DE69400495T2 - 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle - Google Patents
19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. StelleInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft biologisch aktive Vitamin D&sub3;- Verbindungen. Genauer betrifft die Erfindung 19-Nor-Analoga von 1α-hydroxylierten Vitamin D&sub3;-Verbindungen mit einem Substituenten in Position 2 des Rings A.
- Die 1α-hydroxylierten Metabolite von Vitamin D - am wichtigsten 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub2; - sind als hochwirksame Regulatoren von Calciumhomeostase bei Tieren und Menschen bekannt, wobei ihre Aktivität bei der zellulären Differentiation kürzlich auch nachgewiesen wurde. V. Ostrem et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1987), 84, 2610. Als Folge sind viele strukturelle Analoga dieser Metabolite, wie Verbindungen mit verschiedenen Seitenkettenstrukturen, verschiedenen Hydroxylierungsmustern oder unterschiedlicher Stereochemie hergestellt und untersucht worden. wichtige Beispiele derartiger Analoga sind 1α-Hydroxyvitamin D&sub3;, 1α-Hydroxyvitamin D&sub2;, verschiedene seitenkettenfluorierte Derivate von 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; und seitenkettenhomologierte Analoga. Verschiedene dieser bekannten Verbindungen zeigen hochwirksame Aktivität in vivo oder in vitro und von einigen von diesen ist herausgefunden worden, daß sie eine interessante Separation der Aktivitäten bei der Zelldifferentiation und Calciumregulation zeigen. Dieser Unterschied in der Aktivität versieht diese Verbindungen mit vorteilhaften therapeutischen Aktivitätsprofilen, weshalb zahlreiche dieser Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen, wie renaler Osteodystrophie, Vitamin D-resistenter Rachitis, Osteoporose, Psoriasis und bestimmten anderen Erkrankungen in Verwendung sind oder zur Verwendung vorgeschlagen sind.
- Kürzlich wurde eine neue Klasse Vitamin D-Analoga entdeckt, d.h. die sog. 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen. 19-Nor-Vitamin D- Verbindungen sind Vitamin D-Analoga, bei denen die exocyclische Methylengruppe (C-19) von Ring A, die typisch für alle Vitamin D- Verbindungen ist, entfernt und durch zwei Wasserstoffatome ersetzt wurde. Diese Verbindungen zeigen insbesondere ein selektives Aktivitätsprofil mit hoher Wirksamkeit bei der Induktion von zellulärer Differentiation und minimaler Knochencalcifikationsaktivität. Ein derartiges differentielles Aktivitätsprofil macht diese Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen oder die Behandlung verschiedener Hautstörungen nützlich. Zwei verschiedene Verfahren der Synthese dieser 19-Nor- Vitamin D-Analoga sind beschrieben worden (Perlman et al. Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlman et al. Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991), und Deluca et al U.S. Patent 5,086,191).
- In dem U.S. Patent 4,666,634 sind 2β-Hydroxy- und Alkoxy-Analoga von 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; beschrieben und als potentielle Arzneimittel für Osteoporose und als Antitumoragenzien untersucht worden (siehe auch T. Okano et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm., (1989) 163, 1444). Diese neuen Analoga haben jedoch auch viele unerwünschte Nebeneffekte, wovon der erwähnenswerteste die potentielle Entwicklung von Hypercalcemie auf die Verabreichung ist.
- Bei den anwährenden Anstrengungen zur Erforschung der neuen 19- Nor-Klasse von pharmakologisch wichtigen Vitamin D-Analoga sind jetzt die 2α- und 2β-Hydroxy- als auch die 2α(3'-Hydroxypropoxy)und die 2β(3'-Hydroxypropoxy) und 2α(Benzyloxy)-Analoga von 19- Nor-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; synthetisiert worden. Die zwei 2- Hydroxy-Analoga zeigten einen in vivo Calciumtransport mit geringer oder keiner Mobilisierung des Knochencalciums; das 2β- mehr als das 2α-Analoge. Beide 2-Hydroxy-Analoga induzierten eine Differenzierung von malignen Zellen. Diese beiden Analoga sind daher bei der Behandlung von Osteoporose vielversprechend. Das 2α- Hydroxypropoxy-Analoge zeigte ein selektives Aktivitätsprofil, wobei eine hohe Wirksamkeit bei der Induktion einer Differentiation von malignen Zellen mit einer sehr geringen Mobilisierungsaktivität für das Knochencalcium kombiniert war, welches eine Verwendung bei der Behandlung von Krebs ermöglicht.
- Die Figuren 1a und 1b sind Graphen der prozentuellen Differenzierung von HL-60-Zellen gegen die Konzentration für eine Vitamin D&sub3;-Verbindung aus dem Stand der Technik und drei der neuen 19-Nor-Vitamin D&sub3;-Verbindungen; und
- die Figuren 2a und 2b sind Graphen der kompetitiven Bindungsfähigkeit gegen die Konzentration für dieselben vier Verbindungen wie in den Figuren 1a und 1b.
- Die neuen 19-Nor-Vitamin D&sub3;-Analoga mit einem Substituenten an der Position 2 im Ring A werden durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben:
- worin X&sub1; und X&sub2; jeweils aus Wasserstoff oder einer Hydroxylschutzgruppe ausgewählt, R&sub1;, der entweder in α- oder β- Position stehen kann, eine Hydroxylgruppe, geschützte Hydroxylgruppe oder die Gruppe OR&sub3; ist, wobei R&sub3; eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Fluoroalkyl-, Arylalkyl- oder Arylgruppe ist, und R&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe. Besondere Beispiele der durch die obige Formel wiedergegebenen Verbindungen sind: 1α,2α,25-Trihydroxy-19-Nor-Vitamin D&sub3;; 1α,2β,25-Trihydroxy-19-Nor- Vitamin D&sub3;; 1α,25-Dihydroxy-2α-(3'-Hydroxypropoxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3;; 1α,25-Dihydroxy-2β-(3'-Hydroxypropoxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3; und 1α,25-Dihydroxy-2α(Benzyloxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3;.
