DE69414586T2

DE69414586T2 - Verfahren zur herstellung von indolizinderivaten

Info

Publication number: DE69414586T2
Application number: DE69414586T
Authority: DE
Inventors: Akio Ibaraki 305 Kuroda; Satoshi Souraku-Gun Kyoto 619-02 Okada; Kozo Ibaraki 305 Sawada; Hirokazu Hyogo 665 Tanaka; Shinya Ibaraki 305 Watanabe
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1999-04-29
Anticipated expiration: 2014-09-07
Also published as: HU9600606D0; JPH09502200A; CA2171308A1; ATE173259T1; CN1130907A; JP3160909B2; EP0717742A1; HU216156B; WO1995007279A3; EP0717742B1; DE69414586D1; KR100339068B1; ES2127937T3; HUT74290A; US5780633A; WO1995007279A2; CN1043992C; KR960704889A; GB9318790D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von Indolizin-Derivaten, die pharmakologische Wirkungen aufweisen, wie eine inhibitorische Wirkung auf Testosteron-5α-Reduktase und ähnliche.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist wie in Anspruch 1 definiert. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist sehr nützlich für die industrielle Herstellung von Indolizin-Derivaten.
Geeignete Salze der Verbindungen (I), (II) und (III) sind konventionelle ungiftige pharmazeutisch verträgliche Salze und können einschließen: ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, z. B. ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Cäsiumsalz, etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein organisches Aminsalz (z. B. ein Triethylaminsalz, ein Pyridinsalz, ein Picolinsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, etc.), etc.; ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. ein Hydrochlorid, ein Hydrobromid, Sulfat, ein Phosphat, etc.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäure- Additionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, etc.); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, etc.); und ähnliche, und ein bevorzugtes Beispiel davon ist ein Säureadditionssalz.
In den obigen und nachfolgenden Schilderungen der vorliegenden Patentbeschreibung werden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Definitionen, die die vorliegende Erfindung in ihrem Umfang einschließt, im folgenden detailliert erläutert.
Der Ausdruck "(C&sub1;-C&sub6;)" beabsichtigt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome zu bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist.
Geeignetes "(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl" kann geradkettiges oder verzweigtes einschließen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen(en) wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und ähnliche und Bevorzugte davon weisen 1 bis 6 Kohlenstoffatome und noch Bevorzugtere weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Geeignetes "(C&sub1;-C&sub6;)Alkylen" bedeutet geradkettiges oder verzweigtes bivalentes (C&sub1;-C&sub6;)Alkan wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Propylen und ähnliche, das durch Oxo substituiert sein kann.
Ein geeigneter "Säurerest" kann Halogen (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Acyloxy (z. B. Acetoxy, Tosyloxy, Mesyloxy, etc.) und ähnliche einschließen.
Geeignetes "(C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen" bedeutet eines mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Vinylen, Propenylen und ähnliche.
Aryl wird ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl (z. B. Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl, Isobutylphenyl, etc.) oder Halogen (z. B. Chlorphenyl, etc.), und ähnliche.
"Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl" bedeutet geradkettiges oder verzweigtes (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, das durch Arylgruppe(n) wie oben definiert substituiert sein kann, die geeignete Substituent(en) wie unten definiert aufweisen können. Es kann einschließen: Trityl, Benzhydryl, Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl, 1-Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl, Phenylheptyl, Phenyloctyl, Phenyldecyl, 2,2-Dimethyl-1-phenylpropyl, etc. und z. B. Ar(nieder)alkyl, substituiert durch einen oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl wie oben erwähnt, Halogen wie oben erwähnt, Cyano, Carboxy, geschütztes Carboxy wie unten erwähnt, Aryl, das geeignete Substituent(en) aufweisen kann, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl und Halogen wie oben erwähnt, amidiertes Carboxy wie unten erwähnt, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, etc.), Hydroxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl (z. B. Hydroxyisobutyl, etc.), geschütztes Hydroxy (C&sub1;-C&sub1;&sub0;) alkyl wie (C&sub1;-C&sub6;) Alkanoyloxy (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkyl (z. B. Acetoxyisobutyl etc.), Cyclo(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- alkyl (z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, etc.), (C&sub2;- C&sub6;)Alkenyl (z. B. Vinyl, Propenyl, Butenyl, etc.), und (C&sub2;-C&sub6;)- Alkinyl (z. B. Ethinyl, Propinyl, Butinyl, etc.). Spezifische Beispiele des so definierten "Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, das geeignete Substituenten aufweisen kann" können