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DE69420746T2 - Arzneimittel gegen stress, beeinträchtigung und altwerden und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Arzneimittel gegen stress, beeinträchtigung und altwerden und verfahren zu ihrer herstellung

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DE69420746T2
DE69420746T2 DE69420746T DE69420746T DE69420746T2 DE 69420746 T2 DE69420746 T2 DE 69420746T2 DE 69420746 T DE69420746 T DE 69420746T DE 69420746 T DE69420746 T DE 69420746T DE 69420746 T2 DE69420746 T2 DE 69420746T2
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stress
enteric
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vitamin
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel zur prophylaktischen, therapeutischen und restaurativen Verwendung; ein Verfahren zur Herstellung des Mittels und die Verwendung des Mittels gemäß Ansprüchen 1 -3 für die Herstellung eines Medikamentes für prophylaktische Medizin und für die Herstellung eines Medikamentes für die Therapie und restaurative Medizin für streßabhängige Pathologie und bei beschleunigter Alterung.
  • Insbesondere bezieht sie sich auf ein oral verabreichbares Arzneimittel mit Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungs- ätiopathogenen, und breiten therapeutischen Wirkung, als Resultat seiner synergistisch biologischen neurometabolischen und zelltrophen Zusammensetzung. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu dessen Herstellung. Das Mittel unterstützt und verstärkt die Anpassungsfähigkeit und die neuropsychische und biologische Widerstandskraft, erzielt gleichzeitig einem Antistreßschutz des Gehirns, der Leber und des Herzens und korrigiert die hauptsächlichen ultrastrukturellen und metabolischen Ungleichgewichte, die durch akuten und chronischen Streß, biologische Langzeit-Belastung und -Abnutzung, oxidativen Streß, Ischämie-Hypoxie; chronischen Alkoholismus und vorzeitige Alterung hervorgebrachten, wobei es für streßabhängige pathologische Zustände gedacht ist. Das unkonventionelle pharmazeutische Verfahren für seine Herstellung ermöglicht ferner die gesteuerte Abgabe und Absorption der Wirkstoffe und die verlängerte cerebrale vasodilative Wirkung, die gemeinsam maximale Bioverfügbarkeit und therapeutische. Wirksamkeit bewirken.
    • Stand der Technik
  • Akuter und chronischer Streß, eine negative und permanente Charakteristik des heutigen Lebens, umfaßt das Auftreten von drei Prozessen:
  • 1. Die Aggression des Körpers durch kontinuierlich wachsende, differenzierende und perpetuierende Streßfaktoren;
  • 2. Die Körperantwort, die streßabhängig adaptiv, maladaptiv oder pathologisch sein kann und;
  • 3. Intensive, beschleunigte und chronische akkumulierte Schädigung und Abnutzung des Gehirns und des Organismus, vorzeitige Alterung.
  • Die adaptive Antwort des Körpers (das allgemeine Anpassungssyndrom) besteht aus drei aufeinanderfolgenden Schritten: sofortige Adaptation, Langzeit-Adaptation und dem Zustand der Erschöpfung - neuropsyische und biologische Schädigung (SELYE H, Die Evolution des Streßkonzeptes, American Scientist 61, 692-699; 1973) Chronische Beanspruchung und Abnutzung bedeutet eine neuropsychisch biologische progressive Unfähigkeit und resultiert in Abnahme der Anpassungsfähigkeit, Verringerung der Körpervitalität und Widerstandskraft und ist die Folge der Ansammlung stressiger Lebensumstände und streßinduzierter Läsionen. Wenn die Anpassungsfähigkeiten des Organismus überschritten werden - auf Grund der Intensivierung, Frequenz oder Chronisierung von Streß und Schädigungen treten Krankheiten der Anpassung auf, nämlich die streßabhängige Pathologie; neuropsychatrische und psychosomatische Krankheiten (WILDER, J. F., PLUTCHIK, R., Streß und Psychiatrie (Cap. 25.11), pp. 1198-1203, In: KAPLAN, H. L, SA- DOCK, B. J. (Herausgeber), Comprehensive Textbook of Psychiatry/ IV, Band 1, Williams and Wilkins, Baltimore, 1985).
  • Das menschliche Gehirn repräsentiert den Gesamt - Empfänger von Streß durch seine dreifache Funktionalität - die neurobiologische, psychische und soziale und auf Grund des Verlustes der Neuronen-Regenerationsfähigkeit durch Zellteilung nach der Geburt (ischämischer, hypoxischer, oxidativer etc.) und die "Speicherung" von chronischen, progressiven, neuropsychischen und biologischen Schäden. Demzufolge werden im zentralen Nervensystem spezifische ultrastrukturelle und biochemische Ungleichgewichte und Läsionen angesammelt, welche alle Niveaus des Metabolismus erreichen (Energie, Anabolismus, Katabolismus), sie vermehren sich mit dem Alter und bestimmen die Inaktivierung von (Gehirn- und Körperfunktionen. Diese Reduktion cerbralen Blutflusses als Folge von Streß und Alterung (progressive chronische Hypoxie) und der neuronale Hypoanabolismus (die Störung und Abnahme der Nukleinsäure- und Proteinsynthese, Reduktion und Schädigung der Nissl- Körperchen - Ansammlungen des rauhen endoplasmatischen Reticulums und der freien Ribosomen und des Golgi-Apparates) induziert die Ver ringerung der Plastizität und der anabolen Regeneration, sowohl funktionell (Enzyme und Neurotransmitter) als auch ultrastrukturell (Neurosomen und Extensionen), (TERRY, R. D., GERSHON, S (Herausgeber), Aging, Band 3 (Neurobiology of Aging), Raven Press, New York, 1976). Oxidativer Streß, neuronaler Hyperkatabolismus, Lipid - Peroxidation, speziell der Membranen, und die vorzeitige chronische Schädigung subzellularer Organellen, hauptsächlich der Mitochondrien, führen schließlich immer zu einer progressiven Akkumulation von Lipofuscinpigmenten (Beanspruchungs- und Abnutzungspigmenten, Alterungspigmenten, tertiären Lysosomen, unlöslichen subzellulären Abfällen aus der Peroxidation, Polymerisation und Kreuzvernetzungen durch freie Radikale) in Neuronen und Gliazellen (RIGA, D., RIGA, S., POPESCU, A., CONSTANTINESCU, E., PE- RIETEANU, M., Subzellular genesis of the nerve lipofuscin pigments, 4th European Anatomical Congress, Basle, Switzerland, 1977; Acta Anatomica, 99, 307- 308, 1977; ZS.- NAGY, 1. (Ed.), Lipofuscin -1987: State of the Art, Academiai Kiado, Budapest, 1988).
  • Die Notwendigkeit, ein spezifisches Arzneimittel mit einer ätiopathogenen Wirkung gegen Streß, Schäden und vorzeitiges Altern zu schaffen, wurde durch die sehr negativen Folgen von Streß bestimmt:
  • a) auf individuellem Niveau: Versagen im Beruf, Krankheit, vorzeitige Alterung und Tod, und
  • b) auf dem Niveau der gesamten Gesellschaft starke ökonomische und soziale Verluste, direkt und indirekt (COOPER, C, Arbose J, Excutive stress goes Global, International Management, 39, 42 bis 48, 1984).
  • Aus dem Stand der Technik ist ersichtlich, daß Anstrengungen, Arzneimittel herzustellen, die bei der Steuerung und Behandlung von Streß und Schäden wirksam sind, bisher insofern nicht zu einem spezifischen Arzneimittel mit einer ätiopathogenen Wirkung geführt haben - es wurden nur symptombehandelnde oder energetisierenden Wirkungen erzielt.
  • Demzufolge ist zur Verbesserung der Symptome, die durch Streß-, Dysadaptations-, Anpassungs-, Maladaptations-Antworten auf Streß und streßabhängige Krankheiten hervorgerufen werden (Ängste, Depressionen, Asthenie, Schlaflosigkeit, neurotische, neurovegative und psychosomatische Krankheiten) Einsatz von psychotroper Medikation bekannt (POLDINGER W., SCHMIDLIN, P. E., WIEDER F, Index Psychopharmacorum, H. Huber, Bem 1983). Abhängig von der überwiegenden Symptomatologie sind bekanntlich die nachfolgenden eingesetzt wurden:
  • a) Anxiolytika (leichtere Tranquilizer): Diazepam, Meprobamat, Methylpentynol, Etifoxin;
  • b) Neuroleptika (stärkere Tranquilizer): Chlorpromazin, Promethazin, Azaperon
  • c) beta-adrenerge Blocker Bunitrolol
  • d) Antidepressantien: trizyklische, tetrazyklische Verbindungen, alleine oder gemeinsam mit Neuroleptika;
  • e) Psychostimulatien: Coffein, Amphetamin oder seine Derivate;
  • f) Sedativa und Hypnotika: Kombination von Phenobarbital und Codein in einer Formulierung (rumänische Patente Nummern 60376 und 64161).
  • Diese psychotropen Arzneimittel haben den Nachteil, lediglich eine überwiegend symptombezogene Medikation zu repräsentieren, ohne ätiopathogene Wirkung gegen Streß; sie reduzieren keine chronischen Schäden, die durch Streß hervorgerufen werden, sie wirken nicht durch anabole Regeneration gegen Streß, sie modifizieren die normalen (Antistreß-)Reaktionen der Körperanpassung und schaffen viele nachteilige Reaktionen. Ferner bewirken die anxiolytischen und psychostimulatorischen Arzneimittel (des Amphetamin- und Coffeintyps) häufig eine wachsende Posologie auf Grund des Phänomens einer erworbenen Toleranz und bewirken als wichtige negative Reaktion die Abhängigkeit von psychoaktiven Substanzen (LADER M. Benzodiazepine - das Opium der Massen?, Seiten 609 bis 615, in: SMITH, A. D., LLINAS, R., KOSTYUK, P. G, (Herausgeber), Commentaries in the Neurosciences, Pergamon Press, Oxford, 1980; W. H. O. Europe, Prevention of Mental Psychosocial and Neurological Störungs in the European Region, 38th Session Copenhagen 12.-17. September, 1988).
  • Es sind auch viele Antistreß-Arzneimittel-Zusammensetzungen bekannt, die für Energieversorgung, aktivierende, stimulierende, trophe, tonische, stärkende - neuropsychische und/oder biologische Zwecke eingesetzt werden. Sie werden dazu eingesetzt, um Krankheiten, die durch chronischen oder akuten Streß, durch streßabhängige Pathologie und besonders gegen deren häufigste Folgen: nervliche, psychische und biologische Erschöpfung, beschleunigte chronische Krankheiten, vorzeitige Seneszenz, entstehen, zu behandeln.
  • a) Einige dieser Zusammensetzung enthalten Polyvitamine: wasserlösliche (American Medical Assocation, AMA Drug Evaluations, Publishing Sciences Group, Acton, Mass., 1973), wasserlösliche gemeinsam mit fettlöslichen (USPS 3.493.659) oder Polyvitamine mit Bioelementen (französisches Patent Nr. 7404 M);
  • b) Andere Mischungen assoziieren Aminosäuren mit oder ohne Vitaminen (Acetylaspartamsäure, Argininglutamat, Citrullin mit Folsäure) oder basieren auf Aspartaten (rumänische Patente Nr. 55069 und 77472; französisches Patent Nr. 2521429), auf Glutamaten (rumänisches Patent Nr. 76141) oder Cystein (rumänisches Patent Nr. 74505), Arginin (französisches Patent Nr. 2494113), oder komplexen Kombinationen, die üblicherweise neben den oben genannten Aminosäuren aus Glycin, Lysin, Tyrosin, Omithin, Histidin aufgebaut sind (französisches Patent Nr. 5937 M, rumänisches Patent Nr. 76044);
  • c) andere Zusammensetzungen umfassen stimulierende Substanzen und Kombinationen derselben: Amphetamin, Amphetamin mit Coffein oder Coffein mit Vitaminen (rumänische Patente Nr. 62137 und 66014).
  • Diese Produkte sind sogar dann, wenn sie komplexe Arzneimittelzusammensetzungen sind, insofern nachteilig, als sie keine ätiopathogene Antistreßtherapie durch gleichzeitige Kopplung einiger Mehrfach-Wirkungen bewirken (vasodilative, normolipidämische, energoaktive, antitoxische, der katabolen Steuerung - Lipofu scinolyse und anabole Regeneration); sie sind nicht präklinisch hinsichtlich des Antagonismus von in Tieren induziertem experimentellem Streß getestet, sie können die Nervenabnutzung und - Schädigung durch Antagonisierung des oxidativen Stresses nicht verhindern oder verlangsamen und unterstützen nicht die natürlichen Anpassungsmechanismen - Antistressmechanismen. Ferner sind besonders Medikamente, die Methylxanthine und/oder Amphetamine beinhalten, nachteilig, da sie eine unvollständige, begrenzte Medikation mit kurzer Wirkungsdauer bilden, die bei Langzeit - Gabe, insbesondere in hohen Dosen andere neue Ungleichgewichte bewirken, die zur Verstärkung der vorbestehenden beitragen, zur Abnahme der neuropsychischen und biologischen Widerstandsfähigkeit gegenüber Streß, der Intensivierung des zellulären Katabolismus und Maladaptiv - Reaktionen gegen Streß führen, ferner induziert ihre Verwendung viele nachteilige Reaktionen (SYED, I. B., The effects of caffeine, Journal of the American Pharmaceutical Association, NS 16, 568-572, 1976; IVERSEN, L. L., IVERSEN, S. D., SNYDER, S. H. (Herausgeber), Handbook of Psychopharmacology, Volume 11, (Stimulants) Plenum Press, New York, 1978).
  • Die Verwendung von Methionin in der hepatischen Pathologie als hepatoprotektive Verbindung ist wohlbekannt (WADE A, REYNOLDS; J. E. F) (Herausgeber), The Extra Pharmacopeia, The Pharmaceutical Press, London, 1978). Wir haben durch spätere Untersuchungen herausgefunden, daß Methionin zusätzlich eine spezifisch neurotrope Wirkung hat und ätiopathogen gegen Streß wirkt. So haben wir den Äntagonisierungseffekt gegenüber chronisch oxidativem Stress demonstriert, der durch die Verringerung der Lipofuscinpigmente im Gehirn (Teiencephalon und Diencephalon) alter Ratten unter Verwendung quantitativer-histochemischer Verfahren bestimmt wurde(RIGA, S. PAMBUCCIAN, G., OERIU, S., Changes in lipofuscin pigments of rat central nervous systems under -SH group's releasing substances' influence, 9th International Congress of Gerontology, Volume 3 ((Section Session, Abstracts), abstract no. 1103, S. 383, Kiev, U. D. S. S. R., 1972). Später haben wir dessen komplexe Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungs-Wirkungen verstärkt (katabole Regulation - Antifuscinogenese, Lipofuscinolyse und anabole Regeneration - Steigerung der RNA Synthese) auf dem Niveau des Nervensystems alter Ratten unter Verwendung einer komplexen Methode weiter bestätigt: Selektive Isolationen lebender Nervenzellen aus dem Hirn, morphometrische und biochemische Verfahren (RIGA, S., Studies on Nucleic Acids in the Central Nervous System in Senescence Processes, Ph. D. Thesis, Institute of Medicine and Pharmacy, Bukarest, 1976, in rumänisch).
  • Es ist auch bekannt, daß Meclofenoxat wegen seine Wirkungen auf die energetische und metabole Regulation von Nenrenzelien ein breites klinisches Einsatzspektrum in Psychiatrie, Neurologie als auch bei der durch hypoxischen Streßangriff auf das Gehirn bestimmten Pathologie - Gematrie, Neurochirurgie, Anästhesiologie und Intensivmedizin besitzt (COIRAULT, R., DELIGNE, P. ROUIF, J. Une orientation therapeutique nouvelle. L'A. N. P. 235 (Dimethylaminoethylester der p-Cl- Phenoxy-Essigsäure) Agressologie, 1, 113-138, 1960, (in französisch)). Danach wurde unter Verwendung von Lichtmikroskop-Histochemie (nur qualtitativ) die Befähigung des Meclofenoxats, Lipofuscinpigmente im Nervensystem alter Meerschweinchen zu vermindern, bestätigt (NANDY, K, BOURNE, G. H. Effect of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the neurons of senile guinea-pigs, Nature, (London), 210, 313-314, 1966); dies wurde auch durch Elektronenmikroskopie demonstriert (HASAN, M., GLEES, P., EL-GHAZZAWI, E., Age-associated changes in the hypothalamus of the guinea pig: effect of dimethylaminoethyl p- Clphenoxyacetate. An electron microscopic and histochemical study, Experimental Gerontology, 9, 153-159, 1974): Unsere Untersuchungen, die als präklinische Untersuchungen Priorität haben (quantitative Morphometrie und qualitative: VerteilungsModell, Autofluoreszenz, Histochemie) und unser trivalentes experimentelles. Modell (statistischer Vergleich von drei Gruppen - Kontrolle jung, Kontrolle alt und behandelte alt) haben die Meclofenoxatwirkung auf die spezifische und intensive Abnahme der Lipofuscinpigmente im Gehirn alter Ratten demonstriert, darauf basierend haben die Erfinder in die wissenschaftliche Literatur auf dem Gebiet das Konzept der Lipofuscinolyse eingeführt (RIGA, S., RIGA, D., Effects of centrophenoxine on the lipofuscin pigments in the nervous system of old rats, Brain Research, 72, 265-275, 1974), was auch durch Elektronenmikroskopie bestätigt wurde (RIGA D., RIGA, 5., Selektive Lipofuscinolytische Effekte von Centrophenxin am Nervensystem alter Ratten, Seiten 22-27 in KUGLER, J. (Herausge-er) Hirnstoffwechsel und Hirndurchblutung, Schnetztor Verlag, Konstanz, Schweiz, 1977). Später wurde dieses Konzept auch von anderen Autoren verwendet. Durch seine lipofuscinolytische Wirkung, Beweis der antagonistischen Wirkung gegen oxidativen Streß, wirkt Meclofenoxat ätiopathogen gegen Gehirnstreß, Schädigung und Alterung (Riga S. Riga D, Dynamics of lipofuscin pigments, directing factor of brain aging. 6e Congres Medical International de la Federation Internationale des Resistants (F. LR.), Prag, Tschechoslowakei, 30. November bis 2. Dezember 1976, Resumes, S. 70, 1976) und bei der Verlangsamung der 20-Alterungsrate (ZS. NAGY, 1. An attempt to answer the questions of theoretical gerontology on the basis of the membrane hypothesis of aging, Advances in the Biosciences, 64, 393 -413, 1987).