- Das Ausgangsmaterial für die Synthese dieser neuen 19-Nor- Verbindungen ist das im Handel erhältliche Synthon (1R,3R,4R,5R) (-)Chinasäure, D. Desmaele et al., Tetrahedron Letters (1985) 26, 4941, das nach Veresterung mit Methanol in Gegenwart einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure, gefolgt von einer Behandlung mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid und Triethylamin in Dimethylformamid den geschützten der Methylester ergab. Die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid ergab Polyalkohol , gefolgt von Natriumperiodatoxidation zu dem Cyclohexanonderivat . Die 4-Hydroxylgruppe wurde mit N-(Trimethylsilyl)Imidazol geschützt um zu ergeben. Die Trimethylsilylschutzgruppe ergab in diesem speziellen Fall mit der sehr gehinderten 2-Hydroxylgruppe die benötigte Chemoselektivität in der Position 2 in sämtlichen nachfolgenden Schritten. Eine Peterson-Reaktion mit Methyl(Trimethylsilyl)Acetat in Gegenwart von LDA in wasserfreiem Tetrahydrofuran ergab eine Mischung der geschützten Cyclohexylidenester 5a, 5b. Der letztgenannte wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid zu den Allylalkoholen 6a, 6b reduziert und abgetrennt und letztendlich in das gewünschte Phosphinoxid 7a und 7b durch in situ Umwandlung in das Tosylat mit BuLi und Tosylchlorid, gefolgt von Lithiumdiphenylphosphid und Oxidation mit Wasserstoffperoxid, umgewandelt. (Während all dieser Schritte wurde die 2-Trimethylsilyloxy-Gruppe nicht enfernt).
- Die Synthese des Windaus-Grundmann-CD-Ring-Ketons mit der angemessen geschützten Seitenkette ist in der Literatur sehr gut dokumentiert. Siehe E.G. Baggiolini et al., J. Org. Chem. (1986) 51, 3098; F.J. Sardina et al., J. Org. Chem. (1986) 51 1264; und U.S. Patent 4,804,502. In der vorliegenden Offenbarung wurde das kürzlich beschriebene Verfahren, d.h. Ozonolyse gefolgt von RuO&sub4;- Oxidation von käuflich erhältlichem Vitamin D&sub3; gewählt. Siehe J. Kiegiel et al., Tetrahedron Letters 32, 6057 (1991). Das 25-OH des Grundmann-Ketons wurde mit TES-Cl, Imidazol, in DMF geschützt, um die Chemoselektivität der 2-OTMS-Gruppe in dem 19-Nor-Produkt zu ergeben. Mit den erforderlichen Synthons an der Hand wurde dann die endgültige konvergente Bildung von 19-Nor-1α,2α- und -2β,25- Dihydroxycholecalciferol 9a, 10a, durchgeführt. Siehe B. Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. , (1978) 590; B. Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. , (1976) 2386; und H.T. Toh et al., J. Org. Chem. (1983), 48, 1414. Eine Wittig-Horner-Reaktion des aus 7a hergestellten Lithiumphosphinoxykarbanions und n- Butyllithium bei -78ºC in Tetrahydrofuran mit dem geschützten Windaus-Grundmann-Keton verlief so, daß sie das gewünschte 19- Nor-Vitamin-Derivat 9a ergab, das nach dem Entfernen der Schutzgruppe das kristalline 19-Nor-1α,2α,25-Trihydroxyvitamin D&sub3; 10a ergab; 10b wurde auf dieselbe Weise aus 7b erhalten.
- Zur Synthese des 19-Nor-2α(3'-Hydroxpropoxy)-1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; 14a, wurde 9a unter vorsichtig kontrollierten Bedingungen partiell hydrolisiert: d.h. 9a wurde mit einer Mischung von 8:8:1 Tetrahydrofuran:Essigsäure:Wasser bei Raumtemperatur für 4,5 Stunden behandelt und die resultierende Mischung durch HPLC getrennt, um das freie 2α-Hydroxyd 11a zu ergeben. 3-brom-1-tert.-butyldimethylsilyloxypropan 12 wurde als Alkylierungsagens gewählt und durch Silylierung aus dem entsprechenden Bromalkohol hergestellt. 11a wurde mit Natriumhydrid und der geschützten Bromverbindung 12 in Gegenwart von 18-Krone-6 in wasserfreiem DMF für 48 Stunden behandelt, um die geschützte Verbindung 13a zu ergeben, deren Schutzgruppe mit Bu&sub4;NF in THF entfernt wurde, um die erwartete Verbindung 14a zu ergeben; 14b wurde auf dieselbe Weise aus 11b erhalten. Unter denselben Bedingungen ergab 11a mit Benzylbromid nach dem Entfernen der Schutzgruppe 16a.
- Die Stereochemie an der Position 2 von wurde zuerst durch Trennen der Enantiomere, gefolgt von partieller Hydrolyse und Acylierung bestimmt. Die Struktur der beiden Enantiomere wurde dann durch NOE, gefolgt von 2D-NMR in deuteriertem Benzol bestimmt. Dies zeigte, daß unter den Reaktionsbedingungen die 2α- Verbindung 5a die Hauptkomponente war und die 2β-Verbindung 5b die geringere (3:1).
- Wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Hydroxylschutzgruppe" auf jede Gruppe, die allgemein für den Schutz von Hydroxyfunktionen während nachfolgender Reaktionen verwendet wird, einschließlich z. B. Acyl- oder Alkylsilylgruppen, wie Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, t-butyldimethylsilyl- und analoge Alkyl- oder Arylsilylradikale, oder Alkoxyalkylgruppen, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydropyranyl-. Ein "geschütztes Hydroxid" ist eine durch eine der obigen Hydroxylschutzgruppen derivatisierte Hydroxyfunktion. "Alkyl-" bedeuted ein gradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal von 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in sämtlichen seiner isomeren Formen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- etc. und die Ausdrücke "Hydroxyalkyl", "Fluoroalkyl" und "Arylalkyl-" beziehen sich auf ein derartiges Alkylradikal, das jeweils mit einer oder mehreren Hydroxy-, Fluoro- oder Arylgruppen substituiert ist. Eine " Acyl-"Gruppe ist eine Alkanoylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in all ihren isomeren Formen oder eine Aroylgruppe, wie Benzoyl-, oder Halo-, Nitro- oder alkylsubstituierte Benzylgruppen, oder eine Alkoxycarbonylgruppe des Typs Alkyl-O-CO-, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propyloxycarbonyl- etc., oder eine Dicarbonsäureacylgruppe, wie Oxalyl-, Malonyl-, Succinoyl-, Glutaroyl- oder Adipoyl-. Der Ausdruck "Aryl-" bezeichnet eine Phenyl- oder eine Alkyl-, Nitro- oder halogensubstituierte Phenylgruppe. Der Ausdruck Alkoxy bezeichnet die Gruppierung Alkyl-O-.