Methylbenzyl, Isobutylbenzyl, (Methylphenyl) ethyl, (Isobutylphenyl)ethyl, (Methylphenyl)propyl, (Isobutylphenyl)propyl, (Isobutylphenyl)butyl, (Methylphenyl)pentyl, (Isobutylphenyl)pentyl, (Isobutylphenyl)- hexyl, Bis(methylphenyl)methyl, Bis(propylphenyl)methyl, Bis- (butylphenyl)methyl, Bis(isobutylphenyl)methyl, Bis(chlorphenyl)methyl, (Cyano)(isobutylphenyl)methyl, (Carboxy)(isobutylphenyl)methyl, (Benzyloxycarbonyl)(isobutylphenyl)methyl, (N,N- Diethylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (t-Butylcarbamoyl)- (isobutylphenyl)methyl, (Phenylcarbamoyl)(isobutylphenyl)- methyl, (Isobutylphenylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Butylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Heptylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Ethoxy)(isobutylphenyl)ethyl, (Isobutylphenyl) trifluorbutyl, (Phenyl)(isobutylphenyl)methyl, [(Isobutyl)- methoxy)phenyl]pentyl, [(Fluor)(isobutyl)phenyl]pentyl, [(Fluor)(hydroxyisobutyl)phenyl]pentyl, [(Fluor)(acetoxyisobutyl)phenyl]pentyl, (Cyclopropylmethylphenyl)butenyl, (Isobutylphenyl)butinyl, (Isobutylphenyl)butenyl, (Isobutylphenyl)- pentenyl, etc.) und ähnliche.
Eine geeignete "Amino-Schutzgruppe" kann eine konventionelle Schutzgruppe sein, die auf dem Gebiet der organischen Chemie verwendet wird, d. h., sie kann Acyl wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, etc.), niederes Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, etc.), und ähnliche einschließen.
Geeignetes "geschütztes Carboxy" kann eine veresterte Carboxygruppe einschließen.
Geeignete Beispiele des Esteranteils von "verestertem Carboxy" können solche sein, wie (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkylester (z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert-Butylester, Pentylester, Hexylester, 1- Cyclopropylethylester, etc.), die mindestens einen geeigneten Substituent(en) wie unten definiert aufweisen können, z. B. (C&sub1;- C&sub6;)Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester (z. B. Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 1 (oder 2)-Acetoxyethylester, 1 (oder 2 oder 3)-Acetoxypropylester, 1 (oder 2 oder 3 oder 4)-Acetoxybutylester, 1 (oder 2)-Propionyloxyethylester, 1 (oder 2 oder 3)-Propionyloxypropylester, 1 (oder 2)-Butyryloxyethylester, 1 (oder 2)-Isobutyryloxyethylester, 1 (oder 2)-Pivaloyloxyethylester, 1 (oder 2)-Hexanoyloxyethylester, Isobutyryloxymethylester, 2-Ethylbutyryloxymethylester, 3,3-Dimethylbutyryloxymethylester, 1 (oder 2)-Pentanoyloxyethylester, etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester (z. B. 2-Mesylethylester, etc.), Mono-(oder di- oder tri-) -Halogen(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester (z. B. 2-Iodethylester, 2,2-Trichlorethylester etc.), (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyloxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester (z. B. Methoxycarbonyloxymethylester, Ethoxycarbonyloxymethylester, 2-Methoxycarbonyloxyeethylester, 1-Ethoxycarbonyloxyethylester, 1-Isopropoxycarbonyloxyethylester, etc.), Phthalidylilden(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester oder (5-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl-2-oxo-1,3-di oxol-4-yl-(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester, z. B. (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol- 4-yl)methylester, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylester, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)ethylester, etc.); (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylester (z. B. Vinylester, Allylester, etc.); (C&sub2;-C&sub6;)Alkinylester (z. B. Ethinylester, Propinylester, etc.); Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylester, das mindestens einen geeigneten Substituent(en) aufweisen kann, wie oben definiert, (z. B. Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenetylester, Tritylester, Benzhydrylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylester, etc.); Arylester, die mindestens einen geeigneten Substituent(en) aufweisen können, wie oben definiert (z. B. Phenylester, 4- Chlorphenylester, Tolylester, tert-Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, etc.); Phthalidylester und ähnliche.
Bevorzugte Beispiele des oben erwähnten veresterten Carboxy können einschließen: (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, etc.).
Eine geeignete "heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält" kann einschließen: gesättigte oder ungesättigte monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe können 5- oder 6-gliedrige aliphatische heteromonocyclische Gruppen sein (z. B. Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, etc.), ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen wie Dibenzo[6- oder 7-gliedriges ungesättigtes]heteromonocyclyl-Gruppen (z. B. Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, 10,11-Dihydro-5H-dibenzoazepinyl, etc.) und ähnliche.
Carbamoyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl ist durch einen oder zwei Substituent(en) am Carbamoylanteil substituiert, und geeignete Substituenten werden ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl wie oben erwähnt, Aryl, das geeignete Substituent(en), wie oben definiert, aufweisen kann. Spezifische Beispiele des so definierten [substituiertes Carbamoyl] (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl kann Butylcarbamoylmethyl, 1- (Heptylcarbamoyl)ethyl, Isobutylphenylcarbamoylmethyl, 1-(Isobutylphenylcarbamoyl)ethyl und ähnliches sein.
Besonders bevorzugte Ausführungformen von R¹, R², R³, R¹¹, A, Q, X, Y und Z sind die folgenden, worin "Ar" Phenyl oder Naphthyl bedeutet:
R¹ ist Carboxy; verestertes Carboxy wie (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, etc.); oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxycarbonyl, bevorzugter Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, etc.).