  • Die beiden oben genannten Substanzen sind, falls sie alleine oder ohne Antistreßverstärkung mittels einer neurometabolen Verbindung mit ätiopathogener Wirkung verabreicht werden, nachteilig, da sie lediglich einen unvollständigen Schutz des Gehirns gegen Streß, Schäden und Alterung bewirken, während ihre Wirkungen auf die funktionelle und metabolische Regelung als auch die subzelluläre Regeneration nur teilweise sind.
  • Es ist demzufolge Aufgabe der Erfindung, ein restauratives Mittel anzugeben, das die Nachteile des Standes der Technik vermeidet.
  • Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Mittel gemäß Anspruch 1, das Verfahren zu seiner Herstellung nach Anspruch 4 und seine Verwendung für die Herstellung eines Medikamentes in der restaurativen Medizin nach dem Ansprüchen 7 und 8 gelöst.
  • Das erfindungsgemäße Mittel mit ätiopathogener Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungswirkung führt eine synergistische biologische, neurometabolische und zelltrophe Zusammensetzung aus, die nach einem spezifischen therapeutischen Antistreßkonzept durch Assoziation und Synergismus der nachfolgenden aktiven Prinzipien erarbeitet wurde:
  • a) Verbindungen gegen oxidativen und antikatabolen Streß (AntiLipofuscinolyse, Lipofuscinolytikum und zur Lipofuscineleminierung): Methionin plus Aminoethanolphenoxyactetate (und/oder Aminoethylphenoxyeamide)
  • b) Komponenten gegen anabolen Streß (für funktionelle und ultrastrukturelle anabole Regeneration): Hydrooxopyrimidincarboxylate und/oder Oxopyrrolidinacetamide mit Kalium, Zink und Lithium;
  • c) Vasodilatoren (gegen hypoxischen und ischämischen Streß) und normolipidämische Verbindungen; Nicotinalkohol und /oder -Säure oder deren Derivate mit Magnesium und Iod;
  • d) Energoaktive und e) antitoxische Komponenten: Aspartat, Fructose, Vitamin B1, Vitamin B6, einbasisches Phosphat und Sulfat.
  • Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels, um bei oraler Gabe eine maximale Bioverfügbarkeit bei maximaler Wirksamkeit zu schaffen, fordert:
  • a) für die gesteuerte Abgabe bei der Freisetzung und Absorption der aktiven Verbindungen aus dem Mittel eine pharmazeutische Präparation der Zusammensetzung in zwei komplementären Typen Kapseln oder Filmtabletten (magen- und darmlösliche Einheiten), wobei letztere darmsaftlöslich überzogen ist, und
  • b) um die verlängerten anti-ischämischen und anti-hypoxischen Wirkungen zu erreichen, wird eine verzögerte Freisetzung des Nicotinalkohols oder- Säure oder seiner Derivate aus der Zusammensetzung der darmsaftlöslichen Kapsel oder Tablette in Form von Granulat oder Tablette vorgesehen.
  • Das erfindungsgemäße Mittel besitzt unter anderem die folgenden Vorteile:
  • - es schafft ein neues Mittel und eine neue pharmacotherapeutische Strategie im Bereich der Gesundheitsvorsorge und Prophylaxe, Steuerung und Behandlung von Streß, biologischer Abnutzung und Beanspruchung, vorzeitigen Alterns und der durch Stress verursachte Krankheiten;
  • - es wurde entsprechend der biologischen Arzneimittelkonzeption ausgearbeitet und untersucht, wobei ein synergistisch biologisches, neurometabolisches und zelltrophes (cerebrales, hepatisches, myocardiales und allgemeines) Mittel geschaffen wird, welches zu einem multiplen therapeutischen Wirkungsspektrum ohne Toxizität und negative Wirkungen, ohne Toleranz und Abhängigkeit führt;
  • - es wurde innerhalb einer spezifischen, therapeutischen Konzeption, nämlich ätiopathogen und homeostatisch gegen Streß, Schädigung und Alterung entwickelt und untersucht, wodurch eine höhere therapeutische Wirksamkeit aufgrund seiner aktiven Wirkstoffe (antioxidative und gegen antikatabolen Streß, gegen anabolen Streß, vasodilative - anti-hypoxische und gegen ischämischen Streß - und normolipidämische, energo-aktive und antitoxische Verbindungen), bei Pathologie durch freie Radikale, hyperkatabolischen und hypoanabolen Zuständen, bei hypoxischischämischer Pathologie, bei Dyslipidämien, bei Energieerschöpfung und toxischdefizienter Pathologie;
  • - seine biologische Zusammensetzung und seine spezifische Antistreßwirkung bestimmen einen breiten Bereich für prophylaktische, therapeutische und Erholungsanwendungen über das gesamte Alterspektrum (Kindesalter, Jugendlicher, Erwachsener, Alter) sowohl für gesunde als auch für kranke Personen;
  • - es eignet sich für gesunde Leute, insbesondere bei Aktivitäten mit einem hohem Streßbelastungs - und Darstellungskoeffizienten, da es die anti-homeostatische Wirkung des Stresses und der Schädigung (auf neuropsychischen und biologischen Niveaus) antagonisiert und die Arbeitsleistung bei großem Streß durch Erhöhung des Widerstandes gegenüber psychischen (intellektuellen) und physischen (biologischen) Anstrengungen verbessert;
  • - es eignet sich für Patienten mit streßabhängigen, psychosomatischen, psychiatrischen und neurologischer Pathologien, in der Gematrie und der inneren Medizin.
  • Die Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann effizient zur Aufrechterhaltung und Verbesserung des mentalen und biologischen Gesundheitszustandes beitragen, zur signifikanten Erniedrigung ökonomischer und sozialer Verluste, die insgesamt in der gesamten Gesellschaft durch Streß, biologische Schädigungen, vorzeitige Alterung und streßabhängige Pathologie auftreten.
  • Das pharmazeutische Verfahren zur Herstellung das Mittels gemäß der Erfindung schafft die folgenden Vorteile:
  • - bei oraler Gabe ermöglicht es maximale Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirksamkeit;
  • es ermöglicht die gesteuerte Leitung der Abgabe und Absorption der aktiven Wirkstoffe aus dem Arzneimittel, indem die Zusammensetzung in zwei komplementäre Typen pharmazeutische Einheiten formuliert wird (Kapseln oder Filmtabletten): magensaftlöslich und darmsaftlöslich;
  • - für die Herstellung des darmsaftlöslichen Überzugs der darmsaftlöslichen Einheit verwendet es ein technologisches, vollständig untoxisches und nicht verunreinigendes Verfahren, nämlich das Sprühen mit einer wäßrigen Dispersion des magensaftresistenten darmsaftlöslichen Polymeren;
  • - es stellt eine verlängerte oder Langzeit - anti-ischämische und anti-hypoxische Wirkung durch zeitgesteuerte Abgabe der vasodilativen Komponente aus der darmsaftlöslichen Einheit sicher;
  • - die unterschiedliche Färbung der beiden komplementären Einheiten, (magen- und darmsaftlöslichen) und der Arzneimittelverpackungen in Form eines Kalenderblisters, wie üblicher, unter Silikagelschutz oder durch Vakuum - Verpackungstechnologie, stellt die Richtigkeit, Leichtigkeit, Differentiation und Offensichtlichkeit (täglich, wöchentlich, monatlich) der Behandlung und eine geeignete Haltbarkeit des Mittels sicher;
  • - auf Grund seiner Dosierungsflexibilität ermöglicht es die Differenzierung det (Antistreß- und Antischädigungsbehandlung abhängig von individuellen Merkmalen und der neuropsychischen Reaktivität, als auch den Erhalt der antioxidativen und antikatabolen Streß - oder anti-anabolen Streßwirkung auf Gehirnniveau;
  • - es bietet die Möglichkeit, das Mittel nach chronotherapeutischen Kriterien (chronobiologische Psologie) zu geben.
    • Beste Ausführungsform
  • Unten werden sechs Beispiele der pharmazeutischen Herstellung des Mittels gemäß der Erfindung präsentiert. Zur der gesteuerten Abgabe bei der Freisetzung und Absorption der aktiven Substanzen haben wir eine selektive Formulierung der Arzneimittel - Zusammensetzung in zwei komplementären Einheiten erstellt, (magensaft- und darmsaftlöslich). Die beiden komplementären Einheiten werden entweder in Kapseln oder in der Form von Filmtabletten hergestellt und unterschiedlich gefärbt, um sie bei oraler Gabe zu identifizieren. Bei jedem der Beispiele für die Herstellung von 100 Kapseln oder Filmtabletten notwendigen Mengen aktiver Wirkstoffe und Hilfsstoffe eingesetzt.
  • Die Beispiele dienen lediglich Illustrationszwecken und sollen in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung begrenzen.
    • Beispiel 1 A) Die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten ist die nachfolgende:
  • - DL Methionin 13,50 g
  • - Meclofenoxat Hydrochlorid-(2-(Dimethylamino)Ethyl(p-Cl-phenoxy)acetat Hydrochlorid 24,00 g
  • - Zinksulfat, wasserfrei 0,90 g
  • - Nicotinsäure mit sofortiger Freisetzung 0,90 g
  • - wasserfreies Mg Salz, der DL-Aspartamsäure 8,00 g
  • - D(-)Fructose 0,90 g
  • - Vitamin B1 Hydrochlorid 0,70 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,00 g
    • B) Die Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten, wie folgt:
  • - Orotsäure, wasserfrei (1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-Pyrimidincarboxylsäure) 29,00 g
  • - Dikaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 8,80 g
  • - Lithiumcarbonat 0,20 g
  • - Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung 7,00 g
  • - Magnesiumoxid 1,80 g
  • - Kaliumiodid 0,01 g
  • - D(-)Fructose 0,90 g
  • Eine minimale aktive Antistreß-dosis für einen Tag besteht in der Gabe von zwei magensaftföslichen Einheiten und einer darmsaftlöslichen Einheit.
  • A) Verfahren zur Herstellung der magensaftlöslichen Einheit. Die oben erwähnte Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten kann auf zwei bevorzugte Weisen formuliert werden, nämlich als Mischung von Granulaten und Pulvern, oder in einer Filmtablette und Pulver.
  • a) Die Herstellung der Mischung bestehend aus Granulaten von Meclofenoxat und Pulvern der anderen Wirkstoffe wird entsprechend den physikochemischen Eigenschaften der aktiven Prinzipien und unter Verwendung des Verfahrens der sukzessiven Verdünnungen durchgeführt, wodurch die nachfolgenden sechs Mischungen (I-VI), erhalten werden:
  • I. 24,00 g Meclofenoxat Hydrochlorid [20], über das 15,00 g Isopropylalkohol im dünnem Film gegossen werden, werden durch ein Sieb 10 mittlerer Maschenweite granuliert und bei 35ºC getrocknet. Das erhaltene Granulat wurde nach Trocknen durch das Sieb 20 homogenisiert, so dann mit 0,277 g Aerosil [90] gepulvert und mit einer 9 mm Durchmesser - Presse gepreßt. Der entsprechende Preßling wird auf dem Sieb 20 gemahlen;
  • II. 0,90 g wasserfreies Zinksulfat [20], 0,90 g D(-) Fructose [20] werden separat durch Mischen homogenisiert, und anschließend in die folgende Mischung eingebracht:
  • III. hergestellt aus 0,90 g Nicotinsäure [20], 0,70 g Vitamin B1 Hydrochlorid [20] und 1,00 g Vitamin B6 Hydrochlorid [20];
  • IV. erhalten der Mischung IV (IV = II + III);
  • V. 24,277 g Mischung I[20], 13,50 g DL Methionin [20] und 8,00 g wasserfreies. Magnesiumsalz der DL Aspartamsäure [20] werden homogenisiert und bilden so eine Mischung;
  • VI. in die vorhergehende Mischung V wird die Mischung IV langsam eingebracht und das Gesamte mit 0,549 g Talkum [90] gepulvert, wodurch eine Endmischung VI (die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten) resultiert.
  • Die einfachen Zahlen oder Zahlen in Klammern repräsentieren die Codierenden der deutschen Standard Spezifikationen der Siebe für jedes Rohmaterial der pharmazeutischen Technologie.
  • b) Die Herstellung der Mischung bestehend aus der Meclofenoxat Filmtablette und Pulver der anderen Wirkstoffe wird in zwei Schritten durchgeführt. Im ersten Schritt wird die Filmtablette von Meclofenoxat hergestellt. Nach Granulieren des Meclofenoxates nach der oben beschriebenen Technik, außer dem Schritt der Verdichtung, wird es in einem linsenförmigen Preßgerät mit 7 mm Durchmesser komprimiert, danach wird die Tablette mit einem magensaftlöslichen Polymerfilm überzogen. Der zweite Schritt besteht in der Herstellung anderer Mischungen entsprechen den unter a) beschriebenen Techniken.
  • Für die pharmazeutische Zusammensetzung der Wirkstoffe kann man auch andere bekannte Hilfsstoffe verwenden, die die technologische und therapeutischen Zwecke des Mittels erzielen können.
  • Die Zusammensetzung der magensaftlöslichen Einheit, die nach dem Verfahren a) oder b) hergestellt wurde, wird in Hartgelatinekapseln (gedeckelt) wie folgt, eingeschlossen:
  • a) die Füllung der Kapsein mit Granulaten und Pulvern wird in einem Schritt durchgeführt, wobei eine einzige Dosierstation eingesetzt wird (die für Granulatpulver verwendete) und durch deren Schließen gefolgt;
  • b) das Füllen der Kapseln mit Tabletten und Pulvern wird in zwei Schritten durchgeführt, wobei zwei aufeinanderfolgende Dosierstationen eingesetzt werden (eine für die Tabletten und die andere für Pulver) und wird durch deren Schließen gefolgt. Bei beiden Verfahren werden die Operationen des Füllens und Schließens der Kapseln automatisch durch Füll - und Schließmaschinen entsprechend den GMP (Good Manufacturing Practices) Leitlinien durchgeführt.
  • Die magensaftlösliche Zusammensetzung kann auch in Weichgelatine-Kapseln eingeschlossen werden.
  • Ferner kann man für die pharmazeutische Herstellung der magensaftlöslichen Einheit andere Produktionsverfahren einsetzen, wie die Komprimierung aktiver Wirkstoffe und Adjuvantien, gefolgt durch Filmüberzug der Tablette mit einem magensaftlöslichen Polymeren in wäßriger Dispersion, beispielsweise Hydoxypropyl Methylcellulose Dispersion von 3 cP und 5-6 cP Viskosität, Methacrylsäure - Copolymeren oder einem in einem organischen Lösungsmittel gelösten magensaftlöslichen Polymer, beispielsweise Hydroxypropyl - Methylcellulose mit 15 cP und 50 cP, 3 cP, und 5-6 cP Viskosität, Methacrylsäure - Copolymer.
  • In allen oben genannten Fällen wird die magensaftlösliche Einheit des Arzneimittels (magensaftlösliches Kapsel oder Filmtablette) erhalten entsprechend den pharmazeutischen Anforderungen (Rumänische Pharmacopeia (RO. Ph. X), Xth ed., Medical Publishing House, Bukarest, 1993, in Rumänisch; Europäische Pharmacopoeia (Eur. Ph.), zweite Edition, Maisonneuve, Sainte-Ruffine, Band 1,1980 und Band 11, Nummern 1-13, 1980-1990; The United States Pharmacopeia (USP XXII), XXII rev., Die United States Pharmacopeial Convention, Rockville, Md., 1990; British Pharmacopoeia (BP 1988), Volume 1 und Volume 2, Her Majestry's Stationery Office, London, 1988).
  • B) Verfahren zur Herstellung der darmsaftlöslichen Einheit. Die Neuheit des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Herstellung einer darmsaftlöslichen Einheit, wobei es möglich ist, gesteuerte Leitung der Freisetzung und Absorption der aktiven Wirkstoffe sicherzustellen, als auch der verlängerten anti-ischämischen und anti-hypoxischen Wirkung. Die beiden medizinischen Notwendigkeiten werden durch das Verfahren gemäß der Erfindung erzielt, wobei die pharmazeutische Technologie in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt wird. Somit schafft das neue pharmazeutische Verfahren die zeitgesteuerte Freisetzung der Nicotinsäure als vasodilatives aktives Prinzip und den darmsaftlöslichen Überzug der Kapseln nach deren Füllung und Schließen, woraus ihre Magensaft - Resistenz und Darmsaftlöslichkeit resultiert.
  • Zur Verzögerung wird die Nicotinsäure entweder in Form eines Granulates mit verzögerter Freisetzung, einheitlich in anderen Pulvermassen eingebettet, oder als Tablette mit verzögerter Freisetzung gemeinsam mit dem Rest der Pulver in eine Kapsel eingebracht hergestellt.