- Die Erfindung wird genauer durch die folgenden Erläuterungsbeispiele beschrieben. Bei diesen Beispielen besonderer durch arabische Ziffern (z. B. , , , etc.) bezeichnete Produkte beziehen sich auf die besonderen Strukturen, die so in der vorgehenden Beschreibung und in den Schemata so bezeichnet sind.
- Unter erster Bezugnahme auf Schema 1 wurde p- Toluolsulfonsäure (0,5 g) zu einer Lösung Chinasäure (12,74 g, 66,3 mmol) in Methanol gegeben. Die Lösung wurde für 24 Stunden gerührt. Festes NaHCO&sub3; (1,0 g) wurde hinzugegeben und die Lösung nach 15 Minuten filtriert und konzentriert, um 12,61 g (61,16 mmol) des Methylesters in 92-prozentiger Ausbeute zu ergeben.
- Tert.-Butyldimethylsilylchlorid (6,73 g, 44,62 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-(1R,3R,4R,5R) (-)Chinat (3,68 g, 17,85 mmol) und Triethylamin (6,2 ml, 44,62 mmol) in 44 ml wasserfreiem Dimethylformamid bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für weitere 14 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung extrahiert, über wasserfreim MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Mischungen von 5-10% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um 4,6 g (60%) 1 als weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 82-82,5ºC (nach Umkristallisieren aus Hexan). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 4,53 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1 H), 4,11 (ddd, 1 H), 3,76 (5, 3 H), 3,42 (dd, 1 H), 2,31 (bs, 1 H), 2,18 (bd, 1 H), 2,05 (ddd, 2 H), 1,82 (dd, 1 H), 0,91 (s, 9 H), 0,89 (s, 9 H) 0,15 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H), 009 (s, 3 H) MS m/e (relative Intensität) 377 (70), 227 (91).
- Diisobutylaluminiumhydrid (45 ml, 45,0 mmol, 1,0 M in Hexan) wurde zu einer Lösung des Esters (3,26 g, 7,5 mmol) in Ether (45 ml) bei -78ºC zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung auf -23ºC erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ether verdünnt und anschließend wurde 2N Kaliumnatriumtartrat langsam hinzugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Minuten gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit Salzlösung extrahiert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit 25 % Ethylacetat/Hexan weiter gereinigt, um 83 % 2 (2,52 g, 6,20 mmol) zu ergeben. Smp. 108-109ºC aus Hexan. ¹H-NMR (CDCL&sub3;, 500 MHz) δ 4,52 (bs, 1 H), 4,32 (bs, 1 H), 4,12 (ddd, 1 H), 3,40 (dd, 1 H), 3,33 (dd, 2 H), 2,28 (d, 1 H), 2,11 (dd, 1 H), 2,00 (ddd, 2 H), 1,52 (dd, 1 H), 1,33 (dd, 1 H), 0,91 (s, 9 H), 0,90 (s, 9 H), 0,16 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H), 0,12 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H), MS m/e (relative Intensität):349 (8), 331 (13), 239 (12), 199 (100).
- Mit Natriumperiodat gesättigtes Wasser (28,5 ml) wurde bei 0ºC zu dem Triol 2 (1,91 g, 4,7 mmol) in Methanol (124 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 1 Stunde gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 1,72 g (4,59 mmol) 3 (98 %) zu ergeben. Eine weitere Reinigung war nicht erforderlich. Smp. 98-100ºC aus Hexan. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 4,28 (m, 2 H), 3,80 (bs, 1 H), 2,77 (dd, 1 H, J=14,3, 3,4 Hz), 2,59 (dd, 1 H, J=13,1, 10,7 Hz), 2,45 (dd, 1 H, J=14,1, 5,2 Hz), 2,25 (bd, 1 H, J=15,9 Hz), 0,90 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), 0,08 (s, 3 H), 0,06 (s, 6 H), MS m/e (relative Intensität) 317 (62), 231 (16), 185 (76), 143 (100).
- N-(Trimethylsilyl)Imidazol (2,52 ml, 26,67 mmol) wurden zu einer Lösung des Ketoalkohols 3 (1,56 g, 4,167 mmol) in Methylenchlorid (38 ml) gegeben. Die Lösung wurde für 20 Stunden gerührt. Wasser (1 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. Kochsalzlösung und Methylenchlorid wurden zugegeben. Die Kochsalzlösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridfraktionen wurden mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie an Silicagel mit 10 % Ethylacetat in Hexan gereinigt, um 4 (1,76 g, 3,95 mmol) in 95 % Ausbeute zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 4,25 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,04 (m, 1 H), 2,74 (ddd, 2 H), 2,38 (dd, 1 H), 2,19 (dd, 1 H), 0,90 (s, 9 H), 086 (s, 9 H), 0,16 (s, 9 H), 0,07 (bs, 12 H), MS m/e (relative Intensität): 431 (5), 389 (100), 299 (45), 257 (28).
- n-Butyllithium (2,3 m1, 3,0 mmol) 1,3 M in Hexan wurde zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,42 ml, 3,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2,0 ml) bei -78ºC under Argon und mit Rühren zugegeben, wobei noch Methyl(Trimethylsilyl)acetat (0,49 ml, 3,0 mmol) zugegeben wurde. Nach 15 Minuten wurde die geschützte Ketoverbindung (0,629 g, 1,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (2, + 1 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei -78ºC für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherfraktionen wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch SepPak-Filtration in 5 % Ethylacetat in Hexan weitergereinigt, um 0,693 g (98 %) einer Mischung der beiden Stereoisomeren Allylester 5a und 5b zu ergeben. Für analytische Zwecke wurden die beiden Allylester mittels HPLC (1 % Ethylacetat in Hexan, Zorbax Sil 10 x 25 cm, mit Differentialrefraktometer als Detektor) getrennt.
- 5a Peak II (Hauptanteil) (S): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,04, 0,05, 0,08 (3H, 3H und 6H, jeweils s, 4x SiMe), 0,13 (9H, s, SiMe&sub3;), 0,86 (9H, s, Si-t-Bu), 0,89 (9H, s, Si-t-Bu), 2,00 (1H, dd, J=13,5, 4,7 Hz, 6β-H), 2,60 (1H, br d, J 13,5 Hz, 6α-H), 2,74 und 3,28 (1H und 1H, jeweils br m, 2-H&sub2;), 3,62 (1H, schmal m, 4β-H), 3,68 (3H, s, OMe), 3,86 (1H, q, J 4 Hz, 5α-H), 3,95 (1H, dt, J=9,5, 2,5 Hz, 3β-H), 5,63 (1H, s, 7-H).
