevorzugte Abgabesystem für protahierte Wirkstoffabgabe für die eingekapselte Formulierung dient, ist hinsichtlich der Struktur ähnlich den absorbierbaren Polyglykolsäure- und Polyglykolsäure/Polymilchsäure-Nahtmaterialien. Der polymere Träger dient als ein Abgabesystem für die protahierte Abgabe von therapeutischen Mitteln, zum Beispiel Minocyclin, in der neuen periodontalen Formulierung, und er gehört zu einer Polymerklasse, die als thermoplastische Polyester bekannt ist. Diese Polymeren sind biologisch abbaubar aufgrund eines Prozesses, bei dem ihre Esterbindungen unter Bildung normaler Metabolismus-Verbindungen, Milchsäure und Glykolsäure, hydrolysiert werden.
Copolymere, die aus verschiedenen Verhältnissen von Milch- und Glykolsäure bestehen, wurden hinsichtlich Unterschieden in den Abbauraten untersucht. Es wurde festgestellt, daß die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus vom Verhältnis von Milchsäure zu Glykolsäure im Copolymer abhängt, und daß das 50:50-Copolymer am schnellsten abgebaut wird.
Kriterien, die die Kernmaterialien erfüllen müssen, um bei dem Phasentrenn-Mikroeinkapselungsverfahren, das flüchtige Silicon-Flüssigkeiten als die Härtungsmittel benutzt, mikroeingekapselt zu werden, sind die folgenden: Das Kernmaterial sollte eine geringe Löslichkeit in dem für den Überzug kein Lösungsmittel darstellenden Mittel haben, und es sollte auch eine geringe Löslichkeit in dem flüchtigen Silicon-Härtungsmittel haben. Geringe Löslichkeit bedeutet weniger als 5 Gew.-% /Gewicht, vorzugsweise weniger als etwa 1% und am bevorzugtesten weniger als etwa 0,1%. Auch im Falle von Kernmaterialien, die als Feststoffe oder Flüssigkeiten dispergiert in der Überzugslösung mikroeingekapselt werden, muß die konzentrierte Überzugslösungsphase, die bei der Zugabe des kein Lösungsmittel darstellenden Mittels erzeugt wird, die Kernphase bevorzugt gegenüber der kontinuierlichen Phase benetzen. Im Falle von Kernmaterialien, die in der anfänglichen Überzugslösung löslich sind, muß sich das Kernmaterial in die Überzugsphase abtrennen, die durch die Zugabe des den Überzug nicht lösenden Mittels erzeugt wird. Die Klasse von Kernmaterialien, die durch das Verfahren dieser Erfindung mikroeingekapselt werden kann, ist daher durch die physikalisch-chemischen Eigenschaften des Kernes, Überzuges, Überzugslösungsmittels und Härtungsmittels bestimmt.
Zu den therapeutischen Mitteln, die diese Kriterien erfüllen, gehören allgemein antibakterielle Mittel, Antibiotika, Antimycotika, entzündungshemmende Mittel, Immunsuppressiva, Immunstimulantien, Zähne unempfindlich machende Mittel, geruchsmaskierende Mittel, Immunregenzien, Anästhetika, Antiseptika, Nährmittel, Antioxidantien, Lipopolysaccharid-Komplexierungsmittel, Peroxide, Gewebewachstumsfaktoren oder eine Mischung irgendwelcher der vorgenannten. Spezifische Beispiele der bevorzugten Antibiotika schließen Penicilline, Cephalosporine, Chinolone, Aminoglykosid-Antibiotika (Gentamycin, Tobramycin, Kanamycin, Amikacin), Tetracycline (Minocyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Demeclocyclin, Methacyclin), Clindamycin, Metronidazol und pharmazeutisch akzeptable Salze oder Hydrate der vorgenannten ein. In der anhängigen Anmeldung Serial Nr. 07/054,372 ist spezifisch gezeigt, daß Peptide die Kriterien für das Einbauen in Mikroteilchen durch das Phasentrenn-Verfahren erfüllen.
β-Lactamase-Inhibitoren können in Kombination mit den Penicillinen benutzt werden. Besonders bevorzugte Tetracycline sind Minocyclin und Doxycyclin, deren Salze und Hydrate, wie oben erwähnt.
Ein zusätzlicher Vorteil in bevorzugten Systemen ist es, daß schwache Säuren (Milch- und Glykolsäure) erzeugt werden, da die Formulierung mit protahierter Wirkstoffabgabe, spezifisch für Tetracyclin-Antibiotika, nach der Verabreichung, wie beabsichtigt, abgebaut wird. Tetracyclin-Antibiotika, wie Minocyclin, sind in wässerigen Lösungen unter mild-sauren Bedingungen am stabilsten. Die Formulierung übt daher eine Schutzwirkung aus, die es ermöglicht, solche Arzneimittel über eine längere Zeitdauer abzugeben.
Das therapeutische Mittel dieser Erfindung besteht am bevorzugtesten aus minocyclinhaltigen Mikrokapseln oder doxycyclinhaltigen Mikrokapseln oder anderen tetracyclinhaltigen Mikrokapseln, und es wird als ein trockenes Pulver verabreicht, das nach der Verabreichung Wasser absorbiert und klebrig wird. Dies fördert die Haftung an den die Zahnfleischtasche bildenden Geweben. Inaktive Komponenten sind biologisch abbaubare Polymere, die keine Entfernung aus der Zahnfleischtasche erfordern.
