DE69428202T2

DE69428202T2 - Enzymzusammensetzungen und verfahren zur kontaktlinsenreinigung

Info

Publication number: DE69428202T2
Application number: DE69428202T
Authority: DE
Inventors: W. Huth
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Surgical Vision Inc
Priority date: 1993-06-17
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 2002-06-27
Anticipated expiration: 2014-06-17
Also published as: JP3594308B2; ATE205245T1; CA2165074A1; WO1995000621A1; ES2161773T3; HUT72713A; US5630884A; HU9502006D0; IL109705A; EP0703968B1; EP0703968A1; AU7208794A; AU697386B2; JPH08511882A; ZA944287B; HU220151B; US6165954A; IL109705A0; DE69428202D1; US5746838A

Description

Ausgangspunkt der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft enzymhaltige Zusammensetzungen und Verfahren, die derartige enzymhaltige Zusammensetzungen zur Kontaktlinsenreinigung verwenden. Die Erfindung betrifft insbesondere solche enzymhaltigen Zusammensetzungen und Kontaktlinsen-Reinigungsverfahren, die enzymhaltige Zusammensetzungen verwenden, und die eine Deaktivierung des Enzyms Vorsehen, nachdem die Kontaktlinse wirksam enzymatisch gereinigt wurde.
Das Wachstum der Kontaktlinsenindustrie hat zu einer dramatischen Zunahme der Anzahl von Kontaktlinsenpflegesystemen geführt. Ein Ziel der Linsenpflege-Industrie besteht darin, Linsenpflegesysteme zu vereinfachen, während zur selben Zeit für eine effektive, qualitativ hochwertige Pflege und ein sicheres und komfortables Trägen der behandelten Kontaktlinsen gesorgt wird.
Im normalen Verlauf des Tragens von Kontaktlinsen weist Debris bzw. Zell- und Gewebsbruchstücke, wie beispielsweise Tränenfilm und proteinartige, ölige, talgartige und verwandte organische Materialien eine Neigung dazu auf, sich auf der Kontaktlinsenoberfläche abzulagern und anzusammeln. Als Teil der Routinepflege einer Kontaktlinse sollte diese zur Entfernung der Debris gereinigt werden. Wenn, diese Debris nicht entfernt wird, wird das Tragen der Linsen unangenehm und kann das Auge sogar schädigen.
Ein Ansatz zur Entfernung der Debris-Ansammlung von Kontaktlinsen bestand darin, die Debris-belasteten Linsen einer enzymatischen Wirkung zu unterwerfen. Beispielsweise offenbart Karageozian U.S. Patent Nr. 3 910 296 die Verwendung von Proteasen zum Reinigen von Kontaktlinsen.
Ogata, U.S. Patent Nr. 4 285 738 offenbart die Verwendung von Zusammensetzungen, die Harnstoff und/oder ein saures Salz von Guanidin, ein Reduktionsmittel und ein proteolytisches Enzym mit oder ohne zusätzlichem Erhitzen umfassen, um Kontaktlinsen zu reinigen. Offenbarte proteolytische Enzyme schließen Papain, Trypsin, Alpha-Chymotrypsin, Proriase P von S. griseus und Proteinase von B. subtilis ein.
Anderson, U.S. Patent Nr. 4 521 254, offenbart Verfahren und Zusammensetzungen zum Reinigen von Kontaktlinsen, die eine Endopeptidase wie beispielsweise Bromelain und ein Carboxypeptidase-Enzym umfassen.
Schaefer, U.S. Patent Nr. 4 609 493, offenbart Kontaktlinsen- Reinigungszusammensetzungen, die ein proteolytisches Enzym, einen anionischen oberflächenaktiven Stoff, einen Kalzium- Komplexbildner und Harnstoff enthalten. Der Kalzium- Komplexbildner ist als Hauptbestandteil zur Linsenreinigung offenbart, der die Aktivität des Enzyms nicht signifikant verringert. Bevorzugte Ehzyma sind Pankreatin und Papain.
Ogunbiyi, U.S. Patent Nr. 4 614 549, offenbart Verfähren zum Reinigen und thermischen Desinfizieren von Kontaktlinsen und zum. Deaktivieren der Enzyme, die für dieses Verfahren verwendet werden, durch Verwendung proteolytischer Enzyme in wäßrigen Lösungen, die auf eine erhöhte Temperatur zwischen 60ºC und 100ºC erhitzt werden.
Ogunbiyi, U.S. Patent Nr. 4 614 549, offenbart die Verwendung von Aktivator-freien proteolytischen Enzymen mikrobieller Herkunft ebenso wie Komplexbildner wie beispielsweise Salze von Ethylendiamintetraacetat (EDTA), um Metall-Ionen in Lösung zu binden, wie beispielsweise Kalzium, die ansonsten mit Linsen- Protein reagieren könnten und sich auf Linsen-Oberfläche ansammeln könnten.
Ogunbiyi, U.S. Patent Nr. 4 690 773 offenbart Verfahren zum Reinigen von Kontaktlinsen mit einer Aktivator-freien Enzymlösung, die eine wäßrige Lösung mit einer Protease umfaßt, die von einem Bazillus-, Streptomyces- oder Aspergillus- Mikroorganismus abgeleitet ist bzw. abstammt. Die mikrobiellen Proteasen, die hierin offenbart sind, erfordern keine zusätzlichen Aktivatoren oder Stabilisatoren und werden nicht gehemmt, wenn sie in Gegenwart eines Komplexbildners vorliegen. Dieses Patent offenbart, daß Enzyme, die durch Komplexbildner gehemmt werden, im allgemeinen zur Verwendung mit Kontaktlinsen nicht zufriedenstellend sind. Ebenfalls offenbart dieses Patent, daß Proteasen in einem pH-Bereich von 5 bis 8,5 aktiv sein sollten.
Huth et al. erneute U.S. Patenterteilung (Patent Reissue) Nr. 32 672 offenbart Verfahren zum gleichzeitigen Reinigen und Desinfizieren Von Kontaktlinsen unter Verwendung einer desinfizierenden Menge an Peroxid und Peroxid-aktiven Enzymen. Neutrale, saure oder alkalische Enzyme, wie beispielsweise Metallo-Proteasen, können verwendet werden.
Mowrey-McKee, U.S. Patent Nr. 5 096 607 offenbart Verfahren zum gleichzeitigen Reinigen und Desinfizieren von Kontaktlinsen Unter Verwendung polymerer quatenärer bzw. quartärer Ammoniumsalze oder Biguaniden, ein proteolytisches Enzym und, ein wäßriges System, in dem der osmotische Wert auf ein Niveau eingestellt wird, das die Aktivität des antimikrobiellen Mittels im wesentlichen nicht hemmt. Dieses Patent offenbart, daß zusätzliche Bestandteile, wie beispielsweise Komplexbildner und/oder Maskierungsmittel dem Enzym zugesetzt werden können oder in dieses eingebaut werden können, die die Aktivität des Enzyms im wesentlichen nicht verringern.
Weitere Beispiele von Linsenreinigungszusammensetzungen, die Enzyme enthalten, sind in der EP-A-0 093 784, GB-A-2 117 534 und WO-A-92 15334 offenbart.
Keines der vorher erwähnten Patente offenbart Verfahren oder Zusammensetzungen zum Inaktivieren von Reinigungs-Enzymen über ionische Regulatoren bei Fehlen eines Hitze- bzw. Wärmeinputs.
Ein wichtiges Anliegen bezüglich der enzymatischen Reinigungssysteme, die gegenwärtig verwendet werden, ist der Bedarf, das Enzym von der Linse vor Anordnung der gereinigten Linse im Auge zu entfernen. Ein Anordnen einer Linse im Auge, die mit Reinigungsenzym kontaminiert ist, kann für das Auge potentiell schädlich sein. Dieses potentielle Problem wird, wenn überhaupt, durch Freispülen der Kontaktlinse von Reinigungsenzym vor dem Anordnen der Reinigungslinse im Auge vermieden. Jedoch kann dieser Spülschritt die Compliance bzw. Befolgung des Benutzers in nachteiliger Weise beeinflussen, weil der Benutzer ein derartiges Spülen als nicht notwendig erachtet und als Folge wirksames Enzym im Auge anordnet. Zusätzlich kann in einigen Fällen ein Freispülen der Kontaktlinse von Reinigungsenzym nicht ausreichend sein, um Unbehagen, Reizung und schädliche Wirkungen auf das Auge wegen Linsen-gebundenem wirksamem Enzym zu eliminieren, das von der Kontaktlinse in das Auge desorbiert oder eluiert werden kann.
Ein zusätzliches Anliegen, das enzymatische Reinigungssysteme betrifft, die gegenwärtig verwendet werden, besteht darin, daß die Linsen oftmals zwischen Daumen und Zeigefinger oder auf der Handfläche gerieben werden, um locker anhaftende Debris zu entfernen, die noch auf der Kontaktlinse zurückbleibt. Ein Rubbeln von Linsen verursacht oftmals eine Tränenbildung und somit den Verlust der Linse. Die Debrismenge, die auf den Linsen zurückbleibt, steht in bezug zur Reinigungsleistung der Enzymzusammensetzung, die wiederum zur Konzentration an Enzym, die verwendet wird, in bezug steht. Gegenwärtige Enzymzusammensetzungen müssen geringere Enzymkonzentrationen verwenden, um eine mögliche Schädigung der Augenoberfläche zu vermeiden, wenn sie in den Augen angeordnet werden. Es wäre vorteilhaft, ein System bereitzustellen, bei dem die Linse wirksam ohne ein derartiges Reiben gereinigt wird.