  • a) Nachfolgend wird die Herstellung einer Zusammensetzung für 100 darmsaftlöslichen Einheiten mit dem Granulat der Nicotinsäure mit zeitgesteuerter Freisetzung beschrieben. Zur Verzögerung wird im ersten Schritt Ethylcellulose als unlösliches Polymer und Diethylphthalat als Weichmacher in einem Verhältnis (Gew./Gew.) von 1/0,18-1/0,24 eingesetzt, wobei im zweiten Schritt Carnauba Wachs als Verzögerungsmittel in einem Verhältnis (Gewichtsverhältnis) von 110,47-1/0,53 gegenüber dem ersten Verzögerungsmittel eingebracht wird. Bei der Herstellung des Kapselinhaltes, wie es durch das Verfahren von aufeinanderfolgender Verdünnungen erzielt wird, werden vier Mischungen (I-IV), wie folgt, erhalten:
  • I über 7.000 g Nicotinsäure [20], 0,430 g Aerosil [90], 0,262 g Polyvinylpyrrolidon [90], die eine homogene Mischung bilden, wird eine Lösung von 4,080 g Isopro pylalkohol, 3000 g Methylenchlorid und 0,178 g Diethylphthalat, in dem 0,870 g Ethylcellulose auf einem Wasserbad gelöst wurden, als dünner Film unter Rühren aufgebracht. Die so erhaltene Masse wird durch das Sieb 10 mittlerer Maschenweite granuliert, bei 35ºC getrocknet und danach das Granulat auf dem Sieb 10 mit mittlerer Maschenweite uniform gemacht. Danach wird eine Lösung von 2000 g Isopropylalkohxol, 1300 g Methylenchlorid, in der 0,433 g Carnauba Wachs auf einem Wasserbad gelöst wurden, unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird auf dem Sieb 10 mit mittlerer Maschen granuliert, bei 35ºC getrocknet und so dann auf dem Sieb 10 mit mittlerer Maschen vereinheitlicht;
  • II. 0,01 g Kaliumiodid [45], 0,001 g Natriumthiosulfat [45], 0,20 g Lithiumcarbonat [45] werden in homogener Mischung in 0,90 g D(-) Fructose [45] eingebettet;
  • III. 1,80 g Magnesiumoxid [45] werden zur Mischung II gegeben, sodann werden sie durch wiederholtes Sieben durch Sieb 10 homogenisiert;
  • IV. in eine homogenen Mischung von 29,00 g wasserfreier Orotsäure [20] mit 8,80 g wasserfreiem Dikaliumhydrogenphosphat [20] wird die Mischung III eingebracht, sodann Mischung I zugegeben und schließlich dieses mit 0,2628 g Aerosil [90] gepulvert. So wird die endgültige Mischung IV (die Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten) erhalten.
  • Die einfachen Zahlen oder die Zahlen in Klammem repräsentieren die Codes der deutschen Standardspezifikationen der Siebe für jedes Rohmaterial der pharmazeutischen Technologien.
  • b) Die Herstellung der Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten, mit der zeitgesteuerten Freisetzungstablette der Nicotinsäure findet in zwei Schritten statt. Der erste Schritt besteht im Erhalt der Tablette mit verzögerter Freisetzung durch Kompression der Granulate der Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung gemäß der oben beschriebenen Technik in einer linsenförmigen Pressform mit 6 mm Durchmesser. Der zweite Schritt besteht in der Herstellung der anderen Mischungen gemäß der unter a) beschriebenen Technik.
  • Die beiden Modalitäten ermöglichen eine differenzierte verzögerte Freisetzung der Nicotinsäure während eines Zeitraumes von 2-3 Stunden beim Verfahren a) und in einem Zeitraum von circa 7-8 Stunden im Fall des Verfahrens b).
  • Die Zusammensetzung der darmsaftlöslichen Einheit, die durch die Verfahren a) oder b) hergestellt wurden, wird in Hartgelatinekapseln (gedeckelte), unter ähnlichen Bedingungen, wie die für das Befüllen und Schließen der magensaftlöslichen Kapseln beschrieben, eingebracht.
  • Die darmsaftlösliche Zusammensetzung kann auch in Weichgelatinekapselneingeschlossen werden.
  • Wie bereits oben erwähnt, ist eine weitere Neuheit des Verfahrens der darmsaftlösliche Überzug der Hartgelatinekapseln. Die bevorzugte Technologie ist die Herstellung des darmsaftlöslichen Überzugs in wässriger Dispersion, da es ökonomisch ist und gleichzeitig dem Umweltstandard entspricht.
  • Eine der bevorzugten Zusammensetzung der Dispersion für darmsaftlöslichen Überzug für 100 Kapseln ist die nachfolgende:
  • - Celluloseacetatphthalat 5,160 g
  • - Diethylphthalat 1,840 g
  • - 25% Ammoniumhydroxid 1,500 g
  • - Farbstoff 0,006 g
  • Das Verhältnis (Gewichtsverhältnis) darmsaftlösliches Polymer/Weichmacher beträgt 1/0,33-110,39, und das Verhältnis darmsaftlösliches Polymer/Farbstoff (Gewicht/Gewicht) beträgt 110,0010-1/0,0012. Andere Zusammensetzungen der wässrigen Dispersion für darmsaftlöslichen Überzug, die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können an Stelle des Celluloseactetat-Phthalats andere magensaftresistente darmsaftlösliche Polymere enthalten; wie Polyvinylactetatphthalat, Hydoxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetattrimethylat, Methacrylsäurecopolymer. Obwohl angegeben wurde, daß für den darmsaftlösli chen Überzug wässrige Dispersionen der oben genannten Polymere bevorzugt sind, können sie auch in organischen Lösungsmitteln gelöst eingesetzt werden. Als Weichmacher kann an Stelle von Diethylphthalat ebenfalls Dibutylphthalat, Propylenglycol, Triacetin eingesetzt werden. Die Weichmacher, die eingesetzt werden, um die Flexibilität und Haltbarkeit des Überzugs zu verbessern, steigern die Widerstandsfähigkeit gegenüber Abspringen oder Rißbildung und erniedrigen das Durchlassen von Wasserdampf durch diesen Film. Der ökonomische, umweltfreundliche Prozeß und die industrielle Ausrüstung bei guter Ausbeute, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit, die für das Herstellen darmsaftlösliche Überzüge in wäßriger Lösung erfindungsgemäß eingesetzt werden, entsprechen den Qualitätsleitlinien des GMP.
  • Der darmsaftlösliche Überzug der Kapseln wird bevorzugt auf einer Ausrüstung für intermittierenden Filmüberzug hergestellt, wodurch richtiges Trocknen des resultierenden Films sichergestellt wird und jegliche Filmunregelmäßigkeiten, Aneinanderkleben der Kapseln oder Kapseldeformation vermieden werden. In ähnlicher Weise kann der darmsaftlösliche Überzug auch mittels einer Einrichtung zum kontinuierlichen Filmüberzug hergestellt werden, wobei berücksichtigt wird, daß die Trocknungszeiten in direkter Proportion zur Filmdicke steigen müssen, um optimales Trocknen und Gleichmäßigkeit zu erzielen. Auf Grund der Empfindlichkeit der Gelatinekapselwände gegenüber wäßrigen Lösungen besitzt das Überzugsverfahren zwei Stufen. Die erste besteht in einem Vorüberzug mit einer dünnen Schicht darmsaftlöslichen Polymerfilms bis zum Gewicht von etwa 15-20 mg/Kapsel. In dieser Phase muß ein maximales Luft-/minimalem Polymer- Verhältnis in der wäßrigen Dispersion aufrechterhalten werden, um schnelles Trocknen des Filmes zu erzielen. Die Durchschnittstemperatur, bei der die Überzugsbildung stattfindet, ist 70ºC. Im zweiten Schritt wird unter Verwendung von Sprühen die graduelle Steigerung der Filmdicke und des Gewichtes durchgeführt, indem das obengenannte Verhältnis verändert wird, welches ein Steigern des Flusses wäßriger Polymer Dispersion zu Ungunsten des Luftflusses gleichzeitig mit graduellem Steigern der Trocknungszeiten abhängig von der Dicke des erhaltenen Films bedeutet. Der zweite Schritt dauert, bis ein Gewicht von etwa 60 bis 70 mg Film/Kapsel erzielt wird. Das optimale Gewicht wird entsprechend dem Resultat des Desintergration stestes nach der Euro Ph., 1980: Magensaftresisitenz ≥ 2 Stunden, Darmsaftlöslichkeit ≤ 1 Stunde ermittelt.
  • Ferner können unter Verwendung allgemein bekannter Hilfsstoffe für die pharmazeutische Herstellung der darmsaftlöslichen Einheiten andere Produktionsprozesse eingesetzt werden, wie Kompression der aktiven Substanzen nach Verzögerung der Nicotinsäure, gefolgt durch Filmüberzug der so erhaltenen Tabletten mit einem magensaftresistenten, darmsaftlöslichen Polymeren (in wäßriger Dispersion oder in einem organischen Lösungsmittel gelöst).
  • In allen obigen Fällen wird die darmsaftlösliche Einheit des Arzneimittels erhalten (darmsaftlösliche Kapsel oder Filmtablette), die den Anforderungen der RO. Ph. X, 1993, Eur. Ph., 1980, XXII, 1990, und BP, 1988 entspricht.
    • Beispiel 2 A) Die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten ist folgende:
  • - DL Methionin 16,50 g
  • - Meclofenoxat Hydrochlorid (2-(Dimethylamino)ethyl (p-Cl-phenoxy)actetat Hydrochlorid) 28,00 g
  • - wasserfreies Zinksulfat 1,20 g
  • - Nicotinsäure mit sofortiger Freisetzung 1,10 g
  • - wasserfreies Mg Salz der DL Aspartamsäure 10,00 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • - Vitamin B1 Hydrochlorid 0,90 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,20 g
  • In dieser Formulierung kann das Meclofenoxat Hydrochlorid durch Meclofenoxat Hybenzat innerhalb der gleichen Grenzwerte ersetzt werden.
    • B) Die Zusammensetzung von 100 darmsaftlöslichen Einheiten ist wie folgt:
  • - Orotsäure, wasserfrei (1,2,3,6- Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidincarboxylsäure) 34,00 g
  • - Dikaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 10,80 g
  • - Lithiumcarbonat 0,30 g
  • - Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung 9,00 g
  • - Magnesiumoxid 2,20 g
  • - Kaliumiodid 0,014 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • In dieser Formulierung kann die Orotsäure sowohl in ihrer wasserfreien Form als auch als Monohydrat innerhalb der gleichen Grenzen verwendet werden.
  • Eine minimal Tagesdosis wirksam gegen Streß, besteht in der Gabe von einer magensaftlöslichen Einheiten und einer darmsaftlöslichen Einheit.
  • Die pharmazeutische Technologie der beiden komplementären Einheiten entwickelt sich entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Stufen.
    • Beispiel 3
  • A) Beispiele 1 und 2 sind nicht für die Herstellung der magensaftlöslichen Einheit begrenzend, aus der Klasse der Aminoethanolphenoxyacetate können die 24,00 g Meclofenoxat Hydrochlorid durch 16,00 g Meclosulfonat Hydrochlorid ersetzt werden, wie aus diesem Beispiel ersichtlich, was ebenfalls die therapeutische Zwecke des Arzneimittels erzielt.
  • In diesem Falle ist die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten die nachfolgende:
  • - L(-) Methionin 13,50 g
  • - Meclosulfonat Hydrochlorid (2-(Dimethylamino)ethyl(o-Cl-p-dimethylamidosulfonylphenoxy) Acetat Hydrochlorid) 16,00 g
  • - wasserfreies Zinksulfat 0,90 g
  • - Nicotinamid (Vitamin PP) mit sofortiger Freisetzung 0,90 g
  • - wasserfreies Mg Salz der L(+) Aspartamsäure 8,00 g
  • - D(-) Fructose 0,90 g
  • - Vitamin B1 Mononitrat 0,70 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,00 g
  • B) Beispiele 1 und 2 sind nicht für die Herstellung der darmsaftlöslichen Einheit begrenzend, bei der Hydrooxopyrimidin Carboxylate durch Oxopyrrolidin - Acetamide im nachfolgenden Gewichtsverhältnis ersetzt werden können: 1/1,48- 1/1,60, berechnet für eine Einheit Orotsäure. So können 29,00 g wasserfreie Orotsäure durch 45,50 g Piracetam ersetzt werden, wie aus diesem Beispiel ersichtlich, was ebenfalls die therapeutischen Zwecke des Arzneimittels erfüllt.
  • In diesem Falle ist die Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten wie folgt:
  • - Piracetam (2-Oxo-1-Pyrrolidin Acetamide) 45,50 g
  • - Di - Kaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 8,80 g
  • - Lithiumcarbonat 0,20 g
  • - Nicotinalkohol mit verzögerter Freisetzung 6,50 g
  • - Magnesiumoxid 1,80 g
  • - Kaliumiodid 0,01 g
  • - D(-) Fructose 0,90,8
  • Auf die gleiche Weise können die 45,50 g Piracetam durch andere Verbindungen aus der Klasse der Oxopyrrolidin Acetamide ersetzt werden, wie:
  • - 18,00 g Oxiracetam (4-Hydroxy-2-oxo-1-Pyrrolidin Acetamid);
  • - 13,00 g Etiracetam ((±)-Alpha-Ethyl-2-oxo-1-Pyrrolidin Acetamid);
  • - 7,00 g Dimethylphenyl Piracetam (N-[2-(2,6-Dimethylphenyl]-2-oxo-1-Pyrrolidin Acetamid);
  • - 20,50 g Pramiracetam (N-[2-(Diisopropylamino)ethyl]-2-oxo-1-Pyrrolidin Acetamid);
  • - 23,00 g Aniracetam (1-p-Anisoyl-2-Pyrrolidinon).
  • Eine minimale aktive Antistreß- Tages - Dosis wird durch Gabe von zwei magensaftlöslichen Einheiten und einer darmsaftlöslichen Einheit repräsentiert.
  • Die pharmazeutische Technologie der beiden komplementären Einheiten entwickelt sich in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben.
    • Beispiel 4
  • A) Entsprechend dem Verfahren in Beispiel 3 können 20,00 g Meclosulfonat Hydrochlorid an Stelle der 28,00 g Meclofenoxat Hydrochlorid, wie unten beschrieben, eingesetzt werden.
  • Demzufolge ist die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten die nachfolgende:
  • - L(-) Methionin 16,50 g
  • - Meclosulfonat Hydrochlorid (2-(Dimethylamino)ethyl(o-Cl-p-dimethylaminosulfonylphenoxy) Acetat Hydrochlorid) 20,00 g
  • - wasserfreies Zinksulfat 1,20 g
  • - Nicotinamid (Vitamin PP) mit sofortiger Freisetzung 1,05 g
  • - wasserfreies Mg Salz der L(+) Aspartamsäure 10,00 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • - Vitamin B1 Mononitrat 0,90 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,20 g
  • B) Nach dem Verfahren im Beispiel 3 können 51,20 g Piracetam an Stelle der 34,00 g wasserfreie Orotsäure, wie unten beschrieben, eingesetzt werden.
  • - Piracetam (2-Oxo-1-Pyrrolidin Acetamid) 51,20 g
  • - Di- Kaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 10,80 g
  • - Lithiumcarbonat 0,30 g
  • - Nicotinalkohol mit verzögerter Freisetzung 7,90 g
  • - Magnesiumoxid 2,20 g
  • - Kaliumiodid 0,014 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • Hier können wiederum die 51,20 g Piracetam durch andere Verbindungen aus der Klasse der Oxopyrrolidinacetamide ersetzt werden, wie:
  • - 22,00 g Oxiracetam;
  • - 17,00 g Etiracetam;
  • - 8,00 g Dimethylpheyl-Piracetam;
  • - 24,50 g Pramiracetam;
  • - 27,00 g Aniracetam.
  • Eine minimale gegen Streß wirksame Tagesdosis besteht aus der Gabe von zwei magensaftlöslichen Einheiten und einer darmsaftföslichen Einheit. Die pharmazeutische Technologie der beiden komplementären Einheiten entwickelt sich in entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Schritte.
    • Beispiel 5
  • A) Die Beispiele 1-4 sind nicht für die Herstellung der magensaftlöslichen Einheit aus der Klasse der Aminoethanolphenoxyacetate begrenzend, da die 24,00 g- 28,00 g Meclofenoxat Hydrochlorid auch ersetzt werden können durch:
  • - 19,00 g-23,00 g Eclofenoxat Hydrochlorid (2-Diethylamino)ethyl (p- Cl-phenoxy) Acetat Hydrochlorid);
  • - 5,00 g-7,00 g Adafenoxat (2-(1 Adamantylamino)ethyl (p-Cl-phenoxy)Acetat),
  • welches ebenfalls die therapeutischen Zwecke des Arzneimittels erfüllt. Zur Illustration führen wir nachfolgend in den Ersatz des 24,00 g Meolofenoxat Hydrochlorids durch 19,00 g Eclofenoxat Hydrochlorid an.
  • So ist die Zusammensetzung für 100 magensaftlösliche Einheiten wie folgt:
  • - L(-) Methionin 13,50 g
  • - Eclofenoxat Hydrochlorid (2-(Diethylamino)ethyl(p-Cl-phenoxy)Acetat Hydrochlorid 19,00 g
  • - wasserfreies Zinksulfat 0,90 g
  • - Nicotinalkohol mit sofortiger Freisetzung 0,80 g
  • - wasserfreies Mg Salz der DL-Aspartamsäure 8,00 g
  • - D(-) Fructose 0,90 g
  • - Vitamin B1 Hydrochlorid 0,70 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,00 g
  • Innerhalb der Aminoethanol Phenoxyacetatklasse wird die vollständige oder teilweise Ersetzung des Meclofenoxates durch seine therapeutischen Homologa im Umfang der nachfolgenden Verhältnisse durchgeführt (Gewichtsverhältnis):
  • - Meclofenoxat/Meclosulfonat = 1/0,65-1/0,72;
  • - Meclofenoxat/Eclofenoxat = 1/0,79-1/0,83;
  • - Meclofenoxat/Adafenoxat = 1/0,20-110,26;
  • B) Die Beispiele 1-4 begrenzen die Herstellung der darmsaftlöslichen Einheit nicht die Oxopyrrolidinacetamide können mit Hydooxopyrimidincarboxylaten assoziiert werden. Ihr Verhältnis wird pro Einheit wasserfreie Orotsäure berechnet, so daß die Assoziation (Gewicht) zwischen Orotsäure und Piracetam im Gewichtsverhältnis von 1/1,50-1/1,60 liegt, wie aus diesem Beispiel ersichtlich, welches ebenfalls die therapeutischen Zwecke des Arzneimittels erfüllt.