R² ist Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Methyl, etc.); oder Halogen (z. B. Chlor, etc.).
R³ ist Aryl, das subsituiert sein kann mit (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugt Phenyl substituiert mit (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Isobutylphenyl, etc.); Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, geschütztes Carboxy, amidiertes Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, geschütztes Hydroxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, Cyclo- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl und (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl, bevorzugter Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, das substituiert sein kann durch eine bis vier Gruppen, ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Phenyl, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylphenylcarbamoyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Hydroxy(C&sub2;-C&sub4;)alkyl, (C&sub1;- C&sub4;)Alkanoyloxy, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Cyclo (C&sub3;-C&sub6;) alkyl (C&sub1;-C&sub4;) alkyl, (C&sub2;-C&sub4;)Alkenyl und (C&sub2;-C&sub4;)Alkinyl, (z. B. Benzyl, Isobutylbenzyl, (Isobutylphenyl)ethyl, (Isobutylphenyl)propyl, (Isobutylphenyl)butyl, (Isobutylphenyl)pentyl, (Isobutylphenyl)hexyl, (Isobutylphenyl)heptyl, (Isobutylphenyl)octyl, Bis(isobutylphenyl)methyl, Bis(chlorphenyl)methyl, (Cyano)(isobutylphenyl)- methyl, (Carboxy)(isobutylphenyl)methyl, (Benzyloxycarbonyl)- (isobutylphenyl)methyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)(isobutylphenyl)- methyl, (t-Butylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Phenylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Isobutylphenylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Butylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Heptylcarbamoyl)(isobutylphenyl)methyl, (Ethoxy)(isobutylphenyl)- ethyl, (Isobutylphenyl)(trifluor)butyl, (Phenyl)(isobutylphenyl)methyl, [(Isobutyl(methoxy)phenyl]pentyl, [(Fluor)(isobutyl)phenyl]pentyl, [Fluor)(hydroxyisobutyl)phenyl]pentyl, [Fluor)(acetoxyisobutyl)phenyl]pentyl, (Cyclopropylmethylphenyl)butenyl, (Isobutylphenyl)butinyl, (Isobutylphenyl)butenyl, (Isobutylphenyl)pentenyl, etc.), Carbamoyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, worin der Carbamoylanteil substituiert sein kann durch ein oder zwei Substituent(en), ausgewählt aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;- C&sub1;&sub0;)Alkyl und (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkylphenyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkylcarbamoyl(C&sub2;-C&sub4;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylphenylcarbamoyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl (z. B. Heptylcarbamoylethyl, Isobutylphenylcarbamoylmethyl, Isobutylphenylcarbamoylethyl, etc.); 5- oder 6-gliedriges aliphatisches Heteromonocyclylcarbonyl (z. B. Piperidylcarbonyl, etc.); oder eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe (z. B. Phenoxyazinyl, Phenothiazinyl, 10,11-Dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepinyl, etc.),
R¹¹ ist Wasserstoff, oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl (z. B. Methyl, etc.),
A ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, das substituiert sein kann durch Oxo, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen, das substituiert sein kann durch Oxo (z. B. Ethylen, Trimethylen, Oxotrimethylen, etc.): oder (C&sub2;- C&sub6;)Alkenylen, bevorzugter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenylen (z. B. Propenylen, etc.),
Q ist Carbonyl; oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen (z. B. Methylen, etc.),
worin R&sup4; Wasserstoff; oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)- Alkyl (z. B. Methyl, etc.) ist,
R&sup5; Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Methyl, etc.); oder Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkylamino ist, das substituiert sein kann durch Gruppe(n), ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylbenzylamino oder N-(C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl-N-(C&sub1;-C&sub4;)alkylbenzylamino (z. B. Isobutylbenzylamino, N-t-Butoxycarbonyl-N-isobutylbenzylamino, etc.),
Y ist eine Bindung oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, bevorzugter (C&sub1;- C&sub4;)Alkylen (z. B. Methylen, etc.), und
Z ist (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen (z. B. Methylen, etc.); (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen, bevorzugter (C&sub2;-C&sub4;)Alkenylen (z. B. Vinylen, etc.);
-O-; oder
worin R&sup6; Wasserstoff; (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, etc.); (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxycarbonyl, bevorzugter (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl (z. B. t-Butoxycarbonyl, etc.); Ar(C&sub1;- C&sub1;&sub0;)alkyl, das durch (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl substituiert sein kann, bevorzugter Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, am meisten bevorzugt Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, das substituiert sein kann durch (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl (z. B. Benzyl, Isobutylbenzyl, etc.) ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung wird im folgenden detailliert erläutert.

