DE69430438T2

DE69430438T2 - Substituierte 2-carboxyalkyl-3-(fluorphenyl)-8-(3-halopropen-2-yl)-nortropane und ihre verwendung als kontrastmittel für neurodegenerative erkrankungen

Info

Publication number: DE69430438T2
Application number: DE69430438T
Authority: DE
Inventors: R. Elmaleh; N. Hanson; K. Madras; Peter Meltzer
Original assignee: Northeastern University Boston; General Hospital Corp; Organix Inc; Harvard University
Current assignee: Northeastern University Boston; General Hospital Corp; Organix Inc; Harvard University
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-10-24
Publication date: 2002-11-21
Anticipated expiration: 2014-10-25
Also published as: ATE216385T1; DE69430438D1; EP0734385A1; WO1995011901A1; DK0734385T3; EP0734385A4; ES2172571T3; EP0734385B1; EP1081147A2; US5853696A; US5493026A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die Erfindung betrifft substituierte Nortropane und ihre Verwendung zur bildlichen Darstellung bzw. Kontrastdarstellung von a) Dopamin-Transporter enthaltenden Neuronen, insbesondere in Verbindung mit einer Diagnose und einer Untersuchung von bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, und b) Kokainrezeptoren.
Es besteht ein Bedarf für Diagnosemittel und Markierungen von neurodegenerativen Erkrankungen, wie die Parkinson- Krankheit. Zum Beispiel kann der Ausschluß einer Parkinson- Krankheit in einem frühen Stadium als Ursache von Symptomen eine nützliche Information bei der Diagnose anderer Beschwerden sein. Darüber hinaus kann eine frühe Diagnose der Parkinson-Krankheit die Einleitung einer mutmaßlichen prophylaktischen Arzneimitteltherapie (z. B. Deprenyl) vor dem Einsetzen von schwereren Symptomen erleichtern. Siehe Kaufman und Madras (1991) Synapse 9: 43-49. Eine Detektion eines Nervenzellverlusts in der präsymptomatischen Phase bei einem Tiermodell mit Parkinson-Krankheit wäre auch nützlich, z. B. wenn das Modell zur Bewertung von Therapien für eine Parkinson-Krankheit verwendet wird. Siehe Hantraye et al. (1992) Neuro Reports 3: 265-268; und Hantraye et al. (1992) Soc. Neurosci. Abstra. 18: 935.
Es besteht ein besonderer Bedarf für diagnostische Mittel und Markierungssubstanzen von neurodegenerativen Erkrankungen, die selektiv ein Dopamin transportierendes Protein (den Dopamin-Transporter) bevorzugt gegenüber einem anderen, als Serotonin-Transporter bekannten Protein treffen. Bei normalem Hirngewebe ist das Dichteverhältnis von Dopamin-Transporter zu Serotonin-Transporter etwa 10 : 1. Bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Parkinson-Krankheit, unterliegen Nervenzellen, die Dopamin produzieren (und auf denen der Dopamin-Transporter lokalisiert ist) einer schweren Verarmung, während Serontin- Nervenzellen weniger betroffen sind. Das Verhältnis von Dopamin-Transporter zu Serotonin-Transporter kann bei einer Parkinson-Krankheit auf 50% fallen.
Verschiedene Substanzen (insbesondere Kokain und mit Kokain verwandte Verbindungen) sind wirksame Inhibitoren bzw. Hemmstoffe eines Dopamin-Transports in das Striatum bzw. den Streifenkörper des Gehirns, weil sie an den Dopamin- Transporter binden. Je stärker diese Substanzen den Dopamin-Transport blockieren, desto stärker binden sie an Stellen auf dem Dopamin-Transporter, die durch [³H] Kokain oder durch eine Verbindung, die als [³H]CFT bekannt ist (auch bekannt als [³H]WIN 35.428), markiert wurden. [¹ 2-Carboxymethyl-3-(4-fluorphenyl)tropan] Siehe Madras et al., (1989) J. Pharmacol. Exp. Ther. 251: 131-141; und Madras et al. (1989) Mol. Pharmacol. 36: 518-524.
CFT (WIN 35.428) und ähnliche Substanzen zeigen eine deutlich verminderte Bindung in dem an Parkinson erkrankten Gehirn. Siehe Madras et al. Soc. Neurosci. Abst. 16: 14, 1990; und Kaufman und Madras (1991) Synapse 9: 43-49. Die Hoffnung, daß diese Verbindungen Parkinson-Marker sein könnten, wird weiterhin durch die Parallele zwischen einem Verlust der Bindung und einem Verlust von Dopamin in dem erkrankten Gehirn gestützt (Madras et al. Catechol. Symp. 193, 1992).
Die untersuchten, an den Dopamin-Transporter bindenden Verbindungen schließen N-Allyl-2-carboxymethyl-3β-fluorphenyltropan ein. Siehe Madras et al. (1990) Pharmacology, Biochemistry & Behavior 35: 949-953; und Milius et al. (1991) J. Med. Chem. 34: 1728-1731.
Carroll et al. haben über die Untersuchung einer Reihe von 3β-(p-substituierten Phenyl)tropan-2β-carbonsäuremethylestern als Kokainanaloga berichtet (1991, J. Med. Chem., 34: 2719-2725).
Goodman et al. berichten (1992) in J. Nuclear Med. 33: 890 über die Synthese von 2-β-Carbomethoxy-3-β-(4-chlorphenyl)- 8-(¹²³I-Iodpropen-2yl)nortropan. Die Selektivität dieses Dopamin-Analogons gegenüber dem Serotonin-Transporter ist nicht erläutert.
CFT oder WIN 35.428 ist etwa 15 mal selektiver für Dopamin gegenüber dem Serotonin-Transporter. Das 4-Chlor-Analogon ist 4fach selektiver. Siehe Carroll et al., J. Med. Chem. 35: 969 (1992); und Meltzer et al., J. Med. Chem. 36: 855- 862 (1993).

