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DE69426422T2 - Pyridazino-chinolin verbindungen - Google Patents

Pyridazino-chinolin verbindungen

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DE69426422T2
DE69426422T2 DE69426422T DE69426422T DE69426422T2 DE 69426422 T2 DE69426422 T2 DE 69426422T2 DE 69426422 T DE69426422 T DE 69426422T DE 69426422 T DE69426422 T DE 69426422T DE 69426422 T2 DE69426422 T2 DE 69426422T2
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DE
Germany
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chloro
hydroxy
quinoline
dione
tetrahydropyridazino
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DE69426422T
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Michael Bare
Wayne Davenport
Roy Empfield
Alan Mckinney
Bruce Sparks
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Publication date
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Priority claimed from GB9417171A external-priority patent/GB9417171D0/en
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Pyridazindion-Verbindungen, die nützlich bei der Behandlung von neurologischen Störungen sind, allgemein bei Säugetieren wie dem Menschen. Insbesondere sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Schlaganfällen und/oder anderen neurodegenerativen Störungen wie Hypoglykämie, Zerebrallähmung, vorübergehendem zerebralen ischämischen Anfall, perinataler Asphyxie, Epilepsie, Psychose, Huntington-Chorea, amyotrophischer Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, olivopontozerebellarer Atrophie, Virus-induzierter Nervendegeneration wie im erworbenen Immundefizienz-Syndrom und seiner verbundenen Demenz, Anoxie durch Ertrinken, Rückenmarks- und Hirntrauma, und chronischem Schmerz, zur Vermeidung von Arzneistoff- und Alkoholentzugssymptomen, und zur Hemmung der Gewöhnung an und Abhängigkeit von Opiat-Analgetika. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Pyridazindion-Verbindungen, die nützlich in der Reduzierung der neurologischen Degeneration sind, wie sie durch einen Schlaganfall und die damit verbundene funktionelle Beeinträchtigung, die resultieren kann, induziert werden kann. Die Behandlung unter Verwendung einer Verbindung der Erfindung kann heilend oder therapeutisch sein, wie durch Verabreichung einer Verbindung im Anschluß an ein ischämisches Ereignis, um die Wirkungen dieses Ereignisses zu mildern. Die Behandlung kann ebenfalls prophylaktisch oder vorausschauend sein, indem eine Verbindung in der Vorahnung, daß ein ischämisches Ereignis eintreten kann, verabreicht wird, z. B. bei einem Patienten, der für Schlaganfall veranlagt ist.
  • Es ist bekannt, daß ischämische Ereignisse eine dramatische Zunahme der extrazellulären Konzentrationen der Erreger-Aminosäuren Glutamat und Aspartat auslösen können, die wiederum eine verlängerte neuronale Erregung verursachen können, was zu einem massiven Einströmen von Calcium aus extrazellulären in intrazelluläre Stellen in den Nervenzellen des Gehirns führt. Eine Calcium-Überladung kann so geschaffen werden, die zu einer Kaskade von Ereignissen führt, was zu Zellkatabolismus führt und schließlich im Zelltod resultiert. Es wird angenommen, daß der N-Methyl-D-aspartat- (NMDA-) Rezeptorkomplex eine wesentliche Rolle in der Kaskade von Ereignissen spielt, die zu Zellnekrose im Anschluß an ein ischämisches Ereignis führen. Die durch diese Erfindung bereitgestellten Verbindungen können nützlich in einer Vielzahl von neurodegenerativen Störungen sein, weil sie als Antagonisten für Erreger-Aminosäuren funktionieren. Sie können dies indirekt tun, über eine allosterische Modulierung der Glutamat-Bindungsstelle, speziell indem sie als Antagonisten des Strychnin-unempfindlichen Glycin-Rezeptors am NMDA-Rezeptorkomplex agieren. Sie können dies ebenfalls direkt tun, indem sie an die Glutamatstelle selbst am NMDA- Rezeptorkomplex binden.
  • Erfindungsgemäß werden eine Verbindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die zur Behandlung von neurologischen Störungen geeignet sind, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (die Formel ist zusammen mit anderen, durch römische Ziffern bezeichneten Formeln auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele wiedergegeben), und Tautomere davon bereitgestellt, worin
  • Z ausgewählt ist aus: O, S oder NH (oder, wenn der B-Ring N tautomerisiert oder der B-Ring reduziert ist, die Z-Gruppe ausgewählt sein kann aus H, OH, SH oder NH&sub2; zur Bildung einer Verbindung (I')).
  • Ring A ist ausgewählt aus einem ortho-kondensierten aromatischen oder heteroaromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder mehrfach substituiert an einem Ringkohlenstoffatom mit R&sup4;, worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;,(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkinyl, O(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR' einer heterocyclischen Gruppe, NR'COR", COR", NR'CO&sub2;R", CO&sub2;R', CONR'R";
  • R¹ ist ausgewählt aus H oder -(CH&sub2;)nL, worin L M oder W ist;
  • M ist:
  • Phenyl oder Benz-Derivate davon und ist entweder unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, -O-(C&sub0;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R, -CONR'R", -SOmR, -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Oxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy, das einen ortho an den Phenyl- Ring gebundenen cyclischen Ring bilden kann, Aryloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyloxy- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, -(C&sub1;&submin;&sub4;)- Perfluoralkyl, -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxy), -(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)COOR',-(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)OR', -NR'(CH&sub2;)nCOOR', -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl);
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, oder Aryl- oder Heteroarylbenz- Derivaten davon, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom unter Bildung einer C&sub5;&submin;&sub7;-Spiro-Gruppe disubstituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom oder Schwefelatom mit O zur Bildung einer Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl- Gruppe (S(O)m) substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß ein heterocyclischer Stickstoff nicht an einen Stickstoff oder das tricyclische Ringsystem der Formel (I) gebunden sein kann;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol oder Isothiazol (und oxidierten Versionen davon, ausgewählt aus S(O)m, worin m 0 bis 2 ist), Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol oder Triazin, oder denjenigen Gruppen, die 4 Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl- Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl- Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
  • W ist ausgewählt aus OH, OR', CF&sub3;OCOR', S(O)mR', S(O)mNR'R", Halogen, NR'R", mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, COR', NR'COR", NR'CO&sub2;R", (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR' ist, mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist; und
  • n ist ausgewählt aus 0 bis 6;
  • R² ist ausgewählt aus H oder -(CH&sub2;)nL, worin L M oder W ist, und M ist:
  • Phenyl oder Benz-Derivate davon und entweder unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R', CONR'R", -SOmR, -SO&sub2;NR' R", (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)-NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -OCF&sub3;, -NR (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylhydroxy);
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, oder Aryl- oder Heteroarylbenz- Derivaten davon, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom zur Bildung einer C&sub5;&submin;&sub7;-Spiro-Gruppe disubstituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom oder Schwefelatom mit O zur Bildung einer Carbonyl-Gruppe oder Sulfonyl- Gruppe (S(O)m) substituiert sein kann;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, oder denjenigen Gruppen, die 4 Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
  • W ist ausgewählt aus OH, OR', OCOR', S(O)mR', Halogen, S(O)mNR'R", NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, COR', NR'COR", NR'CO&sub2;R", (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR',
  • mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist; und
  • n ist ausgewählt aus 0 bis 4;
  • R ist ausgewählt aus H oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl;
  • R' und R" sind unabhängig ausgewählt aus H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, worin Alkyl Alkenyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) und Alkinyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) einschließt; (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, Phenyl- (C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, Heterocyclus-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl- oder Heteroaryl-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, worin Phenyl oder Heterocyclus oder Heteroaryl wie oben definiert ist und jeder der obigen Vertreter gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist mit Halogen, H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;)- Cycloalkyl, Phenyl, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, OH, O-(C&sub1;&submin;&sub4;-)-Alkyl, NR'R", S(O)mR' oder SO&sub2;NR'R", worin NR'R" gegebenenfalls einen N-Alkyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-oxyalkyl-(C&sub2;&submin;&sub3;)- Ring mit N bilden kann;
  • m ist ausgewählt aus 0 bis 2;
  • mit der Maßgabe, daß R¹ und R² nicht beide gleich H sind und in einer pharmazeutischen Zusammensetzung ein pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsstoff oder Träger zu einer Verbindung der Formel (I) oder (I') gegeben wird.
  • Erfindungsgemäß werden eine Verbindung und pharmazeutische Zusammensetzungen davon, die zur Behandlung von neurologischen Störungen geeignet sind, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon (die Formel ist zusammen mit anderen, durch römische Ziffern bezeichneten Formeln auf den Seiten im Anschluß an die Beispiele aufgeführt), und Tautomere davon bereitgestellt, worin
  • Z ist ausgewählt aus O, S oder NH (oder wenn der B-Ring N tautomerisiert oder der B-Ring reduziert ist, die Z-Gruppe ausgewählt sein kann aus H, OH, SH oder NH&sub2; zur Bildung einer Verbindung (I')).
  • Ring A ist ausgewählt aus einem ortho-kondensierten, aromatischen oder heteroaromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder mehrfach substituiert an einen Ring-Kohlenstoffatom mit R&sup4; worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR' besteht;
  • R¹ ist ausgewählt aus H oder -(CH&sub2;)nL, worin L M oder W ist;
  • M ist
  • Phenyl oder Benz-Derivate davon und ist entweder unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)Alkenyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R', -CONR'R", SOmR', -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyloxy-, Aryloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O- (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -NR (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)- Perfluoralkyl, -(C&sub1;&submin;&sub4;-Perfluoralkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylhydroxy);
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom mit O zur Bildung einer Carbonyl-Gruppe substituiert sein kann;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
  • W ist ausgewählt aus OH, OR', OCOR', S(O)mR', NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, NR'COR", NR'CO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR', mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist; und
  • n ist ausgewählt aus 0 bis 4;
  • R² ist ausgewählt aus H oder -(CH&sub2;)nL, worin L M oder W ist, und
  • M ist:
  • Phenyl oder Benz-Derivate davon und ist entweder unsubstituiert oder substituiert mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R', -CONR'R", -SOmR', -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;) -alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)-NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR'R", -OCF&sub3;, -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylhydroxy);
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Dithiol, Oxathiol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, Dioxazol oder Oxathiazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom an der Heteroaryl- Gruppe gebunden ist;
  • W ist ausgewählt aus OH, OR', OCOR', S(O)mR', NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, NR'COR", NR'CO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR', mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist; und
  • n ist 1 bis 4;
  • R ist ausgewählt aus H oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl;
  • R' und R" sind unabhängig ausgewählt aus H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, worin Alkyl Alkenyl und Alkinyl einschließt; Phenyl-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, Heterocyclus-(C&sub0;&submin;&sub4;)- alkyl- oder Heteroaryl-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, worin Phenyl oder Heterocyclus oder Heteroaryl wie oben definiert ist und gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist mit Halogen, H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, OH, O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", S(O)mR' oder SO&sub2;NR'R";
  • m ist ausgewählt aus 0 bis 2; und in einer pharmazeutischen Zusammensetzung wird ein pharmazeutisch akzeptabler Verdünnungsstoff oder Träger zu einer Verbindung der Formel (I) oder (I') gegeben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen, die nützlich als Schlüsselzwischenstufen bei der Herstellung von Glycin-Rezeptor- Antagonisten wie oben definiert sind, worin W gleich Halogen-Spezies wie Cl, Br, F oder I ist, worin n größer als Null ist. Zusätzlich sind Verbindungen, die durch ein neues Verfahren zur Herstellung von Pyridazinochinolinen wie hier definiert, wobei R¹ aus Aryl oder Heteroaryl wie oben definiert ausgewählt ist, Schlüsselzwischenstufen bei der Herstellung der Verbindungen. Diese Schlüsselzwischenstufen sind 3-Carboalkoxy-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-aryl- (oder Heteroaryl-)hydrazide, die zur Herstellung der obigen Aryl- oder Heteroaryl-Spezies verwendet werden, worin Aryl und Heteroaryl wie oben definiert sind. Andere Schlüsselzwischenstufen schließen 3-Carbonsäure-4-hydroxychinolin-2-pyrrolidinamid- Zwischenstufen ein, die zur Umsetzung mit BOC-geschützten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Alkyl-Hydrazinen verwendet werden, um nach Kupplung mit Dicyclohexyldiimid oder Diisopropyldiimid in einem polaren Lösungsmittel wie THF, Methanol, Diethylether, Dioxan, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;CN oder DMF und einer Säure (z. B. CH&sub3;SO&sub3;H) eine andere Schlüsselzwischenstufe zu bilden - ein 2-Pyrrolidinocarbamid-3-carbonsäure-N-1-aryl-, -heteroaryl-, substituiertes -alkyl-, -arylalkyl- oder -heteroarylalkylhydrazid, das nach Entschützen oder Entfernung der BOC- oder anderen voluminösen N-Schutzgruppe selektiv zum N-2-substituierten PQD führt. Das Pyrrolidin kann mit einem äquivalenten Amin substituiert sein, das ein Amid mit beschränkter sterischer Hinderung erzeugt und als entsprechende Abgangsgruppe wirkt.
  • EP-A-0 516 297 beschreibt bestimmte Pyridazindione. Zusätzlich sind die Verbindungen (I) Thieno[2',3':5,6]pyrido[2,3-d]pyridazin- 5,8,9(4H,6H,7H)-trion und (2) Thieno[3',2':5,6]pyrido[2,3-d]pyridazin- 4,5,8(6H,7H,9H)-trion bekannt, z. B. aus J. Heterocyclic Chem., 28, 205 (1991).
  • Andere Pyridazindion-Verbindungen sind z. B. bekannt aus Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie; Godard et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1588 (1972); und Reid et al., Chem. Ber., 85, 204 (1952). Die erfindungsgemäßen Verbindungen andererseits betreffen neue 2- oder 3- substituierte Pyridazindione oder Tautomere davon wie in Formel (I) oder (I') gezeigt.
  • Besondere Untergruppen innerhalb der oben breit definierten Gruppe von Verbindungen schließen diejenigen Verbindungen mit den spezifischen Formeln (II) oder (III) ein, worin im Falle der Formel (II):
  • Z ausgewählt ist aus:
  • O, S oder NH;
  • Ring A ausgewählt ist aus einem ortho-kondensierten, aromatischen oder heteroaromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder substituiert an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen mit R&sup4;, worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)- Alkinyl, O(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR';
  • R¹ -(CH&sub2;)nL ist, worin
  • L ausgewählt ist aus:
  • -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)aryl, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)COOR', OCOR', S(O)mR', NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, NRCOR", NR'CO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR', mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist;
  • Aryl oder Benz-Derivaten davon, entweder unsubstituiert oder mono-, bi- oder trisubstituiert mit Aromaten-Substituenten, die -Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -(C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkenyl oder -Alkinyl, -Oxy-(C&sub0;&submin;&sub6;-alkyl)phenyl, -OH, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, OCF&sub3;, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, NH&sub2;, SOmR', NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Heteroaryl oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)2 einschließen;
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom zur Bildung einer C&sub5;&submin;&sub7;-Spiro-Gruppe disubstituiert sein kann oder ein Kohlenstoffatom oder Schwefelatom mit O zur Bildung einer Carbonyl- Gruppe oder Sulfonyl-Gruppe (S{O)m) substituiert sein kann; worin die heterocyclischen Gruppen ausgewählt sein können aus z. B. 2-Pyrrolidinon, Piperazin, Oxazolidon, 2,5-Oxazolidindion, 2,4-Imidazolidindion, 2,4- Thiazolidindion oder Succinimid; Aryl oder Benz- oder Heteroarylbenz- Derivaten davon (3,4-Pyridindicarboxamid, -1-Phthalimido, Isatosäureanhydrid, Orthobenzosulfimid) entweder substituiert oder mono-, bi- oder trisubstituiert mit Alkyl oder Aromaten-Substituenten, einschließlich -Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, OCF&sub3;, CF&sub3;, NO&sub2;, CN, NH&sub2;, SOmR', NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)2;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, oder denjenigen Gruppen, die 4 Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
  • n 0 bis 3 ist;
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der Formel (II) wie oben definiert und einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoff. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung wichtige Zwischenstufen, die nützlich in der Synthese einer Verbindung der Formel (II) sind, worin L in der obigen Formel ausgewählt ist aus Halogen (Br, Cl, F oder I) und n größer als Null ist. Diese Zwischenstufe ist nützlich in der Herstellung bestimmter Glycin-Rezeptor-Antagonisten der Formel (II). Im Falle einer Verbindung der Formel (III) ist Z ausgewählt aus:
  • O, S oder NH;
  • Ring A ist ausgewählt aus einem ortho-kondensierten, aromatischen oder heteroaromatischen, 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder mehrfach substituiert an einem Ringkohlenstoffatom mit R&sup4;, worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkinyl, O(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR';
  • R² ist -(CH&sub2;)nL, worin
  • L ausgewählt ist aus:
  • -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)aryl, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)COOR'; Aryl oder Benz-Derivaten davon, entweder unsubstituiert oder mono-, bi- oder trisubstituiert mit Aromaten-Substituenten, einschließlich -Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, -S(O)mR', -OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy; CF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;, mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist;
  • Heterocyclus, worin Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, worin das N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann;
  • Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Ixoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, oder denjenigen Gruppen, die vier Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
  • n 0 bis 3 ist;
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer Verbindung der Formel (III) wie oben definiert und einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoff. Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung wichtige Zwischenstufen, die nützlich in der Synthese einer Verbindung der Formel (III) sind, worin L in der obigen Formel aus Halogen (Br, Cl, F oder I) ausgewählt ist. Diese Zwischenstufe ist nützlich in der Herstellung bestimmter Glycin-Rezeptor-Antagonisten der Formel (III).
  • Besondere Untergruppen schließen diedjenigen Verbindungen mit den spezifischen Formeln (II) und (III) ein, worin Z ausgewählt ist aus Sauerstoff;
  • Ring A ausgewählt ist aus Phenyl oder substituiertem Phenyl, worin der Phenyl-Ring mono-, di- oder tri-substituiert mit Halogen, Nitro oder einfachem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl ist, einschließlich Methyl, Ethyl oder Propyl;
  • R¹ im Falle der Formel (II) ausgewählt ist aus -(CH&sub2;)nL, worin L ausgewählt ist aus:
  • -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)aryl, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)CO&sub2;R¹, OCOR', S(O)mR', NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, NRCOR", NRCO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR', mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist;
  • Aryl oder Benz-Derivaten davon, entweder unsubstituiert oder mono-, di- oder tri-substituiert mit Aromaten-Substituenten, einschließlich -Halogen, -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -Oxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylphenyl, -C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenyl, CF&sub3;, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, NH&sub2;, -C(O)NR'R", Heteroaryl, SOmR', NH(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl) oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;;
  • Succinimid; Oxazolidon; Piperazin oder substituierten Versionen davon, worin die Substituenten ausgewählt sind aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Phenyl einschließlich substituiertem Phenyl, worin die Phenyl-Substituenten typische Aromaten-Substituenten sind, 2-Pyrrolidinon und substituierten Versionen davon (z. B. (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl, Hydroxy); 2,5-Oxazolidindion oder substituierten Versionen davon (z. B. Alkyl, Dialkyl, Phenyl, Diphenyl, Spiro-(C&sub4;&submin;&sub6;)-alkyl), 2,4-Thiazolidindion, 2,4-Imidazolidindion oder substituierten Versionen davon (z. B. Alkyl, Dialkyl, Phenyl, Diphenyl) oder Benz- oder Heteroarylbenz-Derivaten davon, ausgewählt aus Phthalimido, Orthobenzosulfimid, Isatosäureanhydrid oder 3,4-Pyridindicarboximid;
  • Heteroaryl, worin die Gruppen ausgewählt sind aus Thiophen, Pyrrol, Furan, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol oder Pyridin;
  • n 0 bis 3 ist;
  • und pharmazeutisch akzeptable Salze, einschließlich der Cholinsalze davon. R², im Falle der Formel (III) und mit Z und Ring A wie oben definiert, ist ausgewählt aus -(CH&sub2;)nL, worin
  • L ausgewählt ist aus:
  • -OH (n> 0), (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)carboxy, Aryl oder Benz-Derivaten davon, entweder unsubstituiert oder mono-, bi- oder tri-substituiert mit typischen Aromaten-Substituenten, einschließlich Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, OCF&sub3;, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy; NO&sub2;, CN, NH&sub2;, NH(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), S(O)mR' oder N(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)&sub2;. Insbesondere ist R² im Falle der Formel (III) ausgewählt aus -(CH&sub2;)n, worin n gleich 0 ist und L ausgewählt ist aus 4-S(O)mR'-Phenyl, worin m 0 bis 2 ist, 2-Methylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 3-Nitrophenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl.
  • Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (II) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin
  • Ring A ausgewählt ist aus einem ortho-kondensierten Phenyl, 7-Chlorphenyl, 7,9-Dichlorphenyl, 7-Chlor-9-methylphenyl, 7-Methyl-9- chlorphenyl, 7,9-Dimethylphenyl, 7-Chlor-8-nitrophenyl, 7,9-Dichlor-8- nitrophenyl, 7-Chlor-9-ethylphenyl, worin die Zahlenangaben die Position am endgültigen Pyridazinchinolin-Ringsystem bezeichnen;
  • Z ausgewählt ist aus Sauerstoff;
  • R¹ ausgewählt ist aus -(CH&sub2;)nL, worin
  • L ausgewählt ist aus: -OH, -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)aryl, (C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)CO&sub2;R', OCOR', S(O)mR', NR'R" mit der Maßgabe, daß NR'R" nicht gleich NH&sub2; ist, NR'COR", NR'CO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR', mit der Maßgabe, daß n größer als Null ist;
  • Aryl oder Benz-Derivaten davon, entweder unsubstituiert oder mono-, bi- oder tri-substituiert mit Aromaten-Substituenten, einschließlich -Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, -OH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, OCF&sub3;, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, NH&sub2;, SOmR', NH(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) oder N(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)&sub2;;
  • Succinimid, Piperazin oder substituierten Versionen davon, worin die Substituenten ausgewählt sind aus (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), Phenyl einschließlich substituiertem Phenyl, worin die Phenyl-Substituenten typische Aromaten- Substituenten sind; 2,5-Oxazolidindion und substituierten Versionen davon, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Spiroalkyl; Pyrrolidon und substituierten Versionen davon, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, Hydroxy, Phenyl; 2,4-Imidazolidindion oder substituiert Versionen davon, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder substituiertem Phenyl; 2,4-Thiazolidindion oder substituierten Versionen davon, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl; oder heterocyclischen Benz- oder Heteroarylbenz- Derivaten, ausgewählt aus -1-Phthalimid, Orthobenzosulfimid, Isatosäureanhydrid oder 3,4-Dicarboximid;
  • Heteroaryl, ausgewählt aus Thiophen, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Furan oder Pyridin; und n 0 bis 2 ist. In vorteilhafter Weise ist n für die Verbindungen der Formel (II) gleich Null und L ist ausgewählt aus: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Isopropylphenyl, Naphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 5-Methoxy-3-pyridyl, 4-S(O)mR'-Phenyl, worin m 0 bis 2 ist und R' Methyl ist; 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Jodphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 2-Methyl-4-hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Oxybenzylphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 4-Vinylphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2-Methyl-4-fluorphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Formamidophenyl, 4-(N,N-Diethylformamido)phenyl, 4-Cyanophenyl oder 4- Tetrazolphenyl. In vorteilhafter Weise betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls Verbindungen der Formel (II), worin n gleich Null ist und L ausgewählt ist aus einem der oben für n gleich Null identifizierten Elemente, und insbesondere Gruppen, ausgewählt aus 1-Fluorphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, Pentafluorphenyl oder 3,5-Ditrifluormethylphenyl, oder Verbindungen der Formel (II), worin n gleich 3 ist und L ausgewählt ist aus einer der für n gleich Null oder 1 angegebenen Gruppen, aber insbesondere eine Gruppe, ausgewählt aus Phenyl oder mit einem typischen Aromaten-Substituenten substituiertem Phenyl. Die hier offenbarten substituierten Alkyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)aryle, die besonders nützlich sind, sind diejenigen, die Phenyl-Substituenten enthalten, die die Lipophilie zur Steigerung der Nucleus ruber-Aktivität erhöhen. Z. B. besitzen die fluorierten, alkylfluorierten, Alkyl(C&sub1;&submin;&sub4;)- oder monohalogenierten Benzyl-Verbindungen eine gesteigerte Aktivität. Die mit einer terminalen CF&sub3;-Gruppe substituierten (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-Gruppen sind besonders nützlich wegen ihrer unerwarteten Löslichkeitseigenschaften und sind ebenfalls nützlich wegen ihrer Lipophilie.
  • Das Pyridylbromsalz, das an die N-2-Ethyl-Einheit im PQD-Ring gebunden ist und worin der Pyridylstickstoff direkt an den terminalen Ethylkohlenstoff gebunden ist, besitzt keine Glycin-Antagonisten- Eigenschaften. Die Pyridyl-Ringe, die über ein Kohlenstoffatom am Pyridyl- Ring an die (CH&sub2;)n-Gruppe einer Verbindung der Formel (II) gebunden sind, besitzen eine bedeutende Glycin-Rezeptor-Antagonistenaktivität.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls bevorzugt eine Verbindung der Formel (II), worin n gleich 2 ist und eine heterocyclische Einheit wie hier beschrieben an den 2-Ethyl-Kohlenstoff gebunden ist und ausgewählt ist aus 1-Phthalimido, 4-Phenylpiperazin, Succinimid, 3,3-Dimethyl-2,5-oxazolidindion, 1-Methylpyrrolidin, 3-Methyl-3-phenyl-2,5- oxazolidindion, 3-N-Methyl-2,5-imidazolidindion, 4,4-Dimethyl-2,5- imidazolidindion, 4,4-Diphenyl-2,5-imidazolidindion, 2,4-Thiazolidindion, 3,4-Pyridindicarboximid, Orthobenzosulfimid (Saccharin), 4-Cyclohexylspiro- 2,5-oxazolidindion, Isatosäureanhydrid, Benzo[e][1,3]oxazin-2,4-dion, 4- Phenyl-2,5-oxazolidindion oder 3-Hydroxy-3-methyl-2-pyrrolidinon. Die bevorzugten Verbindungen, für die n gleich 1 ist und L ein Heterocyclus ist, schließen Gruppen ein, ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Piperidin, N-Methylpiperidin, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, Benzo-1,4-dioxan oder Orthobenzosulfimid. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls bevorzugt Verbindungen der Formel (II), worin R¹ gleich (CH&sub2;)nL ist und worin n gleich 1 ist und L gleich einem Heteroaryl ist, ausgewählt aus Thiophen oder Pyridyl oder Furan oder substituierten Versionen davon, worin die Substituenten ausgewählt sind aus typischen Aromaten-Substituenten (z. B. Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Heteroaryl), oder gleich denjenigen Gruppen, ausgewählt aus Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Pyridopyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Benzothiophen, Furan, Benzofuran, Indol oder Triazol oder substituierten Versionen davon. Die bevorzugten Gruppen, wenn n gleich 2 ist und worin die Heteroaryl-Gruppe an den 2- Ethyl-Kohlenstoff gebunden ist, schließen Elemente ein, ausgewählt aus Imidazol, Triazol, Tetrazol oder Pyridin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls in vorteilhafter Weise eine Verbindung der Formel (II), worin n gleich 2 ist und L gleich W ist, worin W ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Acetoxy, Benzoylamido, 2-Hydroxy-2-methylpropamido, 4-Methoxyanilin, 1-Formamidocyclohexanol, 2-Hydroxybenzamido, Biphenylhydroxyacetamido, -S-CH&sub3;, -S(O)&sub2;-CH&sub3;, -S-4-Methoxyhenyl, S-Cyclopentyl, -S(O)&sub2;-Ethyl, -S-Ethyl, -S-Butyl, -S(O)&sub2;-Butyl oder -S-Propyl. Zusätzlich können diese Gruppen ausgewählt sein aus -OPh, Halogen, -CH&sub2;COOR' oder -CH&sub2;CONR'R", -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub3;, -O-2-Methoxyphenyl, -S(O)&sub2;Ph, -S(O)&sub2;NR'R", -CF(CF&sub3;)&sub2;, -CF&sub2;CF&sub3;, -CF&sub2;CF&sub2;CF&sub3;, -OC&sub2;H&sub5;OC&sub2;H&sub5;, -CH&sub2;NR'R" oder -CH&sub2;CH&sub2;COCH&sub3;.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine bevorzugte Verbindung der Formel (II) wie oben gezeigt und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
  • Es ist ersichtlich, daß die hier beschriebenen Formeln in verschiedenen tautomeren und positionsisomeren Formen gezeichnet werden können, wie nachfolgend erörtert. Die vorliegende Erfindung schließt solche alternativen Formen ein, wenn nicht anders angegeben, und schließt ebenfalls Salze davon ein, speziell die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze.