Verfahren

Die Zielverbindung (I) oder ein Salz davon, kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder einem Salz davon.
Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt wie einem Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, etc.], Dichlormethan, Benzol, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder irgend einem anderen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt werden, wie einem Alkalimetallhydroxid [z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, etc.], einem Alkalimetallcarbonat [z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, etc.], einem Alkalimetallbicarbonat [z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, etc.], Alkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, etc.), Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, etc.], Pyridin oder seine Derivate [z. B. Picolin, Litidin, 4-Dimethylaminopyridin, etc.], oder ähnliche. Im Falle, daß die verwendete Base selbst eine Flüssigkeit ist, kann sie auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist unkritisch und die Reaktion kann unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt werden.
Die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation, Chromatographie und ähnliches.
Die so erhaltene Zielverbindung (I) kann durch ein konventionelles Verfahren in ihr Salz überführt werden.
Die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung ist nützlich als Testosteron-5α-Reduktaseinhibitor und ist wirksam bei Testosteron-5α-Reduktase-vermittelten Erkrankungen wie Prostatismus, Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Alopecia, Hirsutismus (z. B. Hirsutismus bei Frauen, etc.), androgene Alopecie (oder männliche Glatzenbildung), Akne (z. B. Akne vulgaris, Pickel etc.), andere Hyperandrogenismn und ähnliches.
Zur therapeutischen oder präventiven Verabreichung wird die Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung in Form konventioneller pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindung als aktiven Bestandteil enthalten, in Zusammenmischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern wie organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Exzipienten, die für die orale, parenterale und externale Verabreichung geeignet sind, verwendet. Das pharmazeutische Präparat kann in fester Form wie als Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel oder in flüssiger Form wie als Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade, Lotion und ähnliches vorliegen.
Falls erforderlich, können in den obigen Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere gewöhnlich verwendete Additive wie Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Succrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und ähnliche verwendet werden.
Während die Dosierung der Verbindung (I) variieren und auch abhängen kann vom Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankungen, der Art der zu verabreichenden Verbindung (I) etc., werden im allgemeinen Mengen zwischen 0,01 mg und ungefähr 500 mg oder sogar mehr pro Tag dem Patienten verabreicht. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ungefähr 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg der Zielverbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Behandlung der Erkrankungen verwendet werden.
Die folgenden Präparate und Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.