  • So ist die Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten wie folgt:
  • - Orotsäure, wasserfrei(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-Dioxo-4-Pyrimidincarboxylsäure) 15,20 g
  • - Piracetam (2-Oxo-1-Pyrrolidin Acetamid) 24,00 g
  • - Dikaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 8,80 g
  • - Lithiumcarbonat 0,20 g
  • - Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung 7,00 g
  • - Magnesiumoxid 1,80 g
  • - Kaliumiodid 0,01 g
  • - D(-) Fructose 0,90 g
  • Eine minimale Tagesdosis gegen Streß wird durch Gabe von zwei magensaftlöslichen und einer darmsaftlöslichen Einheit repräsentiert. Die pharmazeutische Technologie der beiden komplementären Einheiten wird wie in Beispiel 1 entwickelt.
    • Beispiel 6
  • A) Beispiele 1-5 begrenzen die Erfindung nicht, so daß bei der Herstellung der magensaftlöslichen Einheit Aminoethanolphenoxyacetate, wie folgt, ersetzt werden können:
  • a) vollständig durch Aminoethylphenoxyactamide, wie:
  • - 6,00 g-8,00 g Mefexamid Hydrochlorid (N-[2-Diethylamino)ethyl]-2- (p-methoxyphenoxy)acetamid Hydrochlorid;
  • - 1,80 g-2,20 g Fenoxedil Hydrochlorid (2-(p-Butoxyphenoxy)-N-(2,5-diethoxypheyl)-N-[2-(1-Diethylamino)ethyl]Acetamid Hydrochlorid);
  • - 2,50 g-3,50 g Fexicain Hydrochlorid (2-(p-Butoxyphenoxy)-N-(o-methoxyphenyl-N-[2-(1 -Pyrrolidinyl)ethyl]Acetamid Hydrochlorid);
  • - 6,00 g-8,00 g Fipexid Hydrochlorid (1-[(p-Cl-phenoxy)acetyl]-4-Piperonylpiperazin Hydrochlorid);
  • b) oder teilweise durch Aminoethylphenoxyacetamide, welches zur Assoziationzwischen den aktiven Substanzen der beiden Klassen führt, welches ebenfalls die therapeutischen Zwecke des Arzneimittels erfüllt. Zur Erläuterung wird nachfolgend der Ersatz eines Teils des Meclofenoxat Hydrochlorids durch Mefexamid Hydrochlorid präsentiert.
  • Demzufolge ist die Zusammensetzung von 100 magensaftlöslichen Einheiten wie folgt:
  • - DL Methionin 16,50 g
  • - Meclofenoxat Hydrochlorid
  • (2-(Dimethylamino)ethyl(p-Cl-phenoxy)Acetat Hydrochlorid) 22,83 g
  • - Mefexamid Hydrochlorid (N-[2-(Diethylamino)ethyl]-2-(p-Methoxyphenoxy)Acetamid Hydrochlorid) 6,52 g
  • - wasserfreies Zinksulfat 0,90 g
  • - wasserfreies Mg Salz der Nicotinsäure mit sofortiger Freisetzung 1,00 g
  • - L(+) Aspartamsäure 9,20 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • - Vitamin B1 Mononitrat 0,90 g
  • - Vitamin B6 Hydrochlorid 1,20 g
  • Die vollständige oder teilweise Ersetzung des Meclofenoxates durch Aminoethyl Phenoxyacetamide wird im Bereich der nachfolgenden Gewichtsverhältnisse zwischen Meclofenoxat und seinen Ersatzstoffen durchgeführt:
  • - Meclofenoxat/Mefexamid = 1/0,24-1/0,29;
  • - Meclofenoxat/Fenoxedil = 1/0,07-1/0,08;
  • - Meclofenoxat/Fexicain = 1/0,10-1/0,13;
  • - Meclofenoxat/Fipexid = 1/0,24-1/0,29;
  • B) Die auf Orotsäure basierenden Beispiele sind nicht einschränkend, daß ein Teil der Orotsäure in den gleichen Grenzen durch Orotsäuresalze von Bioelementen in der Formulierung ersetzt werden können, mit oder ohne Kristallwasser, wie in diesem Beispiel beschrieben, wobei die therapeutischen Zwecke des Arzneimittels auch in diesem Fall erfüllt werden.
  • Demzufolge ist die Zusammensetzung für 100 darmsaftlösliche Einheiten wie folgt:
  • - Orotsäure, wasserfrei(1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-Pyrimidincarboxylsäure) 19,00 g
  • - Zinksalz der Orotsäure 1,50 g
  • - Di- Kaliumhydrogenphosphat, wasserfrei 8,80 g
  • - Kaliumsalz der Orotsäure 4,50 g
  • - Lithiumsalz der Orotsäure 1,30 g
  • - wasserfreies Mg Salz der Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung 9,00 g
  • - Magnesiumoxid 2,20 g
  • - Mg Salz der Orotsäure 9,70 g
  • - Natriumiodid 0,014 g
  • - D(-) Fructose 1,10 g
  • Ein minimale aktive Tagesdosis gegen Streß besteht in der Gabe von zwei magensaftlöslichen Einheiten und einer darmsaftlöslichen Einheit.
  • Die pharmazeutische Technologie der beiden komplementären Einheiten entwickelt sich entsprechend den in Beispiel 1 beschriebenen Stufen.
    • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • Das Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungarzneimittel gemäß der Erfindungen wurde an Labortieren untersucht. Nachfolgend werden drei Tests der präklinischen Durchführung beschrieben, die mit einem ätiopathogenen therapeutischen trivalenten experimentellen Modell, in Tabelle 1 gezeigt, zusammenhängen, welche normale (Kontrollen, Gesunde) Gehirne im Vergleich mit denen durch Streß angegriffenen und denen therapeutisch durch die Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel revitalisierten analysieren. Die Gehirnschädigung wurde durch drei Typen Streß bewirkt, die für Menschen spezifisch sind (psychischer, biologischer und gesamter), wobei die Antistreß-Revitalisierung durch die prophylaktische, therapeutische und restaurative Gabe des Arzneimittels bewirkt wurde.
  • Die Ziele des komplexen experimentellen Modells, das durch die Autoren des erfindungsgemäßen Arzneimittels entwickelt wurde, bestanden darin, strukturell, ultrastrukturell und biochemisch den Zustand der Gehirnnormalität zu definieren, die charakteristischen Schäden, die im Gehirn durch Aggressionen desselben durch Streß, Abnutzung, Anstrengungen und Alterung hervorgerufen werden, um die Hauptmechanismen ihres Auftretens sicherzusteffen und von diesen Fakten ausgehend eine ätiopathogen wirksame Therapie gegen Streß, Schädigung und Altern zu entwickeln, anzuwenden und präklinisch zu untersuchen (RIGA, S., RIGA D., Die Resultate der präklinischen Untersuchungen bei experimentellen Untersuchungen des gegen Streß wirkenden Arzneimittels, Institut für Neurologie und Psychiatrie, Bukarest, 1985-1989, in Rumänisch).
  • Für jede Art Streß wurde das Nervensystem unter Verwendung der drei Kategorien der Methodologie untersucht. Die erste bestand in der selektiven Isolation lebender Zellen aus dem Gehirn (Neuronen und Neuroglia) und deren Analyse durch Phasenkontrastmikroskopie (NORTON, W. T., PODUSLO, S. E., Neuronale Soma und vollständigen Neuroglis von Rattengehirnen: eine neue Isolationstechnik, Science, 167, 1144-1146, 1970; RIGA, D., RIGA S., VARZARU, A., PERIETEANU, M., MARCULESCU, Z., Morpholgische Studien von lebenden Zellpopulationen von Neuronalen und Gliazellen, selektiv aus dem Gehirn isoliert. Lichtmikroskopische Untersuchungen (Teil I), Military Sanitary Review, 87, 141-147, 19ß4, in Rumänisch).Die zweite Methologie war Neuromorphologie, wobei die strukturelle Analyse des Gehirns durch Licht- Fluoreszenzmikroskopie (THOMPSON, S. W., HUNT, R. D., Selected Histochemical and Histopathological Methods, C. C. Thomas, Springfield, III., 1966) und Elektronenmikroskopie durchgeführt wurde (HAYAT, M. A., Prinzipien und Techniken der Elektronenmikroskopie, Band 1 (biologische Anwendungen), Van Nostrand Reinhold, New York, 1970; RIGA, D., RIGA, S., POPESCU, A., PERIETEANU, M., CONSTANTINESCU, E., Methologie der Lipufuscinpigment Forschung in der Neuroanatomie, 3rd International Symposium ön Teaching of Morphological Sciences, Tel Aviv, Israel, 1977; Israel Journal of Medical Sciences, 14, 903, 1978). Die dritte Methologie, Neurobiochemie, wurde durch Isolierung und Untersuchung der Informationsmakromoleküle aus dem Gehirn durchgeführt - Nukleinsäuren (SANTEN, R. J., AGRANOFF, B. W., Studien der Abschätzung von Desoxyribonukleinsäure und der Ribonukleinsäure in Rattengehirn, Biochimica und Biophysica Acta, 72, 251-262, 1963; MUNRO, H. N., FLECK, A., Recent developments in the measurement of nucleic acids in biological materials, Analyst, 91, 78-88, 1966) und von Proteinen (LOWRY, O. H., ROSENBROUGH, N. J., FARR, A. L., RANDALL, R. J., Protein measurement with the Folin phenol reagent, Journal of Biological Chemistry, 193, 265-275, 1951; LAJTHA, A. (Ed.), Handbook of Neurochemistry, vol. 1 (Chemical Architecture of the Nervous System), Plenum Press, New York, 1969).
  • Der Zweck der Anwendung dieser Methoden, die gegenseitig ihre Resultate überprüfen und bestätigen, war, das normale Gehirn, das durch Streß angegriffene Gehirn und das therapeutisch gegen Streß, Abnutzung und Schädigung revitalisierte Gehirn durch quantitative und qualitative Verfahren auf allen seinen Niveaus der morpho - biochemischen Organisation zu untersuchen (regional, gewebemäßig, zellulär, subzellulär und auf makromolekularen Niveaus).
    • Präklinischer Test I. Die prophylaktische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels beim Schutz des Gehirns vor Aggressionen durch psychischen Streß
  • Gehirnschädigung durch psychischen Streß bestand in der täglich hervorgerufenen chronischen Schmerzen bei erwachsenen Ratten über zwei Wochen. Ein permanenter 4 mA Stromzufluß zum Käfigboden produzierte die konditionierte Antwort des Besteigens einer im Käfig angebrachte Plattform, nach 30 Minuten wurde ein 6 mA Strom über 2 Sekunden an diese Plattform, in willkürlichen Intervallen über 3 Stunden angelegt, der das chronische Scherzgefühl hervorrief (angepaßt aus DE- SIDERATO, O., TESA, M., Schockstreß, Magenläsionen und Gewöhnung in der Ratte mit chronischer Magenzyste, Physiological Behaviour, 16, 67-73, 1976). Wir haben so ein Tiermodell experimenteller Neurosen (Streß, Neurosen, Schmerzempfinden, Angst, Furcht) entwickelt. Der prophylaktische Schutz des Gehirns wurde durch tägliche Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels, vor Aggression durch psychischen Streß, über den gleichen Zeitraum von zwei Wochen erzielt.
  • Beispielhaft für die Untersuchungsmethode wurde selektive Isolation lebender Zellen (Neuronen und Neuroglia) aus dem cerebralen Kortex und ihre Analyse durch Phasenkontrastmikroskopie durchgeführt; so wurden die morphologischen Merkmale der Normalität, der Zellschäden durch psychischen Streß und der therapeutische Antistreßschutz der Nervenstrukturen ermittelt und verglichen. Das präklinische Untersuchen der prophylaktischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird anhand der Fig. 1-6 erläutert, die im Vergleich den spezifischen Schutz gegen psychischen Streß auf Zellniveau (Soma und Extensionen) und subzellulärem Niveau (durch Stabilisierung der lyosomalen Membranen, Schutz der Lipoproteinembranen und anderer neuro- und glioplasmatischer Organellen und durch den antikatabolen Effekt, ultrastrukturellen homeostatischen Effekt - die Konservierung der subzellularen Integrität) zeigen.
    • Präklinischer Test II. Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Erholung der Informationsmakromoleküle aus dem Gehirn, die durch biologische Streßaggression gestört ist.
  • Eine Gehirnschädigung durch biologischen Streß wurde durch chronische Intoxikation mit Ethanol (in einer Konzentration von 15% täglich per os im Trinkwasser) erwachsener Ratten über 2 Monate hergestellt. So wurde ein Tiermodell chroni schen Alkoholismus über den Verdauungstrakt hergestellt. Gehirnrevitalisierung wurde durch tägliche Anwendung der Antistreß- Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel gleichzeitig mit dem biologischen Streß und innerhalb des gleichen Zeitraums über zwei Monate durchgeführt.
  • Beispielheft für die Untersuchungsmethologie ist die Isolation und Untersuchung der Informationsmakromoleküle aus dem Gehirn - Nukleinsäuren (DNA und RNA) und Proteine (Gesamt-, wasserlösliche und wasserunlösliche) durchgeführt, so kann die neurobiochemische Typologie der Normalität, der Störungen der Nervenmakromoleküle durch biologischen Streß und die therapeutische Normalisierung gegen Streß bestätigt und verglichen werden. Die präklinische Verifizierung der therapeutischen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird durch die Daten aus Tabellen 2 und 3 demonstriert. Bei Vergleich dieser Resultate ist die charakteristische Wirkung gegen Streß und Schädigung offensichtlich, da die durch biologischen Streß auf dem Niveau der Informationsmakromoleküle aus dem Nervensystem hergevorbrachten Störungen verringert werden. Die Behandlung rief eine verstärkte Stimulation des Anabolismus, der Ribosomen- und Proteinregeneration, reflektiert durch ein Ansteigen der Menge der Gesamt RNA, der Gesamt - Proteine (TP), der wasserlöslichen Proteine (WSP) und durch den Anstieg der RNA/DNA, RNA/TP Verhältnisse, begleitet vom antikatabolen Schutz der Nervenzellen, Schutz vor oxidativem Streß und vor makromolekularen Vernetzungen, demonstriert durch Abnahme der Menge wasserunlöslicher Proteine (WIP) und des (WIP/TP) · 100 Verhältnisses hervor. Die Wirksamkeit der Revitalisierungsbehandlung gegen Streß, bewegt sich statistisch signifikant zwischen 64,7% (Gesamt-DNA) und 85,2% (Gesamt-RNA) wie aus Tabelle 2 ersichtlich und zwischen 76,4% (für WIP/TP · 100 Verhältnis) und 94,0% (für RNA/TP Verhältnis), wie in Tabelle 3 gezeigt.
    • Präklinischer Test III. Die therapeutische restaurative Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Revitalisierung von Nervenstrukturen und der Erholung der Informationsmakromoleküle aus dem Gehirn, die durch Gesamtstreß Aggression gestört war.
  • Gehirnstörungen durch Gesamtstreß bestanden in der Akkumulation chronischer Beanspruchung und Abnutzung erwachsener Ratten (8-9 Monate) über ihren Alterungsprozeß über 16-17 Monate bis zur Seneszenz (24-26 Monate) gleichzeitig mit deren soziosensorischer Deprivationen, wodurch ein Tiermodell beschleunigter Schädigung und Alterung hervorgerufen wurde. Die Gehirnrevitalisierung wurde durch tägliche restaurative Behandlung mit den Antistreß-, Antischädigungs - und Antialterungswirkstoffen über 2 Monate unter Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels erzielt.
  • Die komplexe Untersuchung des Gehirns wird selektiv beispielhaft durch die Methoden der Neuromorphologie (Licht-, Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie) und der Neurobiochemie (Isolation und Untersuchung der Informationsmakromoleküle) durchgeführt. Diese Resultate wurden gegenseitig verifiziert und bestätigt. Die makromolekular strukturelle Typologie des normalen Gehirns, des durch Gesamtstreß beeinträchtigten Gehirns und des durch therapeutische Erholung revitalisierten Gehirns wurde bestätigt und verglichen.
  • Der präklinische Check-Up der therapeutischen restaurativen Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird unter Bezugnahme auf Fig. 7-27 und Tabellen 4-5 gezeigt. Die vergleichsweise präsentierten Resultate zeigten, daß das Arzneimittel signifikant die Schädigungen und Läsionen, die im Gehirn durch Streß, chronische Abnutzung, Beanspruchung und beschleunigtes Altern auftreten, durch dessen intensive und komplexe spezifische ätiopathogene Wirkungen neuropsychischer und biologischer Revitalisierung reduziert hatte.