  • Viele der hier offenbarten Verbindungen können in verschiedenen wahren tautomeren Formen existieren und gezeichnet werden (d. h. für Verbindungen entsprechend einer Verbindung der Formel (I)). Es wird angemerkt, daß tautomere Formen dieser Verbindungen ebenfalls existieren können, wenn Z Hydroxy, Thiohydroxy, Amino oder Alkylamino wie in Formel (I') gezeigt ist.
  • Es ist ferner ersichtlich für den Fachmann, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthalten und entsprechend in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Zusätzlich ist es ersichtlich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I), z. B. diejenigen, die eine Doppelbindung enthalten, in separaten stereoisomeren Formen ("E" und "Z") an dieser Gruppe existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphie aufweisen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, polymorphe oder stereoisomere Form oder Mischungen davon umfaßt, die in der Behandlung neurodegenerativer Störungen nützliche Eigenschaften besitzt, wobei es wohlbekannt auf dem Gebiet ist, wie optisch aktive Formen (z. B. durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen) und individuelle "E"- und "Z"-Stereoisomere (z. B. durch chromatographische Trennung einer Mischung daraus) herzustellen sind und wie neuroprotektive Eigenschaften durch die nachfolgend beschriebenen Standarduntersuchungen zu bestimmen sind.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung neurologischer Störungen bereit, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung wie oben definiert oder eine pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon oder einer Zusammensetzung wie oben definiert an ein Säugetier, das einer solchen Behandlung bedarf. Die Erfindung umfaßt ebenfalls ein Verfahren zum Entgegenwirken eines NMDA- Rezeptors in Säugetieren, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge der Verbindung oder ihres Salzes wie hier beansprucht oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie hier angegeben an einen Patienten, der der Behandlung bedarf. Das bevorzugte therapeutische Behandlungsgebiet ist die Verhinderung und/oder Behandlung von Schlaganfall. Eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie sie in der vorliegenden Erfindung beansprucht und offenbart wird, kann direkt nach einem ischämischen Ereignis zur Verhinderung von Zellschädigung und/oder Zelltod verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls auf ein Verfahren zur Verhinderung und/oder Behandlung einer Schädigung gerichtet, die durch die Erreger-Aminosäuren wie L-Glutamat induziert wird. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Verhinderung des übermäßigen Einströmens von Calcium-Ionen in zentrale Neuronen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung ischämischer neuronaler Verletzung im Anschluß an vorübergehende globale Ischämie und ein Verfahren zur Reduzierung des Infarktvolumens im Anschluß an fokale ischämische Anfälle durch Behandlung eines Patienten, der einer Behandlung bedarf, mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (I'), worin Z, Ring A und R¹ und R² wie hier definiert sind. Zusätzlich zur Brauchbarkeit in der Behandlung von akuten Schlaganfallspatienten können die Verbindungen und Zusammensetzungen der Erfindung äußerst vorteilhaft in der Verhinderung neurologischer Morbidität während kardialer Reanimation oder bei Verabreichung als zerebrale Prophylaktika während der Hochrisiko-Chirurgie sein.
  • In dieser Beschreibung schließen die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Radikale ein, aber es ist selbstverständlich, daß Verweise auf individuelle Radikale wie "Propyl" oder "Propoxy" nur das geradkettige ('normale") Radikal umfassen, wobei verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" oder "Isopropoxy" speziell bezeichnet werden.
  • Der Begriff "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein, wenn nicht anders angegeben.
  • Der Begriff "Heteroaryl" schließt diejenigen heteroaromatischen Gruppen oder Benz-Derivate davon ein, wo sie speziell oder allgemein in dieser Beschreibung beschrieben oder offenbart sind.
  • Besondere Vertreter von (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl ein.
  • Besondere Vertreter von (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, schließen Vinyl, 2-Propenyl (d. h. Allyl), 2-Propinyl (d. h. Propargyl), 2-Butenyl und 3-Butenyl ein.
  • Besondere Vertreter von (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy und t-Butoxy ein.
  • Besondere Vertreter von (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Isohexyl ein.
  • Besondere Vertreter von (C&sub2;&submin;&sub6;)-Alkyl, das eine Doppel- oder Dreifachbindung enthält, schließen Vinyl, 2-Propenyl (d. h. Allyl), 2-Propinyl (d. h. Propargyl), But-2-enyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Pentinyl, 5-Hexenyl, 5-Hexinyl ein.
  • Besondere Vertreter von Phenyl, substituiert mit 0 bis 4 Substituenten, können einschließen, aber sind nicht beschränkt auf: Phenyl; 2-, 3- und 4-Halogenphenyl; 2-, 3- und 4-Aminopheny; 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl; 2-, 3- und 4-Cyanophenyl; 2-, 3- und 4-Nitrophenyl; 2-, 3- und 4-Methylphenyl; 2-, 3- und 4-Ethylphenyl; 2-, 3- und 4-Propylphenyl; 2-, 3- oder 4-Isopropylphenyl; 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl; 2-, 3- und 4-Ethoxyphenyl; 2-, 3- und 4-Propoxyphenyl; und 3,5-Dihälogenphenyl, 3-Halogen-4- hydroxyphenyl und 3,5-Dihalogen-4-hydroxyphenyl und Phenyl, substituiert an 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit Methoxyethyloxy, Methoxyethyloxyethyloxy, N,N-Dimethylethyloxy und N,N-Dimethylethylaminyl; 3,4-Dimethoxy, 3,4-Dihydroxy; 3,5-Dimethoxy; 3,5-Dihydroxy oder 2,3,4-SMe oder 2,3,4-SH und schließt ferner Gruppen ein, ausgewählt aus 4-(SO&sub2;CH&sub3;)-Phenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 4-(Tetrazol)phenyl, 3,5-Trifluormethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-Halogen-4-methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-halogenphenyl, 2-Methyl-4-hydroxyphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-(Benzyloxy)phenyl, 4-(Ethoxy)phenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 4-Vinylphenyl, 2,5-Dihalogenphenyl, 2-Methyl-4-fluorphenyl oder 2,3- oder 4-(CONR'R")phenyl.
  • Besondere Vertreter von Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, substituiert mit 0 bis 4 Substituenten, können einschließen: Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl; 2-, 3-, 4- und 5-Halogenbenzyl; 2-, 3- und 4-CF&sub3;-Benzyl, 2-, 3- und 4-Aminobenzyl; 2-, 3- und 4-Cyanobenzyl, 2-, 3- und 4-Nitrobenzyl, 2-, 3- und 4-Methylbenzyl; 2-, 3- und 4-Ethylbenzyl; 2-, 3- und 4-Propylbenzyl; 2-, 3- und 4-Hydroxybenzyl; 2-, 3- und 4-Methoxybenzyl; 2-, 3- und 4-Ethoxybenzyl; 2-, 3- und 4-Propoxybenzyl; und 3,5-Dihalogenbenzyl, 3-Halogen-4-hydroxybenzyl, 3,5-Di-CF&sub3;-benzyl und 3,5-Dihalogen-4- hydroxybenzyl oder 2,3,4,5, 6-Pentahalogenbenzyl; und Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, substituiert mit Methoxyethyloxy, Methoxyethyloxyethyloxy, N,N-Dimethylethyloxy und N,N-Dimethylethylaminyl; 3,4-Dimethoxy; 3,4-Dihydroxy; 3,5-Dimethoxy, 3,5-Dihydroxy oder 2,3,4-SMe oder 2,3,4-SH.
  • Besondere Vertreter von 4- bis 7-gliedrigen Ringen, die Stickstoff enthalten, können Piperidino, Pyrrolidinyl und Azetidinyl einschließen. Besondere Vertreter von heterocyclischen Spezies mit 2 Heteroatomen schließen Piperazinyl, Morpholinyl, Oxazolinyl oder Thiazinyl ein. Besondere Vertreter von Heterocyclen oder substituierten Derivaten davon schließen ein: 2-Pyrrolidon, Succimimid, Oxazolidon, 2,5-Oxazolidindion, 2,4-Thiazolidindion, 2,4-Imidazolidindion und verschiedene Benz-Derivate, einschließlich Phthalimido, Isatosäureanhydrid, Benzo[e][1,3]oxazin-2,4- dion, 3,4-Pyridindicarboximid oder Orthobenzosulfimid.
  • Weitere besondere Vertreter von Halogen schliefen Chlor und Brom ein. Weitere besondere Vertreter von (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl schließen Trifluormethyl und Pentafluorethyl ein.
  • Weitere besondere Vertreter von 4- bis 7-gliedrigen Ringen, die Stickstoff enthalten, schließen Piperidino, Piperazinyl und Pyrrolidinyl ein.
  • Weitere besondere Vertreter von (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl, substituiert mit einer Trifluormethyl-Gruppe, schließen Trifluormethylmethyl und 2-Trifluormethylethyl ein.
  • Weitere besondere Vertreter von Heteroaryl schließen Tetrazol, Furan, Tihophen, Diazol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin oder Pyrazin ein.
  • Weitere besondere Werte von m schließen 0 bis 2 ein.
  • Weitere besondere Werte von n schließen 0 bis 2 ein.
  • Weitere besonderte Vertreter von Phenyl, substituiert mit 0 bis 3 Substituenten, können einschließen: Phenyl; 2- und 4-Halogenphenyl; 2- und 4-Aminophenyl; 2-, 3- und 4-Hydroxyphenyl; 2-, 3- und 4-Methoxyphenyl; 2,4-Dihalogenphenyl; 3,5-Dihylogenphenyl; 2,6-Dihalogen-4-hydroxyphenyl, 2-Halogen-4-methylphenyl; 2-Methoxy-4-methylphenyl; 2-Methyl-4-methoxyphenyl; 3-Hydroxy-4-methylphenyl; 2-Hydroxy-4-methylphenyl, 2-Methyl-4- chlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methyl-4- methoxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 2,4-Dimethylphenyl; und schließen diejenigen Vertreter ein, die speziell in den Beispielen veranschaulicht werden.
  • Weitere besondere Vertreter von Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, substituiert mit 0 bis 3 Substituenten, können einschließen: Benzyl; Phenylethyl; 2- und 4-Halogenbenzyl; 2- und 4-Cyanobenzyl; 2- und 4-Nitrobenzyl; 2- und 4-Methoxybenzyl; 2,4-Dihalogenbenzyl, 3,5-Dihylogenbenzyl; und 2,6-Dihalogen-4-hydroxybenzyl. Die entsprechenden Phenethyl-Isomere können ebenfalls eingeschlossen sein.
  • Bevorzugte Vertreter von R¹ schließen ein: Hydroxyethyl, Acetoxyethyl, Phthalimidoethyl, Bromethyl (als Zwischenstufe in der Herstellung von Glycin-Rezeptor-Antagonisten), Phenyl, SO&sub2;-Methylphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl, Benzyl, (Phenylpiperazino)ethyl, Phenethyl, Chlorphenyl, Methylphenyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)phenyl.
  • Besonders bevorzugte Vertreter von R¹ schließen ein: 2-Hydroxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Phthalimidoethyl, Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, Benzyl, 2-(4-Phenylpiperazino)ethyl, 2-Phenethyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Isopropylphenyl. Natürlich schließen die bevorzugten Vertreter für Z, Ring A, R¹ und R² und die anderen angegebenen Werte in den Formeln (I), (I'), (II), (III) etc. diejenigen Vertreter oder Gruppen ein, die speziell in den Beispielen und/oder den Schemata veranschaulicht werden.
  • Am meisten bevorzugte Vertreter von Z schließen O oder OH ein.
  • Bevorzugte Vertreter von R&sup4; schließen ein: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Amino, Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Trifluormethylmethyl, Nitro, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Cyano.
  • Besonders bevorzugte Vertreter von R&sup4; schließen ein: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Amino und Cyano.
  • Bevorzugte Verbindungen mit der Formel (I) oder (II) schließen ein:
  • (a) 7-Chlor-1-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion;
  • (b) 2-(2-Acetoxyethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (c) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-phthalimidoethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (d) 7-Chlor-4-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (e) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (f) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (g) 4-Hydroxy-8-nitro-2-(phenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (h) 2-Benzyl-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (i) 7-Chlor-4-hydroxy-2-[2-(4-phenylpiperazino)ethyl]-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (j) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-phenethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (k) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (l) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (m) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-isopropylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (n) 7,9-Dichlor-1-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (o) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(1-naphthylamino)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (p) 7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (q) 2-(4-Bromphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (r) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (s) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (t) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (u) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (v) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (w) 7-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (x) 7-Chlor-2-(2-methoxypyrid-5-yl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion und schließen ferner spezifische und besonders bevorzugte Verbindung ein, ausgewählt aus:
  • (1) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion oder das N-Methylglucaminsalz davon;
  • (2) 7-Chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (3) 7-Chlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (4) 7-Chlor-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (5) 7-Chlor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
  • (6) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion oder
  • (7) 7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion und schließen ebenfalls die Verbindungen ein:
  • (8) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-hydroxypropionamidoethyl)- 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion oder
  • (9) 7-Chlor-4-hydroxy-2-(furan-2-ylmethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist intravenös.
  • Pyridazindione der Formel (I) oder (I') (oder (II) oder (III)) können durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem chemischen Gebiet für die Herstellung strukturanaloger Verbindungen bekannte Verfahren einschließen. Die Herstellung von Verbindungen, worin Z H ist, kann durch Chlorierung der Hydroxy-Gruppe des Dialkyl-4-OH-chinolin-2,3-dicarboxylats (Ausgangsstoff) unter Verwendung von Phosphoroxychlorid bewirkt werden. Dieses Chlor wird dann unter Verwendung von Tetrakistriphenylphosphin-Pd(O) und Natriumformiat zum Bereitstellen von Dimethylchinolin-2,3-dicarboxylat reduziert, welches dann in den verbleibenden chemischen Schritten (z. B. Addition des Hydrazins etc.) verarbeitet wird. Die Verfahren zur Herstellung eines Pyridazindions der Formel (I) wie oben definiert werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die Bedeutungen der generischen Radikale wie oben angegeben sind, wenn nicht anders angegeben. Solch ein Verfahren kann allgemein bewirkt werden
  • (a) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) durch Behandeln eines entsprechenden Diesters der Formel (IV), worin R¹³ (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl ist, mit einem Aryl- oder Heteroaryl-substituierten Hydrazin, worin Aryl ausgewählt ist aus Phenyl oder einem Benz-Derivat davon (z. B. Naphthyl) und entweder unsubstituiert oder substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Gruppen, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -NH(CO)R', (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R', -CONR'R', SOmR', -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NRR", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -OCF&sub3;, -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxy); und Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz- Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol, Oxadiazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist; was eine Verbindung der Formel (V) (ein Pyrrolo[3,4-b]chinolin) durch Erhitzen zum Rückfluß der obigen Reaktanden in (I) Ethanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel für einen Zeitraum von 12 h, gefolgt von Rückfluß in Essigsäure (AcOH), bildet. Die Verbindung der Formel (V) wird dann mit Methansulfonsäure (MeSO&sub3;H) in Methanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel im Rückfluß für einen Zeitraum von 18 h zu Bildung einer Verbindung der Formel (I) behandelt, worin R¹ oder R² Aryl ist wie oben definiert (Schema 1);
  • (b) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) durch Behandeln eines entsprechenden Diesters der Formel (IV), worin R¹³ (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl ist, mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylaryl- oder (C&sub1;&submin;&sub6;) -Alkylheteroaryl-substituierten Hydrazin, worin Aryl und Heteroaryl wie oben in (a) definiert sind, in (I) Ethanol im Rückfluß und (2) Essigsäure im Rückfluß zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² ausgewählt ist aus (C&sub1;&submin;&sub6;)- Alkylaryl, worin Aryl und Heteroaryl wie oben definiert sind. Die in diesem Verfahren erhaltenen Positionsisomere können leicht durch fraktionierte Ansäuerung von Meglumin/Cholin-Lösungen getrennt werden (Schema 2);
  • (c) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) durch Behandeln einer Verbindung der Formel (IV), worin R¹³ (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl ist, mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyl-substituierten Hydrazin, worin die Alkyl-Gruppe zusätzlich mit Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus OH, OR, SR oder NR'R", in Ethanol im Rückfluß, gefolgt von Behandlung in Essigsäure im Rückfluß zur Bildung einer Verbindung der Formel (VI) oder (VI'), worin R¹ oder R² eine substituierte Alkyl-Spezies wie oben beschrieben ist. Die resultierenden Verbindungen (wenn Y OH, SH oder NHR ist) können dann weiter zur Bildung von Verbindungen derivatisiert werden, worin W NRCOR", NR'CO&sub2;R", NRCONR'R", CO&sub2;R' oder CONRR' oder wie hier weiter definiert ist (Schema 3). Die isomere Mischung wird mit wäßrigem Meglumin oder wäßriger Meglumin/Cholin-Mischung zur Bildung einer Lösung behandelt, die weiter mit Essigsäure auf pH 6-7 angesäuert wird. Der feste Niederschlag wird dann zur Abtrennung des 3-Positionsisomers abfiltriert, während das Filtrat dann weiter mit Essigsäure auf einen pH von ca. 5,5 zur Bildung eines Feststoffs behandelt wird, der das 2-Positionsisomer (VI') ist.
  • (d) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) wie oben in (c) aufgeführt, worin die substituierte Alkyl-Gruppe eine heterocyclische Spezies enthält, durch (I) Behandeln einer entsprechenden Verbindung der Formel (VI) oder (VI'), worin W (-OH) ist, mit einer Halogenwasserstoffsäure (HBr) zur Bildung der entsprechenden halogenierten Spezies und (2) Behandeln dieser Verbindung mit einer nukleophilen Spezies zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ oder R² -(CH&sub2;)n-Heterocyclus ist, worin Heterocyclus einen 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring umfaßt, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, worin ein N am Heterocyclus gegebenenfalls mit R' substituiert ist und ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom am Heterocyclus mit R oder R' substituiert sein kann, oder zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) mit R¹ als -(CH&sub2;)nNu, worin Nu ebenfalls gleich ArNH-, R'NH-, ArO-, ArS- oder andere übliche Nukelophile ist, die mit einem Alkylbromid reagieren können (Schema 4). Die hier beschriebene halogenierte Zwischenstufe wird ebenfalls zur Herstellung von Carbonsäure und/oder Ester-Derivaten davon verwendet, indem die Brom-Verbindung mit Natriumcyanid umgesetzt und dann die resultierende Cyano-Verbindung hydrolysiert und/oder verestert wird.
  • (e) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) über ein neues Verfahren wie hier beschrieben, das gemäß dem in Schema 5 beschriebenen und spezifisch in den Beispielen in 35 bis 81 veranschaulichten allgemeinen Verfahren erreicht wird. Eine 3-Carboalkoxy-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (hergestellt aus dem entsprechenden Dialkylester (VI')) wird mit Thionylchlorid zur Bildung des entsprechenden 3-Carboalkoxy-2-säurechlorids umgesetzt, das mit entweder einem Arylhydrazin, worin Aryl wie oben definiert ist (unter den entsprechenden Bedingungen wie in den Beispielen gezeigt), oder einem Heteroarylhydrazin, worin Heteroaryl wie oben definiert ist (unter den entsprechenden Bedingungen wie in den Beispielen gezeigt), umgesetzt wird. Die in der Bildung des Hydrazids verwendeten Lösungsmittel schließen jedes beliebige wasserfreie organische Lösungsmittel ein, ausgewählt aus z. B. THF, Toluol, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;Cl, Hexan, oder jedes inerte organische Lösungsmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-substituierten Pyridazinochinoline der Formel (I) oder (II), worin R¹ Aryl oder Heteroaryl ist, umfassend die Schritt aus (i) Bilden der 3-Carboalkoxy-2-säurehalogenid- Zwischenstufe aus dem entsprechenden Dialkylester der Formel (IV') und (ii) Umsetzen des Halogenids aus Schritt (i) mit entweder einem Arylhydrazin, worin Aryl wie oben definiert ist, unter den in den Beispielen beschriebenen Bedingungen oder einem Heteroarylhydrazin, worin Heteroaryl wie oben definiert ist, unter den in den Beispielen beschriebenen Bedingungen zur Bildung einer Verbindung der Formel (II), worin R¹ Aryl oder Heteroaryl ist. Unterschiedliche Mengen des 3-Isomers werden ebenfalls in diesem Verfahren erzeugt. Das obige neue Verfahren durchläuft gegebenenfalls eine neue Schlüsselzwischenstufe, ausgewählt aus einem 3-Carboalkoxy-4- hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-aryl- (oder Heteroaryl-)hydrazid. Die Cyclisierungsreaktion vom Acylhydrazid zur tricyclischen PQD-Ringstruktur wird in optimaler Weise in Methansulfonsäure und Methanol durchgeführt. Jedoch können ebenfalls (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylsulfonsäuren mit geringerem Molekulargewicht und Alkohole mit geringerem Molekulargewicht (C&sub2;&submin;&sub6;-Alkyl) mit optionalen Verschnittmitteln verwendet werden, ausgewählt aus, aber nicht beschränkt auf THF oder Dioxan, oder äquivalente Lösungsmittel, die die Reaktanden solubilisieren. Zusätzlich können unter bestimmten Umständen (z. B. bei elektronenreichen Substituenten am aromatischen Ring) alternative Säuren, z. B. verdünnte HCl in H&sub2;O, zum Erreichen der Cyclisierung verwendet werden. Weiterhin können ebenfalls andere organische Lösungsmittel wie Ether, Dioxan, CH&sub2;Cl&sub2;, CH&sub3;CN, DMF oder ein äquivalentes Lösungsmittel zum Erreichen der Kupplung und Cylisierung verwendet werden. Diese Zwischenstufe wird bevorzugt in der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) verwendet, worin R¹ Aryl ist. Das Hydrazid kann, abhängig von den Aryl- oder Heteroaryl-Substituenten, direkt zum 2-substituierten PQD oder über die 5-gliedrige Pyrrol-Zwischenstufe fortschreiten, die dann sowohl das 2- als auch 3-substituierte PQD bildet. Elektronenspendende Gruppen am Aryl-Ring fördern die selektive Bildung des 2-substituierten PQD. Sterische Effekte können ebenfalls den Selektivitätsgrad beeinflussen.
  • (f) zum Erhalt einer Verbindung der Formel (I) über ein neues Verfahren wie hier beschrieben, das gemäß dem allgemeinen Verfahren erreicht wird, das in Schema 6 beschrieben und spezifisch in den nicht- beschränkenden Beispielen 42a, 43a und in Beispielen 82 bis 103 und Beispielen 138 bis 142 veranschaulicht wird. Eine 2-Pyrrolidinocarbamidchinolin-3-carbonsäure, hergestellt aus der Hydrolyse des entsprechenden 3-Methylesters, der durch Umsetzen der entsprechenden 3-Carbomethoxychinolin-2-carbonsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid oder einem anderen geeigneten Diimid-Kupplungsreagens wie Diisopropylcarbodiimid und Pyrrolidin hergestellt wird, wird mit einem N-t-Butoxycarbonyl-N'- 2(CH&sub2;)nM(n = 0-4)-hydrazin umgesetzt [hergestellt aus der Reaktion von entweder (a) t-Butylcarbazat und der gewünschten C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaryl- oder einer substituierten Alkylaryl- oder einer Alkoxyalkyl-Verbindung, worin der terminale Alkylkohlenstoff eine geeignete Abgangsgruppe aufweist, ausgewählt aus Halogen (X) oder Triflat, in einem Lösungsmittel wie DMF, CH&sub2;Cl&sub2; oder CH&sub3;CN oder einem Äquivalent und einer Base wie NEt&sub3; oder, für n = 0 (z. B. direkte N-Aryl-Substitution) anderen Gruppen, die leicht mit t-Butylcarbazat zur Bildung eines disubstituierten Ausgangshydrazins t-Butyl-O(CO)-N-N-R¹ reagieren und jedes hier aufgeführte Alkylaryl, Aryloxyalkyl, Alkyloxyalkyl, Alkyloxyalkyloxy oder Alkylheteroaryl einschließen, worin die Alkyl-Gruppe eine geeignete Abgangsgruppe besitzt, (b) einem geeigneten Aryl- oder substituierten Arylhydrazin mit Di-t-butyldicarbonat in einem organischen Lösungsmittel (z. B. THF oder einem Äquivalent), oder (c) (für n = 1-4) einem geeigneten Aryl- oder substituierten Arylaldehyd oder substituierten Alkylaldehyd mit t-Butylcarbazat in Hexan oder einem äquivalenten organischen Lösungsmittel im Rückfluß zur Bildung des entsprechenden Imins, das dann mit einem Reduktionsmittel (z. B. BH&sub3;-THF oder LiAlH&sub4;) reduziert wird], um ein intermediäres Schlüsselhydrazid zu erhalten, das in CH&sub2;SO&sub3;H/THF oder einem äquivalenten Lösungsmittel zur selektiven Bildung eines 2-substituierten Aryl- oder Alkylaryl- PQD oder substituierten Alkyl-PQD cyclisiert wird. Dieses Verfahren kann allgemein verwendet werden, um selektiv eine Verbindung der Formel (II) zu bilden. t-Butylcarbazat ist kommerziell erhältlich, und die R¹-substituierten t-Butylcarbonathydrazine sind leicht herzustellen.
  • (g) N-2-Aryl- und Heteroaryl-substituierte Isomere können leicht und selektiv wie in Schema 7 gezeigt hergestellt werden durch Behandeln eines Aryl- oder Heteroarylhydrazins mit Benzaldehyd, gefolgt von einer Reduktion des Hydrazidimins zur Bildung eines N-Aryl-N-benzyl-substituierten Hydrazins. Diese Verbindung wird dann mit einem 3-Carboxyester-2- säurehalogenidchinolin zur Bildung eines intermediären Schlüsselhydrazids umgesetzt, z. B. 3-Carboalkoxy-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-aryl- (oder Heteroaryl-)-N-1-benzylhydrazid, das nacheinander mit Cholinhydroxid oder Wärme (80 bis 180ºC) und Methansulfonsäure oder einer äquivalenten Säure mit oder ohne geeignetes Lösungsmittel behandelt wird, um selektiv ein N-2-Aryl-PQD zu bilden.
  • Es wird angemerkt, daß allgemein, wenn unsymmetrische Hydrazine eingesetzt werden, z. B. wenn R¹ und R² verschiedene Gruppen sind oder wenn ein monosubstituiertes Hydrazin eingesetzt wird, eine Mischung aus Produkten (2-substituierten gegenüber 3-substituierten) erhalten wird, es sei denn neue, hier aufgeführte Verfahren werden eingesetzt. Solche Mischungen sind durch standardmäßige (z. B. chromatographische oder Umkristallisations-) Techniken auftrennbar, die auf dem Gebiet bekannt sind und für den Zweck verwendet werden. Eine Verbindung der Formel (I), worin L eine heterocyclische Einheit wie ein 4-(C&sub1;&submin;&sub6;)-substituiertes Piperazin oder 4-Aryl-substituiertes Piperazin oder ein Phthalimido oder anderer handelsüblicher nukleophiler Heterocyclus ist, kann durch Umsetzen der heterocyclischen nukleophieln Spezies mit einem 2- oder 3-Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)- pyridazino[4,5-b]chinolin der Formel (I) gebildet werden, wobei letzteres aus der entsprechenden Hydroxy-Spezies wie oben in (d) beschrieben hergestellt wird. Wie in den folgenden Beispielen gezeigt, werden Verbindungen im Erfindungsumfang durch eine Vielzahl chemischer Syntheseschritte oder Verfahren hergestellt. Schlüsselzwischenstufen sind in den Schemata gezeigt oder werden im Text beschrieben. Beispiele 1 bis 34 gehen allgemein aus Formel (IV') vor und erzeugen in einer nicht-selektiven Weise über die Zwischenstufe (V') (ausgenommen diejenigen Beispiele, die eine N-2-Hydroxyalkyl-Verbindung ersetzen oder umsetzen) die gewünschten oder bevorzugten N-2-Aryl- oder substituierten Aryl-Derivate (z. B. R¹ = Aryl oder substituiertes Aryl und n = 0). N-2-Benzyl- oder -Phenethyl-Verbindungen und substituierte Versionen davon werden ebenfalls über dieses Verfahren erzeugt. Die in diesem Verfahren erzeugten Isomere sind leicht trennbar. Andere Schlüsselzwischenstufen in den Beispielen am Anfang schließen das N-2-Hydroxyalkyl-PQD ein, das weiter mit Niederalkyl -(C&sub1;&submin;&sub4;-) Säuren zur Bildung des entsprechenden Esters umgesetzt wird. Die an den N-2-Stickstoff gebundene Kohlenstoff-Kette kann von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit der Hydroxy-Gruppe an der Endposition variieren. N-2-Aryl-Derivate werden ebenfalls in den Beispielen 35 etc. hergestellt, worin eine Schlüsselzwischenstufe das Chinolin-2-säurechlorid ist, das mit einem Arylhydrazin umgesetzt wird, um das N-2-Aryl-PQD zu bilden, in manchen Fällen selektiv. Natürlich werden N-Methylglucamin oder andere Salze (z. B. Cholin, Natrium etc.) leicht aus der entsprechenden Vorstufe hergestellt. Die aus dem 1 Säurechlorid erzeugte Zwischenstufe ist das 3-Carboalkoxy-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-aryl- (oder substituierte Aryl-)-hydrazid, das unter günstigen Bedingungen das N-2-Aryl-substituierte PQD bildet. Verbesserte Bedingungen unter Verwendung von 1 Äquivalent des Ausgangs- Arylhydrazins werden in den Beispielen beschrieben. Allgemein wurde Methansulfonsäure in Methanol oder THF zur Cyclisierung des intermediären Hydrazids verwendet. Natürlich kann jede Methoxyphenyl-Spezies mit HBr oder einer anderen Säure (z. B. CH&sub3;SO&sub3;H) zur Bildung der entsprechenden Hydroxy- Spezies hydrolysiert werden.