Präparat 1

Zu einer Lösung von Adipinsäuremonomethylester (8,0 g) in Tetrahydrochlorid (5 ml) wurde Thionylchlorid (14,4 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 65ºC für 30 Minuten gerührt. N- Bromsuccinimid (10,7 g), Kohlenstofftetrachlorid (25 ml) und 48 %ige wäßrige Bromwasserstoffsäure-Lösung (0,5 ml) wurde zur Mischung gegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und destilliert unter vermindertem Druck, um 5-Brom-5-chlorformylpentansäuremethylester als Öl (9,02 g) zu ergeben.
Sdp.: 87-91ºC/0,5 mmHg
NMR (CDCl&sub3;, δ): 4.55 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 2.0-2.3 (2H, m), 1.6-2.0 (2H, m)

Präparat 2

Zu einer Lösung von 5-Brom-5-chlorformylpentansäuremethylester (2,57 g) in Diethylether (15 ml) wurde eine Mischung von Phenol (0,94 g) und Diisopropylethylamin (1,30 g) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt und in Eiswasser und verdünnte Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (5. 1) eluiert, um 5-Brom-5-Phenoxycarbonylpentansäuremethylester als Öl (2,33 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.3-7.5 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 4.43 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (2H, t. J = 7 Hz), 2.1-2.4 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m)

Präparat 3

Zu einer Lösung von 5-Brom-5-Phenoxycarbonylpentansäuremethylester (1,0 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde eine 1,0 M-Lösung von Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (3,1 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt und in eine Mischung von verdünnter Salzsäure und Ethylacetat gegossen. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (5 : 1) eluiert, um 5-Brom- 5-formylpentansäuremethylester als Öl (0,64 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 9.47 (1H, d, J = 3 Hz), 4.25 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.40 (2H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.2 (4H, m)

Präparat 4

Zu einer Lösung von 1-(R)-(4-Isobutylphenyl)butanol (1,13 g), 4-Hydroxybenzoesäuremethylester (917 mg) und Triphenylphosphin (1,58 g) in Toluol (40 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde Azodicarbonsäurediethylester (0,95 ml) bei -20ºC gegeben.
Die Mischung wurde bei -15 ~ -20ºC für 1,5 Stunden gerührt und dann wurde Wasser (0,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde eingedampft, in einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (4 : 1) gelöst, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel mit einer Mischung von n-Hexan und Dichlormethan (1 : 1) eluiert, um 4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]benzoesäuremethylester als Öl (1,48 g) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (1H, m), 3.83 (3H, s), 2.42 (2H, d, J = 7 Hz), 1.9-2.0 (1H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.3-1.6 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (6H, d, J = 7 Hz)