  • Die Behandlungswirksamkeit der katabolen Regulation der Nervenzellen wurde durch die beträchtliche Abnahme von Lipofuscinpigmenten, begleitet von der subzellularen Revitalisierung der Neuronen demonstriert. Diese therapeutischen Wirkungen wurden auf zellulärem/subzellulärem Niveau durch Lichtmikroskopie - Cytochemie im Zusammenhang mit dem Fig. 7-9 - entdeckt, durch Fluores zenzmikroskopie wie in den Fig. 10-12 und durch Elektronenmikroskopie, wie in den Fig. 13-15. Die antagonistische Wirkung auf oxidativen Stress, die durch die starke Abnahme der Lipofuscine bestätigt wurde, wurde entsprechend einem komplexen Mechanismus erfüllt: Antilipofuscinogenese, Neuronen- und Glia-Lipofuscinolyse und Lipofuscinelimilaion durch Transport der vorher verarbeiteten Lipofuscine (Fragmentierung und teilweise Solubilisierung) aus Neuronen in Glia und sodann in Kapillaren. Die aufeinanderfolgenden Stufen des Mechanismus wurden in ihrer Dynamik durch Elektronenmikroskopie des Gehirns demonstriert, wobei die Anfangs- und Zwischenstufen in den Fig. 16-18 und die Zwischen- und Endstufen in Fig. 19-21 demonstriert sind.
  • Die BehandlungsWirksamkeit für die anabole Regulation von Nervenzellen wurde durch Repopulation derselben mit Nisslkörperchen (Agglomeraten des rauhen endoplasmatischen Reticulums und der freien Ribosomen) demonstrie+rt, begleitet durch Regeneration und Revitalisation der anderen neuronalen und subzellularen Kompartimente. Die therapeutischen Wirkungen wurden auf zellulärem/subzellulärem Niveau durch Lichtmikroskopie - Cytochemie offensichtlich, siehe Fig. 22-24, und durch Lichtmikroskopie, siehe Fig. 25-27. Die Antagonisierung des chronischen Stresses und der beschleunigten Nervenschädigung (Hypoanabolismus + Hyperkatabolismus), bestätigt durch ihre Repopulation mit Nisslkörperchen und subzelluläre neuronale Regeneration wurde entsprechend einem komplexen Mechanismus durchgeführt: anabole, ribosomale und Proteinregeneration, ausgedrückt durch die Mengenerhöhung der Gesamt-RNA, Gesamtproteine, wasserlöslichen Proteine und der RNA/DNA, RNA/TP Verhältnisse, assoziiert mit Schutz vor Katabolismus und makromolekulären Kreuzvernetzungen, demonstriert durch Abnahme der Menge wasserlöslicher Proteine und im (WIP/TP) · 100 Verhältnis, wie aus Tabellen 4 und 5 ersichtlich. Die Wirksamkeit der Erholung und der Antistreß-, Antischädigungs und Antialterungsvitalisierung bewegt sich statistisch signifikant zwischen 45,0% (für WIP) und 82,0% (für Gesamt - RNA), wie in Tabelle 4 gezeigt, und zwischen 55,9% (für WIP/TP) · 100 Verhältnis) und 111,3% (für RNA/TP Verhältnis), wie aus Tabelle 5 ersichtlich.
  • Bei den drei oben beschriebenen Tests für die präklinische Untersuchung des Wirkstoffes wurden die Resultate unter Verwendung nur eines Teils der Methoden präsentiert:
  • - selektive Isolation lebender Nervenzellen im präklinischen Teil 1 aus dem Gehirn;
  • - Neurobiochemie beim präklinischen Test II,
  • - Neuromorphologie und Neurobiochemie beim präklinischen Test III.
  • Durch Anwendung der anderen Gehirnuntersuchungen, wie in Tabelle 1 angegeben, wurden für jede Art Streß ähnliche und äquivalente Resultate erhalten, die auch signifikant waren (lediglich in ihrer Intensität unterschiedlich); Gehirnschädigung durch psychischen, biologischen und Gesamtstreß, wobei die therapeutischen Resultate die Behandlungswirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegen Streß, Schädigung und Alterung wiederum bestätigt haben, sowohl bei der prophylaktischen Anwendung als auch in ihrer therapeutischen und restaurativen Verwendung.
  • Durch Einsatz des experimentellen Modells der Neuropsychobiologie des Komplexes der Methoden haben die Autoren der Erfindung ätiopathogen demonstriert, daß die drei Typen Streß (psychischer, biologischer und Gesamt) die Abnutzung, Schädigung und Alterung des Gehirns durch Überschreiten der adaptiven Fähigkeiten des Nervensystems (eingeschlossen denjenigen gegen Oxidation und gegen freie Radikale), auf Grund der Intensität, Frequenz und Chronisierung von Streß verursachen, beschleunigen und intensivieren. So bestimmt die Ätiologie, bestehend aus der Aggression durch Streß und chronische Schädigung (ischämisch - hypoxischer Streß, oxidativer Streß, freie Radikale, Peroxidierung) im Gehirn eine charakteristische Pathologie, nämlich strukturelle und biochemische Störungen und Schädigungen auf zellulären, subzellulären und makromolekularen Niveaus (Peroxidation, Polymerisierung, Kreuzvernetzung). Die strukturelle und biochemische Diagnose dieser Pathologie wurde durch Demonstration von Anabolismus (Regeneration) Abnahme, Katabolismus (Abnahme) bsz. Wachsen und Ackumulation von Lipofuscinpigmenten in Nervenzellen erstellt.
  • Die Wirksamkeit der präklinischen getesteten ätiopathogenen Antistreß-, Antischädigungs - und Antialterungs-Wirkungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels wird exakt durch Korrektur der Störungen und Antagonisierung im Gehirn durch Streß bewirkten Läsionen gestützt, wie auch aus den Tabellen 6 und 7 ersichtlich. In diesen Tabellen werden die Stufen und therapeutischen Mechanismen in ätiopathogener Sequenz, experimentell in Tiermodellen auf nervenzellulären, subzellulären und makromolekularen Niveau attestiert, zusammengefaßt. Sie bestätigen die therapeutische Intervention metabolisch und ultrastrukturell, in den beiden Hauptrichtungen des Metabolismus, der anabolen Regulierung und der katabolen Regeneration unter Entfernung peroxidierter subzellulärer Abfälle. Diese therapeutischen Mechanismen rufen ultrastrukturelle und metabole homeostatische Interventionen hervorrufen und bilden die Basis für die Nervenzellenplastizität, der Verstärkung der Nervenresistenz und für die adaptative Kapazität des Körpers - die natürlichen Antistreß- Prozesse.
  • Das beschriebene experimentelle Modell basiert auf den drei Beispielen der präklinischen Untersuchung, demonstriert ferner die prophylaktische, therapeutische, restaurative Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels gegen Streß, Schädigung und Alterung, präzise in den Bereichen des Gehirns, die direkt betroffen und durch Aggression und chronischen Streß permanent, durch die ständige Anstrengung der allgemeinen Anpassungsreaktionen und durch neuropsychische und biologische Schädigung überbeansprucht sind. Wie aus den Figuren und Tabellen ersichtlich, wird die strukturell - makromolekulare Spezifität der therapeutischen Wirkung im Gehirn, wie folgt, repräsentiert:
  • - auf regionalem Niveau: Telencephalon, cerebraler Kortex, Hippocampus; Diencephalon; retikuläre Bildung;
  • - auf Gewebe - und Zellniveau: Neuronen und Neuroglia (Astrozyten, Microglia und Oligodendrozyten);
  • auf subzellulären Niveau: das anabole System (Nissl Körperchen; freie Ribosomen, rauhes endoplasmatisches Reticulum, Golgiapparat) und das katabole System (Lipofuscinpigmente; primäre → sekundäre → tertiäre Lysosomen);
  • - auf makromolekularem Niveau: Nukleinsäure (DNA und RNA) und Proteine (Gesamt, lösliche und unlösliche).
  • Als Teil der präklinischen Bestätigung wurden komplementäre Untersuchungen an Meerschweinchen und Mäusen durchgeführt, die in ähnlicher Weise demonstrierten, daß die Aggression durch Streßoren auf lange Zeit die gleiche Schadenstypologie (metabol und ultrastruktureller) in Ratten, Meerschweinchen - und Mäusegehirnen hervorruft - unabhängig von der Tierart. Unsere Resultate werden auch durch ähnliche Daten, die im Stand der Technik für Nagetiere berichtet werden, gestützt (SAMORAJSKI, T., KEEFE, J. R., ORDY, J. M., intrazelluläre Lokalisierung von Lipofuscinalterungspigmenten im Nervensystem, Journal of Gerontology, 19, 262-276, 1964; JOHNSON, Jr. J. E., MIQUEL, J., Feinestrukturelle Änderungen im lateralen vestibulären Nukleus von alternden Ratten, Mechanismen des Alterns und der Entwicklung, 3, 203-224, 1974), Primaten (BRODY, H., HARMAN, D., ORDY, J. M. (Eds.), Aging, Band 1 (Clinical, Morphologic, and Neurochemical Aspects in the Aging Central Nervous System), Raven Press, New York, 1975) und Menschen (BRODY, H., The deposition of aging pigment in the human cerebral cortex, Journal of Gerontology, 15, 258-261, 1960; RIGA, D., Light and electon microscopic topography of changes induced by aging in the central nervous system, Annual scientific session of "Victor Babes" Institute, Bucharest, 29 March, 1974, in Romanian; DAVIDSON, A. N., THOMPSON, R. H. S. (Eds.), The Molecular Basis of Neuropathology, Edward Arnold, London, 1981; CONDORELLI, D. F., AVOLA, R., RAGUSA, N., GIUFFRIDA STELLA, A. M., Macromolecular synthesis in developing and aging brain, S. 243-257, In: CASTELLANI, A., BALDUINI, C., VOLPE, P. Eds.), Macromolecules in the Functioning Zell, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma, 1988).
  • Demzufolge müssen die gleichen Läsions-Typen (Tier - Mensch) und die Tatsache, daß wir das tierische Gehirn durch Verwendung von Streßtypen, die charakteristisch für Menschen sind (psychischer Streß - Schmerz-Empfindungen, Angst, biologischer Streß - Alkoholabhängigkeit, und Gesamtstreß-beschleunigte Abnut zung und Schädigung und Alterung), beeinträchtigt haben, zu der Schlußfolgerung führen, daß die Wirkung und Mechanismen der Antistreßrevitalisation (präklinisch beim tierischen Gehirn untersucht) ähnlich in menschlichen Gehirn erzielt werden.
  • Dieser therapeutische Schluß wird ferner in drei Untersuchungen einer klinischen Anwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels demonstriert, wobei ein klinisches Modell, das durch das Pharmakoüberwachungs- und Arzneimittelkommitee des Gesundheitsministeriums in Bukarest, Rumänien zugelassen wurde, eingesetzt wurde. Als direkt mit Streß, beschleunigter Schädigung und vorzeitiger Alterung zusammenhängende Pathologie und zur Etablierung einer Äquvialenz zwischen den präklinischen (tierischen) und klinischen (menschlichen) Pathologien und therapeutischen Wirkungen umfaßte die klinischen Studien drei Krankheiten: Neurasthenie, chronischer Alkoholismus und chronische Cerebralzirkulationsinsuffizienz.
    • Klinische Untersuchung I. Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Behandlung der Neurasthenie
  • Die Neurasthenie (chronisches Müdigkeitssyndrom), die durch die WHO in die Kategorie neurotischer, streßabhängiger und somatoformer Unregelmäßigkeiten eingeordnet wurde, wurde als Neurastheniekrankheit (20 Patienten) und Syndrom (10 Patienten) studiert, um das Arzneimittel über einen breiten Bereich neurastheniformer, psychosomatischer und somatopsychischer Störungen zu testen.
  • Die Charakteristika der untersuchten Gruppe betrugen: 30 Patienten (15 hospitalisiert und 15 aktiv, dies bedeutet unter Bedingungen chronischen Stresses) beider Geschlechter (15 männliche und 15 weibliche) im Alter zwischen 20 und 58 (mittleres Alter - 37 Jahre). Die ausgewählte Gruppe war homogen gemäß Anwendung der Inklusionskriterien (positive Diagnose), die mit den Kriterien für die Exklusion verbunden wurden (Differenzialdiagnose), (World Health Organization (WHO), Tenth Revision of the International Classification of Diseases (ICD-10), Chapter V (F): Mental, Behavioural und Developmental Disorder, WHO, Geneva, 1987), und Registrierung der ähnlichen symptomatologischen Intensitäten und Verhaltensde fizienz homogen. Die Behandlung fand nur mit dem Antistreß-, Antischädigungs und Antialterungsarzneimittel bei oraler Gabe über einen Monat statt.
  • Die Untersuchungsmethode umfaßt, wie bereits vorher angewandt, während des - und am Ende des Behandlungszeitraums: eine Skala für Neurasthenie Feststellung (mit 10 Zielsymptomen, jedes davon mit 4 Intensitätsgraden), 8 psychologischen Tests (7 psychometrischen für Aufmerksamkeit, Gedächtnis, gesamtintellektuelle Fähigkeit, gesamtdurchschnittliches cognitives Erkennen und ein Personalitätstest) paraklinische Untersuchung - bioelektrisch (EEG und ECG Aufnahmen) und biologisch - humoral (übliche Labortests).
  • Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels war sehr gut und gut sowohl bei der Neurasthenie Krankheit und Syndrom, wie auch bei den neurasthenischen klinischen Patienten und denen, die noch ihrer Tätigkeit nachgingen; zwischenzeitlich wurden die neuropsychischen und somatischen Effekte langzeitig aufrechterhalten. Es wurden keine negativen Reaktionen registriert. Der nach 1-2 Wochen Behandlung erzielte therapeutische Vorteil (GORGOS, C., BOTEZAT - ANTONESCU, L, Results of clinical trial with Antagonic-Streß drug in neurasthenia, "Titan" University PolycGnic, "Titan" Mental Health Centre, Bucharest, 1988, in Romanian), wurde klinisch und paraklinisch objektiviert durch:
  • a) quantitative und qualitative Regression und Verschwinden der für die Neurasthenie, spezifischen Symptomatologie, Normalisierung des Wach/Schlaf- Biorhythmus, Verschwinden der neurovegetativen Probleme und psychosomatischen Schäden, gemeinsam mit
  • b) Normalisierung des Verhaltens bei konkreter Aktivität bei Wiedererwachen der Motivations - und Arbeitskapazität, begleitet durch ein Ansteigen der Effizienz im Beruf;
  • c) emotionelle Stabilisation (allgemein affektiv) und Verstärkung der neuropsychischen Widerstandskraft gegenüber Aggressionen durch psychosoziale Stressoren bei Fortsetzung der Arbeit in einer Streß hervorrufenden Umgebung;
  • d) Regulation der cerebralen Elektrogenese, als Konsequenz der metabolen Regulation und funktionellen Normalisierung der Nervenzellen und;
  • e) Verstärken der myokardialen anti-ischämischen, geringfügig hypotensiven, hepatoprotektiven und normolipidämischen Wirkungen in den Patienten, die vor der Behandlung unter diesen Unregelmäßigkeiten litten.
    • Klinische Untersuchung II. Die Therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Behandlung von chronischem Alkoholismus
  • Der Chronische Alkoholismus (Ethanolabhängigkeit), war moderat und schwerwiegend, wobei die Dauer der Abhängigkeit zwischen 10 und 35 Jahren betrug, mit neuropsychiatrischen und somatischen Einschränkungen und negativen psychosozialen Konsequencen.
  • Die Charakteristiken der untersuchten Gruppe waren:
  • 30 stationäre Patienten, lediglich männlichen Geschlechts (da die Häufigkeit schwerer Trinker bei Männern 2-5-fach höher als bei Frauen ist)- im Alter zwischen 31 und 59 (mittleres Alter 47 Jahre). Die Homogenität dieser ausgewählten Gruppe wurde durch Anwendung der Einschlußkriterien, wobei in jedem derselben die Kriterien für Schwere (Anamnese, psychiatrisch-psychologische, psychosoziale, somatische, Screening Tests, kein therapeutischer Erfolg bei vorherigen komplexen Arzneimitteln und Behandlungen) als auch Exkfusionskriterien angewendet wurden (American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R), 3. Ausgabe, revised, American Psychatric Association, Washington, DC, 1987). Die Behandlung ausschließlich mit dem Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsarzneimittel über einen Monat fand bei oraler Gabe statt.
  • Die Bewertungsmethode, die vor, während und am Ende der Behandlungsperiode angewendet wurde, umfaßte: psychiatrische Bewertung - Interview-Untersuchung, Skala für Bestimmung chronischen Alkoholismus (10 Einteilungen), Hamilton Depressionsskala (21 Einteilungen); psychologische Feststellung - Bourdon-Anfimov, Herwig III, Subtest COD der Wechsler Adult Intelligence Scale, Klazow, auditive Ray, Wechsler Memory Scale (M. Q.), Raven (I. Q.-Matrix 1938,1 Liste), Luscheg klinische Einschätzung - neurologische, ophtalmologische der inneren Medizin, paraklinische Feststellungen - bioelektrische (EEG, ECG-Aufnahmen), hämatologische, metabolische, immunologische und Screening Untersuchungen.