- 5b Peak I (Minderanteil) (R): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,04, 0,05, 0,06 (3H, 3H und 6H, jeweils s, 4 x SiMe), 0,13 (9H, s, SiMe&sub3;), 0,84 (9H, s, Si-t-Bu), 0,89 (9H, s, Si-t-Bu), 2,12 (1H, dd, J=12,7, 3,8 Hz, 6α-H), 2,57 (1H, br t, J 12 Hz, 6β-H), 2,62 und 3,35 (1H und 1H, jeweils br d, J 13 Hz, 2-H&sub2;), 3,65 (1H, schmal m, 4α-H), 3,66 (3H, s, OMe), 3,86(1H, q, J 4 Hz, 3β-H), 3,99 (1H, dt, J=9,9, 3,7 Hz, 5α-H), 5,70 (1H, s, 7-H).
- Eine Lösung von 410 mg der Mischung der Ester 5a, 5b (0,82 mmol) in 8 ml wasserfreiem Toluol wurde bei -78ºC unter Argon mit 7 ml (10,5 mmol) einer 1,5 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol behandelt. Nach der Zugabe wurde das Rühren bei -78ºC für eine Stunde fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Zugabe von 2N Kaliumnatriumtartrat gequencht, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Schnellfiltration über eine Silicagelsäule unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 352 mg (91 %) der Alkohole 6a und 6b zu ergeben, die durch HPLLC, Zorbax Sil 10 x 25 cm Säule, 10 % Ethylacetat in Hexan, getrennt wurden. Zuerst eluierte der geringere Anteil des 4R-Alkohols (42 mg) 6b gefolgt von dem Hauptanteil des 4S-Alkohols 6a (188 mg) (61% Rückgewinnung).
- 6a Peak II (Hauptanteil) (S): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) d 0,04, 0,05, 0,06, 0,07 (3H, jeweils s, 4x SiMe), 0,13 (9H, s, SiMe&sub3;), 0,87 und 0,89 (9H und 9H, jeweils s, 2x Si- t-Bu), 1,93 (1H, dd, J=13,5, 5,5 Hz, 6β-H), 2,24 (1H, br d, J 12,6 Hz, 2β-H), 2,38 (1H, dd, J=12,6 Hz, 9,2 Hz, 2α-H), 2,50 (1H, dd, J=13,5 3,5 Hz, 6α-H) 3,57 (1H, schmal m, 4β- H), 3,80 (1H, dt, J=3,5 Hz, 5,5 Hz, 5α-H) 3,89 (1H, ddd, J=9,2 3,0 2,6 Hz, 3β-H), 4,13 (2H, m, 8-H&sub2;), 5,45 (1H, t, J=6,9 Hz, 7-H).
- 6b Peak I (Minderanteil) (R): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,06, 0,07 (6H und 6H, jeweils s, 2x SiMe&sub2;), 0,13 (9H, s, SiMe&sub3;) 0,87 und 0,89 (9H und 9H, jeweils s, 2x Si-t-Bu), 2,06 (1H, dd, J=12,3, 3,9 Hz, 6α-H), 2,23 (1H, dd, J=13,6, 4,0 Hz, eines von 2-H&sub2;), 2,38 (1H, br d, J=13,6 Hz, eines von 2-H&sub2;), 2,45 (1H, br t, J 11 Hz, 6β-H), 3,62 (1H, dd, 4,0 und 2,0 Hz, 4α-H), 3,82 (1H, q, J 4 Hz, 3β-H), 3,89 (1H, ddd, J=10, 4 und 2 Hz, 5α-H), 4,03 und 4,12 (1H und 1H, jeweils br m, 8-H&sub2;), 5,57 (1H, t, J=7,1 Hz, 7-H).
- 265 mg des trockenen Allylalkohols 6a (0,56 mmol) wurden in 5,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 0,35 ml (0,56 mmol) n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) wurden unter Argon zugegeben. 106 mg (0,56 mmol) umkristallisiertes, trockenes Tosylchlorid wurde in 1,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und zu der Allylalkohol-BuLi-Lösung bei 0ºC unter Argon zugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC für 5 Minuten gerührt und bei 0ºC an die Seite gestellt.
- In einer weiteren trockenen Flasche, in der die Luft durch Argon ersetzt wurde, wurden 350 ml (0,56 mmol) n- Butyllithium (1,6M in Hexan) zu 100 ml (0,56 mmol) Diphenylphosphin in 200 µl wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0ºC und unter Rühren und unter Argon zugegeben. Zu der orangenen Lösung wurde bei 0ºC die Tetrahydrofuranlösung des Allyltosylats unter Argon gegeben. Die resultierende orangene Lösung wurde für weitere 30 Minuten bei 0ºC gerührt und durch Zugabe von Wasser gequencht. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanschicht wurde mit 20 ml 10-prozentigem Wasserstoffperoxid bei 0ºC eine Stunde gerührt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und mit kaltem, wässrigen Natriumsulfit, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MGSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 % 2-Propanol in Hexan gelöst und über ein Silica SepPak gegegeben und mittels HPLC (Zorbax-Sil 9,4 x 25 cm Säule, 20 % 2-Propanol in Hexan) gereinigt, um 220 mg (60 %) des kristallinen Phosphinoxids 7a zu ergeben.
- 7a UV (EtOH): λmax 258, 265, 272 nm. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ - 0,02, 0,00, 0,01, 0,03 (3H, jeweils s, 4 x SiMe), 0,09 (9H, s, SiMe&sub3;), 0,83 und 0,87 (9H und 9H, jeweils s, 2 x Si-t-Bu), 1,86 (1H, br d, J 13,5 Hz, eines von 6-H&sub2;), 1,99 und 2,08 (1H und 1H, jeweils m, 2-H&sub2;), 2,42 (1H, br d, J 13,5 Hz, eines von 6-H&sub2;), 3,10 (2H, m, 8-H&sub2;), 3,51 (1H, schmal m, 4β-H), 3,72 (1H, dt. J=3,7, 5,2 Hz, 5αH), 3,81 (1H, ddd, J=8,8, 4,2, 2,4 Hz, 3β-H), 5,24 (1H, q, J=6,9 Hz, 7-H), 7,46, 7,52 und 7,71 (4H, 2H und 4H, jeweils m, Ar-H). Massenspektrum (genaue Masse berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub9;O&sub4;Si&sub3;P 658,3459, gefunden 658,3453), m/e (relative Intensität) 658 (M+, 1), 643 (3), 601 (100), 526 (12), 469 (43).