Zusammenfassung der Erfindung

Neue Kontaktlinsenbehandlungssysteme wurden herausgefunden. Die vorliegenden Systeme schließen die Verwendung von Enzymen ein, vorzugsweise schnellere und/oder effizientere Enzyme und enzymhaltige Zubereitungen, um Kontaktlinsen zu reinigen, während die Risiken des Linsenreibens und auch Einbringen von aktivem Reinigungsenzym in das Auge reduziert und sogar eliminiert werden. Die vorliegenden Systeme erfordern weiterhin kein Reiben und/oder Spülender gereinigten Kontaktlinse vor den, Anordnen der Linse im Auge. In anderen Worten ist die gereinigte Kontaktlinse in einer Ausführungsform dazu geeignet, direkt aus dem enzymhaltigen flüssigen Medium entnommen zu werden, in dem die enzymatische Reinigung stattfindet und in das Auge zum sicheren und angenehmen Tragen eingesetzt zu werden, ohne das Risiko, die Linse zu beschädigen oder eine schädigende Menge an wirksamem Reinigungsenzym in dem Auge anzuordnen. Die vorliegende Erfindung macht sich aktivitätsregulierende Bestandteile zunutze, die den Spiegel von Aktiv : Lty verschiedener Kontaktlinsenteinigungs-Enzyme steuern. Somit kann durch Kontrolle der Aktivitäts-regulierenden Bestandteile, denen die Enzyme ausgesetzt werden, eine wirksame enzymatische Reinigung der Kontaktlinse erzielt werden und darauf können die Enzyme effektiv deaktiviert werden, so daß die Enzyme inaktiv bleiben und vorzugsweise im wesentlichen harmlos bleiben, beispielsweise in der Umgebung, die im Auge vorliegt. Die vorliegenden Systeme sind relativ einfach herzustellen, schließen oftmals herkömmliche und im Handel erhältliche Bestandteile ein und sind sehr einfach anzuwenden, und stellen daher eine gute Benutzer-Compliance bereit. Zusätzlich können die vorliegenden Systeme Bestandteile einschließen, die zum Desinfizieren von Kontaktlinsen wirksam sind, beispielsweise während die Linsen enzymatisch gereinigt werden. Derartige "Einschritt-Systeme" zum Reinigen und Desinfizieren von Kontaktlinsen sind nicht nur effektiv, sondern auch bequem und einfach anzuwenden, wodurch die Benutzer-Compliance weiter erhöht Wird.
Bei einem umfassenden Grundgedanken der vorliegenden Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die zum Reinigen von Kontaktlinsen brauchbar sind und einen Enzym-Bestandteil und einen Aktivitäts-regulierenden Bestandteil umfassen. Der Enzym-Bestandteil liegt in einer Menge vor, die, wenn sie in ein flüssiges Medium freigesetzt wird, zur Entfernung von Debris von einer Kontaktlinse, die sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist. Der Aktivitäts-regulierende Bestandteil, ein ionischer und/oder anorganischer Aktivitäts-regulierender Bestandteil und/oder ein regulierender Bestandteil mit Metall- Komplexbildungsaktivität liegt in einer Menge vor die, wenn sie in ein flüssiges Medium freigesetzt wird, zur Deaktivierung des in dem flüssigen Medium vorliegenden Enzymbestandteils wirksam ist. Bei einer Ausführungsform können und sind vorzugsweise derartige Zusammensetzungen so strukturiert, daß der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium eine Zeitspanne freigesetzt wird, bevor der Aktivitäts-regulierende Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird. Diese Zeitspanne ist ausreichend, um dem enzymatischen Bestandteil zu ermöglichen, Debris wirksam zu entfernen, vorzugsweise um zumindest eine Debris-Art vollständig von einer Kontaktlinse zu entfernen, die in das flüssige. Medium vor oder zum selben Zeitpunkt eingebracht wird, zu dem der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird. Alternativ kann der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium ungefähr zum selben Zeitpunkt wie der Aktivitäts-regulierende Bestandteil freigesetzt werden. Bei dieser Ausführungsform kann die Interaktion/Reaktion zwischen dem Aktivitäts-regulierenden Bestandteil und dem Enzym- Bestandteil stattfinden, während der Enzym-Bestandteil Zellreste von der Kontaktlinse entfernt und ist langsam genug, eine ausreichende Linsenreinigung, Debris-Entfernung zu ermöglichen, die vor oder gleichzeitig mit der Enzym- Bestandteildeaktivierung stattfindet.
Unter Verwendung der hierin beschriebenen Zusammensetzungen kann man die gereinigte Kontaktlinse aus dem flüssigen Medium entfernen, nachdem der Aktivitäts-regulierende Bestandteil den Enzym-Bestandteil deaktiviert hat und sicher die Kontaktlinse im Äuge anordnen mit oder ohne dazwischenliegenden Reib- und/oder Spülschritten. Wirkungsvollere Enzymbestandteile und/oder größere Mengen an Enzymbestandteilen, als sie herkömmlicher Weise verwendet werden, um eine Kontaktlinse zu reinigen, können in zufriedenstellender Weise und sicher gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wodurch der Bedarf für einen getrennten Kontaktlinse-Reibeschritt eliminiert wird. Mengen an Enzym-Bestandteil, die zumindest ungefähr 200 % oder zumindest ungefähr 400% oder mehr (auf Grundlage der Enzymaktivität) der herkömmlich verwendeten. Menge an Enzym- Bestandteil gleich ist, können verwendet werden.
Die vorliegenden Verfahren zum Reinigen von Kontaktlinsen können Zusammensetzungen verwenden, wie sie hierin beschrieben sind. Beispielsweise umfassen bei einer Ausführungsform derartige Verfahren das Einführen einer Kontaktlinse in ein flüssiges Medium und das Einführen einer Zusammensetzung, wie oben beschreiben, in das flüssige Medium. Die Kontaktlinse wird vorzugsweise in das flüssige Medium zur im wesentlichen selben Zeit eingebracht, wie die Zusammensetzung in das flüssige Medium eingebracht wird. Die vorliegenden Verfahren stellen effektiv gereinigte Kontaktlinsen bereit, die direkt aus dem flüssigen Medium zum sicheren und bequemen Tragen in das Auge eingesetzt werden können.
Bei einer sehr nützlichen Ausführungsform schließt das flüssige Medium einen desinfizierenden Bestandteil in einer Menge ein, die zur Desinfektion der Kontaktlinse, die sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist. In dieser Ausführungsform wird die Kontaktlinse sowohl gereinigt als auch desinfiziert. Derartige "Einschritt-" Reinigungs- und Desinfektionssysteme sind wirksam und für den Kontaktlinsenträger einfach anzuwenden.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung kann bei allen Kontaktlinsen, wie beispielsweise konventionellen harten, weichen, starren, gasdurchlässigen und Silikon-Linsen angewendet werden. Die Erfindung wird vorzugsweise bei weichen Linsen angewendet, wie beispielsweise denen, die üblicherweise als Hydrogel-Linsen bezeichnet werden, und die aus Monomeren wie beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Glycerylmethacrylat, Methacrylsäure oder Säure-Estern und dergleichen hergestellt werden. Hydrogel-Linsen absorbieren typischer Weise signifikante Wassermengen, beispielsweise im Bereich von ungefähr 38 bis ungefähr 80 Gew.-Prozent oder mehr.
Die vorliegende Erfindung verwendet im allgemeinen eine wirksame Menge an Enzym-Bestandteil, um Debris von einer Kontaktlinse zu entfernen. Unter den Typen von Debris, die sich während der normalen Verwendung auf einer Kontaktlinse bilden, befindet sich Debris auf Protein-Basis, Debris auf Mucin- Basis, Debris auf Lipid-Basis und Debris auf Kohlenhydrat- Basis. Eine oder mehrere Typen von Debris können auf einer einzigen Kontaktlinse vorliegen.
Die spezielle Menge eines Enzym-Bestandteils, der verwendet wird, hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich beispielsweise dem speziellen Enzym oder den Enzymen, die verwendet werden, der Aktivität des Enzyms oder der Enzyme, der Reinheit des Enzyms, der Menge und Art der auf der Linse abgelagerten Debris und der erwünschten Einweich-Periode, der Art und Konzentration des Desinfektionsmittels, falls vorhanden, der spezifischen Art der Linsen ebenso wie anderen wohl bekannten Faktoren.
Das flüssige Medium sollte vorzugsweise ausreichend Enzym enthalten, um zwischen ungefähr 0,0001 bis 0,5 Anson. Aktivitätseinheiten pro einzelner Linsen-Behandlung bereitstellen, bevorzugter zwischen 0,0010 und 0,05 und noch mehr bevorzugt zwischen 0,0020 und 0,020 Anson-Einheiten pro einzelner Linsen-Behandlung in 1 bis 10 ml flüssigem Medium. Die präzise Enzymmenge auf Basis von Gewicht pro Einheits-Volumen flüssiges Medium hängt beispielsweise von der Reinheit des Enzyms ab und es mag letztlich ein Bedarf bestehen, diese auf einer Menge-um-Menge- (lot-by-lot) Grundlage zu bestimmen.
Der Aktivitäts-regulierende Bestandteil liegt in einer Menge vor, die, wenn sie in das flüssige Medium freigesetzt wird, das den Enzym-Bestandteil enthält, zum Deaktivieren des Enzym- Bestandteils wirksam ist. Natürlich sollte der Aktivitätsregulierende Bestandteil so ausgewählt werden, daß der spezielle Enzym-Bestandteil verwendet wird. Ein Aktivitätsregulierender Bestandteil kann gegen ein oder mehrere bestimmte Enzyme wirksam sein, wohingegen er nicht gegen andere Enzyme wirksam ist. Es ist somit von Bedeutung, daß das richtige Paar aus Enzym-Bestandteil/Aktivitäts-regulierendem Bestandteil ausgewählt wird. Zusätzlich sollte der Aktivitätsregulierende Bestandteil so ausgewählt werden, daß er im wesentlichen keine nachteilige Wirkung auf die Linse, die behandelt wird oder auf die Augen des Trägers der behandelten Kontaktlinse aufweist.
Verschiedene spezielle Klassen von Paaren aus Enzym- Bestandteil/Aktivitäts-regulierendem Bestandteil sind hierin ausführlich beschrieben. Es sollte jedoch erwähnt werden, daß der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung derartig beschaffen ist, daß er im allgemeinen die Deaktivierung eines Kontaktilinsenreinigungs-Enzym-Bestandteils im flüssigen Medium, das die Kontaktlinse enthält, während und/oder nach der Kontaktlinsenreinigung vorsieht. Auf diese Weise kann die gereinigte Kontaktlinse aus diesem deaktivierten enzymhaltigen flüssigen Medium entfernt und direkt im Auge des Kontaktlinsenträgers für ein sicheres und bequemes Tragen angeordnet werden. Es existiert ein nur geringes oder gar kein Risiko einer Linsenschädigung vom Reiben oder von einer Beschädigung der Augenoberfläche durch den aktiven Enzym-Bestandteil. Der Umfang der vorliegenden Erfindung schließt ebenfalls Enzym- Bestandteile ein, die durch die Aktivitäts-regulierenden Bestandteile, die im Auge vorliegen, inaktiviert werden kann. Beispielsweise kann eine im sauren wirksame Protease, die nur bei einem pH von weniger als 6 aktiv ist, zusammen mit einem Desinfektionsmittel in einer schwach sauer gepufferten Lösung verwendet werden, um Kontaktlinsen gleichzeitig zu reinigen und zu desinfizieren. Nach einem derartigen Reinigen und Desinfizieren können die Linsen direkt in die Augen ohne Spülen der im Sauren wirksamen Protease von den Linsen angeordnet werden. Bei dieser Ausführungsform erhöhen die im Auge natürlich vorkommenden pH-Puffer den pH schnell auf einen Wert von oberhalb 6, wobei diese Abnahme der Azidität die im Sauren wirksame Protease inaktiviert.
Bei einer Ausführungsform ist das Paar aus Enzym-Bestandteil Aktivitäts-regulierendem Bestandteil so ausgewählt, daß der Aktivitäts-regulierende Bestandteil: einen ionischen und/oder anorganischen Bestandteil und/oder einen Metall- Komplexbildner-Bestandteil in einer Menge umfaßt, die zur Inaktivierung des Enyzm-Bestandteils wirksam ist.
Bei einer Ausführungsform wird das Paar aus Enzym- Bestandteil/ionische und/oder anorganische Aktivitäts- regulierendem Bestandteil (IIARC) so ausgewählt, daß der Enzym-Bestandteil ein im sauren wirksames Enzym umfaßt und der IIARC, der vorzugsweise Hydroxyl-Ionen umfaßt, zur Veränderung, beispielsweise Reduzierung der Azidität eines flüssigen Mediums, das das im Sauren wirksame Enzym enthält, auf ein Niveau wirksam ist, bei dem das im Sauren wirksame Enzym im wesentlichen inaktiv ist. Dieses "inaktive" Aziditätsniveau liegt vorzugsweise im pH-Bereich von ungefähr 6,0 bis ungefähr 8,5, was ungefähr dem physiologischen pH-Bereich für Menschen entspricht. Somit kann die gereinigte Kontaktlinse, nachdem der im Sauren wirksame Enzymbestandteil deaktiviert wurde, aus dem flüssigen Medium entfernt werden, das nunmehr einen physiologisch akzeptablen pH aufweist und direkt in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen eingesetzt werden. Alternativ kann die gereinigte Kontaktlinse, die ein wäßriges Medium einchließt, das restlichen im Sauren wirksamen Enzym-Bestandteil enthält, in das Auge eingesetzt werden, vorausgesetzt, daß das flüssige Medium schwach sauer gepuffert ist. In diesem Fall stellen die im Auge natürlich vorkommenden pH-Puffer den pH schnell auf ein Niveau von über ungefähr 6,0 ein und inaktivieren somit im wesentlichen das im Sauren wirksame Enzym.