  • Der offensichtliche therapeutische Wert bestand darin, daß ein schneller therapeutscher Erfolg eintrat, der konstant, intensiv, umfassend und anhaltend war. Es wurden keine toxischen Wirkungen oder negative Reaktionen beobachtet. Der therapeutische Nutzen (PREDESCU, V., NEICU, N., STEFANESCU, P., PREIIPCE- ANU, D., ANDRUCOVICI, I., DAVID, E., VRABIE, E., ROMAN, L, SIMOCA, I., BU- DILEANU, M., SIMA, I., NEGRU, T., DUMITRESCU, G., REU, G., results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in psychic impairments induced by constant alcohol consuption (chronischer Alkoholismus, Ethanolabhängigkeit), pGh. Marinescu" Clinical Hospital Department of Psychiatry, Bucharest, 1988, in rumänisch), objektiviert durch eine komplexe klinische und paraklinische Methode, ist die Konsequenz der multiplen Wirkungen des Arzneimittels und seiner Auswirkungen:
  • a) psychotrope Folgen - Psychotonie der metabolischen Regulation, antidepressive, nootrope, Schlafnormalisation, neuropsychische Revitalisation; Remission, der Entzugssymptomatologie der erworbenen Abhängigkeit und Toleranz unter der Behandlung; synergistische Wirkungen durch Steigerung (Normalisieren) und Unterstützung der kognitiven Eigenschaften, gleichzeitig mit einer Stabilisation hinsichtlich des affektiven/emotionellen und relational/sozialen, Verhaltens, wodurch die Widerstandsfähigkeit gegenüber Anstrengungs- und Streßaggressionen verstärkt wird;
  • b) neurotrope Effekte - cerebral vasodilative, Korrektur der cerebralen Elektrogenese, Regression bis zum Verschwinden der Anzeichen und Symptom der alkoholtoxisch-defizienten Encephalo-Myelo-Polyneuropathie;
  • c) somatotrope Konsequencen - Okular-trope und vasodilative Wirkung; hepatoprotektive und antitoxische - schnelle Remission der hepatisch - cytolyti schen und Insuffizienzsyndrome; kardiovaskuläre Verbesserung der Myocardirrigation, Abnahme der bioelektrischen Anzeichen der alkoholischen Myocardiopathie, wobei die Krankheit auch durch chronisches Zigarettenrauchen unterstützt wird, ein geringfügiger hypotensiver Effekt, generelle Revitalisierung des Organismus und anabole Stimulation;
  • d) hämatologische Effekte - antianämische Wirkung, Normalisierung der Macrocytose und einer milden Leukocytose;
  • e) metabolische Konsequenzen - anabole Regeneration, hypolypidämische und hyopglycämische Wirkungen;
  • f) immunologische Wirkungen - Immunstimulation durch Erholung der humoralen und zell-vermittelten Immundefizite.
    • Klinische Untersuchung III. Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Behandlung chronischer cerebraler zirkulatorischer Kreislaufinsuffizienz
  • Unter den Typen der chronischen Kreislaufinsuffizienz haben wir die Unregelmäßigkeiten, die im vertebrobasialen Bereich auftreten, ausgewählt, wobei die Patienten gleichzeitig ein fragiles und angegriffenes vasculäres System besitzen, einen somatischen Hintergrund biologischer Schädigung und Alterung und einen Organismus, der durch Streßoren, Risikofaktoren und streßabhängige Krankheiten geprägt war.
  • Die Charakteristika der untersuchten Gruppe waren: 30 stationäre Patienten beider Geschlechter (11 Männer und 19 Frauen) im Alter zwischen 47 und 72 (mittleres Alter - 59 Jahre). Die ausgewählte Gruppe war auf Grund der Anwendung der Inklusionskriterien (positive Diagnose) und der Exklusionskriterien (Differentialdiagnose), (Organisation Mondiale de la Sante (OMS), Application a la Neurologie de 1a Classification Internationale des Maladies CIM-AN), OMS, Ge neve, 1998, auf französisch) homogen. Die ausschließliche Behandlung mit dem Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel war und dauerte einen Monat.
  • Die Feststellungsmethode, die vor während und am Ende des Behandlungszeitraums angewendet wurde, umfaßte: die neurologische Untersuchungskarte, die Ermittlungsskala für chronische cerebrale Kreislaufinsuffizienz (10 Zielsymptome, wobei jedes von diesen vier intensitätsgrade aufweist), bioelektrische Aufnahmen (EEG, ECG), und biologisch-humorale Untersuchungen (Labortests).
  • Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels war sehr gut (schnell, vollständig und signifikant). Es wurden keine negativen Reaktionen registriert. Die therapeutischen Verbesserungen (STAMATOIU, L, DIMITRIU, R., NI- COLAE, I., Results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in chronic cerebral circulatory insufficiency from vertebrobasilar territory, Clinical Hospital of Bucharest Municipality, Department or Neurology, Bucharest, 1988, auf rumänisch; POPA, C., MACOVEI, M., Results of clinical trial with Antagonic-Stress drug in chronic vertebrobasilar insufficiency, "Gh. Marinescu" Clinical Hospital, Department or Neurology, Bucharest, 1988, auf rumänisch), die klinisch und paraklinisch objektiviert werden konnten, bestätigten die Wirksamkeit des Arzneimittels als Gehirnschutz und bei der Behandlung der Aggression des Gehirns durch Ischämie, Hypoxie, chronischen Streß und beschleunigte Abnutzung und Angriffe und bestand aus:
  • a) schneller Regression der neurologischen und asthenischen Symptome, begleitet durch Verschwinden der Symptome;
  • b) offensichtliche Verbesserung der corticalen Elektrogenese und des Abnehmens bis zum Verschwinden der bioelektrischen Zeichen einer myokardialen Ischämie;
  • c) Erhalt einer vollständigen biologischen Antwort der neuropsychischen Revitalisierung (durch Cerebralvasodilative, nootope und psychotone metabolische Effekte) und somatische Revitalisierung (durch hepatoprotektive, etwas antihypertensive und normolipidämische Auswirkungen, als auch durch Synergismus mit hypoglykämischer Medikation).
  • Die vielfältige und überlegene therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels, wie sie durch die drei präklinischen Tests und die drei klinischen Versuche belegt wurde, wurde auf Grund der Tatsache erhalten, daß das Arzneimittel als biologisches Arzneimittel entwickelt wurde, wie aus den pharmazeutischen Beispielen ersichtlich, und auf Grund seiner spezifischen und synergistischen Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungswirkungen.
  • Demzufolge ist das Arzneimittel ein synergistisch biologisches, neurometabolisches und zelltrophes Mittel mit aktiven Antistreßprinzipien (psychotrope, neurotrope, hepatotrope und myocardiotrope Bestandteile), Basis (normale) Komponenten der biologischen Systeme und des Zentralnervensystems, die die Gehirn - Blut - Schranke passieren, die aktiv und physiologisch in die Biochemie der Neuronen und Neuroglia integriert werden und spezifisch die cerebrale Zirkulation und Stoffwechsel steuern. Da es ein biologisches Arzneimittel ist, wird es durch den Organismus sehr gut aufgenommen und ist untoxisch, schafft keine negativen Auswirkungen, Gewöhnung oder Abhängigkeit und entwickelt keine Gefahr der Überdosierung oder Vergiftung; das Arzneimittel selbst besitzt antitoxische, entgiftende und homeostatische Effekte. Ferner kann sie in Langzeitanwendungen als Arzneimittel für neuropsychische und biologische Unterstützung eingesetzt werden, um die Wirkung vaskulärer, energetischer, polymetabolischer und ultrastruktureller Regulation des Gehirns zu erzielen und zu verbessern, die unter den Bedingungen der Verstärkung und Chronisierung von Stressoren und Intensivierung der neuropsychischen-biologischen Abnutzung und Beanspruchung notwendig werden.
  • Die spezifischen homeostatischen und ätiopathogenen Wirkungen des Arzneimittels gegen Streß, Schädigung, Abnutzung und Altern werden direkt erzielt (primär und sekundär) oder als Pro-Arzneimittel durch seine aktiven Antistreßkomponenten, mit synergistischen und polyvalenten Wirkungen;
  • a) gegen oxidativen und katabolen Streß;
  • b) gegen anabolen Streß;
  • c) vasodilativ und normolipidämisch;
  • d) energo-aktiv; und
  • e) antitoxisch.
  • a) Die gegen oxidativen und katabolen Streß wirksamen Komponenten des Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsarzneimittels gemäß der Erfindung sind: Methionin, Aminoethanol-Phenoxyacetat (Meclofenoxat, Meclosulfonat, Eclofenoxat, Adafenoxat) und/oder Aminoethyl-Phenoxyacemide (Mefexamid, Fenoxedil, Fexicain, Fipexid).
  • Methionin ist ein natürliches Antioxidans, das oxidativen Streß durch die Biosynthese von Thiol-Verbindungen antagonisiert, als auch katabolen Streß, da es ein Methylgruppen-Donor ist, der metabolisch gegen Streß diese biologischen Reaktionen beim allgemeinen Anpassungssyndrom aufrecht erhält.
  • Meclofenoxat ist eine biologische Verbindung, ein organischer Ester, der im Gehirn in zwei natürliche, metabolisch aktive Substanzen hydrolisiert wird: p-Cl-phenoxyessigsäure, ein Phytohormon (Auxin) und cerebraler Modulator der Neurotransmitter, und Dimethylaminoethanol, ein natürlicher Aminoalkohol, ein Vorläufer des Gehirn-Acetylcholins und cerebraler Lipide (Phospholipide und Sphingolipide).
  • Die ätiopathogene Wirkung der aktiven Komponenten gegen oxidativen und katabolen Streß wird erzielt, indem der metabolische Support sichergestellt wird: die Aufrechterhaltung der anti-oxidierenden biologischen Abwehrsysteme, die Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, die Antagonisierung der Lipid-Peroxidation, Polymerisierung und Kreuzvernetzung im Makromolekülen (Antagonisierung der Mechanismen der Lipofuscin-Pigmentbildung und Akkumulation), Lipofuscinolyse, Wiederausgleich der negativen Bilanzen (Thiol, Schwefel, Methyl, Cholin, Phosphatide), die durch Streß, Alterung, Hypoxie-lschämie und Alkoholismus im Organismus und Gehirn hervorgerufen werden, wobei die Antagonisierung der Ansammlung überschüssigen Calciums im Gehirn (induziert durch Beschädigung von Zellmembranen und Angriff durch freie Radikale) erzielt wird. So wirken die aktiven Prinzipien gegen oxidativen und katabolen Streß auch antitoxisch auf das Nervensystem.
  • Die spezifische Wirkung der Bestandteile gegen oxidativen und katabolen Streß wird durch die Unterstützung der anderen aktiven Prinzipien des erfindungsgemäßen Arzneimittels verstärkt.
  • Demzufolge wirken die Verbindungen gegen anabolen Streß durch Orotsäure (Lipofuscinolyse), Piracetam (Verringerung der Quantität umveresterter cerebratar Fettsäuren, aus der durch Streß erhöhten Menge), Zink (Antioxidans), Lithium (Antikatabol), wobei die gesamte Klasse durch anabole Regeneration wirkt, die dem Katabolismus und Abbau entgegenwirkt.
  • Die vasodilativen und normolipädimischen Komponenten wirken durch Nicotinamid (welches die cerebralen unveresterten Fettsäuren vermindert, die durch Streß in erhöhter Menge vorliegen) und durch die Antagonisierung des hypoxisch-ischämischen Stresses und des chronischen Alkoholismus, die eine Lipofuscin-Pigmentansammlung im Gehirn bewirken.
  • Die antitoxischen Bestandteile unterstützen wiederum die homeostatische Wirkung der aktiven Prinzipien gegen oxidativen und katabolen Streß, durch Detoxifizierung und Eliminierung der Katabolismusprodukte auf strukturellem, metabolischen und molekularen Niveau im Nervengewebe.
  • Somit sind die aktiven Prinzipien gegen oxidativen und katabolen Streß geroprotektive Mittel, da sie die subzellulare Schädigung und Abnützung sowie die Alterungsprozesse im Gehirn verlangsamen, welche das Gewebe mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber oxidativen Streß und Angriffen durch freie Radikale ist.
  • Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels in der Antagonisierung des oxidativen und katabolen Stresses, wurde auf dem Nervenniveau demonstriert: Durch Schutz, Stabilisierung und Erhöhung der Resistenz der neuronalen und Glia-Membranen (bei psychischem Streß von Tieren); neuro-biochemisch durch Schutz der cerebralen Makromoleküle und Verringerung der Anzahl von Kreuzvernetzungen in Protein - Makromolekülen, auch neuromorphologisch (durch Licht- Fluoreszenz- und Elektronenmikroskopie), auf Grund der Wirkung gegen Lipofuscinbildung, neuronale und Glia - Lipofuscinolyse und der Lipofuscin- Elimination (bei tierischem chronischem Alkoholismus und Alterung). Die homeostatische Wirkung gegen oxidativen und katabolen Streß wurde klinisch bei der Behandlung des chronischen Alkoholismus durch Remission des hepatischen und pankreatischen zytolytischen (hyperkatabolen) Syndroms und durch die schnelle, funktionelle und metabolische Normalisierung der Leber objektiviert.
  • b) Die gegen anabofen Streß wirksamen Komponenten des Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsarzneimittels gemäß der Erfindung sind: Hydrooxopyrimidin-Carboxylate (Orotsäure und Orotate der Arzneimittelbioelemente) und/oder Oxopyrrolidin-Acetamide (Piracetam, Oxiracetam, Etiracetam, Dimethylphenyl-Piracetam, Pramiracetam, Aniracetam), die mit Kalium, Zink und Lithium assoziiert sind.
  • Orotsäure (Vitamin B&sub1;&sub3;) besitzt eine intensive anabole Regenerationswirkung, da es ein natürlicher metabolischer Vorläufer für alle stickstoffhaltigen Pyrimidinbasen (Uracil, Cytosin, Thymin, 5-Methylcytosin) den Nukleinsäuren (DNA, RNA) und makroergischen-Pyrimidin Nukleotide (UTP, CTP, TTP) ist oder aus der Zusammensetzung von Coenzymen (UDP-Glukose, UDP-Galaktose, CDP-Cholin), die mit den Kohlehydrat- und Lipidmetabolismen interferieren; diese sind gemeinsam mit den Protein- und Nukleinsäurestoffwechseln außerordentlich wichtig im Gehirn. Demzufolge besitzt Orotsäure einen lipotropen Effekt, wodurch die Phospholipidsynthese stimuliert und auch die Glykogensynthese in den hepatischen, myokardialen und Nervenzellen erhöht wird und indem die RNA-Synthese im Gehirn erhöht wird, schafft es einen subzellulären und metabolen Support für das Langzeitgedächtnis. Demzufolge repräsentiert Orotsäure einen starken, natürlichen anabolen und biologische Unterstützung für das Gehirn, die Leber und das Myokard.
  • Piracetam aktiviert die Biosynthese der cerebralen Makromoleküle (RNA, Proteine) und Lipide, speziell bei posthypoxischer Erholung und bei alten Tieren, wo es die Polyribosom-Synthese und deren weitere Reaktion unterstützt, indem der Energietransfer zwischen den Systemen, die Energie produzieren und denen, die sie verwenden (zellulärer Anabolismus, subzelluläre Regeneration) durchgeführt wird.
  • Kalium, Zink, Lithium und die anderen neuroaktiven Bioelemente des erfindungsgemäßen Arzneimittels (Magnesium, Iod, einbasische Phosphate, Sulfate) sind intrazelluläre Kationen und Anionen, mono- und divalent, die essentiell für lebendes Gewebe sind. Sie spielen strukturelle (plastische) und metabolische (dynamische) Rollen und sind in den fundamentalen biokatalytischen Systemen für funktionelle Adaption der Zellenzyme, Hormone, Vitamine und makroerge Verbindungen involviert. Sie haben spezifische Funktionen im Nervenzellenmetabolismus und der Physiologie: in der Neurotransmitteraktivität, bei Anregungsverhinderungsprozessen, bei der Nervenreizleitung und beim axoplasmatischen Transport, im Gehirn und in der Neurosekrätion. Sie zeigen eine negative Bilanz bei Streßschädigung, chronischem Alkoholismus, Hypoxie-Ischämie, speziell Magnesium, Zink, Sulfat und Iod. Magnesium ist ein subzellulärer Stabilisator, Lithium ein humoraler Stabilisator und das limbische System zeigt eine erhöhte Sensitivität gegenüber diesem Bioelement, während Zink eine erhöhte Konzentration im Hippocampus besitzt.
  • Die therapeutische Wirksamkeit der gegen anabolen Streß wirksamen Verbindungen wird auch durch andere aktive Prinzipien des erfindungsgemäßen Arzneimittels aufrechterhalten, wie bereits oben für andere Bioelemente erwähnt, wobei die Abhängigkeit des cerebralen Anabolismus vom cerebralen Blutfluß und dem Nervenenergiemetabolismus berücksichtigt wird.
  • So wirken die Komponenten gegen oxidativen und katabolen Streß durch Methionin und Aminoethanol-Phenoxyacetate. Im Gehirn werden die durch das Methionin gelieferten Methylgruppen intensiv in den Anabolismus-Prozessen der Neurotransmitter verbraucht, bei der cerebralen Lipid-Biosynthese und bei der Post- Transiskriptions-Methylierung der Nervenmakromoleküle - Nukleinsäuren und Proteine. Meclofenoxat unterstützt die Synthese cerebraler RNA und makro-ergischer Nukleotide durch sein Hydrolyseprodukit (Dimethylaminoethanol) unterstützt es in der gleichen Weise wie Meclosulfonat die cerebrale Phospholipid-Synthese.
  • Die aktiven vasodilativen Verbindungen (gegen hypoxisch-ischämischen Streß) schaffen die Zufuhr von Nährstoffen, die für die anabole Regeneration und zur Antagonisierung anaboler streßinduzierenter Prozesse (Hypoxisch-ischämischer Streß) wichtig sind.
  • Die energoaktiven Verbindungen: Aspartat (Vorläufer in der Biosynthese von Purin und Pyrimidinn), Fruktose, Vitamin B1, Vitamin B6 und monobasische Phosphate schaffen den Energiesupport, der für die Intensivierung des Anabolismus notwendig ist.
  • Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Antagonisierung von anabolem Streß, bei chronischem Alkoholismus, Nervenverschleiß und Abnutzung und der intensiven und funktionellen ultrastrukturellen anabolen Aktivierung und Regeneration der Nervenzellen wurden bei tierischen Gehirnen, neurobiochemisch, durch Erhöhung der Mengen RNA, Gesamtproteine und der wasserlöslichen Proteine als auch neuromorphologisch (Licht- und Elektronenmikroskopie) durch neuronale Repopulation mit Nissl-Körperchen, rauhem endoplasmatischem Reticulum und freien Ribosomen demonstriert. Anabole Regeneration wurde klinisch bei der Behandlung des chronischen Alkoholismus durch Remission der hepatischen Insuffizienz und der Immundefizienz durch den antianämischen Effekt und Gewichtszunahme bestätigt.