Zusammenfassung der Erfindung

Wir haben nun herausgefunden, daß eine Fluorierung des Phenylsubstituenten von N-Haloallylphenylnortropanen Verbindungen ergibt, die außergewöhnlicherweise für verschiedene Zwecke wirksam sind. Die 3E- und 3Z-Isomere von 2-β- Carbomethoxy-3-β-(4-fluorphenyl)-8-(3-I-iodpropen-2- yl)nortropan sind besonders bevorzugt. Wir haben diese bevorzugte Verbindung als Iodaltropan oder IACFT bezeichnet. Besonders vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Radionukliden der Halogenreihe, wie 1 oder ¹²&sup5;I markiert.
Die besonderen Eigenschaften der beanspruchten Verbindungen werden am besten mit dem folgenden Hintergrundwissen verstanden. Auf dem Dopamin-Transporter sind Kokain-Erkennungsstellen lokalisiert und der Transporter selbst ist auf Dopamin-Nervenenden angeordnet. Wirkstoffe, die an diese Stellen binden, haben daher mögliche Anwendungen, die folgendes umfassen: (i) Kontrastsonden für neurodegenerative Erkrankungen, und (ii) Kontrastsonden für Dopamin- Transporter-/Kokainbindungsstellen.
Aufgrund der einzigartigen anatomischen Anordnung der Kokain-Erkennungsstellen kann eine Sonde mit hoher Affinität zur Kontrastdarstellung dieser Stellen in vivo in dem Gehirn unter Verwendung einer PET- oder SPECT-Darstellung ausgeführt werden. Eine derartige Darstellung ist für eine Diagnose oder Überwachung einer Parkinson-Krankheit, einer neurologischen Erkrankung, die durch die Degeneration von Dopamin-Nervenenden oder durch Alterung gekennzeichnet ist, anwendbar.
Demgemäß betrifft ein Aspekt der Erfindung eine Verbindung mit Formel:
wobei die Formel den folgenden Bedingungen unterliegt:
R ist -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3; (α-Konfiguration, (β-Konfiguration oder beides), -CH(CH&sub3;)&sub2;, -(CH&sub2;)nCH&sub3;, -(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub4;X, -C&sub6;H&sub4;X, -C&sub6;H&sub5;, -OCH&sub3;, -OCH&sub3;CH&sub2;, -OCH(CH&sub3;)&sub2;, -OC&sub6;H&sub5;, -OC&sub6;H&sub4;X, -O(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub4;X, oder -O(CH&sub2;)nCH&sub3;; wobei X -Br, -Cl, -I, -F, -OH, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CN, -NHCOCH&sub3;, -N(CH&sub3;)&sub2;, -(CH&sub2;)nCH&sub3;, -CHOCH&sub3; oder -C(CH)&sub3; und n zwischen 0 und einschließlich 6 ist.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft die gleiche Formel, mit der Ausnahme, daß der Substituent an der N-Allyl- Gruppe allgemein ein beliebiges Halogen, vorzugsweise -I oder -F, sein kann.
In einem dritten Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Detektion von Parkinson bei einem menschlichen Patienten, das das Verabreichen einer detektierbar markierten erfindungsgemäßen Verbindung an einen Patienten und das Detektieren seiner Bindung an ZNS-Gewebe umfaßt, z. B. indem Dopaminenden mit dieser Verbindung (z. B. unter Verwendung von Positron-Emissionstomographie (PET) oder Einzelphotonen-emission-Computertomographie (SPECT)) quantifiziert werden.