- 7b wurde auf dieselbe Weise wie 7a hergestellt, außer daß vom korrespondierenden 6b ausgegangen wurde.
- 7b ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,02, (12H, s, 2 x SiMe), 0,09 (9H, s, SiMe&sub3;) 0,85 (18H, s, 2x Si-t-Bu), 1,88 (1H, br d, J 14 Hz, eines von 2-H&sub2;), 2,01 (1H, br d J 12 Hz, 6α-H), 2,06 (1H, br d, J 14 Hz, eines von 2-H&sub2;), 2,34 (1H, br m, 6β-H) 3,02 und 3,14 (1H und 1H, jeweils br m, 8-H&sub2;), 3,51 (1H, schmal m, 4α-H) 3,71 (1H, q, J=4,4 Hz, 3β-H), 3,84 (1H, m, 5α-H), 5,27 (1H, m, 7-H), 7,46, 7,52 und 7,71 (4H, 2H und 4H, jeweils m, Ar-H).
- Nun bezugnehmend auf Schema II wurde das CD-Ringfragment für das 19-Nor-Vitamin D-Derivat durch Ozonolyse von kommerziell erhältlichem Vitamin D&sub3; hergestellt, um 20 bereitzustellen, gefolgt von einer RuO&sub4;-Oxidation, um 25- Hydroxy-Grundmann-Keton 21 zu ergeben. Zu 30 mg des Ketons 21 (0,1 mmol) und 28 mg Imidazol (0,41 mmol) in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 40 ml Triethylsilylchlorid (0,24 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und getrennt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel SepPak Säule in 10 % Ethylacetat in Hexan gegeben und nach dem Einengen mittels HPLC (Zorbax Sil 9,4 x 25 cm Säule, 10 % Ethylacetat in Hexan, unter Verwendung eines Differentialrefraktometers) gereinigt, um 31 mg (79 %) des reinen, geschützten Ketons 8 zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,56 (6H, q, J=8,0 Hz, 3 x Si-CH&sub2;), 0,64 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,94 (9H, t, J=8,0 Hz, 3 x SiEt), 0,95 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H&sub3;), 1,19 (6H, br s, 26- und 27-H&sub3;), 2,45 (1H, dd, J=11,7, 7,4 Hz, 14α-H).
- 16,9 mg (25,7 µmol) Phosphinoxid 7a wurden in 200 µl wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf 0ºC gekühlt, wobei dann 20 µl (26 µmol) n-Butyllithium (1,3 Mol in Hexan) unter Rühren und unter Argon zugegeben wurden. Die Lösung färbt sich tief organe. Die Mischung wurde auf -78ºC gekühlt und 7,5 mg (21 µmol) des geschützten Ketons 8 wurden in 200 µl + 100 µl wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon bei -78ºC für eine Stunde gerührt (nach dieser Zeit wurde die Lösung farblos) und 18 Stunden bei Raumtemperatur. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 % Ethylacetat in Hexan gelöst, über eine Silica SepPak gegeben und mit 40 ml desselben Lösungsmittels gewaschen, um das 19-Nor-Vitamin D-Derivat 9a zu ergeben. Das SepPak wurde dann mit 20 % 2-Propanol in Hexan gewaschen, um 5 mg des nicht veränderten Diphenylphosphinoxids zurückzugewinnen. 9a wurde mittels HPLC unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan (Zorbax Sil 9,4 x 25 cm Säule) gereinigt, um 8,2 mg des geschützten 19-Nor-Vitamin D&sub3;-Derivats 9a (54 %) zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,04, 0,05, 0,06 (3H, 3H, und 6H, jeweils s, 4x SiMe), 0,12 (9H, s, SiMe&sub3;), 0,55 (3H, s, 18- H&sub3;), 0,56 (6H, q, J=7,4 Hz, 3 x SiCH&sub2;), 0,87 und 0,88 (9H und 9H, jeweils s, 2 x Si-t-Bu), 0,92 (3H, d, J=6,1 Hz, 21- H&sub3;), 0,95 (9H, t, J=7,4 Hz, 3 x SiEt), 1,19 (6H, br s, 26- und 27-CH&sub3;), 2,79 (1H, br d, J=12,6 Hz, 9β-H), 3,53 (1H, m, 2β-H), 3,80 (1 H, m, 3α-H), 3,88 (1 H, m, 1β-H), 5,81 und 6,10 (1H und 1H, jeweils d, J=11,4 Hz, 6- und 7-H).
- Massenspektrum (genaue Masse berechnet für C&sub4;&sub7;H&sub9;&sub4;O&sub4;Si&sub4; 834,6229, gefunden 834,6241) m/e (relative Intensität) 834 (12), 805 (3), 702 (100), 645 (18), 599 (45).
- Alles 9a wurde in 1,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 150 µl einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 16 Stunden gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10-prozentiger NaHCO&sub3; Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiern MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silica SepPak filtriert und mittels HPLC (Zorbax Sil 9,4 x 25 cm Säule, 30 % 2-Propanol in Hexan) gereinigt, um 1,48 mg reines 1α,2α,25-Trihydroxy-19-Nor-Vitamin D&sub3; 10a zu ergeben.
- UV (in EtOH) λmax: 2β, 251,5, 261 nm. Massenspektrum m/e (relative Intensität): 420 (M+, 100), 402 (55), 384 (18), 245 (45), 95 (95), 59 (95).
- 10a(2α-OH): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,55 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H&sub3;), 1,22 (6H, s, 26- und 27- CH&sub3;), 2,62 (1H, dd, J=13,0, 4,2 Hz), 2,79 (1H, br d, J=12,9 Hz), 2,90 (1 H, dd, J=14,3 4,2 Hz), 3,25 (1H, br m), 3,53 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 3,79 (1H, br m), 4,10 (1H, m), 5,81 und 6,38 (1H und 1H, jeweils d, J=11,0 Hz, 6- und 7- H).
- 10b wurde auf dieselbe Weise wie 10a hergestellt, außer daß vom korrespondierenden 7b (Struktur nicht dargestellt) ausgegangen wurde.
- 10b (2β-OH): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,55 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,94 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H&sub3;), 1,22 (6H, s, 26- und 27- CH&sub3;), 2,79 (1H, br d, J=13,0 Hz), 3,36 (2H, br m), 3,49 (1H, m), 3,68 (1H, br m), 4,08 (1H, m), 5,84 und 6,29 (1 H und 1 H, jeweils d, J=11,3 Hz, 6- und 7-H).