  • Die N-2-Hydroxyalkyl-PQD-Verbindungen werden zur Bildung der entsprechenden N-2-Halogenalkyl-PQD-Derivate verwendet, die als Zwischenstufen verwendet werden, um z. B. die N-2-Alkyl(C&sub1;&submin;&sub4;)-thialkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-glycin- Rezeptor-Antagonisten zu bilden. Das entsprechende Thiolat-Antion in DMF wird mit einem N-2-Halogenalkyl-PQD umgesetzt. Natürlich können Amine, Amiline oder andere heterocyclische oder Heteroaryl-Nukleophile mit dem N-2-Alkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)Halogen-PQD zur Bildung des entsprechenden nukleophilen substituierten PQD reagieren. DMF oder ein äquivalentes organisches Lösungsmittel wird in diesem Verfahren verwendet.
  • Wie in einer nicht-einschränkenden Weise in Beispiel 82 veranschaulicht, beinhaltet ein Schlüsselverfahren zur selektiven Erzeugung von N-2-Aryl-, Heteroaryl-, substituierten Alkyl- oder anderen Spezies, hergestellt aus beliebigen N-2-Zwischenstufen, die Anfangsherstellung eines 2-Pyrrolidinoamido-substituierten Chinolins, das aus dem entsprechenden 2-Carboxy-3-carboalkoxychinolin gebildet wird. Diese Verbindung oder analoge Verbindungen (z. B. mit zu Pyrrolidinoamido äquivalenten Gruppen) werden zur Bildung des entsprechenden 2-Pyrrolidinoamido-3-carboxychinolins hydrolysiert, das dann mit dem ausgewählten R¹-N-N-C(O)O-t-Butylhydrazin unter Verwendung eines ausgewählten Diimids (z. B. DCC oder einem Äquivalent) gekuppelt wird, um eine Hydrazid-Schlüsselzwischenstufe zu bilden - z. B. 2-Pyrrolidinoamido-3-carbonsäure-NR¹-N(BOC)hydrazid, das unter den Cyclisierungsbedingungen das N-2-substituierte PQD bildet, ohne daß ein N-3-substituiertes PQD gebildet wird. Die in diesem Verfahren verwendeten Hydrazine werden leicht aus handelsüblichen Stoffen hergestellt, wie sie hier beschrieben sind, worin entweder t-Butylcarbazat oder Di-t-butyldicarbonat verwendet wird, um ein N des Hydrazins mit BOC zu schützen, abhängig davon, ob R¹ Aryl oder Alkylaryl oder substituiertes Alkyl oder Heteroaryl oder Alkylheteroaryl ist. Z. B. werden die hier beschriebenen Benzyl- oder substituierten Benzyl-Verbindungen leicht und zweckmäßig aus der entsprechenden 2-Pyrrolidinoamido-3-carbonsäure und dem N-Benzyl-N¹-t-butylcarboxyhydrazin hergestellt, das tatsächlich aus dem entsprechenden Arylalkylhalogenid und t-Butylcarbazat hergestellt wurde. t-Butylcarbazat reagiert leicht unter Austausch des Halogenids oder Alkohols wie Triflat zur Bildung des gewünschten Hydrazins.
  • Eine andere Zwischenstufe und ein anderer Glycin-Rezeptor-Antagonist schließt N-2-Aryl-PQDs ein, die mit einem oder mehreren Cyano-Substituenten substituiert sind. Diese Einheit (CN) kann weiter zur Bildung von Carbonsäuren, Carbonylhalogeniden, Estern, Amiden oder Tetrazolen verändert werden. Wie zuvor angegeben, wird der Anionenaustausch (nukelophiler Austausch) zur Erzeugung verschiedener heterocyclischer Verbindungen oder Benz- oder Heteroarylbenz-Derivate davon verwendet, die Glycin-Rezeptor- Antagonisten sind. Ein N-2-Halogen-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl-PQD wird mit dem ausgewählten Nukleophil umgesetzt (heterocyclisch oder Heteroaryl, worin Heteroaryl z. B. diejenigen Verbindungen einschließt, die in den Beispielen gezeigt und hier beschrieben werden), um das entsprechende N2-Nukleophil-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl-PQD zu bilden.
  • Bestimmte heterocyclische N-2-PQDs können weiter zur Bildung von Amidoalkoholen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung hydrolysiert werden. Z. B. werden Oxizolidindione leicht zu den entsprechenden Amidoalkoholen wie in Beispiel 112 und Tabelle 5 gezeigt hydrolysiert. Die Formelseiten zeigen einige der hier aufgeführten Schlüsselzwischenstufen. Schlüsselzwischenstufen schließen Verbindungen der Formeln (XIV)-(XX) ein. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), umfassend:
  • (a) Behandeln einer Verbindung der Formel (V) oder (XIV) mit einer Säure, ausgewählt aus einer Niederalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-sulfonsäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel; oder
  • (b) Behandeln einer Verbindung der Formel (IV') mit einem Alkylaryl- oder Alkylheteroarylhydrazin in einem polaren Lösungsmittel und einer milden Säure; oder
  • (c) Behandeln einer Verbindung der Formel (VI'), worin Y ausgewählt ist aus -OH, -SH oder NHR, worin R (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl ist, mit einem Reagens, ausgewählt aus (i) R²NC(O)Cl; oder (ii) RC(O)X; oder (iii) ROC(O)Cl; oder (iv) HBr/NaCN/H&sub2;O oder ROH; oder (v) RNCO oder R'R'NC(O)Cl oder einer anderen elektrophilen Gruppe wie hier aufgeführt, um insbesondere eine Verbindung der Formel (XXI) zu bilden; oder
  • (d) Behandeln einer Verbindung der Formel (XV), worin X Halogen ist, mit einem nukleophilen Reagens, ausgewählt aus Heterocyclus oder Benz- oder Heteroarylbenz-Derivaten davon; oder
  • (e) Behandeln einer Verbindung der Formel (XXII) mit einem substituierten Hydrazin zur Bildung einer Verbindung der Formel (XVII) in einem organischen Lösungsmittel unter den entsprechenden Bedingungen; oder
  • (f) Behandeln einer Verbindung der Formel (XVIII) mit einem Kupplungsreagens, ausgewählt aus einem Diimid, mit einem disubstituierten Hydrazin der Formel R'-NHNHC(O)Ot-Butyl in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer entsprechenden Säure oder
  • (g) Zusätzlich Behandeln einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung einen mit einer oder mehreren Methoxy- Gruppen substituierten Phenyl-Ring enthält, mit einer Säure zur Bildung eines oder mehrerer ghenolischer Substituenten oder zusätzlich Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung eine Nicht-Salzform ist, mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base zur Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder zusätzlich Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung einen mit einer oder mehreren Cyano- Gruppen substituierten Phenyl-Ring enthält, mit (i) einer Base zur Bildung eines oder mehrerer Carbonsäure-Substituenten oder (ii) einer Säure zur Bildung eines Amid-Substituenten oder (iii) einem Azid zur Bildung eines Tetrazol-Substituenten, worin die Carbonsäure-Einheit weiter mit einem Hälogenierungsmittel und einem substituierten Amin der Formel HNR'R" zur Bildung eines substituierten Amid-Substituenten behandelt werden kann oder die Carbonsäure-Einheit weiter mit einem (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkohol in Gegenwart einer Säure zur Bildung eines (C&sub1;&submin;&sub6;)-Ester-Substituenten behandelt werden kann; oder
  • (h) zusätzlich Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung ein Oxozolidindion enthält, mit einer Base in wäßriger Lösung zur Bildung eines Amidoalkohol-Substituenten als W an der (CH&sub2;)n Kohlenstoff-Kette mit n gleich 1 bis 4; oder
  • (i) zusätzlich Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung eine Sulfid-Einheit enthält, mit einem Oxidationsmittel unter den entsprechenden Bedingungen zur Bildung einer S(O)&sub1;- oder S(O)&sub2;- Einheit.
  • Falls nicht handelsüblich können die notwendigen Ausgangsstoffe für die Verfahren, wie das oben beschriebene, durch Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind aus organisch-chemischen Standardtechniken, Techniken, die analog zur Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen sind, oder Techniken, die analog zum oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahren sind.
  • Bestimmte Diester der Formel (IV) zur Verwendung in der Umsetzung mit substituiertem Hydrazin zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) können hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VII) mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Kalium-t- butoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel wie t-Butanol, um einen Ringschluß zu bewirken und dadurch den gewünschten Diester zu liefern. In der Verbindung der Formel (VII) entspricht der Vertreter von Y dem folgenden, um einen entsprechenden Vertreter für Z wie angegeben zu liefern:
  • a. CHO, falls Wasserstoff als Vertreter für Z gewünscht ist;
  • b. COOR¹&sup5;, worin R¹&sup5; (C&sub1;&submin;&sub3;)-Alkyl ist, falls Hydroxy (oder das tautomer äquivalente Oxo) als Vertreter für Z gewünscht ist; (es wird angemerkt, daß höhere Alkylester eingesetzt werden können, diese aber keinen synthetischen Vorteil liefern).
  • c. CSOR¹&sup5; oder CSSR¹&sup5;, falls Thiohydroxy (SH) als Vertreter für Z gewünscht ist; und
  • d. CN, falls Amino als Vertreter für Z gewünscht ist.
  • Die Verbindung der Formel (VII) braucht nicht zur Herstellung der entsprechenden Verbindung der Formel (IV') isoliert werden. Vielmehr kann der Diester der Formel (IV') in einem Eintopfverfahren ohne Abtrennung der Verbindung der Formel (VII) aus der Reaktionsmischung hergestellt werden.
  • Ein Diester der Formel (IV'), worin Z Hydroxy (oder Oxo) ist, kann ebenfalls durch direktes Behandeln eines Isatosäureanhydrids der Formel (X) mit einem Natrium- oder Kaliumsalz eines (C&sub1;&submin;&sub3;)-Dialkyl- (z. B. Diethyl-)-esters von 2-Oxobernsteinsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid hergestellt werden.
  • Ein Diester der Formel (IV'), worin Z Thiohydroxy ist, kann durch Behandeln eines entsprechenden Diesters der Formel IV, worin R³ Hydroxy ist, mit Lawesson-Reagens, 2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4- diphosphetan-2,4-disulfid, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol oder Dimethoxyethan und bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 110ºC hergestellt werden.
  • Ein substituiertes Imid der Formel (V'), worin das B-Ring-N sein H verliert und Z z. B. NH&sub2; ist, kann durch Behandeln eines Diesters der Formel (IV'), worin der Z entsprechende Vertreter eine Halogen-Gruppe wie Chlor oder Brom ist, mit Ammoniak hergestellt werden, was das entsprechende Phthalimid bildet, welches dann weiter mit Arylhydrazin zur Bildung von (V') umgesetzt wird, das dann in typischer Manier (Schema 1) zur Bildung des endgültigen Pyridazinochinolins umgesetzt wird.
  • Eine Verbindung der Formel (VII), worin Y CN, CHO, COOR¹&sup5;, CSOR¹&sup5; oder CSSR¹&sup5; ist, worin R¹&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- Gruppe ist, kann durch Behandeln eines entsprechenden Orthoamins der Formel (VIII) mit einem Dialkylacetyldicarboxylat wie Dimethylacetylendicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkohol hergestellt werden. Als Lösungsmittel ist t-Butanol bevorzugt.
  • Ein Orthoamin der Formel (VIII') kann durch Verestern einer entsprechenden Säure der Formel (VIII') durch herkömmliche Methoden hergestellt werden. Eine Säure der Formel (VIII') kann wiederum durch Entschützen einer entsprechenden Verbindung der Formel (VIII") hergestellt werden, worin die Amino-Gruppe mit einer herkömmlichen Schutzgruppe Pr (wie tert-Butoxycarbonyl, t-BOC) geschützt wurde. Eine Verbindung der Formel (VIII") kann wiederum durch aufeinderfolgendes Umsetzens eines Amins der Formel (IX) zuerst mit zwei Äquivalenten einer Organolithium-Verbindung (z. B. t-Butyllithium) zur Bildung einer dilithiierten Spezies hergestellt werden, die durch Umsetzung mit Kohlendioxid carboxyliert werden kann. Ein Amin der Formel (IX) kann durch Schützen eines entsprechenden (ungeschützten) Amins durch herkömmliche Methoden hergestellt werden.
  • Ein Orthoamin der Formel (VIII), worin Y COOR¹&sup5; ist, kann ebenfalls durch ein Verfahren hergestellt werden, das sich von dem direkt davor beschriebenen dadurch unterscheidet, daß der Veresterungsschritt unter Verwendung einer Base (z. B. Natriumhydrid), gefolgt von einem Alkylierungsmittel R¹&sup5;X an der geschützten Säure der Formel (VIII") anstelle an der Säure der Formel (VIII') bewirkt wird.
  • Ein Orthoamin der Formel (VIII'), worin Y COOR¹&sup5; ist, kann ebenfalls durch Behandeln eines entsprechenden Isatosäureanhydrids der Formel (X) mit Base (wie einem Alkalimetallhydroxid) in alkoholischem Lösungsmittel der Formel R¹&sup5;OH hergestellt werden.
  • Ein Isatosäureanhydrid der Formel X kann durch Behandeln eines Isatins der Formel (XI) mit Chromtrioxid in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder mit einer Peroxycarbonsäure wie dem Magnesiumsalz von Monoperoxyphthalsäure und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Essigsäure hergestellt werden.
  • Ein Isatin der Formel (XI) kann durch Cyclisieren eines Hydroxyiminoacetamids der Formel (XII) in konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur von 60 bis 80ºC hergestellt werden.
  • Ein Hydroxyiminoacetamid der Formel (XII) kann durch Behandeln eines Amins der Formel (XIII) mit Chloralhydrat in Gegenwart von Natriumsulfat und Hydroxylaminhydrochlorid und in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser hergestellt werden. Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten N-t-Butoxycarbonylhydrazine können gemäß dem in Beispiel 82C dargestellten Verfahren hergestellt. Z. B. N-t-Butoxycarbonyl-N'-pentafluorbenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-2-cyanobenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-3-chlorbenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-3,5-ditrifluormethylbenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-3-phenylpropylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-4- methylbenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-4-trifluormethylbenzylhydrazin; N-t-Butoxycarbonyl-N'-4-cyanobenzylhydrazin; und N-t-Butoxycarbonyl-N'-2,4- dimethylphenylhydrazin. Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ebenfalls diese neuen Hydrazin-Einheiten und Verfahren für ihre Herstellung und die Verwendung als Zwischenstufen zur Kupplung mit der Schlüsselzwischenstufe 2-Pyrrolidinocarbamidchinolin-3-carbonsäure zur Bildung einer Verbindung der Formel (II) über ein neues und erfinderisches Verfahren wie hier beschrieben, das selektiv das N-2-substituierte PQD bildet. Die zur Herstellung von N-2-Aryl- oder N-2-substituierten Aryl-PQDs verwendeten intermediären Hydrazine können ebenfalls gemäß dem nichtbeschränkenden Beispiel 42a hergestellt werden. N'-t-Butoxycarbonyl-N-aryl- oder substituierte Aryl-Verbindungen werden über dieses neue Verfahren hergestellt, um die selektive Bildung der N-2-substituierten PQDs zu ermöglichen. Dieses Verfahren kann der bevorzugte Weg zu hier beanspruchten und aufgeführten Aryl-substituierten Verbindungen sein.
  • Es wird angemerkt, daß viele der Ausgangsstoffe für die synthetischen Methoden wie oben beschrieben kommerziell erhältlich und/oder weithin in der wissenschaftlichen Literatur angegeben sind.
  • Beispiele für geeignete pharmazeutische akzeptable Salze sind Salze, die mit Basen gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Kation bilden, wie Alkalimetall- (speziell Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetall- (speziell Calcium und Magnesium), Aluminium- und Ammoniumsalze, ebenso wie Salze, die mit entsprechenden organischen Basen hergestellt werden, wie Cholinhydroxid, Triethylamin, Morpholin, Piperidin, Ethylendiamin, Lysin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methyl- D-glucamin (Meglumin), Arginin und Tris(hydroxymethyl)aminomethan. Cholin-, Meglumin-, Natrium- und Kaliumsalze sind bevorzugt. Cholin-, Natrium- und Kaliumsalze sind besonders bevorzugt.
  • Wenn es zum therapeutischen Eingriff im Anschluß an einen Schlaganfall verwendet wird, wird ein Pyridazindion der Formel (I) allgemein als geeignete pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die eine erfindungsgemäße Verbindung wie zuvor definiert zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung für den besonderen gewählten Verabreichungsweg angepaßt ist. Solche Zusammensetzungen werden als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie können unter Einsatz herkömmlicher Verfahren und Arzneimittelzusatzstoffe und Bindemittel erhalten werden und können in einer Vielzahl von Arzneiformen vorliegen. Z. B. können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung sein; in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung; in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion; und in Form von Pulvern zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen inerten festen Verdünnungsstoffen wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
  • Die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung, die verabreicht wird, wird notwendigerweise gemäß den auf diesem Gebiet wohlbekannten Prinzipien variiert werden, wobei der Verabreichungsweg, die Schwere der postischämischen Störung und die Größe und das Alter des Patienten berücksichtigt werden. Allgemein wird eine erfindungsgemäße Verbindung an ein warmblütiges Tier (wie den Menschen) verabreicht, so daß eine wirksame Dosis aufgenommen wird, allgemein eine Dosis im Bereich von ca. 0,01 bis ca. 100 mg/kg Körpergewicht. Z. B. wird die Verbindung, falls sie intravenös verabreicht wird, im Bereich von ca. 0,01 bis ca. 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Falls sie oral verabreicht wird, wird sie im Bereich von ca. 0,5 bis. ca. 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Es ist ersichtlich für den Fachmann, daß eine erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit anderen therapeutischen oder prophylaktischen Mitteln und/oder Medikamenten verabreicht werden kann, die nicht damit medizinisch unverträglich sind.
  • Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten am Glycin-Rezeptor des NMDA-Rezeptorkomplexes können durch einen oder mehrere Standarduntersuchungen wie den [³H]-Glycin-Bindungs-Assay (Test A) und durch Untersuchungen in vivo gezeigt werden, wie die durch Kopfschlagader- Okklusion im Wüstenspringmaus-Modell induzierte Ischämie (Test B). Zusätzlich zu diesen Untersuchungen werden Verbindungen der Erfindung im Nucleus-ruber-Test (Test C) und im Test der Arteria cerebri media der Ratte (Test D) untersucht. Diese Untersuchungen bestätigen, daß Verbindungen der Erfindung NMDA-Rezeptor-Antagonisten in vitro und in vivo sind. Bestimmte Verbindungen der Erfindungen sind hochwirksame NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Einige der aufgeführten Verbindungen (d. h. 3-(2-Acetoxyethyl)-, 3-(p- Methoxyphenyl)- oder 3-(p-Hydroxyphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dione) besitzen IC&sub5;&sub0;-Werte im [³H]Gly-Test von mehr als 100 um und sind deshalb weniger aktiv als ihre wirksameren Gegenstücke. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R¹ als Alkyl, Aryl oder Heterocyclus wie hier definiert und R² als H hochwirksame NMDA-Rezeptor-(Glycin)-Antagonisten.
  • Test A
  • Im [³H]-Glycin-Bindungs-Assay werden Membranen neuronaler Synapsen aus erwachsenen, männlichen Spraque-Dawley-Ratten (ca. 250 g) hergestellt. Frisch präparierte Cortices und Hippocampi werden in 0,32 M Saccharose (110 mg/ml) homogenisiert. Synaptosomen werden durch Zentrifugieren (1000 · g, 10 min) isoliert, der Überstand wird pelletiert (20 000 · g, 20 min) und erneut in bidestilliertem Wasser suspendiert. Die Suspension wurde für 20 min bei 8 000 · g zentrifugiert. Der resultierende Überstand und das Gerinnungshäutchen werden zweimal gewaschen (48 000 · g, 10 min. erneute Suspendierung in bidestilliertem Wasser). Das endgültige Pellet wird schnell unter bidestilliertem Wasser eingefroren (Trockeneis/Ethanol- Bad) und bei -70ºC gelagert.
  • Am Tag des Experiments werden aufgetaute Synapsen-Membranen mit einem Brinkman Polytron-Gewebehomogenisator (Handelsbezeichnung, Brinkmann Instruments, Westbury, N. Y.) in 50 iriN Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7,1 homogenisiert. Die Membranen werden mit 0,04% Sufact-AMPS X100 (Handelsbezeichnung, Pierce, Rockford, IL) in Puffer für 20 min bei 37ºC inkubiert und 6-mal durch Zentrifugieren (48 000 · g, 10 min) gewaschen und erneut in Puffer suspendiert. Das endgültige Pellet wird mit 200 mg Naßgewicht/ml Puffer für den Bindungsassay homogenisiert.
  • Für die [³H]-Glycin-Bindung an den N-Methyl-D-aspartat-Rezeptor werden 20 nM [³H]-Glycin (40 bis 60 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA) mit den in 50 mM Tris(hydroxymethyl)aminomethancitrat, pH 7,1 suspendierten Membranen für 30 min bei 4ºC inkubiert. 1 mM Glycin wird zur Definition der nicht-spezifischen Bindung verwendet. Gebundenes [³H]-Glycin wird von freiem isoliert, wobei ein Brandel-Zellernter (Biomedical Research and Development Laboratories, Gaithersburg, MD) zur Vakuumfiltration über Glasfaserfiltern (Whatman GB/B von Brandel, Gaithersburg, MD) verwendet wird, die in 0,025%igen Polyethylenimin vorgeweicht wurden. Die auf den Glasfaserfiltern zurückgehaltenen Proben werden dreimal mit insgesamt 2,5 ml eiskaltem Puffer gespült. Die Radioaktivität wird durch Flüssig- Szintillationszählung bestimmt. IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus einer Regression nach der Methode der kleinsten Fehlerquadrate aus einer Logit-Log-Transformation der Daten erhalten. Typische IC&sub5;&sub0;-Werte für Verbindungen der Erfindung betragen gewöhnlich weniger als 50 uM und werden durch die Verbindung des Beispiels 1 (IC&sub5;&sub0; = 40 uM), des Beispiels 2 (IC&sub5;&sub0; = 0,50 uM) und des Beispiels 10 (IC&sub5;&sub0; = 0,12 uM) veranschaulicht. Die anderen hier offenbarten Beispiele sind Glycin-Antagonisten.
  • Test B
  • Bei der in vivo-Untersuchung unter Verwendung des Wüstenspringmaus- Ischämie-Modells werden ausgewachsene weibliche mongolische Wüstenspringmäuse (50 bis 70 g) mit 2 bis 3% Halothan anästhesiert. Die bilateralen Kopfschlagadern am Hals werden freigelegt und mit Mikroaneurysmenklammern verschlossen. Nach 10 min (wenn nicht anders angegeben) werden die Klammern entfernt und der Blutfluß durch die Kopfschlagadern wird wieder hergestellt und die Haut vernäht. Testverbindungen werden intraperitoneal sowohl vor als auch nach der Okklusion verabreicht, z. B. 45 min vor und 5 min nach der Okklusion der Kopfschlagadern. Tiere mit vorgetäuschter Operation werden in der gleichen Weise behandelt, außer daß die Schlagadern nicht abgeklemmt werden. Makroskopische Verhaltensbeobachtungen neben der motorischen Aktivität werden für 2 h am ersten Tag (24 h) im Anschluß an die Okklusion aufgezeichnet. Nach 4 Tagen werden die Versuchstiere getötet (Abtrennen des Kopfes), die Gehirne werden entfernt, fixiert, geschnitten und mit Hämatoxylin/Eosin und Kresylviolett angefärbt.
  • Die Gehirnschnitte werden auf neuronale Schädigung im Hippocampus unter Verwendung der folgenden Bewertungsskala bewertet:
  • 0 = unbeschädigt, normal
  • 1 = geringe Schädigung (bis zu 25%) - beschränkt auf CA1/Subiculum- Grenze
  • 2 = mäßige Schädigung (bis zu 50%) - offensichtliche Schädigung, beschränkt auf weniger als die Hälfte des CA1-Feldes
  • 3 = deutliche Schädigung (bis zu 75%) - beinhaltet mehr als die Hälfte des CA1-Feldes.
  • 4 = über das CA1-Feld hinausgehende Schädigung
  • Die Schnitte (7 um) werden für jedes Gehirn ausgewertet. Gelegentliche asymmetrische Schädigung braucht nicht beachtet werden, und die zugewiesene Beurteilung ist der Durchschnittswert der zwei Seiten. Das durchschnittliche Bewertungsergebnis der Gehirnschädigung für jede Gruppe wird aufgezeichnet, und die Schädigungsergebnisse der Arzneistoff-behandelten Gruppe werden mit der Träger-behandelten Gruppe unter Verwendung des Wilcoxon-Tests verglichen.
  • Typische Werte in dieser Untersuchung für erfindungsgemäße Verbindungen werden durch die folgenden Ergebnisse veranschaulicht: 35% Neuroprotektion (relativ zur scheinoperierten Kontrolle) für die Verbindung des Beispiels 4 und über 80% Neuroprotektion für die Verbindung des Beispiels 10, wenn die jeweilige Verbindung intraperitoneal (ip) bei einer Konzentration von 10 mg/kg Körpergewicht gemäß der obigen Maßnahme verabreicht wurde.
  • Test C
  • Nucleus ruber Test
  • Der Zweck dieser Untersuchung ist es, die Wirkungen von intravenös verabreichten Glycin-Antagonisten auf die NMDA-induzierte Erregerreaktion von Nucleus ruber-Zellen zu bestimmen. HA-966 (racemisch) und CGP 37849 sind Referenzmittel, die sich als aktiv in diesem Test erwiesen haben (ID&sub5;&sub0;-Werte von 7,9 bzw. 1,7 mg/kg intravenös).
  • Das Verfahren für den Nucleus ruber-Test ist wie folgt. Ratten werden mit Chloralhydrat (400 mg/kg ip) anästhesiert, und die Femoralvene wird zur intravenösen Arzneistoffverabreichung katheterisiert. Mikropipetten mit fünf Spritzenzylindern werden stereotaxisch im Nucleus ruber positioniert. Typischerweise werden 3 bis 4 der 5 Spritzenzylinder wie folgt gefüllt: Der Aufzeichnungszylinder mit 2 M Kaliumcitrat, der Stromausgleichzylinder mit 4 M NaCl, der Arzneistoffzylinder mit 25 mM NMDA und ein anderer Arzneistoffzylinder mit 2,5 mM Quisqualinsäure (QA wird nur in Selektivitätsuntersuchungen verwendet). NMDA wird iontophoretisch mit einem Austrittsstrom ausgebracht, der in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit jeder individuellen Nucleus ruber-Zelle eingestellt wird. Das NMDA wird im Kreislauf ein- und ausgeschaltet (gewöhnlich 30 bis 60 s an und 60 bis 120 s aus), und die Schußrate der Zelle während jeder Periode wird aufgezeichnet. Sobald sich die Basislinien-Schußrate der Zelle eingestellt hat, wird der Testarzneistoff intravenös verabreicht. Die Wirkung des Arzneistoffs auf die NMDA-induzierte Erregerreaktion der Nucleus ruber-Zelle kann sowohl qualitativ als auch quantitativ aus den Aufzeichnungen und den angesammelten Rohdaten ausgewertet werden. Verbindungen der Erfindung wissen eine deutliche Antagonisten-Reaktion auf.