Verschiedene im Sauren wirksame Enzyme können verwendet werden. Der Enzym-Bestandteil ist vorzugsweise bei einem, pH im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 5, bevorzugter ungefähr 3 bis ungefähr 5 wirksam. Spezielle Beispiele von im Sauren wirksamen Enzymen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Pepsin, Gastricsin, Chymosin (Rennin), Cathepsin D, gentechnisch veränderte Enzyme, wie beispielsweise Subtilisine, mit sauren pH- Aktivitätsprofilen, die saure Protease von Rhizopus Chinensis, die aus Scytalidium lignicolum (ATCC 24568) und Lentinus edodes TMI-563 isolierte Protease B, die aus Ganoderna lucidum IFO4912, Pleurotus cornucopia, Pleurotus astreatus IFO 7051, Flammulina velutipes IFO 7046 und Lintinus edodes IFO 4902 isolierte saure Proteasen ein, saure Proteasen, die aus Zellen und im Kulturmedium von Sulfolobus acidocaldarius (Thermopsin), Sulfolobus solataricus und Thermoplasma acidophilum isoliert wurden, saure Protease aus Penicillium roqueforti, saure Pilzproteasen wie beispielsweise Penicillopepsin aus Penicillium janthinellum, Aspergillopeptidase A aus Aspergillus saitoi, saure Endothia Protease von Endothia parasitin, Mucor Rennine von Mucor michei und dergleichen und Gemische hiervon ein.
Wenn der Enzym-Bestandteil im Sauren wirksam ist wird der Bestandteil zur Aziditätseinstellung so ausgewählt, daß er den Aktivitäts-regulierenden Bestandteil, beispielsweise Hydroxyl- Ionen bereitstellt. Der Bestandteil zur Säureeinstellung kann beispielsweise aus Basen (basische Bestandteile), basischen Salzen, basischen Puffern und Gemischen hiervon ausgewählt sein, bevorzugter aus basischen Puffern und Gemischen hiervon. Spezielle Beispiele von brauchbaren. Bestandteilen zur Aziditätseinstellung schließen diejenigen ein, die bei physiologisch kompatiblen pH's ophtalmisch akzeptabel sind. Ein Material ist ophtalmisch akzeptabel, wenn es im Auge ohne Verursachung irgend einer schädlichen Wirkung auf das Auge angeordnet werden kann. Beispiele von brauchbaren. Bestandteilen zur Aziditätseinstellung schließen Alkalimetall-Hydroxide, Alkalimetall-Karbonate, alkalische Metall-Bikarbonate, Erdalkalimetall-Hydroxide, Erdalkalimetall-Karbonate, Borate, Natrium- und Kaliumphosphate, Aminosäure-Puffer und dergleichen und Gemische hiervon ein. Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Menge an Bestandteil zur Aziditätseinstellung ist derartig, daß ausreichend Aktivitäts-regulierender Bestandteil bereitgestellt wird, um die Azidität des, flüssigen Mediums ausreichend reduziert zu halten, so daß der im Sauren wirksame Enzym-Bestandteil im wesentlichen inaktiv ist.
Bei einer nützlichen Ausführungsform ist das Paar aus im Sauren wirksamem Enzym-Bestandteil/IIARC in einem Bestandteil zur Aziditätserhöhung in einer Menge eingeschlossen, die, wenn sie in das flüssige Medium freigesetzt ist, zur Steigerung der Azidität des flüssigen Mediums auf ein Niveau wirksam ist, auf dem das im Sauren wirksame Enzym aktiv ist. Das oben erwähnte Paar und der die Azidität erhöhende Bestandteil liegen vorzugsweise in einer Zusammensetzung vor, die so strukturiert ist, daß der die Azidität erhöhende Bestandteil vor oder zur selben Zeit freigesetzt wird, zu der das im Sauren wirksame Enzym in das flüssige Medium freigesetzt wird. Bei dieser Ausführungsform wird das flüssige Medium, das einen pH im Bereich von ungefähr 6,5 bis 8 aufweisen kann, der Wirkung des die. Azidität steigernden Bestandteils unterworfen, der die Azidität des flüssigen Mediums vorzugsweise auf einen pH in einem Bereich von ungefähr 2 oder ungefähr 3 bis ungefähr 5 anhebt. Der im Sauren wirksame Enzym-Bestandteil reinigt dann die Kontaktlinse effektiv. Nachdem diese Reinigung eingetreten ist, wird der Bestandteil zur Aziditätseinstellung in das flüssige Medium freigesetzt, um einen Aktivitäts-regulierenden Bestandteil bereitzustellen, so daß die Azidität des flüssigen Mediums vorzugsweise auf einen pH reduziert wird, der im Bereich von ungefähr 6 bis ungefähr 8,5 liegt. Auf diese Weise wird die Azidität des flüssigen Mediums so kontrolliert, daß die Kontaktlinse effektiv gereinigt wird und daß darauf der im Sauren wirksame Enzym-Bestandteil wirksam inaktiviert oder deaktiviert wird.
Beispiele von brauchbaren die Azidität erhöhenden Bestandteile schließen Säuren (saure Bestandteile), saure Salze, saure Puffer und Gemische hiervon, vorzugsweise saure Puffer und Gemische hiervon ein. Beispiele brauchbarer Bestandteile zur Aziditätserhöhung schließen Salzsäure, Borsäure, Weinsäure, Citronensäure und Gemische hiervon ein.
Die Menge des Bestandteils zur Aziditätserhöhung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist so beschaffen, daß die Azidität des flüssigen Mediums, das verwendet wird, auf ein Niveau angehoben wird, auf dem der Enzym-Bestandteil wirksam ist. Die speziellen Mengen des Bestandteils zur Aziditätserhöhung variieren abhängig von dem Bestandteil zur Aziditätserhöhung der verwendet wird, von der Menge und Zusammensetzung des verwendeten flüssigen Mediums und dergleichen Faktoren.
Bei einer weiteren speziellen Ausführungsform wird das Paar aus Enzym-Bestandteil/aktivitäts-regulierendem Bestandteil so ausgewählt, daß der Enzym-Bestandteil gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metall-Bestandteil empfindlich ist und der aktivitäts-regulierende Bestandteil diesen Metall-Bestandteil umfaßt. Bei dieser Ausführungsform ist das Vorliegen des Metall-Bestandteils oftmals wirksam, um den Enzym-Bestandteil permanent oder temporär zu deaktivieren. Ob, oder ob nicht die Deaktivierung umgekehrt werden kann (oder temporär ist), hängt unter anderen Faktoren vom speziellen Enzym oder den Enzymen ab, die verwendet werden. Im Fall von Enzymen, die durch ionische Metall-Bestandteile deaktiviert werden, kann man einfach bestimmen, ob diese Deaktivierung permanent ist, indem einfach die enzymatische Aktivität getestet wird, nachdem das Enzym von dem ionischen Metall-Bestandteil entfernt wurde. Somit kann der Enzym-Bestandteil wiederum aktiv werden, wenn der deaktivierte (inaktive) Enzym-Bestandteil aus dem flüssigen Medium, das den ionischen Metall-Bestandteil enthält, entfernt und in ein Medium angeordnet wird, das eine ausreichende Menge des Metall-Komplexbildners oder des Bestandteils, wie beispielsweise Ethylendiamintetraessigsäure oder dessen ophtalmisch akzeptable Salze (hierin kollektiv als EDTA bezeichnet) enthält. Natürlich bleibt der Enzymbestandteil inaktiv, wenn nicht ausreichend Metall-Komplexbildner verwendet wird.
Weil viele flüssige Medium, die zur Reinigung oder zur in sonstiger Weise Behandlung von Kontaktlinsen verwendet werden, einen gewisse Menge an Metall-Komplexbildner enthalten, kann es wichtig sein, eine zusätzliche Menge eines Metall- Bestandteils zu verwenden und/oder eine zusätzliche Zeitspanne abzuwarten, um eine ausreichende Deaktivierung des Enzym- Bestandteils in derartigen flüssigen Medien zu erreichen. Man kann zusätzlich durch selektives Auswählen der Art und der Menge des Enzym-Bestandteils, des Metall-Bestandteils und des Metall-Komplexbildners sowohl eine wirksame Kontaktlinsenreinigung als auch eine wirksame Deaktivierung des Enzym- Bestandteils mit oder ohne einem Bestandteil mit verzögerter Freisetzung erreichen.
Bei einer besonders nützlichen Ausführungsform ist der gegenüber einem Metall-Bestandteil empfindliche Enzym-Bestandteil gentechnisch verändert, beispielsweise unter Verwendung herkömmlicher gentechnischer Verfahren, wie beispielsweise DNA- Rekombinationstechniken, so daß er gegenüber einer Deaktivierung durch den ionischen Metall-Bestandteil empfindlich wird. Viele Enzyme können gentechnisch verändert werden, um gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metall-Bestandteil empfindlich zu werden. Beispiele derartiger Enzyme schließen Trypsin, Subtilisin, Chymotrypsin und dergleichen und Gemische hiervon ein.
Der Metall-Bestandteil kann aus einer breiten Vielzahl von Materialien ausgewählt werden, vorausgesetzt, daß ein derartiger Bestandteil den Enzym-Bestandteil, der verwendet wird, effektiv deaktiviert. Besonders brauchbare Beispiele von Metall- Bestandteilen schließen Erdalkalimetall-Bestandteile, Übergangsmetall-Bestandteile, wie beispielsweise Kupferbestandteile, Eisen (beispielsweise Fe³&spplus;)- Bestandteile, Zink- Bestandteile, Magnesium-Bestandteile und dergleichen und Gemische hiervon ein. Zink-Bestandteile sind besonders brauchbar.
Die Menge des verwendeten Metall-Bestandteils sollte so beschaffen sein, daß der Enzym-Bestandteil ausreichend inaktiv bleibt, so daß die enzymhaltige Lösung das Auge nicht gefährdet. Der Metall-Bestandteil liegt vorzugsweise in einer Form vor, die löslich ist, nachdem sie in das flüssige Medium freigesetzt wird. Ein gewisser Überschuß des Metall-Bestandteils kann nützlicherweise zur Erleichterung des Inaktiv-Haltens des gegenüber dem Metall-Bestandteil empfindlichen Enzym- Bestandteils verwendet werden. Jedoch sollten große Überschüsse des Metall-Bestandteils vermieden werden, weil sie unwirtschaftlich sind, und weil sie beispielsweise die behandelte Kontaktlinse oder den Träger der behandelten Kontaktlinse potentiell schädigen. Der Metall-Bestandteil sollte so ausgewählt sein, daß er mit dem vorliegenden System kompatibel ist. Vorzugsweise ist der Metall-Bestandteil bei den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Konzentrationen ophtalmisch akzeptabel.
Bei einer weiteren speziellen Ausführungsform wird der Enzym- Bestandteil durch Vorliegen eines Metalles aktiviert. Somit liegt ein derartiger Metall-aktivierter Enzym-Bestandteil in einer Menge vor, die, wenn sie in ein flüssiges Medium freigesetzt ist, zur Entfernung von Debris von einer Kontaktlinse, die sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist. Der aktivitäts-regulierende Bestandteil, beispielsweise ein Metall-Komplexbildner, der zur Komplexbildung oder in anderer Weise Unwirksammachung des Metalles wirksam ist, das mit dem Metall-aktivierten Enzym-Bestandteil assoziiert ist, liegt in einer Menge vor, die wirksam ist, daß der Metall-aktivierte Enzym-Bestandteil, der sich in dem flüssigen Medium befindet, über eine Zeitspanne hinweg deaktiviert, vorzugsweise im wesentlichen vollständig deaktiviert wird. Diese Zeitspanne ist ausreichend, um dem Metall-aktivierten Enzym-Bestandteil zu ermöglichen, Debris von einer Kontaktlinse effektiv zu entfernen, die vor oder zum selben Zeitpunkt in das flüssige Medium eingebracht wurde, zu dem das Metall-aktivierte Enzym in das flüssige Medium freigesetzt würde.
Obwohl jeder geeignete aktivitäts-regulierende Bestandteil verwendet werden kann, der zur Deaktivierung des Metallaktivierten Enzym-Bestandteils in der Lage ist, wird bevorzugt, daß der aktivitäts-regulierende Bestandteil einen Metall-Komplexbildungs-Bestandteil umfaßt, der über die oben erwähnte Zeitspanne wirksam ist, um mit Metall-Ionen Komplexe zu bilden, beispielsweise durch Komplexbildung mit diesen und/oder Interaktion in anderer Weise nur diesen, um diese dadurch permanent oder temporär unwirksam zu machen, wobei die Metallionen z. B. mit dem Metall assoziiert sind, das zur Aktivierung des Metall-aktivierten Enzym-Bestandteils benötigt wird. Beispiele besonders brauchbarer Metall-aktivierter Enzym-Bestandteile sind diejenigen, die aus Erdalkalimetallaktivierten Proteasen, vorzugsweise Kalzium-aktivierten Proteasen ausgewählt sind.
Beispiele von Metall-Komplexbildnern oder Bestandteilen, die in der vorliegenden Erfindung als aktivitäts-regulierende Bestandteile brauchbar sind, schließen EDTA ein. Andere ophtalmisch akzeptable Metall-Komplexbildner-Bestandteile oder Metall-Maskierungs-Bestandteile, wie beispielsweise bestimmte Polyvinylalkohole, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, vorausgesetzt, daß derartige weitere Bestandteile als aktivitäts-regulierende Bestandteile, wie hierin beschrieben, dienen. Metall-Komplexbildner-Bestandteile können dazu verwendet werden, die Freisetzung der Metall-aktivitätsregulierenden Bestandteile in das flüssige Medium zu verlangsamen oder vorzugsweise zu steuern.