Eine pharmakokinetische Untersuchung von minocyclinhaltigen Periodontal-Mikrokapseln wurde unternommen, um eine Dosierungsform herzustellen, die an die Zahnfleischtasche verabreicht werden kann und Minocyclin- Konzentrationen abgibt, die die MIC's (0,05 bis 1,56 ug/ml (mcg/ml)) für Organismen im Zusammenhang mit der Periodontalerkrankung für längere Zeitdauern übersteigen. Eine Untersuchung zur Bewertung von 4 verschiedenen Periodontal-Formulierungen von Minocyclin zur Bestimmung der Minocyclin-Konzentrationen in der Zahnfleischtaschen- Flüssigkeit wurde in einem Hundemodell ausgeführt. Die Untersuchung benutzte kleine Spürhunde mit chirurgisch innerhalb der Knochen erzeugten "chronischen" periodontalen Fehlern. Dieses Modell schloß die Extraktion der beiden unteren vierten Prämolaren und die Einführung von chirurgisch verursachten Fehlern innerhalb der Knochen an der mesialen Oberfläche der ersten Molaren und der distalen Oberfläche der dritten Prämolaren ein. Facialer, lingualer-interproximaler Knochen und abgetragene Wurzeloberflächen umfassen den chirurgisch eingeführten Umfang eines 6 bis 7 mm tiefen Defektes innerhalb des Knochens.
Die Fehler wurden in folgender Reihe erzeugt: Zuerst wurden die unteren vierten Prämolaren extrahiert, die Höhlen ließ man einen Monat lang heilen und die Hunde erhielten einen Monat lang ein vollständiges Maulschuppen und Zahnreinigen. Dann wurde in jedem der unteren Quadranten eine mucoperiosteale periodontale Lappenprozedur ausgeführt, und es wurden Fehler innerhalb der Knochen an der mesialen Oberfläche der ersten Molaren und der distalen Oberfläche der dritten Prämolaren erzeugt. Der Knochen unmittelbar benachbart den interproximalen Oberflächen der Zähne wurde mittels eines Hochgeschwindigkeits- Zahnbohrers unter konstanter Wasserspülung entfernt. Die Zementauskleidung des Zahnes wurde auch entfernt. Vor dem Ersetzen der periostealen Lappen wurde ein Draht aus korrosionsbeständigem Stahl um den Hals der Zähne angeordnet, zu einer Schleife geformt und in den Knochenfehler gebogen, und es wurde ein Stück Aluminiumfolie, die für den Fehler passend geschnitten war, zwischen dem Draht und der Zahnoberfläche angeordnet. Die Drähte ließ man sechs Wochen lang an Ort und Stelle, damit sich eine subgingivale Plaque bilden konnte. Dann wurden die Drähte aufgeschnitten und zusammen mit der Aluminiumfolie entfernt. Die Hunde wurden für weitere vier Wochen überwacht.
Zur Auswertung der Konzentrationen von Minocyclin in der Zahnfleischtasche wurden die Hunde allgemein anästhesiert und die verschiedenen Formulierungen wurden in die mit den erzeugten Fehlern verbundenen Zahnfleischtaschen verabreicht. Die Formulierungen wurden mit Hilfe eines Spezialabgabegerätes in trockener Form verabreicht. Die visuelle Auswertung (in erster Linie, um das physikalische Festhalten des Materials zu bemerken) und die Sammlung von Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit wurde allgemein nach 2 und 24 Stunden und 4, 7, 10, 14 und 28 Tage nach der Behandlung ausgeführt. Drei der vier Formulierungen (A, B, C) wurden nur hinsichtlich der Behandlungs- Verabreichung untersucht, während die vierte Formulierung (D) für zwei Behandlungszyklen untersucht wurde. Es wurden Proben der Gingival-Flüssigkeit auf einem Periotron- Papierstreifen gesammelt, der an der Öffnung des Fehlers 30 Sekunden lang angeordnet war. Der Streifen wurde dann entfernt, und die relative Menge der Flüssigkeit mittels eines Periotron 6000-Instruments bestimmt. Die Papierstreifen wurden in Fläschchen gesammelt und auf -20ºC eingefroren, bis sie untersucht wurden.
Die Streifen wurden mittels einer mikrobiologischen Technik auf Minocyclin untersucht, die den Einsatz des minocyclinempfindlichen Bakteriums, Bacillus cereus, einschloß. Bakterien wurden in einen Nähragar übertragen. Nach dem Gießen des Agars in Petrischalen und Härtenlassen des Agars, wurden Löcher in den Agar gestoßen, in denen die Probestreifen dann angeordnet wurden. Die Platten wurden dann 16 bis 20 Stunden bei 30ºC inkubiert. Zonen gehemmten Bakterienwachstums wurden aufgetragen, und die Menge des vorhandenen Minocyclins wurde durch Vergleich mit Zonen bestimmt, die mit Minocyclin-Lösungen bekannter Konzentration erhalten wurden.
Die Minocyclindosis in allen Formulierungen entsprach 1 mg freier Minocyclinbase pro Tasche. Mittlere Konzentrationen von Minocyclin in der Zahnfleischtaschen- Flüssigkeit für alle vier Formulierungen wurden oberhalb von 10 ug/ml (mcg/ml) sieben Tage lang aufrechterhalten.
Die Formulierungen B und C hielten Konzentrationen oberhalb von 10 ug/ml (mcg/ml) zehn Tage lang aufrecht, während die Formulierung D Minocyclin-Konzentrationen oberhalb von 10 ug/ml (mcg/ml) vierzehn Tage lang ergab. Auf der Grundlage dieser Information wurde die Formulierung D Hunden für einen zweiten Behandlungszyklus verabreicht, und es wurden ähnliche Ergebnisse gefunden. Siehe Figuren 1 bis 5.
Minocyclinhaltige Mikrokapseln waren aus etwa 1 bis etwa 50 Gewichtsteilen Minocyclin-HCl, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 40 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt von etwa 20 bis etwa 30 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile der Mikrokapseln, zusammengesetzt. Die Zusammensetzung bestand weiter aus etwa 50 bis etwa 99 Gewichtsteilen Glykolsäure-initiiertem Poly(glykolid-co-dl- lactid), vorzugsweise von 60 bis etwa 95 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt etwa 70 bis etwa 80 Gewichtsteilen pro 100 Gewichtsteile der Mikrokapseln. Die Zusammensetzung des Copolymers war so ausgewählt, daß es vorzugsweise innerhalb einer Dauer von etwa einem Monat oder weniger abgebaut wurde, und daß es auch nach der Verabreichung an die feuchte Umgebung der Zahnfleischtasche rasch hydratisierte. Die Hydratation macht das Polymer klebrig, so daß die Mikrokapseln aneinander und an den die Tasche umgebenden Geweben haften. Die Haftung an den die Tasche umgebenden Geweben liefert ein Mittel zum Halten der Formulierung in der Tasche und gestattet die Abgabe des pharmazeutisch aktiven Mittels über Zeitdauern von bis zu zwei Wochen. Die Haftung ist erforderlich, um das Ausstoßen der Dosierung aus der Zahnfleischtasche durch die Zahnfleischtaschen-Flüssigkeit, die aus der Tasche kontinuierlich herausfließt, zu verhindern.