  • Test D
  • Test der Arteria cerebri media der Ratte
  • Männliche SHR-Ratten mit einem Gewicht von 280 bis 320 g werden für diese Untersuchungen verwendet. Die zur permanenten Okklusion der Arteria cerebri media (MCA) verwendete Methode ist wie von Brint et al. (1988) beschrieben. Zusammengefaßt wird eine fokale Ischämie durch zuerst Verschließen der linken Kopfschlagader und dann der linken Arteria cerebri media gerade oberhalb der Nasenspalte erzeugt. Im Anschluß an die Okklusionen werden Arzneistoffe intravenös über einen jugularen Katheter verabreicht. 24 h nach der MCA/Kopfschlagader-Okklusion werden die Tiere getötet und ihre Gehirne schnell entfernt. Kranzartige Schnitte von 1 mm Dicke werden unter Verwendung eines Vibratoms geschnitten und mit 2,3,5-Triphenyl-2H-tetrazoliumchlorid-Farbstoff (TTC) angefärbt. Im Anschluß an die Anfärbung wird nekrotisches Gewebe leicht vom intakten Gehirn unterschieden, und das Gebiet des infarzierten Cortex kann auf einem Bildanalysator verfolgt werden. Das Infarktvolumen für jeden Schnitt wird mit einem Bildanalysator quantifiziert, und das Gesamtinfarktvolumen wird mit einem Programm berechnet, das alle Intervallvolumina aufsummiert. Siehe 5. Brint et al., J. Cerebral Blood Flow 8: 474-485 (1988). Die statistische Analyse der Differenz zwischen dem Volumen der ischämischen Schädigung in der Träger-Kontrolle und den Arzneistoff-behandelten Tieren wird durch die T-Verteilung analysiert. Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts für n Tiere angegeben. Alle Verbindungen der Erfindung reduzierten die ischämische Schädigung.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele erläutert. In den Beispielen gilt, wenn nicht anders angegeben:
  • (i) Temperaturen sind in ºC angegeben; Arbeiten wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25ºC;
  • (ii) Verdampfung von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck (600 bis 4000 Pa, 4,5 bis 30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt;
  • (iii) Flash-Chromatographie wurde an Merk Kieselgel (Art. 9385) und Säulenchromatographie an Merck Kieselgel 60 (Art. 7734) durchgeführt; [diese Materialien wurden erhalten von E. Merck, Darmstadt, Deutschland]; Dünnschichtchromatographie (DC) wurde an 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten von Analtech (Art. 21521) durchgeführt, erhältlich von Analtech, Newark, DE, USA;
  • (iv) allgemein wurde der Verlauf von Reaktionen durch DC oder HPLC verfolgt, und Reaktionszeiten sind allein zur Erläuterung angegeben;
  • (v) Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und (Zers.) gibt Zersetzung ang die angegebenen Schmelzpunkte sind diejenigen, die für die die wie beschrieben hergestellten Stoffe erhalten wurden; Polymorphie kann in der Isolierung von Stoffen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten in manchen Herstellungen resultieren;
  • (vi) alle Endprodukte waren im wesentlichen rein nach DC oder HPLC und besaßen zufriedenstellende Kernresonanz-(MNR)-Spektren (300 MHz- ¹H-NMR in D-DMSO, wenn nicht anders angegeben) und Mikroanalysedaten;
  • (vii) Ausbeuten sind allein zur Veranschaulichung angegeben;
  • (viii) reduzierte Drücke sind als Absolutdrücke in Pa angegeben; andere Drücke sind als Ventildrücke in bar angegeben;
  • (ix) chemische Symbole besitzen ihre gewöhnliche Bedeutung; die folgenden Abkürzungen wurden ebenfalls verwendet: V (Volumen), G (Gewicht); Smp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), mmol (Millimol), g (Gramm), mg (Milligramm), min (Minuten), h (Stunde); und
  • (x) Lösungsmittelverhältnisse sind bezogen auf Volumen : Volumen (V/V) angegeben.
  • Bezüglich der N-2-Aryl-Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung hatten die ortho-Substituenten am Phenyl-Ring eine ausgeprägte Wirkung auf die Löslichkeit (wäßrig) der Glycin-Rezeptor-Antagonisten. Insbesondere erhöhten ortho-Methyl-Substituenten die Löslichkeit und in vivo-Aktivität. Zusätzlich lieferte der in Schema 7 (nachfolgend) dargestellte Weg ein effizientes Verfahren zur Herstellung der N-2-Heteroaryle innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung der Anmelder betrifft weiterhin ein Verfahren zur Abspaltung von N-Benzyl- Gruppen mit Methansulfonsäure.
    • Beispiel 1
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Zu einer gerührten Mischung aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (50,0 g, 0,169 mol) in Ethanol (750 ml) wurde 2-Hydroxyethylhydrazin (286 g, 3,38 mol von 90% reinem Material) gegeben. Die resultierende dunkelbraune Mischung wurde im Rückfluß für 18 h gerührt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden einmal mit Ethanol gewaschen und dann für 3 h in Eisessig (1,0 l) zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann zur Abtrennung eines gelben Feststoffs filtriert. Dieses Material wurde über Nacht im Vakuum getrocknet, wodurch 41,83 g einer Mischung der isomeren 2- und 3-(2-Hydroxyethyl)-Verbindungen als gelber Feststoff erhalten wurde. Diese Mischung wurde in zwei Fraktionen von 20,23 g und 21,6 g aufgeteilt. Die kleinere Fraktion (20,23 g) wurde unter kräftigem Rühren in Wasser (2700 ml) aufgelöst, das N-Methylglucamin (54,0 g) enthielt. Diese Lösung wurde vorsichtig mit Eisessig angesäuert, bis der pH gerade 7,0 erreichte, und der sich während der Ansäuerung gebildete Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Die gesammelten Feststoffe wurden einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und zurückbehalten. Das Filtrat und die Waschlösung wurden ebenfalls vereinigt und zurückbehalten. Die größere (21,6 g) der zwei ursprünglichen Fraktionen wurde gleichsam in Wasser (2880 ml) aufgelöst, das N-Methylglucamin (57,6 g) enthielt, und in ähnlicher Weise mit Eisessig auf pH 7,0 angesäuert, wodurch ein zweite Ausbeute an Feststoffen erhalten wurde. Das Filtrat und die Waschlösungen aus dieser Ansäuerung wurden ebenfalls vereinigt und zurückbehalten. Die zwei Ausbeuten von gesammelten Feststoffen wurden vereinigt, wodurch die 3-(2-Hydroxyethyl)-Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (19,27 g, 37,0%). Umkristallisation eines Teils dieses Stoffes aus Essigsäure ergab eine Analysenprobe der Titelverbindung als hellgelbe Kristalle, Smp.: 377-378ºC;
  • MS(CI): 308 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N berechnet: 50,75; 3,28; 13,66; gefunden: 50,65; 3,39; 13,78;
  • NMR: 13,19 (s, 1H, austauschbar), 12,32 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 4,83 (br s, 1H, austauschbar), 4,10 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H).
  • Das Ausgangs-Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat wurde wie folgt hergestellt:
  • a. Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat
  • Eine gerührte Mischung aus Methyl-2-amino-4-chlorbenzoat (2,50 g, 13,5 mmol) und Dimethylacetylendicarboxylat (2,05 g, 14,4 mmol) in t-Butanol (22 ml) wurde für 7 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von zusätzlichem Dimethylacetylendicarboxylat (1,16 g, 8,13 mmol) und Erhitzen zum Rückfluß für weitere 2,5 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in einer Portion mit Kalium-tbutoxid (1,56 g, 13,9 mmol) versetzt. Ein Niederschlag bildete sich, und die resultierende Mischung wurde für 1,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert, die mit t-Butanol und Ether gewaschen wurden. Die Feststoffe wurden in Wasser aufgelöst und mit 1 N Schwefelsäure zur Bildung eines Niederschlags angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines grünen Feststoffs aufkonzentriert. Umkristallisation dieses Materials aus Methanol lieferte Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (1,15 g, 28,94%) als schmutzigweißen Feststoff, Smp.: 232-233ºC;
  • MS(CI): 296 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClNO&sub5;:
  • C H N berechnet: 52,81; 3,41; 4,74; gefunden: 52,75; 3,47; 4,69.
    • Beispiel 2
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Alle aus Beispiel 1 zurückbehaltenen Filtrate und Waschlösungen wurden vereinigt und mit Eisessig weiter auf pH 5,0 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (12,27 g, 23,5%) getrocknet. Umkristallisation eines Teils dieses Materials aus Essigsäure lieferte eine Analysenprobe der Titelverbindung als schmutzigweißen kristallinen Feststoff, Smp.: 335-336ºC;
  • MS(CI): 308 (M+H)
  • Analyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N berechnet: 50,75; 3,28; 13,66; gefunden: 50,54; 3,39; 13,65;
  • NMR: 12,53 (br s, 1H, austauschbar), 11,87 (br s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7, 1H), 4,82 (br s, 1H, austauschbar), 3,99 (t, J = 6,lHz, 2H), 3,70 (t, J = 6,1 Hz, 2H).
    • Beispiel 3
  • 2-(2-Acetoxyethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Eine orangefarbene Suspension aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,250 g, 0,81 mmol) in einer 30%igen Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Eisessig (5 ml) wurde vorsichtig für 16 h unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (20 ml) unter Bildung eines Niederschlags verdünnt. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Methanol gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (0,242 g, 86%) als brauner Feststoff getrocknet, Smp.: 307-309ºC;
  • MS(CI): 350 (M+H)
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub5; 0,2 CH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N berechnet: 51,10; 3,57; 11,60; gefunden: 50,81; 3,45; 11,86;
  • NMR: 12,64 (br s, 1H, austauschbar), 11,91 (br s, 1H, austauschbar), 8,14 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,74, 8,64 Hz), 4,32 (t, J = 5,54 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,54 Hz), 1,98 (s, 3H).
    • Beispiel 4
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-phthalimidoethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (5,00 g, 13,50 mmol) und Kaliumphthalimid (10,50 g, 56,70 mmol) wurden für 22 h in DMF (100 ml) gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte gelbe Suspension wurde in verdünnte Salzsäure (1 N, 1,0 l) unter gutem Rühren gegossen. Ein weißer Niederschlag bildete sich und wurde gesammelt. Dieser Feststoff wurde erneut in wäßrigem Methanol (50%, 1,0 l) suspendiert und gerührt/ultraschallbehandelt, um eine feine weiße Suspension zu ergeben. Filtration und erneute Suspension in Methanol (0,25 l) ergab eine freifließende weiße Suspension nach Ultraschallbehandlung und kurzem Erwärmen. Die Feststoffe wurden schließlich gesammelt und mit Methanol unter Erhalt der Titelverbindung (4,65 g, 79%) als weißes Pulver gewaschen, Smp.: 349-352ºC;
  • MS(CI): 437 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O&sub5; · 0,35 H&sub2;O · 0,10 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 56,78; 3,18; 12,55; gefunden: 56,40; 2,76; 12,59;
  • NMR: 12,54 (br s, 1H, austauschbar), 11,88 (br s, 1H, austauschbar), 8,11 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,83 (s, 4H), 7,42 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 4,13 (br m, 2H), 3,93 (br m, 2H).
  • Das Ausgangsmaterial 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (8,00 g, 26,00 mmol) wurde in einer Mischung aus wäßriger Bromwasserstoffsäure (50%, 80 ml), 30%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig (160 ml) und Methansulfonsäure (8 ml) unter Erhalt einer roten Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 20 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die gelbe Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 2 h gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Acetonitril/Ether und Ether gewaschen und luftgetrocknet, um die Bromethyl-Titelverbindung (8,40 g, 88%) als schmutzigweißes Pulver zu ergeben,
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • NMR 13,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,23-8,18 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 2,04, 5,73 Hz), 5,20 (t, J = 9,37 Hz, 2H), 4,66 (t, J = 9,37 Hz, 2H).
    • Beispiel 5
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-phenyl-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion, Cholinsalz
  • 6-Chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9- trion (1,70 g, 5,00 mmol) wurde in Methanol (0,85 l) gerührt und mit Methansulfonsäure (85 ml) versetzt. Die gelbe Suspension wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Mischung wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 6 zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol gewaschen und unter Erhalt von 7-Chlor-4-hydroxy-3-phenyl-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,48 g, 38%) als gelbes Pulver getrocknet. Dieses Pulver wurde in Methanol gerührt, und Cholinhydroxid (45 Gew.-% in Methanol, 0,5 ml) wurde unter Erhalt einer bernsteinfarbenen Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde aufkonzentriert und der Rückstand mit Toluol verdünnt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mehr mit Toluol verdünnt und aufkonzentriert, und der resultierende feste Rückstand wurde mit Ethanol/Toluol (20%, 25 ml) unter Erhalt eines kristallinen Feststoffs verrieben. Der Feststoff wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,49 g, 78%) als gelbes Pulver gesammelt, Smp.: 253- 257ºC;
  • MS(CI): 340 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; · C&sub5;H&sub1;&sub4;NO · 0,30 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 58,90; 5,31; 12,50; gefunden: 58,88; 5,18; 12,41;
  • NMR: 15,00 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,53 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,38-7,28 (m, 2H), 5,31 (s, 1H, austauschbar), 3,83 (br m, 2H), 3,39 (br m, 2H), 3,10 (s, 9H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin- 1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (2,50 g, 8,45 mmol) in Ethanol (35 ml) wurde Phenylhydrazin (5,82 ml, 59,20 mmol) gegeben, um eine braune Lösung zu ergeben. Diese Lösung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde heiß filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Ethanol unter Erhalt des Phenylhydrazinsalzes der Titelverbindung als weißes Pulver (2,10 g) gewaschen. Dieses Material wurde in Eisessig (50 ml) für 2 h gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende gelbe Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt der Titelverbindung (1,70 g, 59%) als gelber Feststoff filtriert, Smp.: 397ºC;
  • MS(CI): 340 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 60,10; 2,97; 12,40; gefunden: 59,96; 2,79; 12,45;
  • NMR: 13,80 (br s, 1H, austauschbar), 8,54 (s, 1H, austauschbar), 8,23 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,89, 8,70 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,01 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).
    • Beispiel 6
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das zurückbehaltene Filtrat aus Beispiel 5 wurde mit Wasser (0,80 l) verdünnt, und die resultierende braune Suspension wurde für 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit wäßrigem Methanol (50%) unter Erhalt der Titelverbindung (1,20 g, 71%) als schmutzigweißes Pulver gewaschen, Smp.: 347-349ºC;
  • MS(CI): 340 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub3; · 0,10 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 59,80; 3,01; 12,30; gefunden: 59,64; 2,76; 12,27;
  • NMR: 12,8 (br s, 1H, austauschbar), 12,1 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,56-7,33 (m, 6H).
    • Beispiel 7
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3,4,5,10-tetrahydrahydro- pyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • 6-Chlor-2-(4-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (2,72 g, 7,40 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gerührt und mit Methansulfonsäure (50 ml) versetzt. Die braune Suspension wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sie sich gelb färbte. Diese gelbe Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 8 zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Pulver (1,19 g, 44%) gewaschen, Smp.: 371-373ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N berechnet: 58,50; 3,27; 11,36; gefunden: 58,30; 3,41; 10,92;
  • NMR: 13,33 (br s, 1H, austauschbar), 12,47 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,08 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(4-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(4-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (0,500 g, 1,69 mmol) in Ethanol (17 ml) wurde 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (2,07 g, 11,83 mmol) gegeben. Triethylamin (1,88 ml, 13,52 mmol) wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde für 40 h zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde heiß filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Ethanol unter Erhalt des 4-Methoxyphenylhydrazinsalzes der Titelverbindung (0,700 g) als hellbrauner Feststoff, gewaschen. Dieser Stoff wurde in Eisessig (20 ml) für 2 h unter Erhalt einer braunen Suspension zum Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Eisessig, Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,331 g, 53%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 365ºC (Zers.);
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N berechnet: 58,50; 3,27; 11,36; gefunden: 58,29; 3,41; 11,14;
  • NMR: 13,79 (br s, 1H, austauschbar), 8,22 (br d, J = 8,70 Hz, 2H, 1H, austauschbar), 7,88 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,79, 8,70 Hz, 1H), 6,78 (s, 4H), 3,67 (s, 3H).
    • Beispiel 8
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das zurückbehaltene Filtrat aus Beispiel 7 wurde mit Wasser (250 ml) unter Erhalt einer gelben Suspension verdünnt. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit wäßrigem Methanol (50%) unter Erhalt der Titelverbindung (1,22 g, 45%) als mattgelbes Pulver gewaschen, Smp.: 351-353ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4;:
  • C H N berechnet: 58,50; 3,27; 11,36; gefunden: 58,51; 3,44; 11,03;
  • NMR: 12,74 (s, 1H, austauschbar), 12,01 (s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,44 (Multiplett, 3H), 7,02 (br d, J = 6,96 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H).
    • Beispiel 9
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-hydroxyphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion (0,800 g, 2,16 mmol) wurde in Methansulfonsäure (16 ml) unter Erhalt einer bernsteinfarbenen Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 6 h auf 160ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zugabe von Ethylether (250 ml) ergab einen braunen Niederschlag, der für 1 h gerührt wurde. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Methanol/Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,661 g, 77%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 393-395ºC;
  • MS(CI): 356 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; · 0,2 CH&sub3;SO&sub3;H · 1,3 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 51,86; 3,39; 10,55; gefunden: 51,76; 3,02; 10,37;
  • NMR: 13,30 (s, 1H, austauschbar), 12,5 (v br s, 1H, austauschbar), 10,8 (br s, 1H, austauschbar), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H), 7,61 (br d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 2,32 (s, 0,5H).
    • Beispiel 10
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,800 g, 2,16 mmol) wurde in Methansulfonsäure (16 ml) unter Erhalt einer bernsteinfarbenen Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 6 h auf 150ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zugabe von Ethylether (250 ml) und Methanol (50 ml) ergab einen braunen Niederschlag. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Methanol/Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,530 g, 51%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 316-318ºC;
  • MS(CI): 356 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; · CH&sub3;SO&sub3;H · 1,3 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 45,49; 3,52; 8,84; gefunden: 45, 45; 3,24; 8,64;
  • NMR: 12,80 (v br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,84, 8,68 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,74 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
    • Beispiel 11
  • 4-Hydroxy-8-nitro-2-phenyl-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9- trion (0,830 g, 2,37 mmol) wurde unter Rühren in Methansulfonsäure (42 ml) unter Erhalt einer dunkelorangefarbenen Lösung aufgelöst. Methanol (420 ml) wurde hinzugegeben und die resultierende gelbe Lösung für 2 h unter Erhalt einer gelben Suspension zum Rückfluß erhitzt. Die Hitze wurde entfernt, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde für 20 h stehengelassen. Während dieser Zeit bildeten sich weitere Feststoffe im Filtrat, und die Suspension wurde erneut filtriert. Dieses Filtrat wurde dann auf ca. 250 ml konzentriert und mit Wasser (400 ml) unter Erhalt eines gelben Niederschlags verdünnt. Diese Feststoffe wurden gesammelt und mit wäßrigem Methanol (50%) und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,590 g, 71%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: 382-385ºC;
  • MS(CI): 351 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub5; · 0,1 C&sub4;H&sub1;&sub0;O · 1,1 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 55,40; 3,52; 14,80; gefunden: 55,42; 3,46; 14,60;
  • NMR: 12,91 (br s, 1H, austauschbar), 12,44 (br s, 1H, austauschbar), 8,86 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,57-7,35 (m, 5H).
  • Der Ausgangsstoff 2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 2-Anilino-7-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin- 1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Diethyl-6-nitro-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (1,670 g, 5,00 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde Phenylhydrazin (3,44 ml, 35,00 mmol) unter Erhalt einer tiefroten Lösung gegeben. Die Lösung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt und auf ca. 15 ml konzentriert. Fortgesetztes Erwärmen ergab eine dicke Suspension, die mit Ethanol (5 ml) verdünnt und für weitere 16 h zum Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt des Phenylhydrazinsalzes des Titelverbindung als brauner Feststoff filtriert. Dieses Material wurde in Eisessig (25 ml) für 2 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Filtration ergab die Titelverbindung (1,01 g, 58%) als braunes Pulver, Smp.: 368ºC (Zers.);
  • MS(CI): 351 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub5;:
  • C H N berechnet: 58,30; 2,88; 16,00; gefunden: 58,21; 3,07; 16,15;
  • NMR: 8,91 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 2,76, 9,18 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,23 Hz, 2H), 6,82 (m, 3H).
    • Beispiel 12
  • 2-Benzyl-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (5,00 g, 16,90 mmol) und Benzylhydrazindihydrochlorid (46,15 g, 236,50 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde Triethylamin (75,8 ml, 541,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Erhalt einer braunen Lösung erhitzt, die für 40 h zum Rückfluß erhitzt wurde, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt des Benzylhydrazinsalzes der Titelverbindung als unreiner gelber Feststoff filtriert. Mehrfache Kristallisationen aus ethanolischem Chlorwasserstoff und Methanol ergaben die Titelverbindung (0,370 g, 6%) als weißes Pulver, Smp.: 347-350ºC;
  • MS(CI): 354 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 61,10; 3,42; 11,90; gefunden: 60,68; 3,61; 11,80;
  • NMR: 12,65 (br s, 1H, austauschbar), 11,93 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,83, 1H), 7,43 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 5H), 5,11 (5, 2H).
    • Beispiel 13
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-[2-(4-phenylpiperazino)ethyl]-1,2,5,10-dion tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,500 g, 1,35 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gerührt und mit N-Phenylpiperazin (10 ml, 10,6 g, 65,5 mmol) versetzt. Die resultierende gelbe Suspension wurde unter Bildung einer klaren gelben Lösung auf ca. 110ºC erhitzt. Die Lösung wurde für 6 h erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 5 Tage gerührt. Die resultierende gelbe Suspension wurde in wäßrigem Methanol (500 ml, 50%) aufgelöst. Der pH dieser Lösung wurde vorsichtig mit 1 N Salzsäure (ca. 20 ml) auf pH = 6 eingestellt, was einen gelben Niederschlag ergab. Diese Suspension wurde für 1 h gerührt und unter Erhalt der Titelverbindung filtriert, die mit N-Phenylpiperazin verunreinigt war (0,753 g). Dieser Stoff wurde aus heißem Ethanol (200 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (0,428 g, 70%) als gelbes Pulver umkristallisiert, Smp.: 361-364ºC;
  • MS(CI): 452 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;ClN&sub5;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 61,10; 4,91; 15,50; gefunden: 60,72; 5,06; 15,30;
  • NMR: 7,95 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,07 Hz, 2H), 6,78 (t, J = 7,32 Hz, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,55- 2,85 (br m, 10H).
    • Beispiel 14
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2-phenethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion, Cholinsalz
  • Zu einer gerührten Lösung aus Natriumhydroxid (9,46 g, 236,6 mmol) in Ethanol (100 ml) bei 45ºC wurde 2-Phenylethylhydrazinsulfatsalz (27,6 g, 118,3 mmol) neben zusätzlichem Ethanol (50 ml) gegeben. Die resultierende dicke weiße Suspension wurde für 2 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und mit Ethanol (50 ml) gewaschen. Die klaren vereinigten Filtrate wurden auf ca. 75 ml aufkonzentriert, und Dimethyl-7- chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (2,50 g, 8,45 mmol) wurde unter Erhalt einer braunen Lösung hinzugegeben. Die Lösung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein gelber Niederschlag bildete. Die Suspension wurde heiß filtriert und mit Ethanol (50 ml) unter Erhalt des 2-Phenethylhydrazinsalzes von 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2-phenethyl)-3,4,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion als gelbes Pulver (2,90 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Eisessig (50 ml) für 2 h zum Rückfluß erhitzt, und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die resultierende Suspension unter Erhalt einer Mischung aus 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2- phenethyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion und dem entsprechenden 2-substituierten Phenethyl-Isomer als gelber Feststoff (2,20 g, 68%) filtriert. Diese Mischung wurde in Methanol (250 ml) und Methyl-D-glucamin-Lösung (15,0 g Methyl-D-glucamin in 250 ml Wasser) gerührt. Cholinhydroxid-Lösung (9,0 ml, 50 Gew.-% in Wasser) wurde dann unter Erhalt einer dunkelbernsteinfarbenen Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde vorsichtig mit Eisessig auf pH 9 angesäuert, worauf sich ein gelber Niederschlag bildete. Nach Rühren dieser gelben Suspension für 1 h wurden die Feststoffe gesammelt und nacheinander mit wäßrigem Methanol (50%), Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (freie Säure, 1,13 g, 54%) als gelbes Pulver gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen aus dieser Sammlung wurden zur Verwendung in Beispiel 15 zurückbehalten.
  • Das oben isolierte 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2-phenethyl)-3,4,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion (1,00 g, 2,72 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gerührt, und Cholinhydroxid-Lösung (1,0 ml, 45 Gew.-% in Methanol) wurde hinzugegeben. Die resultierende Suspension wurde gerührt und für 1 h unter Erhalt einer bernsteinfarbenen Lösung ultraschallbehandelt. Diese Lösung wurde dreimal aus Methanol/Toluol (10%, 50 ml) unter Erhalt eines orangefarbenen Feststoffs azeotrop destilliert. Verreiben aus Toluol (50 ml), das Ethanol (3 ml) enthielt, ergab eine freifließende Suspension, die für 16 h gerührt wurde. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Toluol und Ether unter Erhalt eines braunen Pulvers (1,19 g) gewaschen. Dieses Pulver wurde im Hochvakuum (50 mTorr) bei 100ºC für 72 h unter Erhalt der Titelverbindung (1,00 g, 78%) als goldfarbenes Pulver getrocknet, Smp.: 227-229ºC;
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub3; · C&sub5;H&sub1;&sub4;NO · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 60,70; 5,82; 11,81; gefunden: 60,41; 5,74; 11,68;
  • NMR: 14,86 (s, 1H, austauschbar), 8,17 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 5,37 (br s, 1H, austauschbar), 4,13 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,10 (s, 9H), 3,00 (t, J = 7,29 Hz, 2H).
    • Beispiel 15
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-phenethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 14 zurückbehaltene Filtrat und die Waschlösungen wurden mit Eisessig unter Erhalt eines Niederschlags angesäuert. Die Feststoffe wurden gesammelt und nacheinander mit Methanol, Wasser, Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,81 g, 39%) als hellgelbes Pulver gewaschen, Smp.: 327-330ºC;
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3; · 0,1 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 61,70; 3,87; 11,36; gefunden: 61,60; 3,99; 10,98;
  • NMR: 12,60 (v br s, 1H, austauschbar), 11,95 (v br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 4,11 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,46 Hz, 2H).
    • Beispiel 16
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-chlorphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (0,670 g, 1,79 mmol) in Methanol (60 ml) und Methansulfonsäure (15 ml) wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 17 zurückbehalten), und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,156 g, 23%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: > 400ºC;
  • MS(CI): 374 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 54,60; 2,42; 11,23; gefunden: 54,29; 2,19; 11,20;
  • NMR: 13,40 (s, 1H, austauschbar), 12,54 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,90 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(4-chloranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (2,50 g, 8,45 mmol) und 4-Chlorphenylhydrazin (10,60 g, 59,20 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde Triethylamin (9,43 ml) unter Erhalt einer braunen Lösung gegeben. Diese Lösung wurde für 24 h zum Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Verdünnung mit Wasser (25 ml) ergab einen braunen Niederschlag. Diese Suspension wurde für 16 h gerührt und zur Entfernung der Feststoffe, die verworfen wurden, filtriert. Das Filtrat bildete nach Stehenlassen für 7 Tage einen weiteren Niederschlag. Dieser Feststoff wurde gesammelt und mit wäßrigem Methanol (50%) und Ether unter Erhalt des 4-Chlorphenylhydrazinsalzes der Titelverbindung als braunes Pulver (1,20 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Eisessig (25 ml) für 3 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde filtriert, und die Feststoffe wurden mit Eisessig und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,810 g, 25%) als hellorangefarbenes Pulver gewaschen, Smp.: 399-401ºC;
  • MS(CI): 374 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 54,60; 2,42; 11,23; gefunden: 54,29; 2,61; 11, 12;
  • NMR: 13,80 (v br s, 1H, austauschbar), 8,67 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,73, 8,67 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,79 Hz, 2H).
    • Beispiel 17
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 16 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (75 ml) unter Erhalt einer weißen Suspension verdünnt, die für 16 h gerührt wurde. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, wäßrigem Methanol, Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,420 g, 63%) als weißes Pulver gewaschen, Smp.: 359-36ºC;
  • MS(CI): 374 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 0,5 H&sub2;O · 0,2 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 51,30; 2,71; 10,40; gefunden: 51,44; 2,64; 0,60;
  • NMR: 12,91 (br s, 1H, austauschbar), 12,07 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,63-7,46 (m, 5H).
    • Beispiel 18
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-methylphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(4-methylanilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,60 g, 4,53 mmol) in einer Lösung aus Methanol (128 ml) und Methansulfonsäure (32 ml) wurde für 4 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende gelbe Suspension wurde für 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 19 zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,594 g, 37%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: > 400ºC;
  • MS(CI): 354 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,4 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 59,89; 3,57; 11,64; gefunden: 59,47; 3,14; 11,57;
  • NMR: 13,34 (s, 1H, austauschbar), 12,48 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 7,62 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,01 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(4-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(4-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (3,90 g, 13,3 mmol) und 4-Methylphenylhydrazinhydrochlorid (14,8 g, 93,2 mmol) in Ethanol (140 ml) wurde Triethylamin (14,8 ml, 106,4 mmol) gegeben. Die resultierende braune Lösung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt des 4-Methylphenylhydrazinsalzes der Titelverbindung als graues Pulver (2,30 g) filtriert. Dieser Stoff wurde in Eisessig (45 ml) für 2 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende braune Suspension wurde unter Erhalt der Titelverbindung (1,60 g, 34%) als braunes Pulver filtriert, Smp.: 380-382ºC;
  • MS(CI): 354 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 60,49; 3,50; 11,76; gefunden; 60,66; 3,26; 11,76;
  • NMR: 13,81 (v br s, 1H, austauschbar), 8,39 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,97, 8,58 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).