- Schema III erläutert die Herstellung von 1α,25-Dihydroxy- 2α-(3'-Hydroxypropoxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3; (14a) und 1α,25- Dihydroxy-2α(Benzyloxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3; (16a).
- 10 mg 9a wurden 4,5 Stunden bei Raumtemperatur mit 3 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran/Essigsäure/Wasser (8:8:1) bei Raumtemperatur gerührt. Methylacetat wurde zugegeben und es wurde mit eiskaltem Wasser, und eiskaltiger 10-prozentiger NaHCO&sub3; Lösung bis zur Neutralität gewaschen, wieder mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC gereinigt (Zorbax Sil 10 x 25 cm Säule, 5 % Ethylacetat in Hexan) um (in Reihenfolge der eluierten Peaks) 1,2 mg des unveränderten Ausgangsmaterials (12 %), 3,5 mg der erwarteten 2-Hydroxy-Verbindung 11a (38 %) und 0,75 mg 25-Hydroxy-Verbindung (10 %) (gesamt wiedergewonnen 60 %) zu ergeben.
- 11a (2α-OH): ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,06, 0,07, 0,08, 0,10 (jeweils 3H, jeweils s, 4 x SiMe), 0,55 (3H, s, 18- H&sub3;), 0,56 (6H, q, J=7,8 Hz, 3x SiCH&sub2;) 0,87 und 0,88 (9H und 9H, jeweils s, 2 x Si-t-Bu), 0,93 (3H, d, J=6,4 Hz, 21-H&sub3;), 0,95 (9H, t, J=7,8 Hz, 3 x SiEt), 1,19 (6H, br s, 26- und 27-CH&sub3;), 2,27 (1H, d, J=3,3 Hz, OH), 2,79 (1H, dd, J=12,3, 4,2 Hz, 9β-H), 3,51 (1H, dt, J 6 und 3 Hz; nach D&sub2;O: dd, J=5,8, 2,7 Hz, 2β-H), 3,91 (1H, dt, J=4,3, 5,8 Hz, 3α-H), 4,00 (1H, dt, J 7,5, 3 Hz, 1β-H), 5,80 und 6,16 (1H und 1H, jeweils, d, J=11,2 Hz, 6- und 7-H).
- 11b (nicht dargestellt) wurde auf dieselbe Weise wie 11a hergestellt, außer daß von 9b (nicht dargestellt) ausgegangen wurde.
- 11b (2β-OH); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,06, 0,07, 0,08, 0,10 (jeweils 3H, jeweils s, 4x SiMe), 0,54 (3H, s, 16-H&sub3;, 0,56,(6H, q, J=0,8 Hz, 3x SiCH&sub2;), 0,86 und 0,89 (9H und 9H, jeweils s, 2x Si-t-Bu), 0,93 (3H, d, J=6 Hz, 21-H&sub3;), 0,94 (9H, t, J=8,0 Hz, SiEt), 1,19 (6H, br s, 26- und 27-CH&sub3;), 2,81 (1H, br d, J 13 Hz, 9β-H), 3,59 (1H, schmal m, nach D&sub2;O : dd, J=3,6, 3,3 Hz, 2α-H), 4,00 (2H, m, 1β- und 3α-H), 5,80 und 6,19 (1H und 1H, jeweils d, J=11,0 Hz, 6- und 7- H).
- 1,4 g (1 mmol) 3-Brom-1-Propanol wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid und 3,0 g Imidazol gelöst, gefolgt von 3,3 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, welches bei 0ºC unter Rühren zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Es wurde Ether zugegeben und die Etherphase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine kleine Silicagelsäule gegeben und mit Hexan eluiert, um 2,03 g (80 %) reines 12 zu ergeben.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,06 (6H, s, SiMe&sub2;), 0,90 (9H, s, Si-t-Bu), 2,03 (2H, quint., J 6 Hz, C-CH&sub2;-C), 3,51 (2H, t, J=6,2 Hz, CH&sub2;-O), 3,73 (2H, t, J=5,8 Hz, CH&sub2;-Br).
- 1,6 mg (2 µmol) 11a wurden in 200 µl wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 3 mg Natriumhydrid (als 60- prozentige Öldispersion) wurden zugegeben, gefolgt von 3 mg 18-Krone-6 und 5µl der Bromverbindung 12, wobei die Mischung unter Argonatmosphäre für 48 Stunden gerührt wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel SepPak-Säule gegeben und in AcOEt eingeengt.
- 13a: ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,04, 0,05, 0,06, 0,07 (6H, 6H, 3H, 3H, jeweils s, 6x SiMe), 0,55 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,56 (6H, q, J=7,5 Hz, 3 x SiCH&sub2;) 0,87 und 0,88 und 0,89 (9H, 9H und 9H, jeweils s, 3 x Si-t-Bu), 0,93 (3H, d, J=6 Hz, 21- H&sub3;), 0,95 (9H, t, J=7,5 Hz, 3 x SiEt), 1,19 (6H, br s, 26und 27-CH&sub3;), 2,79 (1H, br d, J=14 Hz), 3,12 (1H, m), 3,4- 4,1 (wenigstens 7H, komplex m), 5,80 und 6,12 (1H und 1H, jeweils d, J=11 Hz, 6- und 7-H).
- Der Rückstand wurde in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und 0,5 ml Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF) wurden zugegeben und anschließend unter Argonatmosphäre für 20 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und 10-prozentiger NaHCO&sub3;-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel SepPak Säule in 1:1 2-Propanol- Hexan gegeben und mittels HPLC (Zorbax Sil 10mm x 25 cm Säule, 40 % 2-PrOH-Hexan) gereinigt, um 202 µg des erwarteten Produkts 14a (Gesamtausbeute aus 11a 21 %) und 20 µg von 10a zu ergeben.
- 14a UV (in EtOH) λmax: 243, 251,5, 261 nm. Massenspektrum (genaue Masse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub5;&sub0;O&sub5; 478,3658, gefunden 478,3659), m/e (relative Intensität) 478 (M+, 5), 460 (6), 442 (2), 402 (4), 384 (3), 245 (15), 184 (20), 142 (100), 95 (50), 59 (38), ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHZ) δ 0,55 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,93 (3H, d, J=6,8 Hz, 21-H&sub3;), 1,22 (6H, s, 26- und 27-H&sub3;), 3,3-4,2 (wenigstens 7H, Komplex m), 5,83 und 6,34 (1H und 1H, jeweils d, J=11,2 Hz, 6- und 7-H).
- 14b wurde auf dieselbe Weise wie 14a hergestellt, außer daß vom korrespondierenden 11b (Struktur nicht dargestellt) ausgegangen wurde.