  • c) Die aktiven vasodilativen (gegen hypoxisch-ischämischen Streß) und normolipidämischen Komponenten des Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsarzneimittels gemäß der Erfindung sind: Nicotinalkohol und/oder Nicotinsäure oder seine Derivate (Nicotinamid, Magnesiumnicotinat), mit Magnesium und Iod assoziiert.
  • Sie wirken ätiopathogen durch Steigerung des cerebralen Blutflusses, Steigerung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke und des Transportes von Glucose durch Verbesserung der nerven- und myokardinalen Zellversorgung mit Anaboliten und Reinigung von Kataboliten. Diese Verbindungen schaffen eine antispastische, spasmolytische Wirkung, physiologisch-cerebrale Vasodilatation (primär- vasculotrop) und einen natürlichen antihypoxischen und anti-ischämischen Schutz des Gehirns. Ferner wirken sie als normolipidämische und lipidhomeostatische Agenzien, indem die hohen Niveaus Triglyceride, des Gesamtcholesterols, VLDL-Cholesterols (Lipoprotein-Cholesterol sehr niedriger Dichte), LDL-Cholesterol (Lipoprotein-Cholesterol niedriger Dichte) abgesenkt werden und durch Anhebung der niedrigen Niveaus des HDL-Cholesterols (hochdichtes Lipoprotein-Cholesterol). Auf diese Weise wirkt die normolipedämische Wirkung positiv auf die cerebrale Vasodilatation.
  • Ferner wird die therapeutische Wirksamkeit der vasodilativen und normolipidämischen Komponenten auch auf die Wirkung der anderen aktiven Wirkstoffe des erfindungsgemäßen Arzneimittels gestützt.
  • Die aktiven Prinzipien gegen oxidativen und katabolen Streß, diejenigen gegen anabolen Streß und die energoaktiven wirken als psychotrop - psychotone Verbindungen für metabole Regulierung und bewirken so eine sekundäre cerebrale Vasodilatation - eine neuromerometabolische, die der funktionellen und metabolencerebralen Stimulation folgt. Die wirksamen Komponenten gegen oxidativen und katabolen Streß, Orotate und Kalium, gehören zu den Bestandteilen gegen anabolen Streß, Aspartate, Fructose, Vitamin B1, Vitamin B6 gehören zu den energo- aktiven Prinzipien und antagonisieren den hypoxisch - ischämischen Streß. Orotsäure, Meclofenoxat, Meclosulfonat und Methionin wirken als blutnormolipidämische Agentien, auch durch Intensivierung der intrazellulären Lipidsynthese auf hepatischem, cerebralem und Myocard-Niveau auf Grund eines choleretischen Effekt (durch Magnesium und Orotsäure).
  • Die vasoaktiven Bestandteile des erfindungsgemäßen Arzneimittels ohne verzögerte Freisetzung in der magensaftlöslichen Einheit und mit verzögerter Freisetzung in der darmsaftlöslichen schaffen sowohl eine schnelle Vasodilatation als auch eine Langzeit (etwa 2-3 Stunden beim Granulat mit verzögerter Freisetzung und etwa 8 Stunden im Falle von Tabletten mit verzögerter Freisetzung) die für die Steuerung der Hypoxie - lschämie, die durch Streß, Schädigung und normales und pathologisches Altern hervorgerufen werden notwendig sind. Die gleichzeitige Gabe der beiden komplementären Einheiten schafft eine verlängerte Vasodilatation (sofortige und verlängerte), die in cerebraler und myokardialer ischämischer Pathologie notwendig ist.
  • Die vasodilative Wirkung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kann durch Ersetzen der Aminoethanolphenoxyacetate (Basenester) in der Formulierung der magensaftlöslichen Einheit durch Aminoethyl Phenoxyacetamide (stabilere Amide) unter diesen ist Fenoxedil, ein cerebraler und peripherer Vasodilator (auf Basis des vasculotropen - muskulotropen Mechanismus) und psychotonischen für die metabole Regeneration (Vasodilatation durch neurometabole Aktivierung) bevorzugt verstärkt werden.
  • Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Arzneimittels bei der Antagonisierung hypoxisch - ischämischen Stresses und bei Dyslipidemien wurde klinisch bei der Behandlung der chronischen cerebralen zirkulären Insuffizienz bestätigt, durch Remission der ischämischen Symptomatologie, durch positive ophthalmologische Effekte, durch cerebrale und myocardiale Elekrogenesekorrektur und bei der Behandlung des chronischen Alkoholismus durch Normalisierung des Lipidprofils und der positiven okularen Wirkung bestätigt.
  • d) Die energo- aktiven Komponenten des Antistreß-, Antischädigungs und Antialterungsarzneimittels gemäß der Erfindungen sind: Aspartat, D(-) Fructose, Vitamin B1, Vitamin B6, einbasische Phosphate, die den Energiemetabolismus der Nervenzelle unterstützen, die durch Streß und Schädigung überbeansprucht und energetisch erschöpft ist.
  • Aspartamsäure - eine glucobildende Aminosäure, in einer Konzentration von 96 umol/100g Nervengewebe, wird im Gehirn in seiner Speicherform, nämlich N- Acetylaspartamsäure in einer 490 umol/100 g Nervengewebe Konzentration gespeichert und liefert Energie durch ihren Metabolismus im Tricarboxylsäure Zyclus und im GABA - Weg (extrem intensiv im Gehirn), es ist auch ein Anregungsneurotransmitter und schafft eine mobile Verbindung zwischen Kohlehydrat-, Energie-, Nukleinsäure- und Proteinmetabolismus der Nervenzelle.
  • D(-) Fructose, ein natürliches Monosaccharid, das unabhängig vom Insulin Kreislauf metabolisiert wird, erhöht die hepatische Glycogenreserve oder wird schnell in Form des Monophosphorsäureesters (D(-) Fructose-6-Phosphat) im Pentosephos phatweg integriert (oxidative Degradation, verwendet durch die Nervenzellen) oder in der anaeroben Glycolyse.
  • Vitamin B1, Vitamin B6 und Vitamin PP (Nicotinamid), wobei letzteres zur vasodilativen Komponente gehören, sind exogene Biokatalysatoren, die absolut notwendig für das Leben und das normale Entfalten der Nervenfunkion ist. In Form der Phosphorsäureester (Thiamin-Pyrophosphat und Pyridoxal 5- Phosphat) oder von Nukleotiden (Nicotinamid Mono- und Di-Nukleotide) repräsentieren sie die Koenzyme (prosthetischen Gruppen) verschiedener essentieller Enzyme, die im Energie - Kohlehydrat - Protein - und Fettstoffwechsel eine Rolle spielen. Auf Grund der erhöhten Intensität des cerebralen Metabolismus konzentriert das Nervensystem dieses Vitamin in verschiedenen Zonen und ist gegenüber ihren Ungleichgewicht empfindlich - negative Bilanz, die durch Streß, Abnutzung und Schädigung, Altern und Vergiftung durch chronischen Alkoholismus auftritt. Vitamin B1 ist für die Metabolisierung der Milchsäure, der Brenztraubensäure und im Tricarbonsäure-Zyklus wichtig, und Vitamin B6, um den GABA - Weg zu aktivieren, wobei dieses metabole Nervenkreisläufe zur Antagonisierung von Streß sind.
  • Das Monosäurephosphat repräsentiert die Unterstützung, eine metabolische Reserve im Energiemetabolismus und wird in der Glucidphosphorylierung zum Eintritt in den Kohlehydratmetabolismus verwendet; in den Vitaminen B1, B6, PP Phosphorilisierung - um diese als Coenzyme zu aktivieren; und für die Synthese Makroergischer Verbindungen - ATP, UTP u. s. w. zur Energiespeicherung.
  • Die therapeutische Wirksamkeit der energoaktiven Verbindungen wird durch die Wirkung anderer aktiver Prinzipien des Arzneimittels gemäß der Erfindung aufrecht erhalten, die homeostatisch in die Hauptstufen des cerebralen Kohlenhydrat - und Energiemetabolismus eingreifen.
  • So wirken die gegen oxidativen und katabolen Streß wirksamen Bestandteile durch Aminoethanolphenoxyactetate, die den Glucose- und Phosphattransfer vom Blut in das Gehirn, den oxidativen Abbau von Glucose durch die Pentose - Phosphatzweige, den stark exergenen Zyklus der Tricarboxylsäuren, die Sauerstoffverwendung durch die Nervenzelle verstärken; sie wirken auch durch die Aminoethyl phenoxyacetamide, die eine stark energo-aktive, phsychoenergetisierende Wirkung haben, diese wirken indirekt durch Methionin, indem sie die biologische Methylierung unterstützen (Synthese von Adrenalin, Acetylcholin und Kreatin).
  • Die gegen anabolen Streß wirksamen Komponenten arbeiten über Orotsäure, die Energie während der direkten Synthese der Pyrimidin Stickstoffbasen, der Coenzyme und der makro- ergen Verbindungen mit Uracil, während der Re- Synthese von Glycogenspeichern und durch Pirazetam wirkt, welches die energieproduzierende Systeme anregt, spart, den Glucoseverbrauch erhöht, die aerobe Glycolyse, die ATP Synthese auf Gehirnniveau und den "in vitro" Atmungskoeffizienten des Mitochondrion (der subzellulären Organelfe, die für die ATP Biosynthese verantwortlich ist) stimuliert und durch Kalium und Zink, die an vielen Enzym - Reaktionen, die von der Freisetzung der Energie begleitet sind, beteiligt sind.
  • Die vasodilativen Verbindungen (gegen hypoxisch - ischämischen Streß) wirken durch die Verstärkung der Anabolit - und Sauerstoffmengen im Gehirn, durch Nicotinamid, einen Vorläufer in der NAD- und NADP-Coenzymsynthese -, spielen eine wichtige Rolle in den zellulären Oxidations - Reduktionsprozessen über Magnesium, welches direkt in vielen exergonen Reaktionen mitwirkt, bei der Biosynthese von makro-ergen Verbindungen, bei der oxidativen Phosphorylierung, und durch Iod, welches eine allgemeine Metabolismusaktivierung bewirkt, hauptsächlich im Gehirn, und das speziell im Hypothalamus in großen Mengen auftritt und sich auch im Rückenmark und in der Medulla Oblongata ansammelt.
  • Die Assoziierung energo-aktiver neurometabolischer Komponenten mit nootroppsychotonen der metabolischen Regulation (Aminoethanolphenoxyactetate, Aminoethylphenoxyacetamide, Hydroxopyrimidincarboxylate und/oder Oxopyrrolidin Acetamide) mit Methylgruppendonatoren (Methionin, Pramirazetam) und mit physiologischen cerebral vasodilativen Substanzen (mit schneller und verlängerter Wirkung) wird psychisch eine Psychoenergetisierung (antiasthenische) Wirkung erzielt, eine Verbesserung der kognitiven Eigenschaften (Aufmerksamkeit, Gedächtnis, intellektuelle Geschwindigkeit), ein Antidepressionseffekt, eine höhere Widerstandsfähigkeit gegenüber Streß, Schädigung und Abnutzung, Hypoxie, und bei der Normalisierung der cerebralen Elektogenese. Diese Wirkungen wurden klinisch bei der Behandlung der Neurasthenie, von chronischem Alkoholismus und beim chronischen cerebralen zirkulatorischen Insuffizienzsyndrom durch Verwendung des erfindungsgemäßen Arzneimittels gesichert.
  • e) Die antitoxischen Komponenten des Antistreß-, Antischädigungs und Antialterungsarzneimittels nach der Erfindung wirken ätiopathogen gegen hyperkatabole, toxische und Verarmungszustände, die mit oxidativem Streß und der Ansammlung endogener toxischer Verbindungen einhergehen, die auf ultrastrukturellem und metabolem Niveau durch Streß und Schädigung, Hypoxioschämie, chronischen Alkoholismus und Alterung hervorgerufen werden.
  • So werden die metabolen Entgiftungsprozesse aktiviert, welche wiederum:
  • - die Anzahl durch oxidativen Streß generierten freien Radikale durch Aminoethanol - Phenoxyactetate, Methionin, Orotsäure und Zink erniedrigen;
  • - Azidose und zelluläre Hypoxidose entfernen, die durch die Ansammlung von Milch - und Brenztraubensäuren nach oxidativem Streß, Glucid - Hyperkatabolismus, Thiamin - Kohlenhydrat Ungleichgewichte, Hypoxie - lschämie, Alkoholismus durch Aminoethanol-Phenoxyactetate, Orotsäure, Kalium, Zink, Magnesium, Vitamin B1 und Vitamin B6 entfernen;
  • - Ammoniak, der im Überschuß durch den Proteinabbau produziert wird, durch Aspartamsäure - über den Harnsäurezyklus durch Transaminierung - gemeinsam mit Vitamin B6, Asparagin und Magnesium entfernen;
  • In der Sulfokonjugation durch Methionin und Sulfat, in der Glucuronokonjugation durch Fructose, bei der Methylierung durch Methionin und Pramirazetam intervenieren;
  • - die überschüssige Ansammlung von Kalzium im Gehirn durch Aminoethanol phenoxyactetate antagonisieren.
  • Die subzellulären Entgiftungsprozesse werden ebenfalls aktiviert, wobei dies:
  • - die Anzahl der Kreuzvernetzungen, die Protein - Enzyme unlöslich und inaktiv machen, erniedrigen;
  • - der durch oxidativen und katabolen Streß hervorgerufenen Lipidoxidation entgegenwirken, gegen Lipofuscingenese wirken, durch Lipofuscinolyse und Lipofuscineliminierung wirken.
  • Methionin, eine essentielle Aminosäure, ein natürliches Entgiftungsmittel und lipotrop, eine Quelle für Schwefel, ein metabolischer Methylgruppen-Donor und ein Vorläufer von -SH und Sulfatgruppen spielt eine komplexe Rolle in der Entgiftungswirkung und ist ein wichtiger metabolischer Support für die antitoxische und detoxifizierende Wirkung.
  • Die orale Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels schafft die Vorteile der direkten antitoxischen und hepatoprotektiven Wirkungen und der aktiven Aufrechterhaltung der metabolen Entgiftungsprozesse der Leber, wodurch die in diesen Prozessen durch die Leber eingenommene zentrale Rolle berücksichtigt wird. Diese Tatsache wurde durch die Behandlung des chronischen Alkoholismus mittels dieses Arzneimittels klinisch gesichert.
  • Die Ansammlung antitoxischer (metabol - ultrastruktureller) vasodilativer (anti- hypoxischer, anti-ischämischer, spasmolytischer) und anaboler Regeneration (subzellulär funktionell) Wirkungen mit denen gegen oxidativen hyperkatabolen Streß (Entfernung neuronaler Lipidperoxiden) und energo-aktiver Wirkungen führt auf plastischem und funktionellem Niveau zur trophen Wirkung (nervös, hepatisch, myocardial) und zur neuropsychischen und biologischen Revitalisierung durch das Arzneimittel gemäß der Erfindung.
    • Industrielle Anwendung
  • Die therapeutischen Indikationen des erfindungsgemäßen Arzneimittels resultieren aus:
  • - seiner Integration in die fundamentalen Prozesse der Neuronen und Neuroglia und deren Unterstützung auf Grund der biologischen, neurometabolen und zelltrophen Zusammensetzung;
  • - Aufrechterhalten und Steigerung der adaptiven Fähigkeiten und der neuropsychischen und biologischen Resistenz durch polymetabole Regulation und subzelluläre Regeneration, vordringlich für die Nerven -, hepatischen und myokardialen Zellen;
  • - Silumtanes Erzielen von Gehirn -, Leber - und Herzschutz vor der durch akuten und chronischen Streß hervorgerufenen Schädigung, vor cerebraler Schädigung und der Beschleunigung des Alters durch homeostatische Intervention auf Gehirn - und körperlichem Niveau;
  • - Korrektur der hauptsächlichen metabolen und ultrastrukturellen Ungleichgewichte, die durch Streß, biologische Langzeit-Abnützung und -Schädigung und Streß- abhängige Krankheiten hervorgerufen werden, durch seine vasoaktiven, energo- aktiven, anti- toxischen Wirkungen und deren Einflüsse auf die katabole Regulation und anabole Regeneration;
  • - die komplexen ätiopathogenen, Antistreß-, Antischädigungs, Antiischämischen, antihypoxischen und antitoxischen Wirkungen des Arzneimittels durch seine synergistische biologisch- metabolische Komposition (Nootrope - Psychotonika, Vasodilatoren, Energo- Aktivatoren, Stimulatoren der Protein - und Nukleinsäuresynthese, Aminosäuren, Vitamine und Bioelemente).
  • Die Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels an gesunde Menschen (in Harmonie mit dem Gesundheitsförderungskonzept - Präventiv-Medizin) hat die folgenden Wirkungen:
  • - es erhöht die gesamte Vitalität des Organismus und konsolidiert den neuropsychischen Tonus;
  • - es erhöht die Kapazität für psychischen und physische Anstrengungen, für intellektuelle und sportive Wirksamkeit und Leistungen;
  • - es erhöht die neuropsychische und biologische adaptative Fähigkeit;
  • - es erhöht die Widerstandsfähigkeit gegenüber Überbeanspruchung, Streß und Schädigung,
  • - es bewirkt eine schnelle Erholung bei Müdigkeit, Erschöpfung, Überarbeitung nach längeren Anstrengungen oder Schlaflosigkeit;
  • - es verzögert stark die Gehirn - und Körperabnutzung und Schädigung und verlängert die funktionelle Lebensdauer und das Lebensalter, indem eine Schädigung, Zusammenbrüche, Präsklerose und Atheriosklerose verhindert werden;
  • - es ist für extensive Verwendung für alle Altersklassen geeignet (Kinder, Heranwachsende, Erwachsene, Alte), wobei es sich speziell für Leute über 35-40 eignet (wenn die adaptiven Fähigkeiten und die Resistenz progressiv und kontinuierlich abzunehmen beginnen) und insbesondere für die, die in Verhaltens- Aktivitäten oder den mit einem hohen Streß- und Aggressionskoeffizienten (Managementpersonal, Studenten, Sportler, Piloten, Raumfahrteams und sofort) belastet sind.