    • Beispiel 19
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 18 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (160 ml) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt, die für 3 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,855 g, 53%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 368-370ºC;
  • MS(CI): 354 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 60,50; 3,50; 11,76; gefunden: 60,52; 3,23; 11,79;
  • NMR: 12,75 (br s, 1H, austauschbar), 12,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,26 (dt J = 8,25 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
    • Beispiel 20
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(4-isopropylphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(4-isopropylanilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,13 g, 2,98 mmol) in einer Lösung aus Methanol (90 ml) und Methansulfonsäure (23 ml) wurde für 7 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 21 zurückbehalten), und die gesammelten gelben Feststoffe wurden mit Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,401 g, 35%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: 93-394ºC;
  • MS(CI): 382 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3; · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 62,33; 4,29; 10,90; gefunden: 62,16; 3,98; 10,82;
  • NMR: 13,33 (s, 1H, austauschbar), 12,48 (s, 1H, austauschbar), 8,28 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,49 Hz, 2H), 2,98 (Septett, J = 6,96 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,96 Hz, 6H).
  • Das Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(4-isopropylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(4-isopropylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (2,01 g, 6,80 mmol) und 4-Isopropylphenylhydrazinhydrochlorid (8,90 g, 47,6 mmol) in Ethanol (72 ml) wurde Triethylamin (7,6 ml, 54,5 mmol) unter Erhalt einer braunen Lösung gegeben. Diese Lösung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam zu einer Mischung aus Salzsäure (12 N, 100 ml) und Eis (100 ml) unter kräftigem Rühren gegeben, worauf sich eine rosafarbene Suspension bildete. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit einer kalten Lösung gewaschen, die durch Vermischen von Methanol (100 ml), Salzsäure (100 ml, 12 N) und Eis (100 g) hergestellt wurde, um das 4-Isopropylphenylhydrazinsalz der Titelverbindung als violettes Pulver (1,80 g) zu ergeben. Dieser Stoff wurde in Eisessig (15 ml) für 3 h unter Erhalt einer braunen Suspension zum Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Eisessig (10 ml) und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,125 g, 43%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 367-369ºC;
  • MS(CI) 382 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3; · 0,1 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 62,60; 4,26; 10,95; gefunden: 62,60; 4,35; 10,73;
  • NMR: 13,82 (v br s, 1H, austauschbar), 8,41 (s. 1H, austauschbar), 8,23 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,98, 8,64 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 2,78 (Septett, J = 6,87 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,87 Hz, 6H).
    • Beispiel 21
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-isopropylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 20 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (115 ml) unter Erhalt einer hellgelben Suspension verdünnt, die für 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, wäßrigem Methanol (50%), Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,418 g, 37%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 323-326ºC;
  • MS(CI): 382 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub3; · 0,5 H&sub2;O · 0,1 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 60,29; 4,38; 10,49; gefunden: 60,13; 4,10; 10,40;
  • NMR: 12,73 (br s, 1H, austauschbar), 12,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 2,95 (Septett, J = 6,90 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,90 Hz, 6H).
    • Beispiel 22
  • 7,9-Dichlor-1-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 6,8-Dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,4-b]chinolin- 1,3,9-trion (0,60 g, 1,60 mmol) wurde in Methanol (200 ml) gerührt und unter Kühlen mit Methansulfonsäure (20 ml) versetzt, wobei die Temperatur unter 20ºC gehalten wurde. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein Niederschlag bildete sich über Nacht, und die orangefarbene Suspension wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht ohne Rühren stehengelassen. Die Suspension wurde filtriert, und die Filtrate wurden langsam mit Wasser (200 ml) unter Erhalt einer gelben Suspension verdünnt. Diese Suspension wurde für 2 h gerührt, und die Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser, wäßrigem Methanol, 50% Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,368 g, 61%) als hellbraunes Pulver gewaschen, Smp.: 361-363ºC;
  • MS(CI): 374 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 0,30 · H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 53,80; 2,55; 11,07; gefunden: 53,71; 2,64; 10,97;
  • ¹H-NMR: 12,84 (s, 1H, austauschbar), 11,96 (s, 1H, austauschbar), 8,04 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,36 (t, J = 6,84 Hz, 1H).
  • Der Ausgangsstoff 6,8-Dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6,8-Dichlor-2-anilino-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (3,00 g, 9,09 mmol) in Ethanol (42 ml) wurde Phenylhydrazin (6,26 ml, 63,6 mmol) gegeben. Die resultierende grüne Lösung wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich eine geringe Menge eines roten Niederschlags bildete. Diese Suspension wurde auf Raumtemperatur unter Rühren abgekühlt, und unter Erhalt einer dicken braunen Suspension erfolgte eine zusätzliche Ausfällung. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Ethanol gewaschen (die Ethanol-Waschlösungen wurden zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden aus Ethanol (1,20 l) unter Erhalt des Phenylhydrazinsalzes der Titelverbindung (1,17 g) als braunes Pulver umkristallisiert. Dieser Stoff wurde für 2,5 h in Eisessig (15 ml) gerührt und zum Rückfluß erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde unter Erhalt der Titelverbindung (0,629 g, 19%) als orangefarbenes Pulver filtriert, das geringfügig unrein war. Eine Analysenprobe der Titelverbindung wurde aus den obigen zurückbehaltenen Ethanol-Waschlösungen durch Filtration eines Niederschlags erhalten, der sich nach Stehenlassen dieser Waschlösungen für mehrere Stunden bildete. Umkristallisation dieses gesammelten braunen Pulvers (0,126 g) aus Eisessig (2 ml) ergab die reine Titelverbindung (0,083 g) als orangefarbenes Pulver, Smp.: 364-367ºC;
  • MS(CI): 374 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 0,30 · H&sub2;O · 0,10 CH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N berechnet: 53,60; 2,61; 10,90; gefunden: 53,49; 2,77; 10,82;
  • ¹H-NMR: 8,53 (s, 1H, austauschbar), 7,85 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,84 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,84 Hz, 3H).
    • Beispiel 23
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(1-naphthyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • 6-Chlor-2-(1-naphthylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]- chinolin-1,3,9-trion (1,30 g, 3,34 mmol) wurde in Methanol (0,65 ml) gerührt und mit Methansulfonsäure (65 ml) versetzt. Die braune Suspension wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich die Feststoffe unter Erhalt einer braunen Lösung auflösten. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Zugabe von Eis (10 ml) ergab eine braune Suspension, die für 1,5 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 24 zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,560 g, 43%) als mattgelbes Pulver gewaschen, Smp.: 374-376ºC;
  • MS(CI): 390 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,20 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 64,10; 3,18; 10,68; gefunden: 63,91; 3,42; 10,61;
  • ¹H-NMR: 13,40 (s, 1H, austauschbar), 12,58 (s, 1H, austauschbar), 8,35 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,74- 7,53 (m, 6H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(1-naphthylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde wie folgt hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(1-naphthylamino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (2,00 g, 6,80 mmol) und 1-Naphthylhydrazinhydrochlorid (9,26 g, 47,6 mmol) in Ethanol (72 ml) wurde Triethylamin (7,60 ml) unter Erhalt einer braunen Lösung gegeben. Nach Erhitzen zum Rückfluß für 4 Tage wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (0,35 l) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt. Diese Suspension wurde zur Entfernung der Feststoffe, die verworfen wurden, filtriert. Das Filtrat wurde dann in Ethylacetat (500 ml) gegossen, das mit Salzsäure (3 · 500 ml, 1 N) gewaschen wurde. Die gewaschene Lösung wurde mit Ether (250 ml) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt. Die Feststoffe wurden unter Erhalt des 1-Naphthylhydrazinsalzes der Titelverbindung als braunes Pulver (2,09 g) gesammelt. Dieser Stoff wurde in Eisessig (50 ml) für 2 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Eisessig und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,44 g, 54%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 368ºC (Zers.);
  • MS(CI): 390 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,3 OCH&sub3;CO&sub2;H:
  • C H N berechnet: 63,60; 3,26; 10,30; gefunden: 63,90; 3,43; 9,97;
  • ¹H-NMR: 9,06 (s, 1H, austauschbar), 8,27-8,22 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,86 Hz, 1H).
    • Beispiel 24
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(1-naphthyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 23 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (0,75 ml) verdünnt und dann auf einem Rotationsverdampfer unter Erhalt einer braunen Suspension teilweise aufkonzentriert. Die Feststoffe aus der Suspension wurden gesammelt und mit Wasser, Methanol/Ether und Ether unter Erhalt eines braunen Pulvers (0,535 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Methanol (23 ml) zum Rückfluß erhitzt und zur Entfernung von unaufgelösten Feststoffen, die verworfen wurden, heiß filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert und mit Ethylacetat (20 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und die gesammelten Feststoffe mit Ethylacetat und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,240 g, 18%) als graues Pulver gewaschen, Smp.: 335-337ºC;
  • MS(CI): 390 (M+H).
  • Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3; · 0,60 H&sub2;O · 0,40 CH&sub3;SO&sub3;H · 0,20 C&sub4;H&sub1;&sub0;O · 0,15 C&sub4;H&sub8;O&sub2;:
  • C H N berechnet: 58,60; 3,88; 9,00; gefunden: 58,37; 3,53; 9,14;
  • ¹H-NMR: 12,80 (br s, 1H, austauschbar), 12,1 (br s, 1H, austauschbar), 8,15-8,03 (br m, 4H), 7,67-7,50 (br m, 6H).
    • Beispiel 25
  • 7-Chlor-3-(4-fluorphenyl)-1-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(4-fluoranilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,40 g, 3,90 mmol) in einer Lösung aus Methanol (0,73 l) und Methansulfonsäure (73 ml) wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 26 zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,374 g, 27%) als hellorangefarbenes Pulver gewaschen, Smp.: > 400ºC;
  • MS(CI): 358 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;ClFN&sub3;O&sub3; · H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 54,30; 2,95; 11,20; gefunden: 54,08; 2,62; 10,98;
  • ¹H-NMR: 13,38 (s, 1H, austauschbar), 12,51 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 1,78, 8,75 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 2H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(4-fluoranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(4-fluoranilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (2,59 g, 8,79 mmol) und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (10,0 g, 61,5 mmol) in Ethanol (48 ml) wurde Triethylamin (9,8 ml, 70,3 mmol) gegeben. Die resultierende braune Lösung wurde für 48 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (150 ml) unter Erhalt eines weißen kristallinen Niederschlags, der durch Filtration entfernt und verworfen wurde, verdünnt. Das Filtrat wurde mit Salzsäure (3 · 500 ml, 1 N) gewaschen, was eine Ausfällung in der Ethylacetat-Schicht verursachte. Die Ausfällung wurde gesammelt und nacheinander mit Ethylacetat/Ether und Ether unter Erhalt des 4-Fluorphenylhydrazinsalzes der Titelverbindung (2,14 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Eisessig (20 ml) für 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Essigsäure-Lösung auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag, und die Feststoffe wurden unter Erhalt der Titelverbindung (1,48 g, 47%) als gelbes Pulver gesammelt, Smp.: 390-392ºC;
  • MS(CI): 358 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;ClFN&sub3;O&sub3; · 0,40 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 55,95; 2,71; 11,51; gefunden: 56,01; 2,67; 11,54;
  • ¹H-NMR: 13,78 (br s, 1H, austauschbar), 8,52 (s, 1H, austauschbar), 8,22 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,01, 8,71 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 2H).
    • Beispiel 26
  • 7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 25 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (800 ml) unter Erhalt einer hellgrünen Suspension verdünnt, die für 3 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,910 g, 65%) als graues Pulver gewaschen, Smp.: 353- 356ºC;
  • MS(CI): 358 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;ClFN&sub3;O&sub3; · 2,00 H&sub2;O · 0,06 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 51,30; 3,34; 10,52; gefunden: 51,58; 3,00; 10,47;
  • ¹H-NMR: 11,95 (br s, 1H, austauschbar), 12,50 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (br d, J = 8,26 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,58 (br s, 2H), 7,43 (br d, J = 8,26 Hz, 1H), 7,29-7,24 (br m, 2H).
    • Beispiel 27
  • 3-(4-Bromphenyl)-7-chlor-1-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 2-(4-Bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,00 g, 2,39 mmol) in einer Lösung aus Methanol (500 ml) und Methansulfonsäure (50 ml) wurde für 16 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende gelbe Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 28 zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,222 g, 22%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: > 400ºC;
  • MS(CI): 420 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;BrClN&sub3;O&sub3; · 0,30 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 48,15; 2,28; 9,91; gefunden: 48,15; 2,36; 9,88;
  • ¹H-NMR: 13,36 (s, 1H, austauschbar), 12,51 (s, 1H, austauschbar), 8,25 (d, J = 8,73 Hz, 1H)., 8,19 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 4H), 7,60 (dd, J = 1,55, 8,73 Hz, 1H)
  • Der Ausgangsstoff 2-(4-Bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 2-(4-Bromanilino)-6-chlor-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (1,90 g, 6,4 mmol) und 4-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (10,0 g, 44,7 mmol) in Ethanol (35 ml) wurde Triethylamin (7,1 ml, 51,1 mmol) gegeben. Die resultierende braune Lösung wurde für 22 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag bildete. Diese Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Erhalt des 4-Bromphenylhydrazinsalzes der Titelverbindung als weißes Pulver (1,69 g) filtriert. Dieser Stoff wurde in Eisessig (20 ml) für 3 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende braune Suspension wurde filtriert und die Feststoffe mit Eisessig und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,15 g, 43%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 393-394ºC;
  • MS(CI): 420 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;BrClN&sub3;O&sub3;:
  • C H N berechnet: 48,77; 2,17; 10,04; gefunden: 48,52; 2,26; 10,00;
  • ¹H-NMR: 13,84 (br s, 1H, austauschbar), 8,71 (s, 1H, austauschbar), 8,23 (d, J = 8,63 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 1,98, 8,63 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,70 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,70 Hz, 2H).
    • Beispiel 28
  • 2-(4-Bromphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 27 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (550 ml) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt, die für 2 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert und nacheinander mit Wasser, Methanol/Ether und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,716 g, 72%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 359-361ºC;
  • MS(CI): 420 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;BrClN&sub3;O&sub3; · 1,30 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 46,20; 2,64; 9,51; gefunden: 46,26; 2,66; 9,37;
  • ¹H-NMR: 12,60 (br s, 1H, austauschbar), 11,95 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d. J = 8,61 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,78 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,61 Hz, 1H).
    • Beispiel 29
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(2-methoxyphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(2-methoxyanilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,78 g, 4,81 mmol) in einer Lösung aus Methanol (285 ml) und Methansulfonsäure (89 ml) wurde für 8 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag bildete. Die resultierende Suspension wurden auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 30 zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,889 g, 50%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: 356-359ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 1,20 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 56,50; 4,15; 10,30; gefunden: 56,50; 4,15; 10,55;
  • ¹H-NMR: 13,34 (s, 1H, austauschbar), 12,45 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(2-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(2-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (0,218 g, 0,74 mmol) und 2-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (0,900 g, 5,20 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde Triethylamin (0,83 ml, 5,9 mmol) gegeben. Die resultierende braune Lösung wurde für 22 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es erfolgte eine Ausfällung unter Erhalt einer braunen Suspension, die für 16 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden verworfen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit Salzsäure (3 · 50 ml, 1 N) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Aufkonzentrieren der gewaschenen Lösung unter einem Stickstoffstrom ergab ein braunes Pulver (0,527 g). Dieser Stoff wurde in Eisessig (5 ml) für 2 h unter Erhalt einer dicken braunen Suspension zum Rückfluß erhitzt. Diese Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert und die gesammelten Feststoffe mit Eisessig und dann Ether unter Erhalt eines braunen Pulvers (0,378 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in einer Lösung aus Wasser (5 ml) und Methanol (1 ml) unter Erhalt einer braunen Suspension gerührt, die für 16 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,126 g, 46%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 390ºC (Zers.);
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 0,20 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 57,90; 3,35; 11,25; gefunden: 57,92; 3,48; 10,93;
  • ¹H-NMR: 13,80 (br s, 1H, austauschbar), 8,23 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H, austauschbar), 7,58 (dd, J = 1,98, 8,67 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,62 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).
    • Beispiel 30
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 30 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (600 ml) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt, die bei 0ºC für 1 h gerührt und zur Entfernung der Feststoffe filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter einem Stickstoffstrom unter Erhalt einer weißen Suspension teilweise aufkonzentriert. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser unter Erhalt der Titelverbindung (0,347 g, 19%) als weißes Pulver gewaschen, Smp.: 347-349ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 1,30 H&sub2;O · 0,10 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 54,00; 3,75; 10,43; gefunden: 54,07; 3,33; 10,41;
  • ¹H-NMR: 12,68 (br s, 1H, austauschbar), 12,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,59 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
    • Beispiel 31
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Eine Lösung aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,288 g, 0,78 mmol) in Methansulfonsäure (5 ml) wurde für 7 h auf 140ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die braune Lösung wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, was eine exotherme Reaktion auf 80ºC verursachte, und es bildete sich ein Niederschlag unter Erhalt einer braunen Suspension. Diese Suspension wurde weiter mit Wasser (10 ml) verdünnt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser (25 ml) und Ether unter Erhalt eines braunen Feststoffs (0,23 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Wasser (13 ml) suspendiert, und Cholinhydroxid-Lösung (45 Gew.-% ig in Methanol, 0,5 ml) wurde unter Erhalt einer braunen Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde für 2 h auf 50ºC erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Salzsäure (5 ml, 1 N) wurde unter Erhalt einer graunen Suspension hinzugegeben. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,225 g, 81%) als graues Pulver gewaschen, Smp.: > 400ºC;
  • MS(CI): 356 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; · 0,80 H&sub2;O · 0,10 C&sub4;H&sub1;&sub0;O:
  • C H N berechnet: 55,35; 3,36; 11,13; gefunden: 55,53; 3,00; 10,89;
  • ¹H-NMR: 12,68 (s, 1H, austauschbar), 12,01 (s, 1H, austauschbar), 9,53 (s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,17 Hz, 1H).
    • Beispiel 32
  • 7-Chlor-4-hydroxy-3-(3-methoxyphenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Suspension aus 6-Chlor-2-(3-methoxyanilino)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion (1,85 g, 5,00 mmol) in einer Lösung aus Methanol (0,93 l) und Methansulfonsäure (93 ml) wurde für 16 h unter Erhalt einer braunen Suspension zum Rückfluß erhitzt. Diese Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 24 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 33 zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,385 g, 21%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 393-395ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 0,50 H&sub2;O · 0,05 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 57,00; 3,50; 11,05; gefunden: 56,73; 3,11; 10,98;
  • ¹H-NMR: 13,35 (s, 1H, austauschbar), 12,47 (s, 1H, austauschbar), 8,28 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,83, 8,75 Hz, 1H), 7,47-7,42 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 1,38, 8,06 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 6-Chlor-2-(3-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 6-Chlor-2-(3-methoxyanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H- pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (4,61 g, 15,6 mmol) und 3-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (19,10 g, 109 mmol) in Ethanol (84 ml) wurde Triethylamin (17,4 ml, 125 mmol) gegeben. Die resultierende braune Lösung wurde für 40 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat (430 ml) wurde unter Erhalt einer braunen Suspension hinzugegeben. Diese Suspension wurde zur Entfernung der Feststoffe, die verworfen wurden, filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure (3 · 750 ml, 1 N) gewaschen, was eine Aufällung aus der Ethylacetat-Schicht verursachte. Diese Ethylacetat-Suspension wurden unter Erhalt eines braunen Feststoffs (0,940 g) filtriert. Das Filtrat wurde zurückbehalten. Die vereinigten Salzsäure-Waschlösungen wurden erneut mit Ethylacetat extrahiert, und diese Extrakte wurden mit dem oben zurückbehaltenen Ethylacetat-Filtrat vereinigt. Diese Lösung wurde aufkonzentriert, wodurch ein Feststoff bereitgestellt wurde, der mit Ether/Ethylacetat unter Erhalt einer braunen Suspension verrieben wurde. Diese Suspension wurde unter Erhalt einer zweiten Ausbeute eines braunen Feststoffs (1,60 g) filtriert. Das Filtrat wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert und mit Ether/Ethylacetat unter Erhalt einer Suspension verrieben. Diese Suspension wurde unter Erhalt einer dritten Ausbeute von braunem Feststoff (0,70 g) filtriert. Die aus den obigen Filtrationen zurückbehaltenen Feststoffe wurden vereinigt (3,24 g) und in Eisessig (32 ml) für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 h gerührt. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Eisessig und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,93 g, 33%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 369ºC (Zers.);
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 0,50 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 57,10; 3,46; 11,10; gefunden: 57,21; 3,53; 10,86;
  • ¹H-NMR: 13,75 (br s, 1H, austauschbar), 8,51 (s, 1H, austauschbar), 8,23 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 1,87, 8,69 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 6,42-6,39 (m, 3H), 3,69 (s, 3H).
    • Beispiel 33
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das in Beispiel 32 zur Seite gestellte und zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser/Eis (1,0 l) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt, die für 16 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,04 g, 56%) als braunes Pulver gewaschen, Smp.: 312-315ºC;
  • MS(CI): 370 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · 0,20 H&sub2;O · 0,10 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 56,80; 3,37; 10,97; gefunden: 56,90; 3,55; 10,93;
  • ¹H-NMR: 8,17 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 1,71, 8,64 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,49, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,49 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
    • Beispiel 34
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Eine Lösung aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,600 g, 1,62 mmol) in Methansulfonsäure (12 ml) wurde für 3,5 h auf 130 bis 140ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die braune Lösung wurde mit Wasser (36 ml) verdünnt, was eine exotherme Reaktion verursachte, und es bildete sich unter Erhalt einer braunen Suspension ein Niederschlag. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser (50 ml) und Ether unter Erhalt eines braunen Feststoffs (0,447 g) gewaschen. Dieser Stoff wurde in Wasser (26 ml) suspendiert, und Cholinhydroxid-Lösung (45 Gew.-%ig in Methanol, 1,5 ml) wurde unter Erhalt einer braunen Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde für 3 h auf 50ºC erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Salzsäure (10 ml, 1 N) wurde unter Erhalt einer braunen Suspension hinzugegeben, die filtriert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether unter Erhalt eines braunen Pulvers (0,302 g) gewaschen. Dieses braune Pulver wurde in Methanol suspendiert und die resultierende Suspension unter Erhalt eines braunen Feststoffs aufkonzentriert. Der Feststoff wurde zweimal mehr in Methanol suspendiert und aufkonzentriert, wodurch die Titelverbindung (0,260 g, 45%) als braunes Pulver erhalten wurde; Smp.: 333ºC (Zers.);
  • MS(CI): 356 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub4; · 1,0 H&sub2;O · 1,40 HCl:
  • C H N berechnet: 48,1; 3,18; 9,89; gefunden: 48,5; 3,16; 9,45;
  • ¹H-NMR: 9,6 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (br s, 1H), 8,06 (br s, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 6,95 (br s, 1H), 6,75 (br s, 1H).
    • Beispiel 35
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-trifluormethoxyphenyl)hydrazid (600 mg, 1,3 mmol) in Methanol (85 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Methansulfonsäure (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 68 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein leichter Niederschlag bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Wasser (150 ml) wurde unter Erzeugung einer hellen Suspension zum Filtrat hinzugegeben, die durch Vakuumfiltration isoliert und über Phosphorpentoxid getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung (467 mg, 84%) als pfirsichfarbener Feststoff bereitgestellt wurde, Smp.: 320-322ºC;
  • MS(CI): 424 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub9;N&sub3;O&sub4;F&sub3;Cl · 0,8 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 49,34; 2,44; 9,59; gefunden: 49,01; 2,10; 9,55;
  • ¹H-NMR: 12,90 (s, 1H, austauschbar), 12,07 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 8,82), 7,45-7,50 (m, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 3-Carboxymethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2- carbonsäure-N-2-(4-trifluormethoxyphenyl)hydrazid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 3-Carboxymethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin- 2,3-dicarboxylat (1,0 g, 3,38 mmol) in Wasser (20 ml) wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,27 g, 6,75 mmol) gegeben. Auf die Zugabe hin löste sich die Suspension auf. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h auf 60ºC erwärmt. Dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde dann in Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt der Titelverbindung als roher Feststoff (900 mg) aufkonzentriert. Dieser Stoff wurde durch Umkristallisation gereinigt, wobei ein Ethylacetat/Hexan- Verschnittmittelsystem eingesetzt wurde, wodurch die Titelverbindung (571 mg, 60%) als weißer Feststoff bereitgestellt wurde, Smp.: 296ºC (Zers.);
  • MS(CI): 238 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub8;NO&sub5;Cl · 0,45 CH&sub3;CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; · 0,10 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 51,30; 3,68; 4,34; gefunden: 51,28; 3,62; 3,97;
  • ¹H-NMR: 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
  • b. 3-Carboxymethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2- (4-trifluormethoxyphenyl)hydrazid
  • Die freie Base von 4-(Trifluormethoxy)phenylhydrazin wurde aus dem Hydrochloridsalz durch Behandlung des suspendierten Salzes (400 mg, 1,75 mmol) in Ethylacetat (50 ml) mit 2 N Natriumhydroxid (50 ml) hergestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bereitstellung der freien Base von 4-(Trifluormethoxy)phenylhydrazin (325 mg, 1,69 mmol) aufkonzentriert. Dieser Stoff wurde in wasserfreies Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und unter Stickstoff auf 0ºC abgekühlt. Gleichzeitig wurde 3-Carbomethoxy-7-chlor-4- hydroxychinolin-2-carbonylchlorid aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (121 mg, 0,43 mmol) durch Erhitzen auf 60ºC in Thionylchlorid (4 ml) hergestellt. Nach 3 h wurde das rohe Säurechlorid durch Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids isoliert. Das rohe 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid (130 mg, 0,43 mmol) wurde dann in wasserfreies Tetrahydrofuran (3 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben und über eine Kanüle zur 4-(Trifluormethoxy)- phenylhydrazin-Lösung gegeben. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung unter Erzeugung eines Niederschlags in 1,0 N Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde unter Erhalt der Titelverbindung (185 mg, 95%) als schmutzigweißer Feststoff isoliert, Smp.: 346-350ºC;
  • MS(CI): 456 (M+H).
  • ¹H-NMR: 12,67 (s, 1H, austauschbar), 10,79 (s, 1H, austauschbar), 8,37 (br s, 1H, austauschbar), 8,13 (d, J = 8,61 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,61, 1,76 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H).
    • Beispiel 36
  • 7-Chlor-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Eine gerührte Lösung aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2- carbonsäure-N-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)hydrazid (2,25 g, 5,16 mmol) in Methanol (1,13 l) und Methansulfonsäure (113 ml) wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt, wobei sich ein brauner Niederschlag bildete. Diese Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, für 16 h gerührt und filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 37 zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,153 g, 7%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: 395-396ºC;
  • MS(CI): 404 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; · 1,20 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 50,77; 3,17; 9,87; gefunden: 50,33; 2,87; 9,61;
  • ¹H-NMR: 13,36 (s, 1H, austauschbar), 12,50 (s, 1H, austauschbar), 8,28 (d, J = 8,78 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 2,42, 8,91 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,74, 8,78 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)hydrazid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 3-Chlor-4-methoxyphenylhydrazin
  • Eine Lösung aus 3-Chlor-p-anisidinhydrochlorid (10 g, 52 mmol) in Salzsäure (48 ml, 12 N) wurde auf -10ºC abgekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit (3,56 g, 52 mmol) in Wasser (19,5 ml) wurde langsam zur Reaktion gegeben, so daß die Temperatur -5ºC nicht überstieg. Die Reaktionsmischung wurde dann für 1 h bei 0ºC gerührt. Die resultierende Diazoniumsalzlösung wurde dann zu einer kalten (0ºC, Eisbad) Lösung aus Zinnchloriddihydrat (44 g, 193 mmol) in Salzsäure (29 ml, 12 N) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur 5ºC nicht überstieg. Eine violette, schaumige Suspension bildete sich, und nach Zugabe von Wasser (20 ml) wurde die Mischung für 3 h bei 0ºC gerührt. Die violetten Feststoffe wurden abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und dann zur wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat aufgetrennt und die gesammte Mischung zur Abtrennung unlöslicher Zinnsalze filtriert. Die gesammelten Zinnsalze wurden mit Wasser und Ethylacetat gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht aus der Anfangsfiltration und das Ethylacetat aus den Waschlösungen der Zinnsalze wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt der Titelverbindung (4,49 g, 51 %) als brauner Feststoff aufkonzentriert;
  • MS(CI): 172 (M-1).