- 14b UV (in EtOH) max: λ 243, 251,5, 261 nm. Massenspektrum m/e (relative Intensität) 478 (M+, 5), 460 (20), 442 (18), 424 (4), 384 (3), 245 (28), 181 (28), 95 (50), 69 (100), 59 (68). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,54 (3H, s, 18-H&sub3;), 0,94 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H&sub3;), 1,22 (6H, s, 26- und 27-H&sub3;), 2,79 (1H, br d, J 12Hz, 9β-H), 3,0-4,3 (wenigstens 7H, komplex m), 5,83 und 6,29 (1H und 1H, jeweils d, J=11,2 Hz, 6- und 7-H).
- 1,6 mg (2 µl) (11a) wurden in 200 µl wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 3 mg Natriumhydrid (als 60- prozentige Öldispersion) gefolgt von 3 mg 18-Krone-6 und 6 µl einer Benzylbromidbenzollösung (hergestellt aus 120 µl Benzylbromid in 1 ml Benzol) wurden zugegeben und die Mischung für 48 Stunden unter Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Silicagel SepPak-Säule gegeben und anschließend eingeengt um 860 µg 15a Rohprodukt zu ergeben, das ohne Reinigung von den Schutzgruppen befreit wurde. 860 µg 15a Rohprodukt wurde in 200 µl Methanol gelöst und 10 mg Methanol gewaschenes AG- 50W-X4 Kationenaustauscherharz zugegeben. Die Mischung wurde unter Argonatmosphäre für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über eine SepPak-Silicakartusche gefiltert und mit 2-Propanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mittels HPLC (Zorbax Sil 10 mm x 25 cm Säule, 30 % 2-PrOH- Hexan-Mischung) gereinigt, um 170 µg der 2α- Benzyloxyverbindung 16a zu ergeben.
- 16a: UV (in EtOH) λ max: 243, 251,5, 261 nm. Massenspektrum (genaue Masse berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub5;&sub0;O&sub4; 510,3709 gefunden 510,3703), m/e (relative Intensität) 510 (11), 492 (8), 474 (2), 401 (8), 91 (100). ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 500 MHz) δ 0,55 (3 H, s, 18-H&sub3;), 0,93 (3H, d, J=6,7 Hz, 21-H&sub3;), 1,22 (6H, s, 26- und 27-H&sub3;), 2,79 (2H, m), 3,45 (1 H, dd, J=7,3, 3,0 Hz, 2β-H), 3,97 (1H, m, 3α-H), 4,11 (1 H, m, 1β-H), 4,65 und 4,72 (1 H und 1 H, jeweils d, J=11,8 Hz, O-CH&sub2;'), 5,83 und 6,33 (1 H und 1 H, jeweils d, J=11,2 Hz, 6- und 7-H), 7,2- 7,4 (5H, br m, Ar-H). SCHEMA I SCHEMA II SCHEMA III SCHEMA IV
- Die neuen Verbindungen dieser Erfindung zeigen ein nichterwartetes biologisches Aktivitätsmuster. Sämtliche der 19-Nor- Verbindungen zeigten eine hohe Wirksamkeit bei der Begünstigung der Differentiation maligner Zellen. Die beiden 2-Hydroxy-Analoga zeigten beim in vivo Calciumtransport nur eine geringe oder keine Mobilisierung des Knochencalciums; das 2β-Analoge mehr als das 2α- Analoge; während das 2α-Hydroxypropoxy-Analoge ein selektives Aktivitätsprofil zeigte, in Kombination mit hoher Wirksamkeit bei der Induzierung von Differentiationen maligner Zellen mit sehr geringer Mobilisierungsaktivität für das Knochencalcium. Dies wird durch die Ergebnisse der biologischen Assays dargestellt, die für die beanspruchten 19-Nor-Vitamin D&sub3; Verbindungen erhalten wurden, die in den Figuren 1 und 2 und Tabelle 1 zusammengefasst sind. Figur 1 zeigt einen Vergleich der Aktivität des bekannten aktiven Metaboliten 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; und zwei der 19-Nor-Analoga bei der Induktion der Differentiation menschlicher Leukämiezellen (HL-60 Zellen) in der Kultur gegenüber normalen Zellen (Monocyten). Die Differentiationsaktivität wurde mittels einem Standard-Differentiationsassay bewertet, der in Figur 1 als NBT (nitroblue tetrazolium reduction) abgekürzt ist. Das Assay wurde gemäß bekannten Verfahren durchgeführt, wie z. B. durch Deluca et al, U.S. Patent 4,717,721 und Ostrem et al, J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987 angegeben. Für das Assay ist die Differentiationsaktivität der Testverbindungen in Prozent der HL- 60 Zellen, die in Erwiderung einer gegebenen Konzentration der Testverbindung zu normalen Zellen differenzierten, ausgedrückt.
- Die in Figur 1 zusammengefassten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die neuen Analoga 1α,2α,25-Trihydroxy-19-Nor-Vitamin D&sub3; und 1α,25- Dihydroxy-2α-(3'-Hydroxypropoxy)-19-Nor-Vitamin D&sub3; bei der Begünstigung der Differentiation von Leukämiezellen genauso wirksam sind wie 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;. In dem NBT-Assay wird beinahe an 90 % der Zellen eine Differentiation durch 1α,25- Dihydroxyvitamin D&sub3; bei einer 1 x 10&supmin;&sup7; molaren Konzentration eine Differentiation induziert und derselbe Differentiationsgrad wird bei den beiden 19-Nor-Analoga erreicht.
- Figur 2 zeigt einen Vergleich derselben drei Verbindungen wie in Figur 1, wobei deren relative Aktivität mit Bezug auf die kompetitive Bindung an den Vitamin D Rezeptor dargestellt ist. Die kompetitive Rezeptorbindung wurde mit Kernextrakt von Schweinen durchgeführt, wie in Perlman et al. Biochemistry 29 190-196 (1990) beschrieben, wobei das Schweine-Extrakt wie von Dame et al, PNAS 82, 7825-7829 (1985), beschrieben, verwendet wird. Diese Daten werden verwendet, um zu zeigen, daß die hierin beschriebenen Verbindungen eine relativ hohe in vivo Aktivität besitzen und eine etwas geringere Aktivität als 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; beim Binden an den Vitamin D-Rezeptor.