Der aktivitätsregulierende Metall-Komplexbildner-Bestandteil kann in das flüssige Medium zur selben Zeit freigesetzt werden, zu der der Metall-aktivierte Enzym-Bestandteil freigesetzt wird. In diesem Fall ist der deaktivierende (unwirksam machende) Metall-aktivierte Enzym-Bestandteil ausreichend langsam, so daß der Enzym-Bestandteil aktiv bleibt und Debris wirksam von einer Kontaktlinse für eine Zeitspanne entfernt wird. Eventuell wird eine ausreichende Menge des Metalls, das mit dem Metall-aktivierten Enzym-Bestandteil verbunden ist, deaktiviert, vorzugsweise im wesentlichen vollständig deaktiviert.
Bei einer anderen Ausführungsform kann das Metall-aktivierte Enzym im flüssigen Medium, in das die zu reinigende Kontaktlinse eingebracht wird, vorliegen. Der aktivitäts-regulierende Bestandteil kann in das flüssige Medium zum selben Zeitpunkt oder nachdem die Kontaktlinse in das flüssige Medium eingebracht wurde, eingebracht werden. Der aktivitäts-regulierende Bestandteil interagiert über die Zeit hinweg oder beeinträchtigt in irgend einer anderen Weise das Metall, das mit dem Metall-aktivierten Enzym-Bestandteil assoziiert ist, um den Enzym-Bestandteil zu deaktivieren, vorzugsweise im wesentlichen vollständig zu deaktivieren.
Die Menge des Aktivitäts-regulierenden Bestandteils, der erfindungsgemäß zur Deaktivierung eines Metall-aktivierten Enzym-Bestandteils verwendet wird, variiert im breiten Maße und hängt beispielsweise von, der speziellen Art und Menge des Metall-aktivierten Enzym-Bestandteils, der verwendet wird, ab, hängt vom speziellen Aktivitäts-regulierenden Bestandteil der verwendet wird, von der Zeitmenge, während der der Metallaktivierte Enzym-Bestandteil nach Freisetzung des Aktivitätsregulierenden Bestandteils aktiviert werden soll und dergleichen Faktoren ab. Überschüssige Mengen der Aktivitätsregulierenden Bestandteile sollten vermieden werden, weil dies verschwenderisch und unnötig ist und nachteilige Effekte haben kann, beispielsweise auf den Träger der gereinigten Kontaktlinse. Die Menge des aktivitäts-regulierenden Bestandteils, der Verwendet wird, ist vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 200% oder ungefähr 300% der Menge, die zur vollständigen Deaktivierung des Metall-aktivierten Enzym-Bestandteils benötigt wird, die im flüssigen Medium vorliegt.
Der Enzym-Bestandteil kann in flüssiger oder fester Form verwendet werden. Der Enzym-Bestandteil kann in einer festen Form wie beispielsweise als Tabletten, Pillen, Granulate und dergleichen vorgesehen sein, die in das flüssige Medium eingebracht werden.
Zusätzliche Bestandteile können dem Feststoff, der den Enzym- Bestandteil enthält und/oder dem flüssigen Medium zugesetzt oder in dieses eingebaut werden. Beispielsweise können Bestandteile wie Sprudelmittel, Stabilisatoren, Puffermittel, Komplexbildner- oder Maskierungsmittel, Farbstoffe oder Indikatoren, Tonizitätseinstellungsmittel, oberflächenaktive Stoffe und dergleichen verwendet werden. Zusätzlich können Bindemittel, Gleitmittel, Trägerstoffe und andere Trägermaterialien verwendet werden, die normalerweise bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, wenn einen Enzym-Bestandteil enthaltende Tabletten verwendet werden.
Sprudelmittel werden typischerweise verwendet, wenn der Enzym- Bestandteil in fester Form vorgesehen ist. Beispiele geeigneter Sprudelmittel schließen Weinsäure oder Zitronensäure ein, die in Kombination mit einem geeigneten Alkalimetallsalz wie beispielsweise Natriumkarbonat verwendet werden.
Beispiele geeigneter Puffermittel, die in einer einen Enzym- Bestandteil enthaltenden Tablette oder dem flüssigen Medium eingebaut sein können, schließen Alkalimetallsalze wie beispielsweise Kalium oder Natriumkarbonate, Acetate, Borate, Phosphate, Citrate und Hydroxide, und schwache Säuren wie beispielsweise Essigsäure und Borsäure ein. Bevorzugte Puffermittel sind Alkalimetallborate, wie beispielsweise Natriumborat und Kaliumbortat. Zusätzlich können weitere Mittel zur pH- Einstellung verwendet werden, wie beispielsweise anorganische Säuren. Beispielsweise kann Chlorwasserstoff bzw. Salzsäure in Konzentrationen verwendet werden, die für ophtalmische Anwendungen geeignet sind. Im allgemeinen liegen Puffermittel in Mengen von ungefähr 0,01 bis 2,5% (G/V) und vorzugsweise von ungefähr 0,2 bis ungefähr 1,5% (G/V) des flüssigen Mediums vor.
Beispiele bevorzugter Bestandteile zur Metall-Komplexbildung schließen EDTA ein, das normalerweise in Mengen von ungefähr 0,010 bis ungefähr 2,0% (G/V) verwendet wird. Weitere Metall- Komplexbildungs- (oder Maskierungs-) Bestandteile, wie beispielsweise bestimmte. Polyvinylalkohole können ebenfalls verwendet werden. Die Verwendung von mit Metall (Metall-Ionen)- komplexbildenden Bestandteilen sollten unter Berücksichtigung der möglichen Gegenwart eines Metall-Bestandteils, beispielsweise von Metall-Ionen vorgenommen werden, die den Enzym- Bestandteil aktivieren oder den Enzym-Bestandteil inaktivieren können.
Irgendein geeigneter Farb-Bestandteil und/oder Indikator- Bestandteil kann in die vorliegenden Zusammensetzungen eingeschlossen sein, beispielsweise, um das Vorliegen und/oder die Abwesenheit von oxidativen Desinfektionsmitteln, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid anzuzeigen. Ein besonders brauchbarer Indikator-Bestandteil ist Cyanocobalamin. Natürlich können andere herkömmliche Farbstoff-Bestandteile/Indikator-Bestandteile verwendet werden.
Das Tonizitäts-Einstellungsmittel, das ein Bestandteil des flüssigen Mediums bilden kann und das wahlweise in eine Enzym- Bestandteil enthaltende Tablette eingebaut sein kann, wird dazu verwendet, den osmotischen Wert des flüssigen Mediums einzustellen.
Geeignete oberflächenaktive Mittel können entweder kationisch, anionisch, nicht-ionisch oder amphoter sein. Bevorzugte oberflächenaktive Mittel sind neutrale oder nicht ionische oberflächenaktive Stoffe, die in Mengen bis zu 5% (G/V) Vorliegen können. Beispiele geeigneter oberflächenaktiver Stoffe schließen Polyethylenglykolester von Fettsäuren, Polyoxypropylenether von C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;-Alkanen und Polyoxyethylen, Polyoxypropylen- Blockcopolymere von Ethylendiamin (beispielsweise Poloxamin) ein.
Die Bindemittel und Gleitmittel für Zwecke der Enzym- Tablettenherstellung und andere Trägerstoffe, die normalerweise zur Herstellung von Pulvern, Tabletten und dergleichen verwendet werden, können in Tablettenzubereitungen eingebaut sein, die den Enzym-Bestandteil enthalten.
Bei einer sehr brauchbaren Ausführungsform liegt der aktivitätsregulierende Bestandteil in verzögerter Freisetzungsform vor. Somit kann der aktivitäts-regulierende Bestandteil zur selben Zeit in das flüssige Medium eingebracht werden (und als Teil des selben Gegenstands oder Gegenstände, die den Enzym- Bestandteil einschließen), wenn der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium eingebracht wird. Jedoch wird der aktivitätsregulierende Bestandteil erst in das flüssige Medium freigesetzt, nachdem der Enzym-Bestandteil so freigesetzt wurde. Die Freisetzung des aktivitäts-regulierenden Bestandteils wird vorzugsweise für eine Zeitspanne verzögert, die ausreichend ist, um den freigesetzten Enzym-Bestandteil zu entfernen, vorzugsweise vollständig zu entfernen, wobei zumindest eine Art von Debris von einer Kontaktlinse in flüssigem Medium vorliegt. Eine derartige ausreichende Zeit liegt vorzugsweise innerhalb ungefähr 6 Stunden, beispielsweise im Bereich von ungefähr 1 Minute bis ungefähr 6 Stünden, bevorzugt innerhalb ungefähr 4 Stünden, beispielsweise im Bereich von ungefähr 2 Minuten bis ungefähr 4 Stunden.
Obwohl mehrschichtige Tabletten (die einen Kern und eine Hüllschicht einschließen) oder Pillen bevorzugt sind, können die verzögerten Freisetzungs-Formen der vorliegenden Zusammensetzungen in irgend einem anderen geeigneten Gegenstand oder Gegenständen vorliegen, wie beispielsweise Pulvermassen, Granula bzw. Granulate und dergleichen. Die Technologie der verzögerten Freisetzung ist in der Technik wohl bekannt, wie beispielsweise im Text Controlled Drug Delivery, 2. Ausg., Joseph R. Robinson & Vincent H. L. Lee, Herausg., Marcel Dekker, Inc., New York, 1987.
Gegenstände, die ihre Inhaltsstoffe in einer sequentiellen, zeitverzögerten Weise freisetzen sind wohl bekannt und können unter Verwendung herkömmlicher Technologie hergestellt werden. Aus diesem Grund ist eine ausführliche Beschreibung derartiger Gegenstände und einer derartigen Herstellungstechnologie hier nicht dargelegt.
Gemäß einer nützlichen Ausführungsform wird eine Direktverpressung der Kerntabletten-Zubereitung unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungs-Vorrichtungen durchgeführt. Eine Lösung, die den Bestandteil zur verzögerten Freisetzungs enthält wird aufgebracht, beispielsweise auf die Kerntablette unter Verwendung herkömmlicher Beschichtungsvorrichtungen aufgesprüht, wie beispielsweise Beschichtungspfannen oder Fließbetten. Eine Beschichtungspfannen-Vorrichtung ist von Driam, Westdeutschland, Thomas Engineering, Vector Corporation und Key Industries in den Vereinigten Staaten erhältlich. Eine Fließbett-Vorrichtung ist von Glatt Air Techniques, Vector Corporation und Aeromatic ebenso wie von anderen Firmen erhältlich. Unter Verwendung geeigneter Beschichtungsparameter, die beispielsweise von der speziellen Zusammensetzung der Lösung, die den Bestandteil mit verzögerter Freisetzung enthält, von der verwendeten Vorrichtung und von der Kerntablettengröße abhängen, wird eine geeignete Menge eines Bestandteils mit verzögerter Freisetzung auf die Kerntablette aufgebracht, die die erwünschte verzögerte Freisetzungs-Zeit ermöglicht.
Jeder geeignete Bestandteil mit verzögerter Freisetzung oder eine Kombination von Bestandteilen mit verzögerter Freisetzung können verwendet werden, vorausgesetzt, daß der Bestandteil oder die Bestandteile wie hierin beschrieben funktionieren und im wesentlichen keine nachteiligen Wirkungen auf die Bestandteile, die zur Behandlung der Linse, auf die Linse, die behandelt wird und auf den Menschen, der die behandelte Linse trägt, aufweisen. Der verzögerte Freisetzungs-Bestandteil ist vorzugsweise zumindest teilweise, bevorzugter vollständig, wasserlöslich. Der verzögerte Freisetzungs-Bestandteil umfaßt vorzugsweise ein Hauptmenge zumindest eines Polymermaterials. Beispiele brauchbarer verzögerter Freisetzungs-Bestandteile schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, lösliche Celluloseether, wie beispielsweise Methylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Natriumkarboxymethylcellulosen; Celluloseestern, wie beispielsweise Celluloseacetatphtalat Und Hydroxypropylmethylcellulosephtalat; Polymere, die zumindest aus Acrylsäure, Acrylsäureestern, Methacrylsäure oder Methacrylsäureestern wie beispielsweise Methacrylsäure- Methylmethacrylatcopolymer (beispielsweise von Rohm Pharma unter der Marke Eudragit L 100 vertrieben) und Methacrylsäüre- Ethylacrylatcopolymeren (beispielsweise von Rohm Pharma unter der Marke Eudragit L 30D vertrieben) abgeleitet sind; Polymere, die aus Methylvinylether und Maleinsäureanhydrid gewonnen sind; Polyvinylpyrrolidon; Polyvinylalkohole und dergleichen und Gemischen hiervon einschließen.
Das flüssige Medium, das bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung brauchbar ist, liegt vorzugsweise auf Wassergrundlage vor. Das flüssige Medium kann vorzugsweise einen desinfizierenden Bestandteil einschließen. Ein derartiger desinfizierender Bestandteil liegt in einer desinfizierenden Menge vor, insbesondere in einer Menge, die zum Desinfizieren einer Kontaktlinse geeignet ist.
Eine desinfizierende Menge eines Desinfektions-Bestandteils bedeutet eine derartige Menge, daß die mikrobielle Belastung innerhalb einer annehmbaren Einweich-Zeitspanne, beispielsweise 4 Stunden oder weniger, auf ein akzeptables Niveau reduziert wird.
Der desinfizierende Bestandteil kann oxidativ bzw. oxidierend oder nicht-oxidativ sein. Besonders brauchbare Oxidative und Desinfektions-Bestandteile sind Wasserstoffperoxid oder eine oder mehrere andere Peroxy enthaltende Verbindungen, beispielsweise eine oder mehrere andere Peroxide.