  • ¹H-NMR: 6,94-6,90 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 2,70, 9,00 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H).
  • b. 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure-N-2-(3- chlor-4-methoxyphenyl)hydrazid
  • Zu einer Lösung aus 3-Chlor-4-methoxyphenylhydrazin (4,26 g, 24,7 mmol) in 35b.) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde eine Lösung aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid (3,54 g, 11,8 mmol, wie in Beispiel 35b. hergestellt) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC gegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde für 30 min bei 0ºC gerührt und mit Wasser (200 ml) unter Erhalt einer gelben Lösung verdünnt. Diese Lösung wurde weiter mit Salzsäure (600 ml, 1 N) unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt, die für 1 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zurückbehalten), und die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (2,30 g, 45%) als braunes Pulver gewaschen, MS(CI): 436 (M+H), das oben in der für 7-Chlor-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy- 3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion beschriebenen Synthese verwendet wurde.
  • ¹H-NMR: 12,69 (s, 1H, austauschbar), 10,72 (s, 1H, austauschbar), 8,14 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 8,00 (br s, 1H, austauschbar), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 2,28, 8,80 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
  • Nach Stehenlassen für 5 Tage trat eine weitere Ausfällung im oben zurückbehaltenen sauren Filtrat auf. Die Feststoffe wurden unter Erhalt eines Stoffes (1,80 g) gesammelt, der aus einer Mischung der Titelverbindung (60%), 7-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (35%) und 7-Chlor-3-(3- chlor-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion (5%) bestand.
    • Beispiel 37
  • 7-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 36 zurückbehaltene Filtrat wurde auf ca. 500 ml aufkonzentriert und mit Wasser/Eis (1,1 l) unter Erhalt einer hellgrünen Suspension verdünnt, die für 3 h gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden in Wasser (500 ml) erneut suspendiert und für 16 h gerührt. Diese Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden nacheinander mit Wasser, Acetonitril/Ether und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (1,42 g, 68%) als grünes Pulver gewaschen, Smp.: 348-351ºC;
  • MS(CI): 404 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; · 1,20 H&sub2;O · 0,50 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 46,89; 3,27; 8,87; gefunden: 46,54; 2,96; 8,91;
  • ¹H-NMR: 12,82 (br s, 1H, austauschbar), 12,05 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 9,01 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,37, 8,89 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,56, 9,01 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,89 Hz, 1H), 3,91 (d, 3H).
    • Beispiel 38
  • 7-Chlor-2-(2-methoxypyrid-5-yl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino(4,5-b)chinolin-1,10-dion
  • Zu einer kalten (Eisbad) gerührten Lösung aus 5-Hydrazino-2-methoxypyridin (0,839 g, 6,03 mmol) in wasserfreiem THF (40 ml) wurde eine Lösung aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid (1,67 g, 5,59 mmol) in THF (40 ml) getropft. Nach Rühren bei 0ºC für 3 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 17 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser/Ethylacetat (30 ml/40 ml) verdünnt und der pH der resultierenden Mischung durch Zugabe von 2 N Natriumhydroxid auf 4 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und der gesammelte orangefarbene Feststoff wurde dann in warmem Methanol (10 ml) verrieben und unter Abtrennung der Titelverbindung (0,17 g, 5,7%) als brauner Feststoff filtriert, Smp.: 235-237ºC (Zers.);
  • MS(CI): 371 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;ClN&sub4;O&sub4; · 1,45 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 51,45; 3,53; 14,12; gefunden: 51,26; 2,95; 14,18;
  • ¹H-NMR: 12,88 (br s, 1H, austauschbar), 12,09 (br s, 1H austauschbar), 8,34 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,7, 2,24 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
  • Die Ausgangsstoffe 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2- carbonylchlorid und 5-Hydrazino-2-methoxypyridin wurden in der folgenden Weise hergestellt:
  • a. 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid
  • Nach Erhitzen einer Mischung aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (1,56 g, 5,6 mmol) und Thionylchlorid (5 ml, 68,5 mmol) zum Rückfluß in Methylenchlorid (12 ml) für 2 h wurde die resultierende trübe Lösung unter Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde mit THF verdünnt und erneut unter Erhalt eines Feststoffs aufkonzentriert, der wieder mit THF behandelt und unter Erhalt der rohen Titelverbindung (1,67 g, 100%) als cremefarbener Feststoff aufkonzentriert wurde.
  • b. 5-Hydrazino-2-methoxypyridin
  • Zu einer gerührten kalten (-10ºC) Lösung aus 5-Amino-2-methoxypyridin (5,01 g, 40,4 mmol) in konzentrierter Salzsäure (50 ml) wurde eine Lösung aus Natriumnitrat (2,9 g, 42 mmol) in Wasser (10 ml) getropft. Nach Rühren für 10 min bei -10ºC wurde die Reaktionsmischung in Portionen zu einer kalten (-20ºC) gerührten Lösung aus Zinn(II)-chloriddihydrat (22,9 g, 101 mmol) in konzentrierter Salzsäure (15 ml) gegeben. Die resultierende dicke Mischung wurde mit Wasser (10 ml) und konzentrierter Salzsäure (15 ml) verdünnt, und das Rühren bei -10ºC wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Mischung wurde dann filtriert und die gesammelten Feststoffe mit Ether (3 Portionen von 40 ml) gewaschen und im Vakuum unter Erhalt des rohen Hydrochloridsalzes (7,03 g, 125%) der Titelverbindung als rosafarbener Feststoff getrocknet. Eine Portion (3,97 g, ca. 22 mmol) dieses Stoffes wurde in Ethylacetat/Ether (75 ml/25 ml) suspendiert, und 2 N Natriumhydroxid wurde zur resultierenden gerührten Suspension gegeben, bis der pH 6,5 erreichte. Nach Rühren für 15 min wurde die organische Phase abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit 50 ml-Portionen von Ethylacetat/Ether (1 : 1) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt der Titelverbindung (0,839 g, 27%) als roher Feststoff aufkonzentriert, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 39
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazid (3,0 g, 7,2 mmol) und den Feststoffen (0,6 g, 1,6 mmol) aus einer Mischung, die aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion und 6-Chlor-2-(4-methoxy-2-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin-1,3,9-trion bestand, gesammelt aus dem unten in Beispiel 1a) beschriebenen konzentrierten Filtrat in Methanol (500 ml), wurde Methansulfonsäure (50 ml) gegeben, und die resultierende bernsteinfarbene Suspension wurde für 7 h zum Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit ca. 600 ml Eis/Wasser unter Erhalt einer braunen Suspension verdünnt. Nach Rühren für 2 h wurde die Suspension unter Erhalt eines Feststoffs (2,8 g, 100%) filtriert. Umkristallisation dieses Stoffes aus siedendem Methanol (500 ml) ergab die Titelverbindung als weißes Pulver (1,7 g, 61%), Smp.: 354-356ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; · 1,5 H&sub2;O · 0,2 CH&sub3;OH · 0,2 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O:
  • C H N berechnet: 55,60; 4,62; 9,73; gefunden: 55,25; 4,35; 9,60;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,74 (br s, 1H, austauschbar), 12,00 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazid
  • 4-Methoxy-2-methylphenylhydrazinhydrochlorid (4,7 g, 25 mmol) wurde zwischen Diethylether (300 ml) und 2 N Natriumhydroxid (50 ml) aufgetrennt. Die Ether-Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit einer zusätzlichen Portion Ether (300 ml) extrahiert. Die vereinigten Ether- Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und unter Erhalt des freien Hydrazins als gelbes Pulver aufkonzentriert. Diese Hydrazin wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (180 ml) aufgelöst. Nach Abkühlen der resultierenden bernsteinfarbenen Lösung auf 0ºC wurde eine Lösung aus 7- Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonylchlorid (3,0 g, 10,0 mmol) in THF (90 ml) während 15 min hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe würde die resultierende gelbe Suspension für 30 min bei 0ºC und dann für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von ca. 200 g Wasser/Eis, gefolgt von 500 ml kalter 1 N Salzsäure gelöscht. Die resultierende gelbe Suspension wurde für 1 h gerührt und die gelben Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann Ether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung als weißes Pulver (3,3 g, 79%) luftgetrocknet. Das Filtrat wurde zur Entfernung des Großteils des THF teilweise aufkonzentriert, und die resultierende Suspension wurde unter Erhalt von zusätzlichen ca. 0,6 g Feststoffe filtriert, die aus (HPLC-Analyse) 35% 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)- 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion und 65% 6-Chlor-2- (4-methoxy-2-methylanilino)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]chinolin- 1,3,9-trion bestanden.
  • Das in Beispiel 39a verwendete 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-2-carbonylchlorid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • b) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonylchlorid
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure (hergestellt aus dem Diester) (35,0 g, 0,124 mol) in alkoholfreiem Chloroform (850 ml) unter Stickstoff wurde Thionylchlorid (60,3 g, 37 ml, 0,507 mol) in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wurde bis zur Auflösung (1,5 h) zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung unter Verwendung eines Rotationsverdampfers (Badtemperatur = 25ºC) unter Erhalt eines braunen Feststoffs aufkonzentriert. Dieser Stoff wurde im Vakuum bei Raumtemperatur für 2 Tage getrocknet, wodurch das Titel-Säurechlorid (34,7 g, 93,2%) als brauner Feststoff bereitgestellt wurde.
  • Das in Beispiel 39a verwendete 2-Methyl-4-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • c) 2-Methyl-4-methoxyphenylhydrazinhydrochlorid
  • Eine Lösung aus Natriumnitrat (5,60 g, 81,2 mmol) in Wasser (56 ml) wurde im Verlauf von 20 min zu einer mechanisch gerührten Suspension von 2-Methyl-4-methoxyanilin (10,42 ml, 81,0 mmol) in einer Mischung aus 12 N HCl (60 ml) und Wasser (64 ml), gehalten auf -5ºC, gegeben. Die dunkle Lösung wurde während 15 min auf -15ºC gekühlt, und eine Lösung aus SnCl&sub2;·2H&sub2;O (53,3 g, 236,2 mmol) in 12 N HCl (36 ml) wurde während 30 min hinzugegeben, wobei die Temperatur zwischen -15 und -10ºC gehalten wurde. Die rosafarbene Suspension wurde für 30 min bei -15ºC gerührt, und Ethanol (25 ml) wurde hinzugetropft. Die Suspension wurde für 3 h bei -15ºC gerührt und unter N2 (g) filtriert. Die Filtration wurde bei -10ºC durchgeführt (doppelwandiger Trichter) und benötigte 2 h. Der Filterkuchen wurde trockengesaugt und mit 50% Ethanol/Ether (200 ml) und Ether (500 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde für 20 h unter einem N&sub2; (g)-Strom unter Erhalt des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung (8,60 g, 56%) als graues Pulver getrocknet, Smp.: = 107ºC (Zers.);
  • MS(CI): 152 (M+H).
  • Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub2;N&sub2;O · HCl · H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 46,49; 7,32; 13,55; gefunden: 46, 46; 6,92; 13,00;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,01 (s, 3H, austauschbar), 7,48 (br s, 1H, austauschbar), 6,94 (d, J = 8,8Mz, 1H), 6,77-6,74 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
    • Beispiel 39(2)
  • Eine alternative Synthese von 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazid wird nachfolgend bereitgestellt. 4-Methoxy-2-methylphenylhydrazinhydrochlorid (11,38 g, 60,32 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (264 ml) unter Argon suspendiert und mit 2,6-Lutidin (14,06 ml, 120,6 mmol) behandelt. Diese Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt, und eine Lösung aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonylchlorid (18,14 g, 60,32 mmol) in THF (328 ml) wurde in einer Geschwindigkeit hinzugegeben, um die Reaktionstemperatur auf 2 bis 5ºC zu halten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 25 min bei 0 bis 2ºC gerührt und dann unter Rühren zu eiskalter 1,0 N HCl (1300 ml) gegeben. Das Rühren wurde für mehrere Stunden fortgesetzt, bis die Mischung eine freifließende Suspension wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (17,57 g, 70%) als brauner Feststoff luftgetrocknet, der unter Verwendung von Standardbedingungen zur Titelverbindung (39) cyclisiert wurde.
  • Anmerkung: 2,6-Di-tert-butylpyridin kann anstelle von 2,6-Lutidin (2,6-Dimethylpyridin) im obigen Verfahren verwendet werden.
    • Beispiel 40
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-N-methylglucaminsalz
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,45 g, 1,17 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gerührt, und N-Methyl-D-glucamin (0,23 g, 1,17 mmol) wurde unter Erhalt einer klaren gelben Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde aufkonzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) unter Erhalt einer gelben Lösung aufgelöst. Diese Lösung wurde durch eine Gellman 0,45 um Acrodisc filtriert und unter Erhalt eines gelben Rückstands aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol (20 ml) unter Erhalt einer gelben Suspension verrieben. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit 2-Propanol unter Erhalt der Titelverbindung (0,20 g, 29%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: = 177ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub4; · C&sub7;H&sub1;&sub8;NO&sub5; · 1,5 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 51,53; 5,65; 9,24; gefunden: 51,17; 5,28; 8,88;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (br m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 3H), 2,02 (s, 3H).
    • Beispiel 41
  • 7-Chlor-3-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N- 2-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazid (2,00 g, 4,76 mmol) wurde in Methanol (1,0 l) suspendiert, und Methansulfonsäure (100 ml) wurde mit hoher Geschwindigkeit unter gutem Rühren hinzugetropft. Die resultierende gelbe Suspension wurde für 4 Tage unter Erhalt einer orangefarbenen Lösung zum Rückfluß erhitzt. Methanol (500 ml) wurde abdestilliert, und die konzentrierte Lösung wurde auf Raumtemperatur unter Erhalt einer gelben Suspension abgekühlt. Diese Suspension wurde filtriert (das Filtrat wurde zur Verwendung in Beispiel 42 zurückbehalten). Die gesammelten Feststoffe wurden mit Methanol und Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,72 g, 39%) als gelbes Pulver gewaschen, Smp.: 336-339ºC;
  • MS(CI): 388 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;C&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub3; · 1,15 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 52,87; 3,27; 10,28; gefunden: 52,51; 2,87; 10,12;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,40 (s, 1H, austauschbar), 12,55 (s, 1H, austauschbar), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
    • Beispiel 42
  • 7-Chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Das aus Beispiel 41 zurückbehaltene Filtrat wurde mit Wasser (1,0 l) verdünnt, und die resultierende Suspension wurde für 2 h gerührt. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser und dann Ether unter Erhalt der Titelverbindung (0,54 g, 29%) als schmutzigweißes Pulver gewaschen, Smp.: 355-357ºC;
  • MS(CI): 388 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 0,20 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 55,18; 2,93; 10,72; gefunden: 55,00; 2,62; 10,66;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,84 (br s, 1H, austauschbar), 12,07 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47-7,33 (m, 4H), 2,12 (s, 3H).
    • Beispiel 42a
  • Alternativ wurde die Titelverbindung durch das folgende, allgemein in Schema 6 beschriebene Verfahren und unter ähnlichen Bedingungen wie den in Beispiel 82 beschriebenen hergestellt, worin zu einer gerührten Suspension aus 2-Pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure in THF DCC gegeben wird. Eine THF-Lösung aus N-t-Butoxycarbonyl-N'-4-chlor-2- methylphenylhydrazin wurde unverzüglich zur obigen Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Nach Beendigung der Kupplung (nach Überwachung durch eine entsprechende chromatographische Methode - z. B. DC oder HPLC) wurde das Nebenprodukt Harnstoff durch Vakuumfiltration entfernt. Teilweise Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Einsatz von 5% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte das gewünschte Hydrazid. Zum in THF suspendierten Hydrazid wurde Methansulfonsäure gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde isoliert, getrocknet und mit Methanol verrieben/ultraschallbehandelt und unter Erhalt der Titelverbindung isoliert. Der Ausgangsstoff 2-Pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin-3- carbonsäure und verwandte Ausgangsstoffe wurden gemäß den für Beispiel 82a und b (siehe unten) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Der Ausgangsstoff N-t-Butoxycarbonyl-N&sub1;-4-chlor-2-methylphenylhydrazin wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • Zu einer Suspension aus 4-Chlor-2-methylphenylhydrazin (992 mg, 6,33 mmol) und Kaliumcarbonat (1,44 g, 10,4 mmol) in gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung (12 ml) wurde eine Lösung aus Di-t-butyldicarbonat (1,52 g, 6,96 mmol) in THF (24 ml) gegeben. Nach 2,5 h wurde die Mischung zwischen Diethylether und der wäßrigen Schicht aufgetrennt. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit 25% Diethylether- Hexan als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (1,56 g, 96%) als brauner Feststoff gereinigt;
  • MS(CI): 256 (M).
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,81 (br s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 7,00- 7,08 (m, 2H), 6,55-6,62 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
    • Beispiel 43
  • 7-Chlor-2-(2, 4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N- 2-(2,4-dimethylphenyl)hydrazid (3,80 g, 9,50 mmol) wurde in Methanol (330 ml) suspendiert, und Methansulfonsäure (83 ml) wurde in hoher Geschwindigkeit unter gutem Rühren hinzugetropft. Die resultierende orangefarbene Suspension wurde für 20 h unter Erhalt einer bernsteinfarbenen Lösung zum Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (75 ml) wurde unter Erhalt einer gelben Suspension hinzugetropft, die für 2 h gerührt wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (300 ml) unter Erhalt einer gelben Suspension verdünnt, die für 20 h gerührt wurde. Die Feststoffe wurden gesammelt und mit Wasser, Methanol/Ether und dann Ether unter Erhalt der rohen Titelverbindung (1,80 g) gewaschen. Umkristallisation aus Methanol ergab die Titelverbindung (0,58 g, 17%) als braunes Pulver, Smp.: = 349-351ºC;
  • MS(CI): 368 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub3; · H&sub2;O · 0,5 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 56,25; 4,34; 10,06; gefunden: 56,01; 4,36; 9,90;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,72 (br s, 1H, austauschbar), 12,02 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
  • Das Ausgangs-Hydrazid wurde aus dem entsprechenden Säurechlorid hergestellt, das aus dem entsprechenden Diester hergestellt wurde.
    • Beispiel 43a
  • Alternativ wurde die Titelverbindung gemäß dem in 42a beschriebenen, allgemeinen Verfahren hergestellt, außer daß das entsprechende N-t-Butoxycarbonyl-N'-2,4-dimethylphenylhydrazin verwendet wurde, das wie in 42a beschrieben hergestellt wurde, außer daß 2,4-Dimethylphenylhydrazin mit Di-t-butyldicarbonat umgesetzt wurde.
    • Beispiel 44
  • 7-Chlor-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (1,00 g, 2,50 mmol) wurde in 48%igem HBr (40 ml) für 6 h unter Erhalt einer orangefarbenen Suspension zum Rückfluß erhitzt. Die Wärme wurde entfernt, und die Suspension wurde noch im Warmen filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether unter Erhalt des Rohprodukts (0,94 g) als gelbes Pulver gewaschen. Dieser Stoff wurde aus Methanol im Rückfluß (600 ml) unter Erhalt der Titelverbindung (0,63 g, 68%) als gelbes Pulver umkristallisiert, Smp.: = 269-272ºC;
  • MS(CI): 372 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub5; · 0,5 H&sub2;O · 0,75 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 52,67; 3,49; 10,38; gefunden: 52,66; 3,64; 10,14;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,67 (br s, 1H, austauschbar), 11,97 (br s, 1H, austauschbar), 9,19 (br s, 1H, austauschbar), 9, 10 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89-6,73 (m, 3H).
  • Der Ausgangsstoff 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion wurde wie in Beispiel 45 beschrieben hergestellt.
    • Beispiel 45
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonylchlorid (7,00 g, 23,3 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (210 ml) aufgelöst und während 20 min zu einer kalten (0ºC) Lösung aus 3,4-Dimethoxyphenylhydrazin (9.80 g, 58,3 mmol) in Tetrahydrofuran (420 ml) unter Rühren getropft. Die resultierende braune Suspension wurde für 30 min bei 0ºC und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Eine Eis/Wasser-Aufschlämmung (450 ml) wurde zur Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von 1 N HCl (1,2 l), und die braune Suspension wurde für 1 h gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser und dann Ether unter Erhalt von 7-Chlor-3- methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dimethoxyphenyl)hydrazid (15 g, naß) gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösungen wurden zur Entfernung des THF teilweise aufkonzentriert, worauf sich ein Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde gesammelt und mit Wasser und dann Ether unter Erhalt der rohen Titelverbindung (2,00 g) gewaschen. Umkristallisation dieses Rohmaterials aus Methanol im Rückfluß (500 ml) ergab die Titelverbindung (0,98 g, 10%) als braunes Pulver, Smp.: = 334-336ºC;
  • MS(CI): 400 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;O&sub5; · CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 55,63; 4,20; 9,73; gefunden: 55,27; 4,31; 9,56;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,75 (s, 1H, austauschbar), 12,01 (s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
    • Beispiel 46
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer Suspension aus Natriumthiomethoxid (230 mg, 3,2 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde in einer Portion 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4- hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion gegeben (0,4 g, 1,08 mmol, hergestellt in Beispiel 4a aus Akte Nr. 37811) als trockenes Pulver. Diese Mischung wurde für ca. 3 h zum vorsichtigen Rückfluß erwärmt. An diesem Punkt wurde die Wärme entfernt, und die Reaktionsmischung wurde in eiskalte 1,2 N HCl (100 ml) gegossen und ca. 1 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde vakuumfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen und dann bei 50ºC unter Erhalt von 330 mg (91%) der Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver vakuumgetrocknet.
  • Smp.: = 275-277ºC;
  • MS: 338 (M+1).
  • Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub3;S:
  • C H N berechnet: 49,78; 3,58; 12,44; gefunden: 49,73; 3,73; 12,30;
  • NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7,13 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,59, 1,6 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 1,77 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 11,8 (br s, 1H), 12,64 (br s, 1H).
    • Beispiel 47
  • 7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 5,7-Dichlor-3-methoxycarbonyl-4- oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dimethylphenyl)hydrazid (3,60 g, 8,31 mmol) in Methanol (151 ml) wurde langsam Methansulfonsäure (7,2 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 h im Rückfluß wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann zur Abtrennung der ausgefällten Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, worauf sich ein weißer Niederschlag bildete. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, dann mit Wasser und Ether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung als weißes Pulver (2,78 g, 84%) luftgetrocknet, Smp.: 335-336ºC;
  • MS(CI): 402 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 56,25; 3,37; 10,09; gefunden: 56,23; 3,33; 10,35;
  • NMR: 12,73 (br s, 1H, austauschbar), 11,92 (br s, 1H, austauschbar), 8,03 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,17-7,08 (m, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,06 (s, 1H).
  • Der Ausgangsstoff 5,7-Dichlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dimethylphenyl)hydrazid wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • a) 3-Carbomethoxy-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure
  • Zu einer gerührten Suspension aus Dimethyl-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (4,0 g, 12,2 mmol) in Wasser (72 ml) wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid (0,97 g, 24,2 mmol in 22 ml Wasser) gegeben. Die Feststoffe lösten sich unverzüglich auf, und die resultierende Lösung wurde für 30 min auf 55ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann langsam auf 20ºC abgekühlt und durch Zugabe von 6 N Salzsäure (4 ml) angesäuert, wobei die Temperatur auf unter 20ºC gehalten wurde. Ein Niederschlag bildete sich, und nach Rühren der Suspension für 2 h wurde die Mischung filtriert und die gesammelten Feststoffe nacheinander mit Wasser, Ether/Methanol und Ether gewaschen. Lufttrocknung lieferte die Titelverbindung (2,82 g, 74%) als braunen Feststoff. Eine Analysenprobe der Titelverbindung wurde durch Umkristallisation einer kleinen Portion des isolierten Feststoffs aus Ethylacetat unter Erhalt eines braunen Feststoffs erhalten, Smp.: 339-340ºC;
  • MS(CI): 315 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5;N:
  • C H N berechnet: 45,6; 2,23; 4,43; gefunden: 45,78; 2,43; 4,52;
  • ¹H-NMR (MeOD): 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
  • b) 3-Carbomethoxy-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid Thionylchlorid (1,50 g, 12,6 mmol) wurde zu einer gerührten Suspension aus 3-Carbomethoxy-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (1,0 g, 3,17 mmol) in Ethanol-freiem Chloroform (25 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 5 h zum Rückfluß erhitzt, worauf eine Lösung entstand. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann unter Erhalt des Titel-Säurechlorids (0,88 g, 83%) als brauner Feststoff aufkonzentriert. Dieser Stoff wurde als solcher zur Bildung der Säurehydrazide verwendet.
  • c) 5,7-Dichlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonsäure-N-2-(2,4-dimethylphenyl)hydrazid
  • 3-Carbomethoxy-5,7-dichlor-4-hydroxychinolin-2-carbonylchlorid (3,65 g, 11,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (274 ml) aufgelöst und zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 2,4-Dimethylphenylhydrazin (3,13 g, 23,0 mmol) in Tetrahydrofuran (172 ml) unter Rühren getropft. Es bildete sich langsam eine braunrote Suspension, und die resultierende Mischung wurde für 30 min bei 0ºC gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von kaltem Wasser (223 ml) gefolgt von 1 N HCl (669 ml) gelöscht. Die resultierende Mischung wurde für 1 h gerührt und dann zur Abtrennung der ausgefällten Feststoffe filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und dann Ether gewaschen, wodurch nach Lufttrocknung die Titelverbindung (3,60 g, 76%) als weißes Pulver bereitgestellt wurde;
  • MS(CI): 434 (M+H).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,55 (br s, 1H, austauschbar), 10,67 (br s, 1H, austauschbar), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,19 (br s, austauschbar, 1H), 6,91-6,76 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H).
    • Beispiel 48
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Natriumsalz
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2- methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (2,00 g, 5,22 mmol) in 0,1 N Natriumhydroxid (52,2 ml, 5,22 mmol) wurden Wasser (100 ml) und Methanol (3 ml) gegeben. Nach kurzer Ultraschallbehandlung lösten sich die Feststoffe auf, und die resultierende Lösung wurde durch eine Gelman Glass Acrodisc-Fritte (0,45 um) filtriert und zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropanol (100 ml) verrieben und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Die Feststoffe wurden mehrere Male mit Isopropanol gewaschen und dann im Vakuum über Nacht bei 100ºC unter Erhalt der Titelverbindung (1,64 g, 78%) als gelbes Pulver getrocknet, Smp.: 356ºC (Zers.).
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub4; · 1,0 Na · 0,02 (CH&sub3;)&sub2;CHOH · 1,8 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 52,10; 3,84; 9,56; gefunden: 52,10; 3,71; 9,40;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,15-8,17 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
    • Beispiel 49
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Cholinsalz
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2- methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (400 mg, 1,03 mmol) in Methanol (4 ml) wurde Cholinhydroxid (45 Gew.-% in Methanol, 295,6 ul, 1,03 mmol) gegeben. Nach kurzer Ultraschallbehandlung lösten sich alle Feststoffe auf, und die resultierende Lösung wurde durch einen Gelmen Glass Acrodisc-Filter (0,45 um) neben einer zusätzlichen Menge Methanol (8 ml) filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene aufkonzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde mit Isopropanol (15 ml) und Ethanol (8 ml) gerührt, worauf eine Kristallisation auftrat. Die Feststoffe wurden gesammelt und im Vakuum über Nacht bei 100ºC unter Erhalt der Titelverbindung (411 mg, 81%) als gelber Feststoff getrocknet, Smp.: 229-230ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;ClN&sub3;O&sub4; · C&sub5;H&sub1;&sub4;NO · 1,1 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 56,88; 5,81; 11,06; gefunden: 56,91; 5,47; 10,98;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,09-8,12 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,37-3,40 (m, 2H), 3,09 (s, 9H), 2,04 (2, 3H).
    • Beispiel 50
  • 2-(4-Benzyloxyphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Cholinsalz
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-benzyloxyphenyl)hydrazid (1,19 g, 2,50 mmol) in Methanol (50 ml) wurde Methansulfonsäure (2,4 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung filtriert und die gesammelten Feststoffe mit Ether gewaschen und unter Erhalt von 900 mg eines Materials luftgetrocknet, das zur weiteren Reinigung zurückbehalten wurde. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen von Wasser verdünnt, und nach Rühren für 30 min wurde die resultierende Suspension filtriert; die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether gewaschen und unter Erhalt der Titelverbindung (151,8 mg) in der freien Säureform luftgetrocknet. Die Feststoffe (900 mg), die zuerst gesammelt und zurückbehalten wurden, wurden durch Auflösen in einer heißen Mischung aus Methanol (3,8 l) und Methansulfonsäure (63 ml) und anschließendes Abkühlen auf Raumtemperatur umkristallisiert. Die resultierende Suspension wurde zur Entfernung eines Niederschlags filtriert, und das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und über Nacht gerührt. Der resultierende Niederschlag, der sich bildete, wurde gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (422,2 mg) in der freien Säureform luftgetrocknet (kombinierte Gesamtausbeute der freien Säure/Titelverbindung: 574 mg, 52%);
  • MS(CI): 446 (M+H).