- Im Hinblick auf die in Tabelle 1 angegebenen biologischen Daten der calcemischen Aktivität dieser Verbindungen wurden Holtzmann Säuglingsratten auf 0,47 % Ca, 3 % P, für eine Woche gehalten, dann auf eine niedrige Ca-Diät (0,02 % Ca) für weitere drei Wochen umgestellt. Während der vierten Woche wurden sämtlichen Tieren geeignete Verbindungen über die peritonale Kavität verabreicht. Alle Dosen wurden in Ethanol/Propylenglycol (5/95) suspendiert und täglich für 7 Tage verabreicht. Keine der Verbindungen erzeugte Hypercalcemie über die 7-tägige Dosierungsperiode. Das 19-Nor-2α- Hydroxypropoxy-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; mobilisierte geringe Mengen Ca aus Knochen bei 130 oder 325 pmol täglich. Diese Level konnten jedoch leicht durch Herabsetzen der Dosis kontrolliert werden und die diesbezügliche Aktivität lag weit unterhalb der der Standardverbindung, 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;.
- Die Daten in Tabelle 1 zeigen, daß 19-Nor-1α,2α,25- Trihydroxyvitamin D&sub3; eine biologische Aktivität beim intestinalen Transport besitzt, die ähnlich der von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; ist, aber geringe oder keine Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität besitzt, sogar wenn es bei 325 pmol/Tag gegeben wird. Gleicherweise besitzt die 1α,2β,25-Trihydroxyvitamin D&sub3;-Verbindung eine beträchtliche Aktivität beim intestinalen Calciumtransport, ihr fehlt aber wiederum Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität. Andererseits besitzt die 19-Nor-2α-Hydroxypropoxy-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;- Verbindung ein Aktivitätsprofil, daß dem von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; ähnlich ist, besitzt aber eine bevorzugte Aktivität hinsichtlich der Knochencalciummobilisation.
- Die 2-Propoxy-Verbindung wäre unter solchen Umständen nützlich, bei denen ein erhöhter Knochen-Turnover erwünscht ist, wie bei Osteoporose mit geringem Knochen-Turnover. Die anderen beiden Verbindungen finden wegen ihrer niedrigen Calcium- Mobilisierungsaktivität mit der normalen Differenzierungsaktivität, dem normalen Binden an den Rezeptor und der normalen Calciumtransportakvität Einsatz als Behandlungsmittel zur Behandlung der postmenopausalen und senilen Osteoporose. Die Verbindungen, die gegen Krebs oder Psoriasis in Frage kommen, könnten wegen ihrer Tendenz keine Hypercalcemie hervorzurufen die 2α und 2β-Hydroxyverbindungen sein.
- Zu Behandlungszwecken können die neuen Verbindungen dieser Erfindung als Lösungen in unschädlichen Lösungsmitteln formuliert werden, oder als Emulsionen, Suspensionen oder Dispersionen in geeigneten harmlosen Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die feste Träger gemäß im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Methoden enthalten. Für topische Anwendungen werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremen oder Salben oder ähnliche für topische Applikationen geeignete Vehikel formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch akzeptable und nicht-toxische Hilfsstoffe enthalten, wie Stabilisatoren, Anti-Oxidanzien, Bindemittel, Farbmittel oder Emulgatoren oder geschmacksverändernde Mittel.
- Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion verabreicht oder durch intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen oder in der Form von oralen Dosen über den Verdauungskanal oder topisch in der Form von Salben, Lotionen oder in geeigneten transdermalen Pflastern. Zur Behandlung maligner Erkrankungen, werden die 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen dieser Erfindung den Menschen in Dosierungen verabreicht, die ausreichen, um die Proliferation maligner Zellen zu inhibieren und ihre Differentiation in normale Monocyten-Macrophagen zu induzieren. Geeignete Dosen reichen von 1 bis 500 µg Verbindung pro Tag, als Einzeldosis oder Individualdosierungen, wobei solche Dosierungen in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit, ihrer Stärke und der Reaktion oder den Zustand der behandelten Person eingestellt werden, wie auf dem Fachgebiet gut verstanden wird.
- Es ist somit zu sehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Anwendung bei der Behandlung von seniler oder postmenopausaler Osteoporose als auch bei Osteoporose mit niedrigem Knochen- Turnover finden. Diese Verbindungen können entweder während und nachfolgend der Menopause oder vor dem Beginn der Menopause verabreicht werden. TABELLE 1
Claims (13)
1. Vitamin D-Verbindung mit der Struktur:
worin X&sub1; und X&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff oder eine
Hydroxy-Schutzgruppe sind, R&sub1;, die entweder in α- oder in β-
Stellung stehen kann, eine Hydroxylgruppe, eine geschützte
Hydroxylgruppe oder die Gruppe OR&sub3; ist, wobei R&sub3; eine Alkyl-,
Hydroxyalkyl-, Fluoroalkyl-, Arylalkyl oder Arylgruppe ist, und
R&sub2; Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe ist.
2. 1α,2α,25-Trihydroxy-19-nor-vitamin D&sub3;.
3. 1α,2β,25-Trihydroxy-19-nor-vitamin D&sub3;.
4. 1α,25-dihydroxy-2α-(3'hydroxypropoxy)-19-nor-vitamin D&sub3;.
5. 1α,25-dihydroxy-2β-(3'hydroxypropoxy)-19-nor-vitamin D&sub3;.
6. 1α,25-dihydroxy-2α(benzyloxy)-19-nor-vitamin D&sub3;.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine 19-Nor-
vitamin D-Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6
beansprucht, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Arzneimittelträger.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der
die 19-Nor-vitamin D-Verbindung 1a,2a,25-Trihydroxy-19-nor-
vitamin D&sub3;, 1a,2b,25-Trihydroxy-19-nor-vitamin D&sub3;, 1a,25-
dihydroxy-2a-(3'-hydroxypropoxy)-19-nor-vitamin D&sub3;, 1a,25-
dihydroxy-2b-(3'-hydroxypropoxy)-19-nor-vitamin D&sub3; oder 1a,25-
dihydroxy-2a(benzyloxy)-19-nor-vitamin D&sub3; ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, bei der die 19-
Nor-Verbindung in einem unverdaulichen und nicht toxischen
flüssigen Vehikel gelöst ist, wobei die Lösung eingekapselt
ist.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, die eine
Formulierung mit langsamer Freisetzung ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 10, die 1
bis 500 µg der 19-Nor-vitamin D&sub3;-Verbindung enthält.
12. Vitamin D-Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6
definiert, zur Behandlung von Osteoporose.
13. Vitamin D-Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6
definiert, zur Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei sie in
einer Menge von 1 bis 500 µg pro Tag verabreicht wird.
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