Für Wasserstoffperoxid ist eine 0,5% (G/V) Konzentration, beispielsweise in einem wäßrigen flüssigen Medium oftmals als ein desinfizierender Bestandteil wirksam. Es wird bevorzugt, zumindest ungefähr 1,0% oder ungefähr 2,0% (G/V) Wasserstoffperoxid zu verwenden, wobei die Konzentrationen die Desinfektionszeit bezüglich derjenigen der 0,5%-igen (G/V) Peroxidkonzentration reduzieren. Es gibt keine Obergrenze für das Wasserstoffperoxid, das in dieser Erfindung verwendet werden kann, außer derjenigen, daß der desinfizierende Bestandteil im wesentlichen keine nachteilige Wirkung auf die behandelte Kontaktlinse oder auf das Auge des Trägers der behandelten Kontaktlinsen aufweisen sollte. Eine wäßrige Lösung, die ungefähr 3% (G/V) Wasserstoffperoxid enthält, ist sehr brauchbar.
Soweit es andere Peroxide angeht, sollten sie in wirksamen desinfizierenden Konzentrationen verwendet werden.
Wenn ein oxidatives Desinfektionsmittel in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird ein reduzierender oder neutralisierender Bestandteil in einer Menge verwendet, die dazu ausreicht, alle oxidativen Desinfektionsmittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid chemisch zu reduzieren oder im wesentlichen zu neutralisieren.
Derartige reduzierende oder neutralisierende Bestandteile werden vorzugsweise in die Enzym-Bestandteil enthaltende Tablette eingebaut. Das Reduktionsmittel ist im allgemeinen ein nicht toxisches Reduktionsmittel. Reduzierende Bestandteile schließen SH-(Gruppen) enthaltende wasserlösliche niedere Alkohole, organische Amine und Salze hiervon, Aminosäuren und Di- oder Tripeptide, beispielsweise Cystein, Hydrochloridethylester, Glutathion, Homocystein, Carbamoylcystein, Cysteinglycin, 2- Mercaptopropionsäure, 2-Mercaptopropionylglycin, 2-Mercaptoethylaminhydrochlorid, Cystein, n-Acetylcystein, Betamercaptoethanol, Cysteinhydrochlorid, Dithiothreitol, Dithioerythriol, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfid, Thioharnstoff, Sulfite, Pyrosulfite und Dithionite, wie beispielsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze oder schwefelige Säure, pyroschwefelige Säure und Dischwefelsäure, beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalzium- und Magnesiumsalze und Gemische hiervon ein. Die Thiole werden bevorzugt, wobei N- Acetylcystein besonders brauchbar ist.
Im allgemeinen wird der reduzierende Bestandteil in Mengen im Bereich von ungefähr 0,5% bis ungefähr 10% (G/V) des flüssigen Mediums verwendet.
In einer Ausführungsform wird der gesamte oder ein Anteil des reduzierenden Bestandteils durch ein Peroxidase-Enzym- Bestandteil, insbesondere Katalase ersetzt, der zum Katalysieren der Neutralisation oder des Abbaus des oxidativen desinfizierenden. Bestandteils, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, dient. Ein derartiger Peroxidase-Enzym-Bestandteil ist beispielsweise in der den Enzym-Bestandteil enthaltenden Kerntablette eingeschlossen, in einer Menge, die zusammen mit dem reduzierenden Bestandteil, falls vorhanden, zur Zerstörung oder Verursachung der Zerstörung des gesamten im flüssigen Medium vorliegenden oxidativen desinfizierenden Bestandteils wirksam ist. Ein gewisser Überschuß an Peroxidase-Enzym-Bestandteil kann in vorteilhafter Weise dazu verwendet werden, die Geschwindigkeit bzw. Rate zu erhöhen, in der der oxidierende desinfizierende Bestandteil zerstört wird.
Wie hierin verwendet sind nicht-oxidierende desinfizierende Bestandteile nicht-oxidierende organische Chemikalien, die ihre antimikrobielle Aktivität durch eine chemische oder physiochemische Wechselwirkung mit den Mikroben oder den Mikroorganismen herleiten. Geeignete nicht-oxidative bzw.. nicht- oxidierende Desinfektionsmittel-Bestandteile sind diejenigen, die im allgemeinen in ophtalmischen Anwendungen verwendet werden und schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, quartäre Ammoniumsalze, die in ophtalmischen Anwendungen verwendet werden, wie beispielsweise Poly[(dimethylimino)-2-buten-1,4- diylchlorid, Alpha-[4-tris(2-hydroxyethyl) ammonium-2-butenyl- w-tris(2-hydroxyethyl) ammonium]-dichlorid (Chemische Registriernummer 75345-27-6, erhältlich unter der Märke Polyquaternium 1® von ONYX Corporation)], Benzalkoniumhalogenide und Biguanide wie beispielsweise Salze von Alexidin, Alexidin-freie Base, Salze von Chlorhexidin, Hexamethylenbiguanide und deren Polymere, antimikrobielle Polypeptide und dergleichen und Gemische hiervon.
Die Salze von Alexidin und Chlorhexidin können entweder organisch oder anorganisch sein und sind typischerweise desinfizierende Glukonate, Nitrate, Acetate, Phosphate, Sulfate, Halogenide und dergleichen. Im allgemeinen weisen die Hexamethylenbiguanidpolymere, die ebenfalls als Polyaminopropylbiguanid (PAPB) bezeichnet werden, Molekulargewichte von bis zu ungefähr 100.000 auf. Derartige Verbindungen sind bekannt und sind im U.S. Patent Nr. 4 758 595 offenbart.
Eine andere Klasse von desinfizierenden Bestandteilen, die den vorhergehenden Kriterien entsprechen, wenn sie entgiftet sind, sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel
wobei R eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit 12-20 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Myristyl- oder Talg-Gruppe ist, d. h. zusammengesetzt aus Gemischen von -C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub8; und C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9; (Myristyl) oder -C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub4; und -C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub5; (Talg); und wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich sind oder verschieden sind und Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen repräsentieren. Dieser desinfizierende Bestandteil sollte zusammen mit einer entgiftenden Menge eines untoxischen Bestandteils verwendet werden, der vorzugsweise aus wasserlöslichem Polyhydroxylethylmethacrylat, Carboxymethylcellulose, nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern und Polyexethylenethern, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose und dergleichen und Gemischen hiervon ausgewählt ist.
Die Menge des entgiftenden Bestandteils, die in Verbindung mit einer desinfizierenden Verbindung verwendet wird und die die Formel A aufweist, variiert in breitem Rahmen, beispielsweise im Bereich von ungefähr 0,0001 bis ungefähr 2,0%, vorzugsweise ungefähr 0,04 bis ungefähr 0,4% (G/V) des flüssigen Mediums.
Eine andere Klasse von desinfizierenden Bestandteilen sind die mit quaternärem bzw. quartärem Ammonium-substituierten Polypeptide, beispielsweise diejenigen, die auf Collagenhydrolysat von relativ geringem Molekulargewicht basieren. Ein besonders brauchbarer quartärer Ammonium-Substituent ist die Lauryltrimethylammoniumchlorid-Gruppe. Quartäre Ammonium-Ionen-substituierte Polypeptide weisen vorzugsweise Molekulargewichte im Bereich von ungefähr 500 bis ungefähr 5.000 auf. Ein spezielles Beispiel ist das Produkt, das unter der Marke Croquat L von Croda, Inc. vertrieben wird.
Eine noch weitere Klasse von desinfizierenden Bestandteilen sind die ophtalmisch akzeptablen quartären Ammonium-Polymere, die aus Ionen-Polymeren ausgewählt sind, die ein an zwei Kohlenstoffatome kovalent gebundenes Sauerstoffatom enthalten und Gemische hiervon. Derartige Polymere sind in Dziabo et al., U.S. Patent Nr. 5 145 643 beschrieben, das in seiner Gesamtheit durch diese Bezugnahme hierin mit aufgenommen ist.
Ein spezielles Beispiel ist Poly[oxyethylen(dimethyliminio)- ethylen-(dimethyliminio)ethylen-dichlorid], vertrieben unter der Marke WSCP von Buckman Laboratories, Inc.
Andere Desinfektionsmittel schließen Dodecyl-dimethyl(2- phenoxyethyl)-ammoniumbromid ein.
Beispiele von ophtalmisch akzeptablen Anionen, die in den in der vorliegenden Erfindung brauchbaren ionischen desinfizierenden Bestandteilen eingeschlossen sein können, schließen Chlorid (Cl), Bromid, Iodid, Bisulfat, Phosphat, saures Phosphat, Nitrat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat, P-Toluolsulfonat und dergleichen ein.
Die in der vorliegenden Erfindung brauchbaren nicht oxidativen desinfizierenden Bestandteile liegen vorzugsweise im flüssigen Medium in Konzentrationen im Bereich von ungefähr 0,00001% bis 0,01% (G/V) vor. Der bevorzugtere Bereich für Polyquads (beispielsweise Poly-Quaternium-1) und der Biguanide ist von 0,00005% bis ungefähr 0,0015% (G/V) und liegt für quartäre Ammonium-substituierte Polypeptide (beispielsweise Corquat L.) und für Polymere (beispielsweise WSCP) im Bereich von ungefähr 0,003% bis ungefähr 0,015% (G/V).
Das Mittel liegt vorzugsweise in der Arbeitslösung in einer ophtalmisch sicheren Konzentration vor, derartig, daß der Benutzer die Linse mit der Lösung spülen und danach direkt die Linse im Auge anordnen kann.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann eine wäßrige Lösung, die ungefähr 0,00001% bis ungefähr 0,005% (G/V) eines nicht oxidativen desinfizierenden Bestandteils als eine Mehrzweck-Lösung verwendet werden. Das heißt, die Lösung (flüssiges Medium) kann zur Desinfektion, Reinigung (zusammen mit dem Enzym-Bestandteil), Aufbewahrung und Spülung verwendet werden. Somit braucht der Benutzer unter Verwendung der Methodologie der vorliegenden Erfindung nur das Paar aus, Enzym- Bestandteil/Deaktivator-Bestandteil beispielsweise in der Form einer Tablette mit verzögerter Freisetzung und eine einzige Lösung, die Mehrzweck-Lösung, die oben erwähnt wurde oder eine einzelne Mehrzweck-Lösung, die eine im Sauren wirksame Protease enthält, die durch. Tränen oder Flüssigkeiten im Auge neutralisiert wird. Es existiert nicht mehr länger ein Bedarf nach einem Reiben und Spülen der gereinigten Linse oder zur Verwendung einer getrennten Salzlösung.
Während der Ausübung dieser Erfindung liegt die Zubereitung aus Enzym-Bestandteil/Deaktivator-Bestandteil in einem flüssigen Medium vor, typischerweise in ungefähr 1 bis ungefähr 10 ml. Das flüssige Medium kann isotonisch, hypotonisch und hypertonisch sein und kann eine wirksame Menge eines desinfizierenden Bestandteils einschließen. Die zu behandelnde Kontaktlinse wird vorzugsweise in das flüssige Medium zur selben Zeit eingebracht, zu der die oben erwähnte Formulierung so eingebracht wird, wenn das Enzym nicht bereits im flüssigen Medium vorliegt. Das in Berührung bringen von Kontaktlinsen/flüssigem Medium tritt bei Bedingungen ein, die zur Gewinnung des erwünschten vorteilhaften Kontaktlinsen- Pflegeergebnis oder der Ergebnisse, beispielsweise Reinigen der Kontaktlinse oder Reinigen und Desinfizieren der Kontaktlinse, wirksam sind. Wenn das flüssige Medium auf Wassergrundlage vorliegt, wie es bevorzugt wird, liegen die Berührungstemperaturen im Bereich von ungefähr 0ºC bis ungefähr 100ºC bevorzugt, wobei Temperaturen im Bereich von ungefähr 10ºC bis ungefähr 60ºC bevorzugter sind und Temperaturen im Bereich von ungefähr 15ºC bis ungefähr 40ºC noch mehr bevorzugt sind. Das Kontaktlinsen/flüssige Medium in Berührung bringen bei Umgebungstemperaturen ist sehr bequem und nützlich. Typischerweise nimmt das in Berührung bringen zum Reinigen weniger als ungefähr 8 Stunden in Anspruch, wobei ungefähr 1 bis ungefähr 6 Stunden bevorzugt werden.
Die Linse wird vorzugsweise aus dem flüssigen Medium entfernt und direkt in das Auge angeordnet, ohne Bedarf nach separatem Reiben und Spül-Schritten. Alternativ kann die Linse vor dem Einfügen in das Auge mit einer gepufferten Salzlösung gespült werden oder mit einem flüssigen Medium mit der selben Zusammensetzung wie derjenigen, die oben (ohne Enzym) verwendet wurde.
Es ist am bequemsten, den Enzym-Bestandteil, Deaktivator- Bestandteil und andere trockene bzw. wasserfreie Bestandteile als ein Pulver oder eine Tablette zuzubereiten, die für eine verzögerte oder aufeinanderfolgende Freisetzung von Bestandteilen, wie hierin beschrieben, aufgebaut ist. Die Kontaktlinse kann bereits im flüssigen Medium vorliegen, wenn der Enzym- Bestandteil/Deaktivator-Bestandteil eingebracht wird.
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulichen bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Eine Schichttablette wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf.