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,71 (br s, 1H, austauschbar), 11,98 (br s, 1H, austauschbar), 8,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,47-7,32 (m, 9H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H).
  • Zu einer gerührten Suspension aus 2-(4-Benzyloxyphenyl)-7-chlor-4- hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (515 mg, 1,16 mmol) in Methanol (77 ml) wurde Cholinhydroxid (45 Gew.-% in Methanol, 0,36 ml, 1,28 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde zur Abtrennung einer kleinen Menge feiner Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde unter Erhalt eines öligen Rückstands aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde mit Toluol (70 ml) verdünnt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Toluol/Ethanol (70 m1120 ml) verdünnt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Endportion von Toluol (70 ml) verdünnt und unter Erhalt der Cholinsalz-Titelverbindung (640 mg, 99%) als gelbgrüner Feststoff aufkonzentriert, Smp.: 304-306ºC;
  • MS(FAB): 446 (M+1), 444 (M-1).
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub1;&sub6;ClN&sub3;O&sub4; · 0,5 H&sub2;O · 1,0 C&sub5;H&sub1;&sub4;NO:
  • C H N berechnet: 61,95; 5,43; 9,89; gefunden: 62,31; 5,59; 10,02;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,11-8,09 (m, 2H), 7,48-7,28 (m, 8H), 7,00 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 3,39 (br s, 2H), 3,09 (s, 9H).
  • a) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonsäure-N-2-(4-benzyloxyphenyl)hydrazid
  • Das in Beispiel 50 verwendete 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(4-benzyloxyphenyl)hydrazid wurde gemäß dem in Beispiel 41 verwendeten Verfahren hergestellt, außer daß 4-Benzyloxyphenylhydrazin anstelle von 4-Chlor-2-methylphenylhydrazin verwendet wurde.
    • Beispiel 51
  • 7-Chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid (3,00 g, 6,81 mmol) in Methanol (1500 ml) wurde Methansulfonsäure (150 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 9 Tage zum Rückfluß erhitzt, und die resultierende Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zur Hälfte ihres ursprünglichen Volumens unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aufkonzentriert. Die erhaltene Suspension wurde für 30 min bei Raumtemperatur gerührt und zur Abtrennung der Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde mit einem gleichen Volumen von Wasser verdünnt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Diese Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Ether gewaschen und dann in Methanol (500 ml) suspendiert und für 5 min ultraschallbehandelt. Die resultierende Mischung wurde zur Abtrennung der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether suspendiert und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether gewaschen und dann unter Erhalt der Titelverbindung (198,5 mg, 7%) als gelber Feststoff luftgetrocknet, Smp.: 360-361ºC;
  • MS(CI): 408 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub8;Cl&sub3;N&sub3;O&sub3; · 0,2 H&sub2;O · 0,10 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 49,02; 2,35; 9,75; gefunden: 48,69; 2,10; 9,96;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,99 (br s, 1H, austauschbar), 12, 12 (br s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,47 (dd, J = 1,61, 8,63 Hz, 1H).
  • a) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid
  • Das in Beispiel 51 verwendete 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid wurde gemäß dem in Beispiel 41a verwendeten Verfahren hergestellt, außer daß 2,4-Dichlorphenylhydrazin anstelle von 4-Chlor-2-methylphenylhydrazin verwendet wurde.
    • Beispiel 52
  • 7-Chlor-3-(2,4-dichlorphenyl)-1-hydroxy-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo- 1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid (1,28 g, 2,92 mmol) in Methanol (645 ml) wurde Methansulfonsäure (65 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 10 Tage zum Rückfluß erhitzt, und die resultierende Lösung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, worauf sich ein Niederschlag bildete. Die Mischung wurde zur Abtrennung der Feststoffe filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser (300 ml) zur Bildung eines weiteren Niederschlags verdünnt. Dieser Niederschlag wurde gesammelt und unter Erhalt der Titelverbindung (266,5 mg, 22%) als gelber Feststoff getrocknet, Smp.: 342-343ºC;
  • MS(CI): 408 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub8;Cl&sub3;N&sub3;O&sub3; · 0,1 CH&sub3;SO&sub3;H · 0,2 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 48,73; 2,16; 9,95; gefunden: 48,69; 2,10; 9,96;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 13,50 (br s, 1H, austauschbar), 8,29 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 7,70-7,61 (m, 3H).
  • a) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid
  • Das in Beispiel 52 verwendete 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4- dihydrochinolin-2-carbonsäure-N-2-(2,4-dichlorphenyl)hydrazid würde gemäß dem in Beispiel 51 verwendeten Verfahren hergestellt.
    • Beispiel 53
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-[2-(4-methoxyanilino)ethyl]-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 2-(2-Bromethyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (1,00 g, 2,7 mmol), hergestellt in Beispiel 4a, und p-Anisidin (1,33 g, 10,8 mmol) wurden für 1,5 h unter Erhalt einer braunen Lösung in DMF (20 ml) gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ether (80 ml) wurde unter Erhalt einer dunklen Suspension hinzugegeben. Die Suspension wurde für 2 h gerührt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Ether (150 ml) unter Erhalt der Titelverbindung als braunes Pulver (1,17 g, 60%) gewaschen, Smp.: 239-241ºC;
  • MS(CI): 413.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;O&sub4; · HBr · 3,0 C&sub3;H&sub7;NO · 0,5 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 48,24; 5,58; 13,58; gefunden: 47,80; 5,20; 13,93;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,58 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
    • Beispiel 54
  • 7-Chlor-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (zuvor hergestellt in Beispiel 37, 1,00 g, 2,47 mmol) wurde in Methansulfonsäure (20 ml) unter Erhalt einer schwarzen Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 6 h auf 145ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (60 ml) wurde unter Erhalt einer braunen Suspension hinzugegeben, die für 3 h gerührt und filtriert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether unter Erhalt der Titelverbindung als goldfarbenes Pulver (0,98 g, 76%) gewaschen, Smp.: 350-353ºC;
  • MS(CI): 390.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; · H&sub2;O · 1,2 CH&sub3;SO&sub3;H:
  • C H N berechnet: 41,76; 3,04; 8,02; gefunden: 41,74; 2,76; 7,68;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,514z, 1H), 7,33 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
    • Beispiel 55
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (1,00 g, 2,61 mmol) wurde in Methansulfonsäure (10 ml) unter Erhalt einer braunen Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 3 h auf 150ºC erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die abgekühlte Lösung wurde unter Rühren zu Wasser (50 ml) getropft, wodurch eine graue Suspension erhalten wurde, die für 20 h gerührt und filtriert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser gewaschen und dann in Wasser (50 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde Cholinhydroxid- Lösung (2 ml, 45 Gew.-% in Methanol) gegeben, was die Feststoffe unter Erhalt einer braunen Lösung auflöste. Diese Lösung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt, zusätzliche Cholinhydroxid-Lösung (2 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde für 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 N HCl unter Erhalt einer braunen Suspension auf pH = 1 angesäuert. Die Suspension wurde filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurde mit Wasser unter Erhalt eines braunen Feststoffs gewaschen. Mehrere Umkristallisationen aus heißem Methanol ergaben die Titelverbindung als schutzig-weißes Pulver (0,35 g, 36%), Smp.: 287ºC (Zers.);
  • MS(CI): 370.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O&sub4; · H&sub2;O · 0,7 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 54,75; 4,13; 10,24; gefunden: 54,75; 3,87; 10,18;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,60 (br s, 1H, austauschbar), 12,00 (br s, 1H, austauschbar), 9,55 (br s, 1H, austauschbar), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,66 (dt J = 8,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H).
    • Beispiel 56
  • 7-Chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion. Dies ist eine alternative Synthese dieser zuvor in Beispiel 42 beschriebenen Verbindung.
  • 3-Benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-1,2,3,4,5,10- hexahydropyridazino-[4,5-b]chinolin-1,4,10-trion (0,61 g, 1,28 mmol) wurde in Methansulfonsäure (12 ml) unter Erhalt einer viskosen bernsteinfarbenen Lösung gerührt. Diese Lösung wurde für 6,5 h unter Erhalt einer erbsengrünen Suspension auf 45ºC erwärmt, die auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Eis (50 ml) wurde unter Rühren hinzugegeben, wodurch eine hellgrüne Suspension erhalten wurde, die filtriert wurde. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether unter Erhalt eines grauen Pulvers (0,49 g) gewaschen. Eine Portion dieses Pulvers (0,36 g) wurde in Methanol gerührt, und Cholinhydroxid-Lösung (2 ml, 1 M) wurde hinzugegeben. Der Großteil der Feststoffe löste sich auf, und die Mischung wurde zur Entfernung des unlöslichen Materials filtriert. Die filtrierte Lösung wurde mit 1 N HCl unter Erhalt einer braunen Suspension auf pH = 1 angesäuert. Methanol (2 ml) wurde unter einem N&sub2; (g)-Strom entfernt und die Suspension filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether unter Erhalt der Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver (0,30 g, 82%) gewaschen, das identisch mit dem zuvor in Beispiel 42 hergestellten Stoff war.
  • Der Ausgangsstoff 3-Benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)- 1,2,3,4,5,10-hexahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4,10-trion wurde gemäß den folgenden Verfahren hergestellt:
  • a) 2-Benzyliden-1-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazin
  • Zu einer gerührten Suspension aus 4-Chlor-2-methylphenylhydrazinhydrochlorid (1,00 g, 5,18 mmol) in Ethanol (15 ml) wurden Benzaldehyd (0,66 g, 6,22 mmol) und Natriumacetat (0,51 g, 6,2 mmol) gegeben. Nach Rühren der resultierenden Mischung für 3 h bei Raumtemperatur wurde eine zusätzliche Menge Benzaldehyd (0,11 g, 1,3 mmol) hinzugegeben und das Rühren für 30 min fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die resultierende Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines gelben Öls (1,71 g) aufkonzentriert, das die mit dem Diethylacetal von Benzaldehyd verunreinigte Titelverbindung enthielt. Das Acetal wurde durch Erwärmen (70ºC) der Mischung im Hochvakuum abdestilliert. Der Rückstand bestand aus der reinen Titelverbindung (1,23 g, 97%) als orangefarbener Feststoff, der als solcher im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • 300 MHz ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,79 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 6,3, 1H), 7,42-7,26 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 2,5, 6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H).
  • b) 1-Benzyl-2-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazin
  • Zu einer gerührten Lösung aus 2-Benzyliden-1-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazin (2,40 g, 9,81 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (43 ml) wurde eine Lösung aus Boran in Tetrahydrofuran (4,6 ml einer 1 M Lösung, 4,6 mmol) getropft. Während und nach der Zugabe trat eine Gasentwicklung auf. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Chlorwasserstoffgas bei Raumtemperatur gesättigt. Mit der Zugabe des HCl-Gases zur Reaktionsmischung bildete sich allmählich ein weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min nach der Zugabe der HCl gerührt und dann durch vorsichtige tropfenweise und aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (150 ml) und 10%iger Salzsäure (5 ml) gelöscht. Die resultierende Lösung wurde zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans aufkonzentriert. die zurückbleibende Mischung wurde durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat basisch gemacht und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter Erhalt eines blaßgelben Öls (2,38 g) aufkonzentriert. Dieser Stoff wurde an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ether (3 : 1) als Elutionsmittel flash-chromatographiert. Die den gewünschten Stoff enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter Erhalt der Titelverbindung als gelbes Öl (1,30 g, 53,7%) aufkonzentriert;
  • MS(CI): 247 (M+H).
  • 300 MHz ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,22-7,41 (m, 6H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,4 Hz), 4,90 (br s, 1H, austauschbar), 3,95 (s, 2H), 3,77 (br s, 1H, austauschbar), 1,98 (s, 3H).
  • c) 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2- carbonsäure-N-1-benzyl-N-2-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazid
  • 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonylchlorid (0,58 g, 1,93 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst und während 15 min zu einer Lösung aus 1-Benzyl-2-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazin (1,00 g, 4,05 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC getropft. Die resultierende bernsteinfarbene Lösung wurde für 45 min bei 0ºC gerührt und mit Wasser (75 ml) verdünnt, wobei durch Kühlen 0ºC gehalten wurde. Die resultierende Lösung wurde weiter bei 0ºC mit 1 N HCl (180 ml) unter Erhalt einer weißen Suspension verdünnt. Die Suspension wurde für 1 h bei 0ºC gerührt und filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit 1 N HCl, Wasser und Ether gewaschen, wodurch nach Lufttrocknung die Titelverbindung als weißes Pulver (0,83 g, 84%) erhalten wurde, Smp.: 172-175ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; · 0,6 H&sub2;O · 0,4 C&sub4;H&sub1;&sub0;O:
  • C H N berechnet: 60,18; 4,79; 7,63; gefunden: 60,21; 4,44; 7,70;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,44 (s, 1H, austauschbar), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43-7,31 (m, 6H), 7,11-6,85 (m, 3H), 4,85 (br s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,76 (s, 3H).
  • d) 3-Benzyl-7-chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-1,2,3,4,5,10- hexahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,4,10-trion
  • 7-Chlor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-carbonsäure-N- 1-benzyl-N-2-(4-chlor-2-methylphenyl)hydrazid (0,92 g, 1,80 mmol) wurde in Methanol (37 ml) gerührt, und Cholinhydroxid-Lösung (1,03 ml, 45 Gew.-% in Methanol) wurde unter Erhalt einer leicht braunen Lösung hinzugegeben. Diese Lösung wurde für 12 h zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Methanol wurde unter einem N&sub2; (g)-Strom unter Erhalt eines bernsteinfarbenen Rückstands entfernt. Cholinhydroxid-Lösung (1 ml, 45 Gew.-% in Methanol) wurde hinzugegeben, und die resultierende dicke Lösung wurde für 1 h gerührt. Methanol (40 ml) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde auf -15ºC abgekühlt. 1 N HCl (10 ml) wurde bei -15ºC unter Rühren und unter Erhalt einer weißen Suspension hinzugetropft. Methanol (15 ml) wurde unter einem N&sub2; (g)-Strom entfernt, und die Suspension wurde filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Wasser und Ether gewaschen, wodurch die Titelverbindung als schmutzigweißes Pulver (0,76 g, 89%) erhalten wurde, Smp.: 279-281ºC;
  • MS(CI): 478.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · H&sub2;O · 0,3 CH&sub3;OH:
  • C H N berechnet: 60,06; 4,02; 8,31; gefunden: 60,14; 3,90; 8,34;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,68 (s, 1H, austauschbar), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,35- 7,24 (m, 6H), 6,94-6,91 (m, 2H), 5,28 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H).
    • Beispiel 57
  • 7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Natriumsalz. Dies ist das Natriumsalz der in Beispiel 47 hergestellten Verbindung.
  • 7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (hergestellt wie in Beispiel 47 beschrieben, 375,6 mg, 0,925 mmol) wurde in Wasser (20 ml), das 0,1 N Natriumhydroxid (9,25 ml, 0,925 mmol) enthielt, und Methanol (4 ml) durch Verwirbeln und Ultraschallbehandlung aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde durch einen Gelman Glass Acrodisc-Filter (0,45 um) filtriert und das Filtrat zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Isopropanol (10 ml) verrieben, und die resultierende Mischung wurde filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit Isopropanol (5 ml) gewaschen und dann im Hochvakuum bei 100ºC über Nacht getrocknet, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (310,4 mg, 79%) bereitgestellt wurde, Smp.: 369-370ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; · 1,0 Na · 1,70 H&sub2;O · 0,02 (CH&sub3;)&sub2;CHOH:
  • C H N berechnet: 50,32; 3,12; 9,08; gefunden: 50,20; 3,44; 9,21;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
  • Beispiele 58 bis 81 sind anliegend an die Formel- und Schemata-Seiten vor den Ansprüchen dargestellt.
    • Beispiel 82
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-fluorbenzyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer gerührten Suspension aus 2-Pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4- hydroxychinolin-3-carbonsäure (1,068 g, 3,3 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei Umgebungstemperatur wurde Dicyclohexylcarbodiimid (0,795 g, 3,85 mmol) gegeben. Eine Tetrahydrofuran-Lösung (20 ml) mit N-t-Butoxycarbonyl-N'-2-fluorbenzylhydrazin (1,10 g, 4,59 mmol, hergestellt wie in 82c beschrieben) wurde unverzüglich zur obigen Suspension gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Nach Beendigung der Kupplung wurde das Nebenprodukt Harnstoff durch Vakuumfiltration entfernt. Teilweise Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie unter Einsatz von 5% Methanol in Methylenchlorid lieferte das gewünschte Hydrazid (1,67 g, 3,0 mmol, 92%). Zu dem in Tetrahydrofuran (80 ml) suspendierten Hydrazid wurde Methansulfonsäure (9,0 ml, 139 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt und dann in Eiswasser (600 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde isoliert, getrocknet, und mit Methanol (20 ml) verrieben/ultraschallbehandelt und isoliert, um nach Trocknen im Vakuum bei 50ºC 0,733 g (65,9%) der Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff zu liefern, Smp.: > 300ºC;
  • MS(CI): 372 (M+H).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub3;FCl:
  • C H N berechnet: 58,16; 2,98; 11,30; gefunden: 57,81; 3,20; 11,08;
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,68 (s, 1H, austauschbar), 11,96 (s, 1H, austauschbar), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,15-7,32 (m, 4H), 5,17 (s, 2H).
  • a) Der Ausgangsstoff 2-Pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure wurde in der folgen den Weise hergestellt:
  • Zu einer Suspension aus 3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor- 4-hydroxychinolin (2,52 g, 7,5 mmol) in entionisiertem Wasser (40 ml) wurde eine Lösung (20 ml) aus wäßrigem Kaliumhydroxid (882 mg, 15,75 mmol) getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion auf 60ºC erwärmt. Nach 3 h wurde die Reaktion zur Entfernung einer geringen Menge an unlöslichem Material filtriert. Das Filtrat wurde dann auf pH 1 angesäuert, was einen weißen Niederschlag lieferte. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Wasser gewaschen und bei 30ºC für 16 h im Vakuum getrocknet. Dies lieferte die gewünschte Titelverbindung (1,5 g, 64%) als weißen Feststoff, Smp. = 225-8ºC;
  • MS(CI): 321 (M+H).
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52-3,57 (m, 2H), 3,17-3,19 (m, 2H), 1,83-1,98 (m, 4H).
  • b) Der Ausgangsstoff 3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor- 4-hydroxychinolin wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • Zu einer Suspension aus 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2- carbonsäure (2,25 g, 8,0 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer N&sub2;-Atmosphäre wurden Dicyclohexylcarbodiimid (1,65 g, 8,0 mmol) und Pyrrolidin (0,596 g, 8,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde für 15 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Nebenprodukt Harnstoff durch Filtration entfernt wurde. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Einsatz von 5% Methanol in Chloroform gereinigt, wodurch die Titelverbindung (2,52 g, 94,3%) als brauner Feststoff bereitgestellt wurde, Smp. = 215ºC;
  • MS(CI): 335 (M+H).
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,27-3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m, 4H).
  • Der Ausgangsstoff N-t-Butoxycarbonyl-N'-2-fluorbenzylhydrazin wurde in der folgenden Weise hergestellt:
  • c) Zu einer Mischung aus t-Butylcarbazat (17,84 g, 135 mmol) und 2-Fluorbenzylbromid (3,2 ml, 26,5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml), erwärmt auf 50ºC, wurde Triethylamin (7,4 ml, 53,1 mmol) gegeben. Nach Rühren für 30 min bei 50ºC wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie unter Einsatz von 1 : 1 Diethylether: Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Dies lieferte die Titelverbindung (5,13 g, 80%) als weißen Feststoff;
  • MS(CI): 241 (M+H).
  • 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,27 (br s, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 4,48 (br s, 1H), 3,87-3,94 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
    • Beispiel 83
  • 7-Chlor-1-hydroxy-3-(3-nitrophenyl)-3,4,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-4,10-dion
  • Die Titelverbindung wurde allgemein wie in Beispiel 14 aufgeführt unter Verwendung der geeigneten entsprechenden Vorstufen zur Herstellung der Titelverbindung hergestellt, wobei Butanol anstelle von Ethanol verwendet wurde. Ebenfalls wurde das Produkt vor der Behandlung in Methanol mit Methansulfonsäure isoliert.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;N&sub4;O&sub5;Cl:
  • C H N berechnet: 53,07; 2,36; 11,02; gefunden: 53,55; 2,54; 10,94;
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80-7,91 (m, 1H), 8,18- 8,36 (m, 4H), 8,64 (s, 1H), 12,71 (br s, 1H), 13,36 (br s, 1H).
  • MS(CI): 385 (M+H).
  • Smp. (ºC): > 250.
    • Beispiel 84
  • 7-Chlor-2-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Die Titelverbindung wurde allgemein wie in Beispiel 15 aufgeführt hergestellt, wobei die geeigneten entsprechenden Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub3;ClF:
  • C H N berechnet: 53,57; 3,07; 14,56; gefunden: 53,55; 2,94; 14,44;
  • NMR (DMSO-d&sub6;): 7,18-7,32 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 4H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 12,09 (br s, 1H), 12,92 (br s, 1H).
  • MS(CI): 358 (M+H).
  • Smp. (ºC): > 250.
  • Beispiele 85 bis 94 wurden allgemein wie in Beispiel 35 aufgeführt hergestellt, wobei die geeigneten entsprechenden Vorstufenen verwendet wurden. Die physikalischen Daten und Ausbeuten aus der Acylhydrazid- Vorstufe sind in Tabelle 2 in den Seiten vor den Ansprüchen angegeben.
  • Beispiele 95 bis 103 wurden allgemein wie in Beispiel 80 aufgeführt hergestellt, wobei die geeigneten entsprechenden Vorstufenen verwendet wurden und die physikalischen Daten und Ausbeuten aus den 2-Pyrrolidiriochinolin-Vorstufen in Tabelle 3 vor den Ansprüchen angegeben sind.
    • Beispiel 104
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2,5-Bihydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Eine Suspension aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2,5-dimethoxyphenyl)- 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,5618 g, 1,4 mmol) wurde in 50 ml 49%iger Bromwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Nach ca. 45 min wurde die Suspension zu einer orangefarbenen Lösung. Nach 2 h im Rückfluß zeigte HPLC-Analyse, daß die Reaktion beendet war. Beim Abkühlen lieferte die Lösung einen Niederschlag, der durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen wurde, bis die wäßrige Waschlösung nicht länger sauer war. Der Feststoff wurde dann in 4 ml von 45%igem Cholinhydroxid in Methanol aufgelöst und durch einen Büchner-Trichter mit feiner Fritte zur Entfernung etwaiger teilchenförmiger Stoffe filtriert. Ansäuerung mit konzentrierter HCl lieferte einen braunen Niederschlag, der durch Filtration entfernt wurde. Der nasse Feststoff wurde in Methanol aufgelöst, und das Lösungsmittel wurde unter Erhalt des gewünschten Produkts (0,230 g, 44,3%) als brauner Feststoff verdampft.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub5;Cl · 0,7 HBr:
  • C H N berechnet: 47,55; 2,75; 9,78; gefunden: 47,85; 3,85; 9,70;
  • Chemische Ionisierung: m+1: 372
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 12,65 (br s, 1H, austauschbar), 8,2 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,12 (s, 1H), 7,47 (d, 1H J = 9,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H).
    • Beispiel 105
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Eine Suspension aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,400 g, 1,04 mmol) in 50 ml 1 N KOH wurde über einen Zeitraum von 5 h zum Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktion über HPLC verfolgt wurde. Die ursprüngliche Suspension wurde langsam zu einer gelben Lösung. Die vollständige Konvertierung zu einem neuen Stoff war nach 5 h Rückfluß gemäß Beurteilung über HPLC erreicht. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Ein Niederschlag bildete sich direkt nach der Ansäuerung und wurde durch Abnutschen entfernt. Der gelbe Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und dann in einer 1 : 1-Lösung aus Ethanol: Methanol suspendiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 50ºC entfernt. Dies wurde wiederholt, bis das gelbe Pulver ein freifließender Feststoff war, was 0,400 g (100%) des gewünschten Produkts lieferte.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;N&sub3;O&sub5;Cl · 2,7 HCl:
  • C H N berechnet: 44,38; 2,87; 9,15; gefunden: 44,83; 2,65; 8,71;
  • Chemische Ionisierung: m+1: 384
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 13,04 (br s, 1H, austauschbar), 12,20 (br s, 1H, austauschbar), 8,1 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,465 (d, 1H).
    • Beispiel 106
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer 50 ml-Lösung aus 5 : 1 48% HBr : Methansulfonsäure wurde 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (1,0328 g, 27,9 mmol) gegeben. Die resultierende Suspension wurde für 3,5 h auf 110ºC erhitzt. HPLC-Analyse ergab eine vollständige Konvertierung zu einem neuen Stoff. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der gelbe Feststoff wurde zweimal mit 100 ml-Portionen von destilliertem Wasser, gefolgt von 200 ml einer 1 : 1-Lösung von THF : Ether gewaschen. Dieser Stoff wurde dann mit Hexan gewaschen, bis der gelbe Feststoff freifließend war. Dieser Feststoff wurde für 72 h luftgetrocknet, bevor er analysiert wurde. Keine prozentuale Ausbeute wurde für diese Reaktion aufgezeichnet.
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub9;N&sub3;O&sub4;Cl&sub2; · 2,3 HBr:
  • C H N berechnet: 35,43; 1,97; 7,29; gefunden: 35,40; 1,95; 6,85;
  • Chemische Ionisierung: m+1: 390
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 8,73 Hz), 6,8 (d, 2H), J = 8,73).
    • Beispiel 107
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxamidophenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • In einen 50 ml-Rundkolben wurde 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)- 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,2040 g, 0,558 mmol) gegeben. Dieses wurde in 6 ml H&sub2;SO&sub4; aufgelöst und auf 50ºC erwärmt. Die warme Lösung wurde dann auf 10,0 g gestoßenes Eis unter Erhalt eines gelben Feststoffs gegossen. Der Feststoff wurde aus der wäßrigen Lösung durch Abnutschen entfernt und mit 60 ml destilliertem Wasser, gefolgt von 30 ml 0,1 N NaHCO&sub3; gewaschen. Die resultierende gelbe Paste wurde in 1 : 1 Ethanol : Methanol suspendiert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, bis der Feststoff freifließend war. Zusätzliches Waschen mit 60 ml Methanol, gefolgt von 200 ml THF lieferte einen gelben Feststoff, der freifließend war. Nach zusätzlichem Lufttrocknen wurde 0,187 g (87,7%) des gewünschten Produkts als gelber Feststoff gewonnen.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub4;O&sub4;Cl · 1,3 H&sub2;SO&sub4;:
  • C H N berechnet: 42,37; 2,68; 10,98; gefunden: 42,75; 3,10; 10,61;
  • FAB: m+1: 277,2, 257,1, 299,1, 383,1.
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 8,23 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,49), 7,465 (d, J = 8,49 Hz).
    • Beispiel 108
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-tetrazolphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu 10 ml NMP wurde 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-cyanophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,5 g, 1,37 mmol) gegeben, gefolgt von Triethylamin (0,206 g, 1,57 mmol) und Natriumazid (0,534 g; 8,22 mmol). Diese Suspension wurde über einen Zeitraum von 6 h kräftig gerührt und auf 170ºC erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte eine HPLC- Analyse, daß die Reaktion vollständig war. Die Lösung abkühlen gelassen, und es begann sich ein Niederschlag zu bilden. Zur abgekühlten Suspension wurde Diethylether gegeben, bis kein weiterer Niederschlag beobachtet wurde. Der Feststoff wurde durch Abnutschen entfernt und mit Ether gewaschen, bis der Feststoff ein freifließendes braunes Pulver war. Dieses wurde dann in 100 ml 1 N HCl zur Entfernung von etwaigem überschüssigem Natriumazid und Triethylaminhydrochlorid suspendiert. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit einer 1 : 1 Methanol: Ether-Lösung gewaschen, bis der braune Feststoff ein freifließendes Pulver war. Nach zusätzlichem Lufttrocknen wurde 0,552 g (99,1%) des gewünschten Produkts gewonnen.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;N&sub4;O&sub4;Cl · 2,4 H&sub2;O:
  • C H N berechnet: 47,93; 3,30; 21,73; gefunden: 47,36; 3,32; 10,57;
  • FAB: m+1: 277,2, 257,1.
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;): 12,10 (br s, 1H austauschbar), 8,19- 8,12 (m, 4H), 8,065 ts, 1H), 7,85 (d, 3H, J = 9,00 Hz).