Die Mikroteilchen können einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1.000 um, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 200 um und besonders bevorzugt von etwa 30 bis etwa 120 um haben, was von der angewendeten Prozedur abhängt.
Minocyclin existiert als feste Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 5 um oder weniger, verteilt durch das Innere der Mikroteilchen.
Die Mikroteilchen-Formulierung ergibt deutliche Vorteile gegenüber anderen Formulierungen zur Behandlung der Periodontalerkrankung. Der inaktive Bestandteil sollte biologisch abbaubar sein, so daß es nicht erforderlich ist, die Formulierung aus der Tasche zu entfernen, nachdem das Arzneimittel abgegeben worden ist. Weiter ist die Menge des in der Zahnfleischtasche vorhandenen Polymers so gering und die Abbaugeschwindigkeit genügend langsam, so daß die Menge der erzeugten Säure die Taschengewebe nicht nachteilig beeinflußt.
Die das therapeutische Mittel enthaltenden Pereodontal-Mikrokapseln werden vorzugsweise hergestellt durch eine Phasentrenn-Mikroeinkapselung, umfassend:
(1) Dispergieren des aktiven Bestandteils in einer Lösung des einkapselnden Polymers, zum Beispiel von Poly(glykolid-co-dl-lactid);
(2) Hinzugeben eines Phasenbildners zu der Suspension, um das Abtrennen des Polymers in Form kleiner Lösungsmittel-Polymer-Tröpfchen (Flocken) zu verursachen, die an der Phase des therapeutischen Mittels haften;
(3) Hinzugeben der obigen Mischung zu einem härtenden Lösungsmittel, das das Polymerlösungsmittel aus der dispergierten Phase aus Lösungsmittel-Polymer-therapeutischem Mittel extrahiert, um erste Mikroteilchen zu ergeben;
(4) Gewinnen der therapeutisches Mittel enthaltenden Mikroteilchen, zum Beispiel durch Filtration der Suspension durch ein Sieb und
(5) Trocknen der therapeutisches Mittel enthaltenden Mikrokapseln, zum Beispiel durch Vakuum-Trockentechniken.
Vorzugsweise ist das hinzugegebene Härtungsmittel ein flüchtiges Silicon.
Die Mikrokapseln können in einer Ausgabevorrichtung verpackt werden. Die Ausgabevorrichtung ist vorzugsweise in einer feuchtigkeitsundurchlässigen Verpakkung eingeschlossen, zum Beispiel einem wärmeabgedichteten Laminat-Beutel mit Aluminiumfolie, um den Abbau der Formulierung durch Feuchtigkeit zu verhindern.
Eine bevorzugte Vorrichtung zur Abgabe der oralen Zusammensetzungen dieser Erfindung an die Zahnfleischtasche eines Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, ist in den Figuren 6a bis 6d gezeigt. Der Behälter 2 umfaßt ein Rohr 10 und eine Innenwand 12, die einen hohlen Bereich begrenzt. Das Rohr ist bei 14 offen und schließt einen Fingergriff-Flansch 22 derart ein, wie sie häufig bei Spritzen vorkommen, wie in Figur 6d gezeigt. Das Rohr endet in einer Spitze, die gerade (7a) sein kann oder vorzugsweise gebogen (7b), um die Manipulation zu erleichtern. Eine Menge von Medikament 9, das die Zusammensetzung dieser Erfindung umfaßt, ist in der Spitze angeordnet, deren offenes Ende mit einer Kappe 8, zum Beispiel aus Kautschuk, verschlossen sein kann. Um den Inhalt des Behälters auszugeben, ist ein Kolbenstab 4, Figur 6a, in die Öffnung 14 eingeführt, wobei eine feste Spitze 16 teilweise in die Ausgabespitze 7a oder 7b eingeführt ist. Der Kolbenstab kann von irgendeiner geeigneten Konfiguration sein, doch ergibt die Ausführungsform mit geripptem Querschnitt, wie in den Figuren 6a und 6c gezeigt, eine gute mechanische Festigkeit und ein geringes Gewicht.
Die Ausgabevorrichtung kann vorzugsweise aus einem Harz hergestellt sein, ausgewählt aus Polypropylen, Polypropylen-Copolymer, statistischem Polypropylen-Copolymer, hochdichtem Polyethylen oder einer Kombination irgendwelcher der vorgenannten. Diese sind im allgemeinen durch Strahlung sterilisierbar, oder sie können nach im Stande der Technik bekannten Verfahren sterilisierbar gemacht werden. Mit Tetracyclinen umfaßt die Zusammensetzung mit protahierter Wirkstoffabgabe dieser Erfindung mindestens eine wirksame oder therapeutische Menge, und sie kann in Dosierungseinheitsform zum Beispiel von etwa 0,25 bis etwa 10 mg der Tetracyclin-Verbindung, zum Beispiel Minocyclin-Hydrochlorid, enthalten. Gegebenenfalls kann die Ausgabevorrichtung mit einem oder mehreren Reservoiren versehen sein, die größere Mengen der Mikroteilchen enthalten.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die Erfindung wird im folgenden mehr durch Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