Kern

Kristalline Katalase 520 Aktivitätseinheiten
Cyanocobalamin 0,085 mg
Polyethylenglycol 3350 1,05 mg
Natriumchlorid 89,4 mg
Natriumdihydrogenphosphat (wasserfrei) 12,5 mg
Natriummonohydrogenphosphat-Monohydrat 1,0 mg
Zinksulfat
Kernbeschichtung 5,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
Äußere Schicht -
Subtilisin A 0,0075 Anson-Einheiten
Die Tablette wird in 10 ml einer herkömmlichen wäßrigen Lösung eingebracht, die 3% (G/V) Wasserstoffperoxid enthält. Eine Debris-behaftete Kontaktlinse wird zur selben Zeit in die Lösung eingebracht. Das Subtilisin A-Enzym wird sehr schnell in die Lösung freigesetzt und entfernt effektiv Debris von der Kontaktlinse. Das Wasserstoffperoxid in der Lösung desinfiziert die Kontaktlinse ebenfalls effektiv. Nach ungefähr 40 Minuten wird der Kern in die Lösung freigesetzt. Die Katalase im Kern ist wirksam, um die Zerstörung des gesamten Wasserstoffperoxids in der Lösung zu verursachen. Zink-Ionen, die sich aus dem im Kern vorliegenden Zinksulfat gebildet haben, sind wirksam, um Subtilisin A im wesentlichen vollständig zu inaktivieren.
Die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse kann aus der Lösung entfernt und direkt in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen angeordnet werden. Alternativ kann die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse mit einer herkömmlichen gepufferten Salzlösung gespült werden, bevor sie in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen angeordnet wird.

Beispiel 2

Kern

Herkömmliches Füllmittel auf Zuckerbasis (Di-Pac) 40 mg.
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Polyethylenglycol 3350 4 mg
Zinksulfat 1,8 mg
Kernbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose 2 mg
Äußere Schicht
Subtilisin A 0,0017 Anson-Einheiten
Die folgende Lösung wird hergestellt:

Polyaminopropylbiguanid G/V% 0,0001

Dinatriumethylendiamintetraacetat (EDTA) G/V% 0,05
Natriumchlorid G/V% 0,37
TRIS (¹) G/V% 1,2
Nicht-ionischer oberflächenaktiver Stoff(2) G/V% 0,025
Gereinigtes Wasser, USP QS
(1) Tromethamin, auch bekannt als 2-Amino-2-Hydroxymethyl-1,3-Propandiol
(2) Ein nicht-ionischer oberflächenaktiver Stoff, der oxyethyliertes tertiäres Oktylphenolformaldehyd-Polymer enthält und unter der Marke Tyloxapol von Ruger vertrieben wird.
Salzsäure wird der Lösung zugesetzt, um einen pH von ungefähr 7,5 zu ergeben.
Die oben erwähnte Tablette und die mit Debris belastete bzw. Debris-behaftete Kontaktlinse (in einem Linsenhalter) werden in 1,8 ml der oben erwähnten Lösung zur selben. Zeit eingebracht. Nach Einbringen in die Lösung wird Subtilisin A schnell in die Lösung freigesetzt und entfernt effektiv Debris von der Kontaktlinse. Zusätzlich ist die Kontaktlinse durch die Lösung effektiv desinfiziert worden. Nach ungefähr 1 Stunde wird der Kern in die Lösung freigesetzt. Es sei angemerkt, daß die Endlösung eine molare Konzentration von Zinksulfat enthält, die gut im Überschuß vorliegt, beispielsweise in der Größenordnung von ungefähr 4 Mal, über die molare Konzentration von Dinatriumethylendiamintetraacetat. Dieser molekulare Überschuß von Zinksulfat stellt sicher, daß die Lösung, in die das Zinksulfat freigesetzt wird, eine ausreichende Menge an freien (nicht komplexierten) Zink-Ionen enthält, um das Subtilisin A-Enzym im wesentlichen zu inaktivieren. Zink- Ionen, die aus dem im Kern vorliegenden Zinksulfat gebildet wurden, sind wirksam, das Subtilisin A im wesentlichen zu inaktivieren. Die Kontaktlinse wird in der Lösung für zusätzliche 3 Stunden gelassen, um das Desinfizieren der Linse zu vervollständigen.
Die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse kann aus der Zusammensetzung entfernt und direkt in das Äuge zum sicheren und komfortablen Tragen eingesetzt werden. Alternativ kann die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse mit einer herkömmlichen gepufferten Salzlösung oder der oben erwähnten Polyaminopropylbiguanid-haltigen Lösung vor der Anordnung im Auge zum sicheren und komfortablen Tragen gespült werden.