Präparat 5

Zu einer Lösung von 4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]benzoesäuremethylester (283 mg) und 2-Methylpyridin (0,09 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde eine 1,0 M-Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (2,7 ml) bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (0,18 ml) und Ethylacetat (15 ml) wurde zu der Mischung gegeben. Die Mischung wurde mit Wasser und einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) eluiert, um 4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]phenyl-2-pyridylmethylketon als gelbes Öl (216 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 8.52 (1H, d, J = 5 Hz). 7.94 (2H, d, J = 9 Hz), 7.5-7.7 (1H, m), 7.0-7.3 (6H, m), 5.88 (2H, d, J = 9 Hz), 5.15 (1H, m), 4.39 (2H, s), 2.44 (2H, d, J = 7 Hz), 1.9-2.1 (1H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.3-1.6 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7 Hz), 0.89 (6H, d, J = 7 Hz)

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]phenyl-2-pyridylmethylketon (211 mg) und 5-Brom-5-formylpentansäuremethylester (123 mg) in 1,4-Dioxan (3 ml) wurde Diisopropylamin (0,1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 80ºC für 3,5 Stunden gerührt und in eine Mischung von Ethylacetat und verdünnter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit einer Mischung von n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) eluiert wurde, um 4-[1-[4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]benzoyl]indolizin-3-yl]butansäuremethylester als Öl (187 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 8.43 (1H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 5.18 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 2.4-2.5 (4H, m), 1.9-2.15 (3H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.4-1.6 (2H, m), 0.98 (3H, t, J = 7 Hz), 0.90 (6H, d, J = 7 Hz)

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4-[1-[4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]benzoyl]indolizin-3-yl]butansäuremethylester (182 mg) in Ethanol (4 ml) wurde eine 1 N-wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,6 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 50ºC für 40 Minuten gerührt und dann in eine Mischung von Ethylacetat und verdünnter Salzsäure gegossen. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether kristallisiert, um 4-[1-[4-[1-(S)-(4-Isobutylphenyl)butoxy]benzoyl]- indolizin-3-yl]butansäure als weißes Pulver (89 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 8.42 (1H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.05-7.3 (5H, m), 6.8-6.95 (4H, m), 5.16 (1H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.4-2.55 (4H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 0.8-1.05 (9H, m)

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin R¹ Carboxy oder geschütztes Carboxy ist,

R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl oder Halogen ist,

R³ Aryl, ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann mit einem Substituenten, der ausgewählt wird aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl und Halogen;

oder Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, worin "Ar" ausgewählt wird aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, geschütztes Carboxy, Aryl, ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl und Halogen, amidiertes Carboxy, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, Hydroxy(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, geschütztes Hydroxy- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, (C&sub2;-C&sub1;&sub0;)Alkenyl und (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl, Carbamoyl(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, worin der Carbamoylanteil durch einen oder zwei Substituent(en) substituiert ist, die ausgewählt werden aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)- Alkyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann mit einem Substituenten der aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl und Halogen besteht, oder eine Gruppe der Formel:

ist, worin

eine heterocyclische Gruppe, die ein Stickstoffatom enthält, ist, und n 0 oder 1 ist,

R¹¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl ist,

A (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, das durch Oxo substituiert sein kann oder (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen ist,

Q Carbonyl oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist,

ist, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl ist, und

R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl oder Y-Z-R³ ist, worin Y eine Bindung oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen ist und Z (C&sub1;-C&sub6;)Alkylen, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenylen, -O- oder

ist, worin R&sup6; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Ar(C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, worin "Ar" ausgewählt wird aus Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, geschütztem Carboxy, Aryl, ausgewählt aus Phenyl oder Naphthyl, das substituiert sein kann mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe die besteht aus (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl und Halogen, amidiertes Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;) Alkoxy, Hydroxy (C&sub1;-C&sub6;) alkyl, geschütztes Hydroxy- (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)alkyl, (C&sub2;-C&sub6;)Alkenyl und (C&sub2;-C&sub6;)Alkinyl, oder eine Aminoschutzgruppe ist,

oder eines Salzes davon, das umfaßt:

Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R², R³, Q, X, Y und Z wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:

worin R¹, R¹¹ und A wie oben definiert sind, und W¹¹ ein Säurerest ist, oder einem Salz davon.

2. Verbindung der Formel:

worin R², Q, X, Y, Z und R³ wie in Anspruch 1 oben definiert sind.