    • Beispiel 109
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-N,N-diethylcarboxamidophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b] chinolin-1,10-dion
  • In 20 ml wasserfreiem THF wurde 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4- carboxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,3436 g, 0,897 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu dieser Suspension wurde SOCl&sub2; (0,13 ml, 1,79 mmol) gegeben. Dies wurde dann über einen Zeitraum von 60 min zum Rückfluß erhitzt, und zu diesem Zeitpunkt wurde dann 1 ml DMF hinzugegeben. Bei Zugabe des DMF wurde die Suspension augenblicklich zu einer hellgelben Lösung, die sich schließlich zu einer gelben Suspension nach 5 min zurückverwandelte. Das THF wurde unter reduziertem Druck entfernt, und 10 ml DMF wurden bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die resultierende dunkelorangefarbene Lösung wurde auf -10ºC gekühlt. Dazu wurde Diethylamin gegeben (0,27 ml, 2,69 mmol). Direkt nach der Zugabe des Diethylamins bildete sich ein dunkelroter Niederschlag. Diese Suspension wurde kalt gehalten, während 50 ml 1 N HCl langsam neben 50 ml von gesättigtem NaCl hinzugegeben wurden, was einen gelben Niederschlag lieferte. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und mit 200 ml Wasser gewaschen, gefolgt von 1000 ml Ether. Zusätzliches Waschen mit 4 : 1 Ether: Methanol lieferte einen freifließenden Feststoff. Nach zusätzlichem Lufttrocknen wurde das gewünschte Produkt (0,1485 g, 38,1%) als gelber Feststoff erhalten.
  • Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub4;O&sub4;Cl · 1,7 HCl:
  • C H N berechnet: 52,75; 4,16; 11,18; gefunden: 52,63; 4,45; 10,85;
  • Chemische Ionisierung: m+1: 439.
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 12,90 (br s, 1H, austauschbar), 12,08 (br s, 1H, austauschbar), 8,21 (s, 1H, J = 9,00), 8,11 (s, 1H), 87,67 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H, J = 6,15), 3,47-3,25 (br m, 4H), 1,15 (br s, 6H).
    • Beispiel 110
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxymethylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu 50 ml absolutem Methanol wurde 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxyphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,30 g, 0,785 mmol) gegeben. Zu dieser weißen Suspension wurden 2 Tropfen konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gegeben, und die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt, wobei die Reaktion über HPLC über einen Zeitraum von 26 h verfolgt wurde. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf die Suspension mit 100 ml Ether verdünnt wurde, wodurch zusätzlicher Niederschlag erzeugt wurde. Der Niederschlag wurde durch Abnutschen entfernt und mit 50 ml 7 : 1 Ether: Methanol gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde das gewünschte Produkt (0,327 g, 100%) als weißer Feststoff erhalten.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub3;O&sub5;Cl · 1,5 HCl:
  • C H N berechnet: 50,43; 3,01; 9,21; gefunden: 50,91; 3,60; 9,36;
  • Chemische Ionisierung: m+1: 398.
  • 300 MHz Protonen-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d): 8,15 (d, 1H, J = 9,00), 8,05 (d, 3H), 7,75 (d, 2H, J = 9,00 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 9,00), 3,87 (s, 3H).
    • Beispiel 111
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxooxazolidinylethyl)- 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Natriumhydrid, 60%ig in Mineralöl (150 mg, 3,75 mmol), wurde mit trockenem Hexan gewaschen und in Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. 4,4-Dimethyloxazolin-2,5-dion (580 mg, 4,5 mmol) wurde portionsweise während 15 min bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 15 bis 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Ausgangsstoff 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-bromethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde schnell auf 150ºC erwärmt. Nach ca. 3 h bei dieser Temperatur wurde die Wärme entfernt, und die Reaktionsmischung wurde in eiskalte 1 N HCl (100 ml) gegossen. Diese Mischung wurde ca. 5 bis 10 min gerührt und abgenutscht. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ether gewaschen und dann vakuumgetrocknet, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (280 mg = 67%) geliefert wurde.
    • Beispiel 112
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methyl-2-hydroxypropionamidoethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (9740-178-1)
  • Der Ausgangsstoff 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4,4-dimethyl-2,5-dioxooxazolidinylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (400 mg, 0,95 mmol) wurde in Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. Dazu wurde 1 N NaOH (2,0 ml) gegeben. Eine klare Lösung resultierte, die für 2 h auf 50ºC erwärmt wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurde 1,2 N HCl (5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für weitere 30 min bei 50ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ein weißer Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und unter Erhalt der gewünschten Verbindung als weißer Feststoff (330 mg = 89%) getrocknet.
    • Beispiel 113
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer Suspension aus NaSCH&sub3; (230 mg, 3,2 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde in einer Portion 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-bromethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion als trockenes Pulver gegeben. Diese Mischung wurde für ca. 3 h zum vorsichtigen Rückfluß erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Wärme entfernt, und die Reaktionsmischung wurde in eiskalte 1,2 N HCl (100 ml) gegossen und für ca. 1 h gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde vakuumfiltriert und mit Wasser und Ether gewaschen und dann bei 50ºC unter Erhalt von 330 mg (91%) eines schmutzigweißen Pulvers vakuumgetrocknet. Smp: = 275-277ºC.
  • MS: 338 (M+1).
  • NMR: 2,11 (s, 3H), 2,79 (t, 2H, J = 7,13), 4,09 (t, 2H, J = 7,08), 7,42 (dd, 1H, J1 = 8,59, J2 = 1,6), 8,57 (d, 1H, J = 1,77), 8,13 (d, 1H, J = 8,64), 11,8 (brs, 1H), 12,64 (brs, 1H).
    • Beispiel 114
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylsulfonylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer Lösung aus 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylthioethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion (0,11 g, 0,33 mmol) in Methanol (5 ml), gerührt bei Raumtemperatur, wurde OXONE, eine Monopersulfat-Verbindung (250 mg, 1,0 mmol), aufgelöst in Wasser (1 ml), gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 17 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Rohprodukt wurde erneut mit warmem Wasser zur vollständigen Entfernung des Oxidationsmittels gerührt. Filtration und Vakuumtrocknen lieferten das analytisch reine Produkt als weißen Feststoff. Isoliert 95 mg, 75%.
    • Beispiel 115
  • 7-Chlor-4-hydroxy-2-(thiophen-2-ylmethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion
  • Zu einer Lösung aus 2-(Thiophen-2-ylmethyl)-t-butylcarbazat (1,0 g, 4,4 mmol) und 2-Pyrrolamido-3-carboxy-7-chlorchinolin-4-on (1,2 g, 3,6 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml), gerührt bei Raumtemperatur, wurde Diisopropylcarbodiimid (0,84 ml, 5,4 mmol) gegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt und dann in einen zweiten Reaktionskolben abgenutzscht. Zum Filtrat (gerührt bei Raumtemperatur) wurde Methansulfonsäure (12 ml, 185 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 17 h gerührt. DC-Analyse zu diesem Zeitpunkt zeigte eine vollständige Reaktion an. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen. Diese Suspension wurde ca. 15 min gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Ether gewaschen und dann unter Erhalt der gewünschten, analytisch reinen Verbindung (1,1 g, 84%) vakuumgetrocknet.
  • Die physikalischen Daten für die Beispiele 111 bis 144 sind in den Tabellen 4 bis 8 vor den Ansprüchen angegeben.
  • (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkylamino-Verbindungen werden leicht mit Benzoylchloriden zur Bildung der Alkylbenzamid-PQDs umgesetzt. Z. B. wurde R¹ als 2-Ethylbenzamid-Derivat hergestellt und ist aktiv als Glycin-Rezeptor-Antagonist.
    • Beispiel 145
  • Das Folgende veranschaulicht repräsentative pharmazeutische Arzneiformen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, z. B. wie in einem der vorhergehenden Beispiele veranschaulicht (nachfolgend als "Verbindung X" bezeichnet), enthalten, zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung bei Menschen:
  • (a) Tablette mg/Tablette
  • Verbindung X 50,0
  • Mannit, USP 223,75
  • Croscarmellose-Natrium 6,0
  • Maisstärke 15,0
  • Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), USP 2,25
  • Magnesiumstearat 3,0
  • (b) Kapsel
  • Verbindung X 10,0
  • Mannit, USP 488,5
  • Croscarmellose-Natrium 15,0
  • Magnesiumstearat 1,5
  • Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche, auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannte Verfahren erhalten werden. Die Tabletten können durch herkömmliche Mittel magensaftresistent umhüllt werden, z. B. indem ein Überzug aus Celluloseacetatphthalat bereitgestellt wird.
    • Beispiel 146
  • Dies ist ein Beispiel für eine zur parenteralen Verwendung geeignete Formulierung, hergestellt mit der Verbindung aus Beispiel 2:
  • Parenterale Formulierung: mg/ml
  • Verbindung 10,0
  • Meglumin 19,5
  • Wasserfreie Dextrose 39,5
  • Steriles Wasser für die Injektion
  • in genügender Menge auf 1 ml
  • Die Lösung wurde durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt, die auf dem pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind. Allgemeine Formulierungen für diese Klasse von Verbindungen und ihre Salze, anders als für acylierte Verbindungen, können durch Solubilisierung der Wirkverbindung in einer wäßrigen Meglumin- (N-Methylglucamin-) Lösung hergestellt werden, die eine äquimolare Menge oder, falls die Solubilisierung schwierig ist, einen molaren Überschuß von Meglumin relativ zur Verbindung enthält. Cholinsalze sind bevorzugt zur Verwendung in der Herstellung von Formulierungen.
  • Arzneimittelzusatzstoffe wie Dextrose können zur Einstellung der Osmolalität der Formulierung hinzugegeben werden. Wasser zur Injektion wird hinzugegeben, um die Lösung auf das Endvolumen zu bringen. Alternativ können andere Amin-Basen wie Tromethamin oder 1-Arginin zur Solubilisierung der Wirkverbindung verwendet werden.
    • Beispiel 147
  • Eine Formulierung wird wie in Beispiel 146 hergestellt, außer daß das Cholinsalz der Verbindung X anstelle der Verbindung aus Beispiel 2 verwendet wird.
    • Beispiel 148
  • Eine Formulierung wird hergestellt, die eine 5%ige wäßrige Dextrose- Lösung umfaßt, eingestellt auf 10 mg/ml bezüglich des Cholinsalzes der Verbindung X.
  • Die vorhergehenden Beispiele werden als nicht-einschränkend betrachtet, und somit können die Verbindungen der Formel (I) oder (I') (oder (II) oder (III)) und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Schlaganfall und den anderen hier bezeichneten Erkrankungen verwendet werden. Die folgenden Schemata und Formeln werden zur Erläuterung angegeben, wie die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden können. Die in den Beispielen 5, 7, 9, 16, 18 und 20 dargestellten Verbindungen waren inaktiv im in-vitro-Glycin- Rezeptor-Assay und sind speziell von den Verbindungen der Formel (I) oder (III) ausgenommen.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß den zuvor beschriebenen Beispielen (angegeben unter Syntheseverfahren) hergestellt, wobei die entsprechenden Acylhydrazide als Ausgangsstoffe verwendet wurden. Die Acylhydrazide wurden gemäß den in Beispiel 41a) und Beispiel 47c) für die 7-Chlor- bzw. 5,7-Dichlor-substituierten Isomere beschriebenen Verfahren hergestellt. Für die Acylhydrazid-Synthesen wurden die entsprechenden Acylhydrazine anstelle des in den Beispielen 41a) und 47c) verwendeten 4-Chlor-2-methylphenylhydrazins bzw. 2,4-Dimethylphenylhydrazins eingesetzt. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • ¹ Diese Verbindung wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von 15% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • ² a) Die Cyclisierung des entsprechenden Acylhydrazids wurde wie in Beispiel 41 durchgeführt, außer mit dem Doppelten der angegebenen Konzentration des Acylhydrazids.
  • b) Diese Verbindung wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gemäß dem folgenden Verfahren gereinigt: Ca. 1 g der rohen N-2- und N-3-Aryl-Isomermischung, erhalten aus der Cyclisierung des entsprechenden Acylhydrazids gemäß dem in Beispiel 41 umrissenen Verfahren, wurde in wäßrigem 1 M Cholinhydroxid (4 ml) aufgelöst und die resultierende Lösung mit Methanol (4 ml) verdünnt. Diese Lösung wurde auf eine Dynamax C#60A-Säule (41,4 mm · 25 cm) mit einer Schutzsäule (41,4 mm · 5 cm) injiziert (10 ml Injektionsschleife). Die Fließgeschwindigkeit betrug 50 ml/min, und die mobile Anfangsphase war 40% Methanol/Puffer (Puffer = 0,1% Trifluoressigsäure, eingestellt mit Triethylamin auf pH 3). Gradienten von 40 zu 60% Methanol/Puffer über 25 min und 60 zu 100% über die nächsten 10 min, gefolgt von einer Methanol-Spülung (100%, 15 min) wurden verwendet. Die Fließgeschwindigkeit wurde während der Methanol-Spülung auf 70 ml/min erhöht. Detektion erfolgte bei 230 nm und das gewünschte Produkt eluierte bei 5 bis 10 min in einem großen Peak. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktion wurde mit Salzsäure (1 N) auf pH 1 unter Erhalt einer Suspension verdünnt. Diese Suspension wurde an einem Rotationsverdampfer zur Entfernung des Methanols aufkonzentriert, und die resultierende Suspension wurde filtriert und die gesammelten Feststoffe mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wodurch das gewünschte 2-Aryl-Isomer bereitgestellt wurde. Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • ³ Diese Verbindung wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gemäß dem Verfahren in Fußnote 2 b) gereinigt.
  • &sup4; a) Die Cyclisierung des entsprechenden Acylhydrazids wurde wie in Beispiel 41 durchgeführt, außer mit dem Doppelten der angegebenen Konzentration des Acylhydrazids.
  • b) Diese Verbindung wurde unter Verwendung von präparativer HPLC gemäß dem Verfahren in Fußnote 2 b) gereinigt. Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurden allgemein wie in Beispiel 35 aufgeführt hergestellt, wobei die geeigneten entsprechenden Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. (Ausbeute ist aus dem Acylhydrazid) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 2 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 82 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. (Ausbeuten sind gesamt aus dem 3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 3 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 111 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung) Tabelle 4 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 112 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 113 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. Tabelle 6 Tabelle 6 (Fortsetzung)
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 114 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. Tabelle 7
  • Die folgenden Beispiele wurde allgemein wie in Beispiel 115 aufgeführt hergestellt, wobei geeignete entsprechende Vorstufen zur Herstellung der aufgeführten Verbindungen verwendet wurden. Tabelle 8 Tabelle 8 (Fortsetzung) Formeln Formeln (Fortsetzung) Schema 1 und 2
  • Die Isomere können durch fraktionierte Ansäuerung von Meglumin/Cholin-Lösungen getrennt werden. Schema 3 und 4 Schema 5 Schema 6 Schema 7

Claims (19)

1. Verbindung der Formel (II) oder pharmazeutisch akzeptables Salz oder Tautomer davon:
worin:
Z ausgewählt ist aus: O, S oder NH;
Ring A ausgewählt ist aus einem ortho-kondensierten aromatischen oder heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder substituiert an einem oder mehreren Ringkohlenstoffatomen mit R&sup4;, worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, O(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR' besteht;
R¹ -(CH&sub2;)nL ist, worin
L ausgewählt ist aus:
Phenyl oder Benz-Derivaten davon und entweder unsubstituiert oder mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, -O-(C&sub0;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", CO&sub2;R', -CONR'R", -SOmR', -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Oxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy, das einen ortho an den Phenyl- Ring gebundenen cyclischen Ring bilden kann, Aryloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyloxy- (C&sub1;&submin;&sub4;)-alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy- (C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, -(C&sub1;&submin;&sub4;)- Perfluoralkyl, -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxy), -(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)COOR, -(CH)nNR'R"COOR', worin n 1-4 ist, -(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)OR', -NR'(CH&sub2;)nCOOR', -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl);
Heteroaryl, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Derivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol, Isothiazol, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol, oder denjenigen Gruppen, die 4 Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl-Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl-Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
n 0 ist;
R ausgewählt ist aus H oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl;
R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, worin Alkyl Alkenyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) und Alkinyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) einschließt; (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, Phenyl- (C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, Heterocyclus-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl- oder Heteroaryl-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, worin Phenyl oder Heteroaryl wie oben definiert ist und/oder Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, oder Aryl- oder Heteroaryl-Benz-Derivaten davon, und jedes der obigen gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist mit Halogen, H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, Phenyl, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, OH, O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", S(O)mR' oder SO&sub2;NR'R", worin NR'R" gegebenenfalls einen N-Alkyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-oxyalkyl-(C&sub2;&submin;&sub3;)-Ring mit N bilden kann;
m ausgewählt ist aus 0 bis 2.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin L ausgewählt ist aus: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Isopropylphenyl, Naphthyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 5-Methoxy-3-pyridyl, 4-S(O)mR'-Phenyl, worin m 0 bis 2 ist und R' Methyl ist; 3-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl, 2- Methyl-4-chlorphenyl, 3-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,5-Trifluormethylphenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Jodphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 2-Methyl-4-hydroxyphenyl, 4-Ethylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Oxybenzylphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 4-Vinylphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2-Methyl-4-fluorphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Carboxyphenyl, 4-Carboxamidophenyl, 4-(N,N-Diethylcarboxamido)phenyl, 4-Cyanophenyl oder 4-Tetrazolphenyl.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion; und
7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
4. 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-N-Methylglucaminsalz;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Natriumsalz; und
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion-Cholinsalz.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, die 7-Chlor-4-hydroxy-2-(4- methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10- dion-Natriumsalz ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
7-Chlor-4-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
4-Hydroxy-8-nitro-2-phenyl-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-chlorphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-isopropylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7,9-Dichlor-4-hydroxy-2-phenyl-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(1-naphthyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
2-(4-Bromphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-hydroxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion; und
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methoxypyrid-5-yl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
2-(4-Benzyloxyphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7,9-Dichlor-2-(2,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,5-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3-chlorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-methylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-thiomethoxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3-chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,3-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-ethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-fluor-2-methylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-jodphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(4-brom-2-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(3,5-ditrifluormethylphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-2-(2,5-difluorphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-nitrophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-trifluormethylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-sulfonylmethylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2,5-dihydroxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxamidophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-tetrazolphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion; und
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-N,N-diethylcarboxamidophenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
7-Chlor-2-(4-ethoxyphenyl)-4-hydroxy-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-isopropylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion; und
7-Chlor-4-hydroxy-2-(4-carboxymethylphenyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion;
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend:
(a) Behandeln einer Verbindung der Formel (V) oder (XIV):
mit einer Säure, ausgewählt aus einer Niederalkyl-(C&sub1;&submin;&sub4;)-sulfonsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel; oder
(b) Behandeln einer Verbindung der Formel (XVIII):
R', R" bilden zusammen mit N einen cyclischen Ring
mit einem Kupplungsreagens, ausgewählt aus einem Diimid mit einem disubstituierten Hydrazin der Formel R¹-NHNHC(O)Ot-Butyl in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure; oder
(c) weiteres Behandeln einer Verbindung der Formel (II) gemäß Anspruch 2, worin die Verbindung einen mit einer Methoxy-Gruppe oder -Gruppen substituierten Phenyl-Ring enthält, mit einer Säure zur Bildung eines oder mehrerer phenolischer Substituenten, oder weiteres Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung eine Nicht-Salz-Form ist, mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base zur Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, oder weiteres Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung einen mit einer oder mehreren Cyano-Gruppen substituierten Phenyl-Ring enthält, mit (i) einer Base zur Bildung eines oder mehrerer Carbonsäure-Substituenten oder (ii) einer Säure zur Bildung eines Amid-Substituenten oder (iii) einem Azid zur Bildung eines Tetrazol- Substituenten, worin die Carbonsäure-Einheit ferner mit einem Halogenierungsmittel und einem substituierten Amin der Formel HNR'R" zur Bildung eines substituierten Amid-Substituenten behandelt werden kann oder die Carbonsäure-Einheit ferner mit einem Alkohol (C&sub1;&submin;&sub6;) in Gegenwart einer Säure zur Bildung eines Ester-Substituenten (C&sub1;&submin;&sub6;) behandelt werden kann; oder
(d) weiteres Behandeln einer Verbindung der Formel (II), worin die Verbindung eine Sulfid-Einheit enthält, mit einem Oxidationsmittel unter den geeigneten Bedingungen zur Bildung einer S(O)&sub1;- oder S(O)&sub2;-Einheit.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 7-Chlor-4-hydroxy-2- (4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin- 1,10-dion oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelzusatzstoff oder einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff.
13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung in der Medizin.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von ischämischer Schädigung in einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von neurologischer Schädigung, die mit Erreger-Aminosäuren verbunden ist, in einem Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schlaganfall oder epileptischen Krämpfen oder Krankheiten oder Störungen, die mit übermäßigem Einströmen von Calcium in das Gehirn verbunden sind.
17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Störungen.
18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neurologischen Störungen.
19. Verbindung der Formel (XIX) oder (XX):
R², R³ bilden zusammen mit N einen cyclischen Ring, R&sup5; ist t-Butyl oder ein voluminöser Alkyl-Substituent
R², R³ bilden zusammen mit N einen cyclischen Ring
worin:
Z ausgewählt ist aus O, S oder NH oder die Z-Gruppe, wenn der B-Ring N tautomerisiert oder der B-Ring reduziert ist, aus H, OH, SH oder NH&sub2; ausgewählt sein kann,
Ring A ausgewählt ist aus einem ortho-kondensierten aromatischen oder heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring, ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, Furyl, Pyrrolyl oder Thienyl, entweder unsubstituiert oder substituiert an einem oder mehreren Ring-Kohlenstoffatomen mit R&sup4;, worin R&sup4; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NO&sub2;, CN, (C&sub1;&submin;&sub3;)-Perfluoralkyl, OH, OCF&sub3;, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, O- (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R", SO&sub2;NR'R" oder SOmR', einer heterocyclischen Gruppe, NR'COR", COR", NR'CO&sub2;R", CO&sub2;R', CONR'R" besteht;
R¹ -(CH&sub2;)nL ist, worin L M ist;
M:
Phenyl oder Benz-Derivate davon ist und entweder unsubstituiert oder mit 1, 2, 3 oder 4 Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl, -O-(C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkinyl, -O-(C&sub0;&submin;&sub6;-Alkyl)phenyl, -OH, -Halogen, -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-CF&sub3;, -NH(CO)R', -(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, -NR'R", -CO&sub2;R', -CONR'R", mR', -SO&sub2;NR'R", (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy(C&sub1;&submin;&sub6;)- alkyloxy-, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Oxy(C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy, das einen ortho an den Phenyl-Ring gebundenen cyclischen Ring bilden kann, Aryloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;)- alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub4;) -alkyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)-Alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyloxy-, -O(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)NR'R", -O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Perfluoralkyl, -(C&sub1;&submin;&sub4;)- Perfluoralkyl, -NR'(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy), -NR (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylhydroxy), -(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -O(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)COOR', -(CH)nNR'R"COOR', worin n 1-4 ist, -(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)NR'R", -(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)OR', -NR'(CH&sub2;)nCOOR', -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -S(O)m(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl), -NR'(C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)oxy(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl);
Heteroaryl ist, worin Heteroaryl ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten aromatischen Spezies und Benz-Berivaten davon, einschließlich Pyridyl, Thienyl, Furanyl, oder denjenigen Gruppen, die zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Pyrazol, Imidazol, Isoxazol, Oxazol, Thiazol oder Isothiazol (und oxidierten Versionen davon, ausgewählt aus S(O)m' worin m 1 bis 2 ist), Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, oder denjenigen Gruppen, die drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, O oder S, wie Triazol oder Oxadiazol oder Triazin, oder denjenigen Gruppen, die 4 Heteroatome enthalten, wie Tetrazol, worin das N an der Heteroaryl- Gruppe gegebenenfalls mit R substituiert ist und die substituierten aromatischen Substituenten typische Aromaten-Substituenten einschließen, ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Halogen oder Cyano, und die Heteroaryl- Gruppe an -(CH&sub2;)n über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom an der Heteroaryl-Gruppe gebunden ist;
n 0 ist;
R ausgewählt ist aus H oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl;
R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, worin Alkyl Alkenyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) und Alkinyl-(C&sub2;&submin;&sub4;) einschließt; (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, Phenyl- (C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, Heterocyclus-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl- oder Heteroaryl-(C&sub0;&submin;&sub4;)-alkyl-, worin Phenyl oder Heteroaryl wie oben definiert ist und Heterocyclus ausgewählt ist aus einem 5- und/oder 6- und/oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, N oder S, oder Aryl- oder Heteroaryl-Benz-Derivaten davon, und jedes der obigen gegebenenfalls an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert ist mit Halogen, H, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub3;&submin;&sub6;)-Cycloalkyl, Phenyl, NO&sub2;, CN, CF&sub3;, OH, O-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, NR'R"S(O)mR' oder SO&sub2;NR'R", worin NR'R" gegebenenfalls einen N-Alkyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)-oxyalkyl-(C&sub2;&submin;&sub3;)-Ring mit N bilden kann;
m ausgewählt ist 0 bis 2.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111266A (en) * 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
GB9422894D0 (en) * 1994-11-12 1995-01-04 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
US6214826B1 (en) 1994-11-12 2001-04-10 Zeneca Limited Pyridazino quinoline compounds
GB9507318D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Zeneca Ltd Alpha substituted pyridazino quinoline compounds
US20030176435A1 (en) * 2002-12-17 2003-09-18 Brown Dean Gordon Compounds and methods for the treatment of pain
EP1577311A1 (de) * 1999-12-23 2005-09-21 AstraZeneca AB Salze von Pyridazino-Quinolin Derivat und Verwendung zur Behandlung von Schmerz
JP2003518500A (ja) * 1999-12-23 2003-06-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 痛みの処置のための方法および組成物
US6730675B2 (en) 1999-12-23 2004-05-04 Astrazeneca Ab Compounds and methods for the treatment of pain
PL356664A1 (en) * 1999-12-23 2004-06-28 Astrazeneca Ab Compound and method for the treatment of pain
AU2566201A (en) * 1999-12-23 2001-07-09 Astrazeneca Ab Compounds and methods for the treatment of pain
JP2003519148A (ja) * 1999-12-23 2003-06-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 痛みの処置のための化合物および方法
AU2566101A (en) * 1999-12-23 2001-07-09 Astrazeneca Ab Compounds and methods for the treatment of pain
RU2238094C2 (ru) * 1999-12-23 2004-10-20 Астразенека Аб Способ и композиция для лечения боли
US6787547B2 (en) 1999-12-23 2004-09-07 Astrazeneca Ab Compound and method for the treatment of pain
US6943165B2 (en) * 1999-12-23 2005-09-13 Astrazeneca Ab Compound and method for the treatment of pain
ATE321045T1 (de) * 1999-12-23 2006-04-15 Methoden und zusammensetzungen zur behandlung von schmerzen
US6403818B1 (en) 2000-02-28 2002-06-11 Eisai Co., Ltd. Process for producing α-hydroxy-carbonyl compound
EP1325002B1 (de) 2000-09-29 2006-05-24 AstraZeneca AB 1,2,5,10-tetrahydropyridazino¬4,5-b|chinolin-1,10-dione und ihre anwendung in der behandlung von schmerzen
AU2002214441A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Astrazeneca Ab 1,2,5,10-tetrahydropyridazino(4,5-b)quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain
AU2001292499A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Astrazeneca Ab 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino(4,5-b)quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain
WO2002026741A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Astrazeneca Ab 1,2,5,10-TETRAHYDROPYRIDAZINO[4,5-b]QUINOLINE-1,10-DIONES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF PAIN
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
CZ20033510A3 (cs) * 2001-05-31 2005-01-12 Sanofi-Aventis Aminochinolinové a aminopyridinové deriváty a jejich použití jako adenosinových A3 ligandů
US8592421B2 (en) 2003-08-04 2013-11-26 Valery Khazhmuratovich Zhilov Cyclic bioisosters of purine system derivatives and a pharmaceutical composition based thereon
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SI2489659T1 (en) 2004-06-24 2018-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2007075901A2 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
MX370450B (es) 2014-10-07 2019-12-13 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia de transmembrana en fibrosis quistica.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8814458D0 (en) * 1988-06-17 1988-07-20 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB9208511D0 (en) * 1991-05-09 1992-06-03 Ici Plc Compounds
GB9109972D0 (en) * 1991-05-09 1991-07-03 Ici Plc Therapeutic compounds
IL111266A (en) * 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
GB9422894D0 (en) * 1994-11-12 1995-01-04 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
GB9507318D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Zeneca Ltd Alpha substituted pyridazino quinoline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU6899998A (en) 1998-07-30
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DK1004582T3 (da) 2005-08-15
US5744471A (en) 1998-04-28
EP1004582B1 (de) 2005-05-18

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