Beispiel 3

Tabletten werden unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
Herkömmliches Füllmittel auf Zuckerbasis (Di-Pac) 40,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) 4,0 mg
Polyethylenglycol 3350 4,0 mg
Subtilisin A MG 1,5 1,3 mg*
*Gleich 0,0017 Anson-Einheiten enzymatischer Aktivität pro Tablette.
Vier (4) Subtilisin A-Enzymlösungen werden hergestellt, wobei jede eine der obigen Tabletten verwendet sowie 1,8 ml der in Beispiel 2 beschriebenen Polyaminopropylbiguanid-haltigen Lösung. Unterschiedliche Mengen an ZnSO&sub4; werden drei der Lösungen zum selben Zeitpunkt wie die Enzym-Tablette zugesetzt.
Die vier Lösungen schließen die folgenden Bestandteile ein:
Zweiunddreißig (32) im Handel erhältliche weiche (55% Wassergehalt) Kontaktlinsen werden mit Hitze denaturiertem Lysozym für Kontaktlinsen-Reinigungstests wie durch das Verfahren in Huth et. al. erneute U.S. Patenterteilung (Reissue) 32 672, beschichtet, dessen Offenbarung durch diese Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit mit aufgenommen ist. Die Linsen werden dann in den Testlösungen angeordnet, acht (8) Linsen pro Testlösung. Die Linsen werden für 2, 4, 8 und 20 Stunden eingeweicht. Für jedes Zeitintervall werden zwei Linsen aus jeder Testlösung unter einem Mikroskop überprüft, um das Ausmaß der Proteinentfernung zu bestimmen. Die Prozent Reinigung entsprechen den Prozent der Oberfläche, die nicht durch einen Proteinfilm bedeckt sind, bei 100-facher Vergrößerung. Die Testlösungen werden bezüglich ihrer enzymatische Aktivität gemäß dem Azocoll-Verfahren, Tomarelli, R. M., et. al., J. Lab Clin. Med., 34, 428 (1949) gemessen.
Die Reinigungs- und Enzym-Inaktivierungsergebnisse sind in Tabelle 1 dargelegt: Tabelle 1
Die Ergebnisse zeigen das Folgende:
(1) Eine beträchtliche Reinigung und Enzym-Inaktivierung kann gleichzeitig erreicht werden. Lösung 2 ist bei vier Stunden zu 75% inaktiv und zeigt noch eine akzeptable Reinigung im Vergleich zur Lösung 1, die kein Zinksulfat enthält.
(2) Zunehmende Konzentrationen von Zinksulfat haben eine zunehmende Inaktivierung von Subtilisin A in einem verkürzten Zeitrahmen zur Folge.
(3) Zinksulfat kann Subtilisin A in Gegenwart von EDTA inaktivieren. Eine Menge an Zinksulfat, die 0,25 G/V% gleich ist (Lösung 4), ist ausreichend, um jegliche Reinigung in Lösung 4 zu eliminieren, die ungefähr 0,05 G/V% EDTA enthält.

Beispiel 4

Eine Schichttablette wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:

Kern

Kristalline Katalase 520 Aktivitäts-Einheiten
Cyanocobalamin 0,085 mg
Polyethylenglycol (Molekulargewicht 3350) 1,05 mg
Natriumchlorid 89,4 mg
Natriumdihydrogenphosphat (wasserfrei) 12,5 mg
Natriummonohydrogenphosphat-Monohydrat 1,0 mg
Kernbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose 5,0 mg
Äußere Schicht
Aspergillopeptidase A(1) 0,0075 Anson-Einheiten
(1) Die saure Protease stammt von Aspergillus Saitoi. Andere saure Proteasen, beispielsweise andere saure Pilz-Proteasen können statt dessen verwendet werden. Ebenfalls können gentechnisch veränderte, im Sauren wirksame Enzyme verwendet werden, die. Aktivitäten und Aktivität/ph-Profile aufweisen, die denjenigen von Aspergillopeptidase A äquivalent sind. Routineexperimente können durchgeführt werden um zu bestimmen, ob irgendein im Sauren wirksames Enzym wirksam ist. Beispielsweise kann die Aktivität eines Enzyms bei verschiedenen pH-Niveaus überwacht werden, um die Brauchbarkeit des Enzyms in dieser Ausführungsform zu bestimmen.
Diese Tablette wird in 10 ml einer herkömmlichen wäßrigen Lösung eingebracht, die 3% (G/V) Wasserstoffperoxid enthält. Eine mit Debris belastete Kontaktlinse wird zur selben Zeit in die Lösung eingebracht. Sehr schnell wird das Aspergillopeptidase-A-Enzym in die Lösung freigesetzt, die einen pH von 3,5 aufweist und entfernt effektiv Debris von der Kontaktlinse. Das Wasserstoffperoxid in der Lösung desinfiziert ebenfalls die Kontaktlinse effektiv. Nach ungefähr 40 Minuten wird der Kern JA die Lösung freigesetzt. Der pH der Lösung wird auf 7,0 erhöht. Diese pH-Änderung inaktiviert das Aspergillopeptidase- A-Enzym. Die Phosphatpuffer in der Kerntablette werden freigesetzt, nachdem das Aspergillopeptidase-A-Enzym die Kontaktlinse effektiv reinigt. Die Katalase im Kern ist wirksam, um eine Zerstörung des gesamten Wasserstoffperoxids in der Lösung zu verursachen.
Die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse kann aus der Lösung entfernt und direkt in das Auge zum sicheren und komfortablen Trägen angeordnet werden. Alternativ kann die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse mit einer herkömmlichen gepufferten Salzlösung gespült werden, bevor sie in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen angeordnet wird.

Beispiel 5

Die nachfolgende Lösung wird hergestellt:
Polyaminopropylbiguanid, G/V% 0,0001
Dinatriumethylendiamintetraacetat 0, 05 G/VS.
Natriumchlorid Ausreichend, um eine hypotonische Lösung mit einer Osmolalität von weniger als ungefähr 290 mOsmol/kg bereitzustellen
Penicillopepsinpuffer 0,0012 Anson-Einheiten/ml, ausreichend um den pH der Lösung bei 4(1) zu halten
Nicht-ionischer oberflächenaktiver Stoff; (2)G/V% 0,025
Gereinigtes Wasser, USP QS
(1) Der Puffer und/oder die Puffermenge soll so ausgewählt sein, daß die Lösung bei einem pH 4 schwach gepuffert wird. Eine derartige Pufferung sollte keine wesentliche Wirkung aufweisen, wenn kleine (Rest)Mengen der Lösung in einem anderen flüssigen Medium angeordnet werden, beispielsweise in der Tränenflüssigkeit eines menschlichen Auges. Beispiele brauchbarer Puffer schließen Citronensäure-Dinatriumhydrogenphosphat, Essigsäure-Natriumacetat, Succinsäure-Natriumhydroxid und dergleichen ein.
(2) Der selbe wie der nicht ionische oberflächenaktive Stoff, der in Beispiel 2 beschrieben ist.
Eine mit Debris belastete, weiche (Hydrogel) Kontaktlinse, in einem Linsenhalter, wird in 1,8 ml der oben erwähnten Lösung angeordnet. Die saure Protease (Penicillopepsin) entfernt Debris Von der Kontaktlinse wirksam. Zusätzlich wird die Kontaktlinse effektiv durch die Lösung desinfiziert. Der Aufbau (Größe) der Kontaktlinse wird während des gesamten in Berührungbringens aufrecht erhalten. Das heißt, der niedrige pH der Lösung neigt dazu, die Hydrogel-Kontaktlinse abschwellen zu lassen, wohingegen die Hypotonizität der Lösung dazu neigt, die Linse aufzuquellen. Das Gleichgewicht zwischen dem niedrigen pH und der Hypotonizität der Lösung dient dazu, den Wassergehalt der Hydrogel-Kontaktlinse bei im wesentlichem ihrem Wert vor dem in Berührung bringen mit der Lösung zu halten.
Nach zumindest 4 Stunden (oder über Nacht) wird die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse aus der Lösung entfernt und direkt in das Auge zum sicheren und komfortablen Trägen angeordnet. Beim Anordnen der Kontaktlinse direkt aus der sauren Lösung in das Auge wird die Linse sehr schnell, beispielsweise in ungefähr 1 bis ungefähr 2 Minuten bei einem physiologischen pH von ungefähr 7 bis 7,5 stabilisiert. Bei diesem pH ist die saure Protease, Penicillopepsin, inaktiviert und gefährdet das Auge nicht. Die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein sehr effektiver Ein-Schritt, Ein-Lösungs-Ansatz zum Reinigen und Desinfizieren von Kontaktlinsen.
Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung, insbesondere wenn weiche Hydrogel-Kontaktlinsen behandelt werden, ist ein System, das so ausgewogen ist, daß die anfängliche Konfiguration (Größe) der Kontaktlinse im wesentlichen aufrecht erhalten wird, d. h. so daß der Wassergehalt der Kontaktlinse während des gesamten in Berührungbringens im wesentlichen aufrecht erhalten wird. Wie oben in Beispiel 5 erwähnt kann das Abquellen/Quellen-Gleichgewicht unter Verwendung eine hypotonischen Lösung in Kombination mit einem sauren pH erreicht werden. Eine Alternative zur Verwendung in Kombination mit einem sauren pH ist es, eine oder mehrere andere gelöste Stoffe zu verwenden, wie beispielsweise Osmolyte, die dazu neigen, die Linse quellen zu lassen, wodurch der Linsen-Abquelleffekt des niedrigen pH's ausbalanciert oder diesem entgegengewirkt wird.

Beispiel 6

Eine Tablette wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt, die 0,0017 Anson-Einheiten kalziumaktivierter neutraler Protease, wie beispielsweise Thermolysin, enthält.
Die Tablette und eine Debris belastete Kontaktlinse (in einem Linsenhalter) werden in 1,8 ml der in Beispiel 2 identifizierten Lösung eingebracht. Kurz nachdem sie in die Lösung eingebracht wurde, wird die kalziumaktivierte neutrale Protease in die Lösung freigesetzt und entfernt effektiv Debris von der Kontaktlinse. Zusätzlich wird die Kontaktlinse durch die Lösung effektiv desinfiziert. Über die Zeit hinweg komplexiert das Dinatriumethylendiamintetraacetat in der Lösung eine zunehmend große Menge des Kalziums, das mit dem Enzym assoziiert ist. Dieses Komplexbilden bzw. Chelatbilden (oder Komplexieren) inaktiviert das Enzym effektiv. Nach ungefähr 4 bis ungefähr 8 Stunden wird die Kontaktlinse effektiv gereinigt und desinfiziert und das Enzym wird im wesentlichen inaktiviert.
Die gereinigte und desinfizierte Linse kann aus der Zusammensetzung entfernt und direkt in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen angeordnet werden. Alternativ kann die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse mit einer herkömmlichen gepufferten Salzlösung oder einer Lösung wie beispielsweise in Beispiel 2 gespült werden, bevor sie in das Auge zum sicheren und komfortablen Tragen angeordnet wird.