Durch Auflösen von 5% von Glykolsäure-initiiertem Poly(glykolid-co-dl-lactid)-Polymer mit einer Grenzviskositätszahl von 0,11 dl/g wurde eine Lösung in Methylenchlorid hergestellt. Die Polymerlösung wurde durch ein lösungsmittelbeständiges Filter mit Porenöffnungen von 0,2 um filtriert. 6,2 g von gemahlenem Minocyclin-Hydrochlorid wurden zu 300 g der Polymerlösung hinzugegeben und mit einem Mischer großer Scherwirkung dispergiert. Die Dispersion wurde in einen Behälter zur Mikroeinkapselung überführt, der einen Reaktor umfaßte, der mit einem schnellaufenden Rührer variabler Geschwindigkeit und einem Ventil zum Abziehen von Flüssigkeit vom Boden des Gefäßes versehen war. Die Dispersion wurde gerührt, und es wurden 300 g Polydimethylsiloxan (medizinische Siliconflüssigkeit 360 von Dow-Corning), Viskosität 3,5 cm²/s (350 centistokes), während etwa 3 Minuten hinzugegeben und das Rühren dann für etwa 2 Minuten fortgesetzt. Die Dispersion wurde aus dem Behälter zum Mikroeinkapseln in einen Härtungstank überführt, der etwa 14 kg Octamethyltetrasiloxan (Siliconflüssigkeit 244 von Dow Corning) enthielt. Der Härtungsbehälter war mit einem Propellerrührer variabler Geschwindigkeit ausgestattet. Das Rühren wurde für etwa 2 Stunden ausgeführt. Die Mikroteilchen- Suspension wurde durch ein Sammelsieb abgelassen und der Härtetank mit 1 kg Siliconflüssigkeit 244 gespült und diese durch das Härtesieb abgelassen. Die kombinierten Mikroteilchen wurden bei einer Temperatur bis zu 40ºC unter Vakuum getrocknet. Die getrockneten Mikroteilchen dieser Erfindung wurden durch ein Sieb Nr. 80 gesiebt.