  • Da die Gehirnstimulation durch ultrastrukturelle, energetische und metabole Regulation erwirkt wird, wird die Gabe des erfindungsgemäßen Arzneimittels nicht von Depressionen, nervöser Erschöpfung, Toleranz, psychologischer und physischer Abhängigkeit begleitet, im Gegensatz dazu wird eine stärkende, neuropsychische und allgemeine Langzeit-Wirkung erhalten.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel wird an Kranke zu therapeutischen und Erholungszwecken gegeben, wobei die tägliche wirksame Dosis, abhängig von der Natur und Schwere der Krankheit und den Charakteristika jedes Patienten, erhöht werden kann. Auf Grund seiner Dosisflexibilität kann das Arzneimittel in streßab hängigen, psychiatrischen und neurologischen Pathologien, in der Gematrie und inneren Medizin in Fällen von:
  • - Zuständen neuropsychischer Überbeanspruchung, Maladaptiv - Reaktionen auf Grund von Streß, akuten und chronischem psychosozialem Streß;
  • - Erschöpfungszuständen und biologischem Streß, bestimmt durch konsumptive und hyperkatabole Krankheiten, Konvaleszenz u. s. w.;
  • - neurotische Störungen: Aufmerksamkeits- und Erinnerungsstörungen, Konzentrationsprobleme, Abnahme der intellektuellen Wirksamkeit; niedrigere Anstrengungsbefähigung, physische und psychisches Asthenie, Überarbeitung, Erschöpfung, Schlafstörungen, neurovegetative Probleme, emotionelle Labilität, Depressionen;
  • - streßabhängige Störungen und streßabängige Krankheiten; ischämische Herzkrankheiten, moderate arterielle Hypertension, hepatische Insuffizienz, chronische Pankreatopathie, Dyslipidämie, als Hilfstherapie bei Diabetes mellitus und seinen Komplikationen;
  • - psychogenen sexuellen Dysfunktionen: Impotenz, Frigidität u. s. w.;
  • - dysendocrinen Zuständen durch Störungen des hypothalamo - hypophysischen Komplexes bei der Menopause und Andropause; -
  • - cerebraler toxischer Pathologie: akuter und chronischer Alkoholismus (Alkoholmißbrauch und - Abhängigkeit, Entzugssyndrom, psychischer und neurologische Schädigungen auf Grund von Alkoholismus, Entgiftungskuren); Mißbrauch und Abhängigkeit von anderen psychoaktiven Substanzen; Intoxikationen mit Kohlenstoffmonoxid oder organischen Lösungsmitteln;
  • - chronischer cerebraler zirkulärer Insuffizienz und andere Formen cerebraler, vaskulärer Pathologie: hypoxische, ischämische, thromboembolische, atherosklerotische;
  • - neuropsychischen Problemen, die durch Kopftrauma, posttraumatischen Streß - Störungen hervorgerufen werden;
  • - Zusammenbruchssyndromen während der Präseneszenz und der Seneszenz: schlechte Widerstandsfähigkeit gegenüber Streß; physischer und psychischen Ermüdung, Aufmerksamkeits - und Gedächtnisdefiziten, kognitiven Schädigungen emotioneller Labilität, Depressionen, Abnahme der adaptiven Befähigungen u.s.w.
  • Die Gabe des Arzneimittels steigert die sozialadaptive Fähigkeit, die durch Streß, streßbezogene Schädigungen und Krankheiten, psychiatrische und neurologische Krankheiten oder in der Seneszenz erniedrigt ist, durch die therapeutischen Wirkungen auf das Verhalten, emotionaleffektive Stabilisierung und durch Unterstützung der kognitiven Funktionen. Tabelle 1: Neuro-psycho-biologisches und die Krankheitsauslösung therapierendes, trivalentes und experimentelles Anwendungsschema für die Anwendung und Überprüfung des Antistreß-, Antischädigungs-, und Antialterungsmittels gemäß der Erfindung.
  • - Anti P. S. Behandlung und P. S.: täglich 2 Wochen
  • - B. S. und Anti- B. S. Behandlung: täglich 2 Monate
  • - G. S. (Abnutzung und Beanspruchung graduell über 17 Monate akkumuliert und Anti-G.S. Behandlung: täglich 2 Monate
  • - tr.: Behandlung Tabelle 2: Resultate der Nucleinsäureuntersuchungen (60 Tiere/Gruppe) und Proteinuntersuchungen (60 Tiere/Gruppe) aus den Gehirnen (Telencephalon und Diencephalon) normaler Ratten (Alter. 8-9 Monate), inaktiviert durch biologischen Streß (chronische Alkoholvergiftung und therapeutisch revitalisiert mit dem erfindungsgemäßen Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel
  • wet sb.: feuchtes Material
  • TP: Gesamtproteine;
  • WIP: wasserunlösliche Proteine;
  • WSP: wasserlösliche Proteine;
  • - für Indikatoren Nr. 1, 2, 3 und 5 normale Gehirne = 100%
  • - für Indikator Nr. 4 inaktivierte Gehirne = 100% Tabelle 3: Resultate berechneter Indikatoren, abgeleitet aus den Verhältnissen Infonnations - Makromoleküle, extrahiert aus den Gehirnen (Telecephalon und Diencephalon) normaler Ratten (Alter 8-9 Monate), beeinträchtigt durch biologischen Streß (chronischem Alkoholeinfluß) und therapeutisch mittels der erfindungsgemäßen Antistreß-, Anti-Schädigimgs- und Antialterungsmittels revitalisiert.
  • TP: Gesamtproteine;
  • WIP: wasserunlösliche Proteine;
  • WSP: wasserlösliche Proteine
  • - für Indikatoren Nr. 1 und 3 normale Gehirne = 100%;
  • - für Indikatoren Nr. 2 und 4 beeinträchtigte Gehirne = 100%. Tabelle 4: Resultate der Nucleinsäureuntersuchungen (60 Tiere/Gruppe) und Proteinuntersuchungen (30 Tiere/Gruppe) aus den Gehirnen (Telecephalon und Diencephalon) normaler Ratten (Alter. 8-9 Monate) und therapeutisch revitalisiert mit dem erfindungsgemäßen Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel.
  • wet sb.: feuchtes Material;
  • TP: Gesamtproteine;
  • WIP: wasserunlösliche Proteine;
  • WSP: wasserlösliche Proteine;
  • - für Indikatoren Nr. 1, 2, 3 und 5 normale Gehirne = 100%;
  • - für Indikatoren Nr. 4 inaktivierte Gehirne = 100% beeinträchtigte Gehirne = 100% Tabelle 5: Resultate berechneter Indikatoren, abgeleitet aus den Verhältnissen der Informations - Makromoleküle, extzahiert aus den Gehirnen (Telecephalon und Diencephalon) normaler Ratten (Alter 8-9 Monate), beeinträchtigt durch globalen Streß (Abnutzung und Beanspruhung, graduell über 17 Monate akkumuliert) und therapeutisch mittels des erfindungsgemäßen Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel revitalisiert.
  • TP: Gesamtproteine;
  • WIP: wasserunlösliche Proteine;
  • WSP: wasserlösliche Proteine;
  • - für Indikatoren Nr. 1 und 3 normale Gehirne = 100%;
  • - für Indikatoren Nr. 2 und 4 beeinträchtigte Gehirne = 100%. Tabelle 6: Resultate der Stadien und Mechanismen (I-X) der therapeutischen Gehirnrevitalisierung (zellulär, subzellulär und makromolekular) die durch die antioxidativen und anticatabolen Streßwirkungen (1-6) des erfindungsgemäßen Arzneimittels erzielt werden. Tabelle 7: Resultate der Stufen und Mechanismen (I-VIII) der therapeutischen Gehirnrevitalisierung (zellulär, subzellulär und makromolekular), die durch die Wirkungen (I-V) mit den anabolen Antistreßwirkungen des Arzneimittels gemäß der Erfindung erzielt werden.

Claims (8)

1. Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel zum prophylaktischen, therapeutischen und restaurativen Einsatz, dadurch gekennzeichnet, daß es eine synergistische, biologische, neurometabolische und zelltrophe Zusammensetzung, Prodrug-Arzneimittel ist, bestehend aus:
a) 20,1%-52,3% gegen oxidativen und katabolen Streß wirksame Prinzipien, nämlich antilipofuscinogenetische, lipofuscinolytische und zur Elimination von Lipofuscin geeignete, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methionin mit Aminoethanol-Phenoxyacetaten und/oder Aminoethylphenoxyacetamiden;
b) 7,0%-35,1% aktive Prinzipien gegen anabolen Streß, nämlich für die funktionelle und ultrastrukturelle anabole Regeneration, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrooxopyrimidin-Carboxylaten und/oder Oxopyrrolidinacetamiden mit Kalium, Zink und Lithium;
c) 6,7%-8.6% Vasodilativa, wirksam gegen hypoxisch-ischämischen Stress, und normolipidämisch aktive Prinzipien, bestehend aus Nicotinalkohol und /oder - säure oder seinen Derivaten, mit Magnesium und Iod;
d) und e) 16,6%-19,9% energo-aktiv und antitoxisch wirksame Prinzipien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aspartat, Fructose, Vitamin B1, Vitamin B6, Monophosphorsäure und Sulfat;
2. Antistreß-, Antischädigungs- und Antialterungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die nachfolgenden aktiven Prinzipien aufweist: 18,0%- 19,1% Methionin; 31,0% 33,1% Meclofenoxat oder andere Aminoethanolphenoxyacetate, wie Meclosulfonat, Eclofenoxat, Adafenoxat in einem Gewichtsverhältnis von 1/0,65-1/0,72 1/0,79-1/0,83 und 1/0,20-1/0,26 zur Menge Meclofenoxat, und /oder Aminoethylphenoxyacetamide, wie Mefexamid, Fenoxedil, Fexicain, Fipexid in einem Gewichtsverhältnis von 110,24-1/0,29, 110,07-1/0,08, 1/0,10-1/0,13 und 1/0,24-1/0,29 zur Menge Meclofenoxat; 18,8%- 20,0% Hydrooxypyrimidin-Carboxylate wie Orotsäure oder innerhalb der gleichen Grenzen Orotate von Bioelementen des Mittels, und/oder 28,3%-31,4% Piracetam oder andere Oxopyrrolidin-Acetamide, wie Oxiracetam, Etiracetam, Dimethylphenyl-Piracetam, Pramiracetam oder Aniracetam in einem Gewichtsverhältnis von 1/0,39-1/0,44, 1/0,28-1/0,34, 1/0,15-1/0,16, 1/0,44- 1/0,48 und 110,50-1/0,53 zur Menge Piracetam; 2,5%-2,9% Kalium; 0,3%- 0,7% Zink; 0,025%-0,033% Lithium; 5,2%-6,6% Nicotinalkohol und/oder -säure oder seine Derivate, wie Nicotinamid oder Magnesium-Nicotinat; 1,5%-1,9% Magnesium; 0,005%-0,007% Iod; 9,7%-10,6% Aspartat; 1,7%-2,0% Fructose; 0,9%-1,3% Vitamin B1; 1,2%-1,5% Vitamin B6; 2,6%-3,5% einbasisches Phosphat; 0,5%-1,0% Sulfat; wobei sich die Prozentsätze auf 100 g der minimalen täglichen aktiven Dosis beziehen.
3. Antistreß-, Antischädigungs- und Anti-Alterungsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß seine aktiven Prinzipien bevorzugt in zwei pharmazeutischen Einheiten enthalten sind, die hinsichtlich der Bioverfügbarkeit und der therapeutischen Wirkung des Mittels komplementär sind, nämlich:
a) eine magensaftlösliche Kapsel oder überzogene Tablette, aufweisend: 240 mg- 280 mg Meclofenoxat-Hydrochlorid, 135 mg-165 mg DL Methionin, 80 mg-100 mg wasserfreies DL-Magnesiumaspartat, 9 mg-11 mg D(-) Fructose, 7 mg-9 mg Vitamin B1 Hydrochlorid, 10 mg-12 mg Vitamin B6 Hydrochlorid, 9 mg-11 mg Nicotinsäure ohne verzögerte Freisetzung, mit sofortiger Freisetzung und 9 mg-11 mg wasserfreies Zinksulfat und
b) eine darmsaftlösliche Kapsel oder überzogene Tablette, aufweisend: 290 mg- 340 mg wasserfreie Orotsäure, 9 mg-11 mg D(-)Fructose, 70 mg-90 mg Nicotinsäure mit verzögerter Freisetzung, 88 mg-108 mg wasserfreies Dikaliumphosphat, 18 mg-22 mg Magnesiumoxid, 2 mg-3 mg Lithiumcarbonat und 0,1 mg-0,14 mg Kaliumlodid.
4. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß zur Sicherstellung der pharmazeutischen Stabilität, maximalen Bioverfügbarkeit und therapeutischen Wirksamkeit ist aus den Granulaten oder Preßlingen des Meclofenoxats oder seiner entsprechenden Verbindungen in der magensaftlöslichen Einheit und der verzögerten Nicotinsäure oder seiner mit Verzögerung freigesetzten Derivative in der darmsaftlöslichen Einheit und in deren Mischung mit den anderen Komponenten in Pulverform, anschließendes Einkapseln derselben in Hart- oder Weichgelatinekapseln, wobei der darmsaftlösliche Überzug der Einheiten die vasodilative Substanz mit retardierter Freisetzung enthält oder deren Preßlinge, gefolgt durch Überzug mit einem Film erhältlich aus einem magensaftlöslichen oder einem darmsaftlöslichen Polymer in wäßriger Dispersion oder in Lösung in organischem Lösungsmittel enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verzögerung der vasodilativen Verbindung in der darmsaftlöslichen Einheit, wie Nicotinalkohol und/oder säure oder seine Derivate abhängig vom zur Freisetzung des Wirkstoffes notwendigen Zeitraum erzielt wird, entweder in Form eines Retard- Granulats, unter Verwendung der Ethylcellulose als Verzögerungsmittel und Diethylphtalat als Weichmacher in einem Gewichtsverhältnis von 1/0, 18- 1/0,24, gefolgt durch Überzug des Granulats mit Carnaubawachs als zweitem Verzögerer, in einem Gewichtsverhältnis von 1/0,47-1/0,53 zur Ethylcellulose, oder in Form einer Retard-Tablette, erhalten durch Kompression des Retard- Granulats.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der darmsaftlösliche Überzug auf Hart- oder Weichgelatinekapseln aufgebracht, gefüllt mit der Zusammensetzung der darmsaftlöslichen Einheit, unter Verwendung der wäßrigen Dispersion eines magensaftresistenten darmsaftlöslichen Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphtalat, Hydroxypropyl- Methylcellulose-Phthalat oder einem Methacrylsäure-Copolymeren, in einer Mischung mit einem Weichmacher ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Propylenglycol oder Triacetin, im Gewichtsverhältnis von darmsaftlöslichem Polymer zum Weichmacher im Bereich von 1/0,33-110,39 und dem Gewichtsverhältnis von darmsaftlöslichem Polymer zum Farbstoff im Bereich von 1/0,0010-1/0,0012, wobei als Überzugsverfahren ein fluidisiertes Bett eingesetzt wird, bei einer Durchschnittstemperatur von 70ºC, wobei die Sprüh- und Trockenschritte abwechselnd durchgeführt werden, wodurch ein endgültiger Filmüberzug von etwa 60 mg-70 mg/Kapsel erzielt wird.
7. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1-3 in der prophylaktischen Medizin, zur Unterstützung und Verstärkung der adaptiven Fähigkeiten und neuropsychischen und biologischen Widerstandsfähigkeit für die gleichzeitige Antistressschutz der Nerven und endocrinen Systeme, der Leber, des Herzens und des Blutes, und zur Korrektur der Haupt-Strukturellen und metabolischen Ungleichgewichte während des Alters durch Streß beeinflußt:
a) Durch Steigerung der Gesamtvitalität des Körpers in dessen Fähigkeiten, psychischen und physischen Anstrengungen zu widerstehen, und in der Widerstandsfähigkeit gegen Überbeanspruchung, Streß und beschleunigte Abnutzung und Alterung, und
b) für die schnelle Wiederherstellung aus Ermüdungszuständen nach verlängerten Anstrengungen oder Schlaflosigkeit.
8. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels für therapeutische und restaurative Medizin, bei streßabhängigen pathologischen Zuständen und beschleunigter Alterung, insbesondere bei
a) neuropsychischen Überbeanspruchungzuständen, Maladaptiv-Reaktion gegenüber Streß, akutem und chronischem Streß, streßabhängigen Unregelmäßigkeiten und Krankheiten;
b) Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, Konzentrationsprobleme, Abnahme der intellektuellen Effizienz, niedrigere Anstrengungsfähigkeit, neurovegetative Probleme, Depressionen;
c) Ischämische Herzkrankheiten, geringfügige arterielle Hypertension, Leberinsuffizienz, chronische Pancreatopatie, Dyslipidämie;
d) Impotenz, Frigidität, Andropause, Menopause;
e) akuter und chronischer Alkoholismus, Mißbrauch, Entzug und Abhängigkeit vom psychoaktiven Substanzen;
f) chronische cerebrale Kreislaufinsuffizienz und andere Formen cerebraler vaskulärer Pathologie: hypoxische, ischämische, tromboembolische, atherosclerotische; und
g) Syndrome des Zusammenbruchs während normaler und pathologischer Präseneszenz und Seneszenz.
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