Beispiel 7

Eine Schichttablette wird unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt und weist die nachfolgende Zusammensetzung auf:

Kern

Herkömmliches Füllmittel auf Zuckerbasis (Di-Pac) 40 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Polyethylenglycol 3350 4 mg
Dinatriumethylendiamintetraacetat 2 mg
Kernbeschichtung
Hydroxypropylmethylcellulose 2 mg
Äußere Schicht
Kalziumaktivierte neutrale Protease 0,0017 Anson-Einheiten
Eine Lösung wird hergestellt, die derjenigen im Beispiel 2 beschriebenen ähnlich ist, außer daß die Lösung kein Dinatriumethylendiamintetraacetat enthält.
Die Tablette und eine Debris belastete Kontaktlinse (in einem Linsenhalte) werden in 1,8 ml der oben erwähnten Lösung gleichzeitig eingebracht. Kurz nachdem sie in die oben erwähnte Lösung eingebracht wurde, wird die Kalziumaktivierte neutrale Protease in die Lösung freigesetzt und entfernt effektiv Debris von der Kontaktlinse. Zusätzlich wird die Kontaktlinse effektiv durch die Lösung desinfiziert. Nach ungefähr 1 Stunde wird der Kern in die Lösung freigesetzt. Das im Kern vorliegende Dinatriumethylendiamintetraacetat ist wirksam, um das mit der Kalzium-aktivierten neutralen Protease assoziierte Kalzium zu komplexieren, so daß dieses Enzym im wesentlichen inaktiviert wird. Die Kontaktlinse wird für zusätzliche 3 Stunden in der Lösung zurückgelassen, um das Desinfizieren der Linse abzuschließen.
Die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse kann aus der Zusammensetzung entfernt und direkt in das Auge zum sicheren und » komfortablen Tragen angeordnet werden. Alternativ kann die gereinigte und desinfizierte Kontaktlinse mit einer herkömmlichen gepufferten Salzlösung oder mit einer wie in Beispiel 2 beschriebenen Lösung vor dem Anordnen im Auge zum sicheren und komfortablen Tragen gespült werden.
Während diese Erfindung bezüglich verschiedener spezieller Beispiele und Ausführungsformen beschrieben wurde sollte klar sein, daß die Erfindung nicht darauf beschränkt ist, und daß sie innerhalb des Umfangs der nachfolgenden Ansprüche verschiedenartig praktiziert werden kann.

Claims

1. Eine für die Reinigung einer Kontaktlinse brauchbare Zusammensetzung, die folgendes umfaßt:

einen Enzym-Bestandteil, in einer Menge, die, wenn sie in ein flüssiges Medium freigesetzt wird, zur Entfernung von Zellresten von einer Kontaktlinse wirksam ist, die sich in dem flüssigen Medium befindet; und

einen aktivitätsregulierenden Bestandteil, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus ionischen und anorganischen Bestandteilen und metallchelierenden Bestandteilen ausgewählt ist, in einer Menge, die, wenn sie in das flüssige Medium freigesetzt wird, zur Deaktivierung des Enzym-Bestandteils wirksam ist, der sich im flüssigen Medium befindet.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin einen Bestandteil mit verzögerter Freisetzung umfaßt, der in einer Menge vorliegt, die zur Verzögerung der Freisetzung des aktivitätsregulierenden Bestandteils im flüssigen Medium für eine Zeitspanne wirksam ist, nachdem der Enzymbestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird, wobei die Zusammensetzung so aufgebaut ist, daß der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium für eine Zeitspanne freigesetzt wird, bevor der aktivitätsregulierende Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird, wobei die Zeitspanne ausreichend ist, um es dem Enzym-Bestandteil zu ermöglichen, Zellreste effektiv von einer Kontaktlinse zu entfernen, die in das flüssige Medium eingebracht wird, vor und zum selben Zeitpunkt, zu dem der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der Enzym-Bestandteil einen sauer wirkenden Enzymbestandteil umfaßt, und bei der der aktivitäts-regulierende Bestandteil wirksam ist, wenn er in das flüssige Medium freigesetzt wird, die Acidität des flüssigen Mediums auf ein Niveau zu verändern, auf dem der sauer wirkende Enzym- Bestandteil inaktiv ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, die weiterhin einen Acidität-erhöhenden Bestandteil in einer Menge umfaßt, die, wenn sie in das flüssige Medium freigesetzt wird, zur Erhöhung der Acidität des flüssigen Mediums auf ein Niveau wirksam ist, auf dem das sauer wirkende Enzym aktiv wird, wobei die Zusammensetzung aufgebaut ist, um den Acidität-erhöhenden Bestandteil vor oder zu demselben Zeitpunkt einzusetzen, zu dem der sauer wirkende Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der Enzym-Bestandteil gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metall-Bestandteil empfindlich ist, und der aktivitätsregulierende Bestandteil den Metall-Bestandteil umfaßt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der der Metallbestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Erdalkalimetall-Bestandteilen, Übergangsmetall-Bestandteilen und Mischungen hiervon besteht.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, bei der der aktivitätsregulierende Bestandteil in einer Menge vorliegt, die, wenn sie in das flüssige Medium freigesetzt wird, zur Interaktion mit dem Enzym-Bestandteil, der in dem flüssigen Medium vorliegt, über eine Zeitspanne hinweg wirksam ist, wodurch gleichzeitig Zellreste von der Kontaktlinse entfernt werden, die sich im flüssigen Medium befindet, und der Enzym-Bestandteil deaktiviert wird.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, die weiterhin das flüssige Medium umfaßt, das einen desinfizierenden Bestandteil in einer Menge einschließt, der zum Desinfizieren der Kontaktlinse wirksam ist, die sich im flüssigen Medium befindet.

9. Zusammensetzung, die zum Reinigen einer Kontaktlinse brauchbar ist, die folgendes umfaßt:

einen Enzym-Bestandteil, in einer Menge, die, wenn sie in ein flüssiges Medium freigesetzt wird, zur Entfernung von Zellresten von einer Kontaktlinse, die sich im flüssigen Medium befindet, wirksam ist, wobei der Enzym-Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus metallaktivierten Enzym-Bestandteilen und Enzym-Bestandteilen besteht, die gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metallbestandteil empfindlich sind; und

einen aktivitätsregulierenden Bestandteil, in einer Menge, die, wenn sie in das flüssige Medium eingeführt wird, wirksam ist, um den Enzym-Bestandteil zu deaktivieren, der sich im flüssigen Medium nach einer Zeitspanne befindet, wobei die Zeitspanne ausreichend ist, es dem Enzym-Bestandteil zu ermöglichen, Zellreste von einer Kontaktlinse effektiv zu entfernen, die in das flüssige Medium vor oder zum selben Zeitpunkt eingeführt wird, zu dem der Enzym-Bestandteil in das flüssige Medium freigesetzt wird.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, die weiterhin einen Bestandteil mit verzögerter Freisetzung umfaßt, der in einer Menge vorliegt, die zur Verzögerung der Freisetzung des aktivitätsregulierenden Bestandteils im flüssigen Medium wirksam ist, nachdem der aktivitätsregulierende Bestandteil in das flüssige Medium eingebracht wurde.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der der Enzym-Bestandteil ein metallaktivierter Enzym-Bestandteil ist, und bei der der aktivitätsregulierende Bestandteil ein metallchelierender Bestandteil ist, der zur Chelierung des mit dem metallaktivierten Enzym-Bestandteil verbundenen Metalls wirksam ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, die weiterhin das flüssige Medium und einen desinfizierenden Bestandteil in einer Menge umfaßt, die zur Desinfektion der sich in dem flüssigen Medium befindlichen Kontaktlinse wirksam ist.

13. Verfahren zur Reinigung einer Kontaktlinse, das folgendes umfaßt:

ein Inberührungbringen einer Kontaktlinse in einem flüssigen Medium in Gegenwart eines Enzym-Bestandteils, in einer wirksamen Menge zur Entfernung von Zellresten von der Kontaktlinse, bei wirksamen Kontaktlinsenreinigungs-Bedingungen und

ein Inkontaktbringen des Enzym-Bestandteils in dem flüssigen Medium, das die Kontaktlinse enthält, mit einem aktivitätsregulierenden Bestandteil, der aus der Gruppe ausgewählt ist, )die aus ionischen und anorganischen Bestandteilen besteht und mit metallchelierenden Bestandteilen in einer Menge, die zur Deaktivierung des Enzym-Bestandteils, der sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das flüssige Medium einen desinfizierenden Bestandteil in einer Menge einschließt, der zum Desinfizieren der sich in dem flüssigen Medium befindlichen Kontaktlinse wirksam ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem der Enzym-Bestandteil einen sauer wirkenden Enzym- Bestandteil umfaßt, und bei dem der aktivitätsregulierende Bestandteil zur Veränderung der Acidität des flüssigen Mediums auf ein Niveau wirksam ist, auf dem der sauer wirkende Enzym- Bestandteil inaktiv ist.

16. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem der Enzym-Bestandteil gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metall-Bestandteil empfindlich ist, und wobei der aktivitätsregulierende Bestandteil den Metall-Bestandteil umfaßt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die Inberührungbringen-Schritte zumindest teilweise gleichzeitig eintreten.

18. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das flüssige Medium einen Metallchelierenden Bestandteil in einer Menge einschließt, der zur Chelierung eines Anteils der Metallverbindung, die in dem flüssigen Medium vorliegt, wirksam ist.

19. Verfahren zur Reinigung einer Kontaktlinse, das folgendes umfaßt:

ein Inberührungbringen einer Kontaktlinse in einem flüssigen Medium, in Gegenwart eines Enzym-Bestandteils in einer wirksamen Menge, um Zellreste von der Kontaktlinse zu entfernen, bei wirksamen Kontaktlinsen-Reinigungsbedingungen, wobei der Enzym-Bestandteil aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus metallaktivierten Enzym-Bestandteilen und Enzym-Bestandteilen ausgewählt ist, die gegenüber einer Deaktivierung durch einen Metall- Bestandteil empfindlich sind; und

ein Inberührungbringen des Enzym-Bestandteils in dem flüssigen Medium, das die Kontaktlinse enthält, mit einem aktivitätsregulierenden Bestandteil in einer Menge, der zur Deaktivierung des Enzym-Bestandteils, der sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist.

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem das flüssige Medium einen desinfizierenden Bestandteil in einer Menge einschließt, der zum Desinfizieren der sich in dem flüssigen Medium befindlichen Kontaktlinse wirksam ist.

21. Verfahren nach Anspruch 19, bei dem der Enzym-Bestandteil ein metallaktivierter Enzym-Bestandteil ist, und bei dem der aktivitätsregulierende Bestandteil ein metallchelierender Bestandteil ist, der zum Chelieren des mit dem metallaktivierten Enzym-Bestandteil verbundenen Metalls wirksam ist.

22. . Verfahren nach Anspruch 19, beidem die Inberührungbringen-Schritte so eintreten, daß eine gleichzeitige Entfernung der Zellreste von der Kontaktlinse, die sich in dem flüssigen Medium befindet und eine Deaktivierung des Enzym-Bestandteils, der sich in dem flüssigen Medium befindet, bereitgestellt wird.

23. Verfahren zur Reinigung einer Kontaktlinse, das folgendes umfaßt:

Inberührungbringen einer Kontaktlinse in einem flüssigen Medium, das einen sauer wirkenden Enzym-Bestandteil enthält, in einer Menge, die zur Entfernung von Zellresten von einer Kontaktlinse, die sich in dem flüssigen Medium befindet, wirksam ist, wobei das flüssige Medium schwach bei einem sauren pH gepuffert ist, bei dem der sauer wirkende Enzym-Bestandteil aktiv ist;

Entfernen der Kontaktlinse aus dem flüssigen Medium; und

direktes Anordnen der Kontaktlinse in einem Auge.

24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem die Kontaktlinse ein Hydrogel umfaßt und bei dem die Bedingungen, die im flüssigen Medium vorliegen, wirksam sind, um den Wassergehalt der Kontaktlinse im wesentlichen aufrechtzuerhalten.