BEISPIELE 2-4

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei statt des dortigen drei Polymere der gleichen Art höheren Molekulargewichtes mit Grenzviskositätszahlen von 0,22, 0,31 bzw. 0,44 eingesetzt wurden. Es wurden Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung erhalten.

BEISPIEL 5

Wurde das Verfahren des Beispiels 1 wiederholt und dabei das gleiche Gewicht von Doxycyclin-Hyclat anstelle des Minocyclin-Hydrochlorids eingesetzt, dann wurde eine Zusammensetzung gemäß dieser Erfindung erhalten.

BEISPIELE 6-10

Kleine Spürhunde wurden mit, wie oben beschrieben, chirurgisch erzeugten "chronischen" periodontalen Defekten im Knochen versehen. Eine in Figur 6 gezeigte Ausgabevorrichtung wurde benutzt, um die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 4 in trockener Form in die Periodontaltaschen, die bei den Hunden erzeugt wurden, zu verabreichen. Die Zusammensetzungen waren vor der Verabreichung durch γ-Strahlung sterilisiert worden.
Proben der Gingival-Flüssigkeit wurden, wie oben beschrieben, gesammelt und analysiert. Die visuelle Auswertung und Sammlung der Flüssigkeit erfolgte nach 2 Stunden, 24 Stunden, 4, Tagen, 7 Tagen, 10 Tagen, 14 Tagen und 28 Tagen. Die Dosis entsprach in allen Fällen etwa 1 mg Minocyclin (freie Base) pro Tasche. Die Streifen wurden durch Bio-assay mit Bacillus cereus auf Minocyclin untersucht. Die mittleren Konzentrationen von Minocyclin in der Crevicular-Flüssigkeit wurden gegen die Zeit in den Figuren 1 bis 5 aufgetragen. Die Zusammensetzung der Figur 4 (Formulierung D) wurde in einem zweiten Zyklus benutzt, Figur 5. Beispiel 1 hielt die mittlere Minocyclin-Konzentration sieben Tage lang oberhalb von 10 ug/ml (mcg/ml) - 10 mcg/ml ist ein therapeutisches Niveau. Die Beispiele 2 und 3 hielten solche therapeutischen Niveaus zehn Tage lang aufrecht. Beispiel 4 hielt solche therapeutischen Niveaus vierzehn Tage lang aufrecht und hielt solche Niveaus vierzehn Tage lang in einem zweiten Zyklus aufrecht.

BEISPIEL 11

Wird das Verfahren der Beispiele 6 bis 10 unter Einsatz der Doxycyclin-Zusammensetzung von Beispiel 5 wiederholt, dann werden protahierte therapeutische Doxycyclin-Niveaus in der Crevicular-Flüssigkeit aufrechterhalten.
Anstelle von Minocyclin und Doxycyclin können zum Beispiel Steroide, nicht steroide entzündungshemmende Mittel oder Gewebewachstumsfaktoren benutzt werden. Anstelle von Siliconöl als einem kein Lösungsmittel darstellenden Mittel, kann Mineralöl oder Ednußöl eingesetzt werden, um die Mikroteilchen herzustellen. Statt Methylenchlorid können andere Lösungsmittel für das einkapselnde Polymer benutzt werden, wie Ethylacetat, Methylacetat, Ethylformiat oder Methylformiat.
Es können andere Verfahren als die Phasentrennung für die Mikroeinkapselung benutzt werden.
Es können andere biologisch abbaubare einkapselnde Polymere eingesetzt werden, die beim Kontakt mit Wasser klebrig werden.

Claims

1. Abgabesystem zur lokalen Verabreichung eines therapeutischen Mittels an die periodontale Tasche eines Patienten, umfassend in Kombination:

(A) trockene Mikroteilchen mit

(a) einer wirksamen Menge mindestens eines therapeutischen Mittels, dispergiert in

(b) einer Matrix, umfassend ein bioverträgliches und biologisch abbaubares Polymer und

(B) eine Vorrichtung mit

(a) einem Behälter, der in einer Auslaßeinrichtung endet, die in die periodontale Tasche zwischen dem Gaumen und den Zähnen des Patienten paßt, wobei die Auslaßeinrichtung die trockenen Mikroteilchen enthält und

(b) einer Einrichtung, um eine äußerlich angewendete Kraft auf die Mikroteilchen, die innerhalb der Auslaßeinrichtung enthalten sind, zu übertragen, um sie durch die Spitze der Auslaßeinrichtung in die periodontale Tasche abzugeben.

2. Abgabesystem nach Anspruch 1, worin der Behälter ein Rohr umfaßt, das in einer hohlen Abgabespitze endet, die Einrichtung zum Übertragen von Kraft und zum Ausgeben der Mikroteilchen einen Kolbenstab umfaßt und das auch einen wegwerfbaren Verschluß auf dem offenen Ende der Auslaßeinrichtung einschließt, um die Integrität des Inhaltes aufrechtzuerhalten, wobei diese Vorrichtung in einer sterilisierten Verpackung eingeschlossen ist.

3. Abgabesystem nach Anspruch 1, worin die Mikroteilchen als therapeutisches Mittel ein Mittel mit einer antibiotischen Wirkung umfassen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetracyclin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Hydrat davon, Doxycyclin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Hydrat davon, Minocyclin oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Hydrat davon und Mischungen von mehr als einem der Vorhergehenden, und die Matrix ein Polymer umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyglykolid, Poly(1-lactid), Poly(dl-lactid), Poly(glykolid-co-dl-lactid), Poly(glykolid-1-lactid), Poly(α-hydroxybuttersäure), Poly(orthoester), Poly(-dioxanon), Blockcopolymeren von Polyglykolid, Trimethylencarbonat und Polyethylenoxid und Mischungen von mehr als einem der Vorhergehenden.

4. Abgabesystem nach Anspruch 3, worin die Mikroteilchen von 20 bis 30 Gewichtsteile Minocyclin-HCl oder Doxycyclin-Hydrat und von 70 bis 80 Gewichtsteile Poly(glykolid-co-dl-lactid) pro 100 Gewichtsteile der Mikroteilchen umfassen.

5. Abgabesystem nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch Mikroteilchen, die hergestellt werden können durch ein Phasentrennverfahren, bei dem das Resthärtungsmittel weniger als 3 Gew.-% der Mikroteilchen umfaßt, die Mikroteilchen einen Durchmesser von 0,1 bis 1.000 um haben und das therapeutische Mittel von 0,00001 bis 50 Gewichtsteile pro 100 Gewichtsteile der Mikroteilchen umfaßt.