In einem vierten Aspekt wird die Verbindung zum Überwachen von Kokain-Bindungsstellen des ZNS verwendet (z. B. zum Bestimmen der Bindungsstellenbelegung durch potentielle Kokain-Therapeutika).
Solche Verbindungen können auch bei einer Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen oder Kokainmißbrauch geeignet sein.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind wie folgt gekennzeichnet: a) Der Substituent 2 befindet sich in der β- Position; b) Der Substituent 3 befindet sich in der β- Position; c) R ist -O-CH&sub3;; der Substituent 8 ist entweder das E-Isomer oder das Z-Isomer. Besonders bevorzugt ist der Halogen-Substituent an der N-Allyl-Komponente -I oder -Br (insbesondere ein Radionuklid von -I oder -Br); ¹&sup8;F stellt auch eine geeignete Markierung dar. Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei der Verbindung um Iodaltopan: 2-β- Carbomethoxy-3-β-(4-fluorphenyl)-8-(3E-iodpropen-2- yl)nortropan.
Die Verbindung enthält bei bevorzugten Ausführungsformen auch eine radioaktive Markierung (insbesondere einen Gamma- oder Positron-Emitter, wie ¹²³I, ¹²&sup5;I, ¹&sup8;F oder ¹¹C; ¹²³I ist besonders bevorzugt) oder eine ¹&sup8;F-Fluormarkierung als Teil des 3-Halopropen-2-yl-Substituenten.
Erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzungen weisen eine Verbindung auf, wie sie vorstehend beschrieben ist, die in einem pharmazeutisch zulässigen bzw. brauchbaren Träger formuliert ist. Derartige Zusammensetzungen können zur selektiven Kontrastdarstellung von Kokain-Bindungsbereichen des zentralen Nervensystems eines menschlichen Patienten verwendet werden, indem dem zentralen Nervensystem eine detektierbar markierte Verbindung verabreicht wird und die Bindung dieser Verbindung an ZNS-Gewebe detektiert wird. Die Zusammensetzungen können auch zur Detektion von Parkinson bei einem menschlichen Patienten durch Verabreichen einer detektierbar markierten Verbindung an den Patienten und Detektieren der Bindung der Verbindung an ZNS- Gewebe (z. B. durch Positionsemissionstomographie (PET) oder durch Einzelphotonenemission-Computertomographie (SPECT)) verwendet werden. Eine derartige Verbindung kann auch bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch Dopamin-Defizite oder Kokain-Mißbrauch gekennzeichnet sind, einsetzbar sein.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 zeigt eine Grafik, die die Anlagerung bzw. Bindung von ¹²&sup5;I-Iodaltropan an den Dopamin-Transporter darstellt. Die pharmazeutische Spezifität von mit [¹²&sup5;I]Iodaltropan markierten Bereichen (Primaten-Striatum) und die Dopamin- Transporter-Bereiche (Nagetier-Striatum) stehen eng miteinander in Verbindung.
Fig. 2A-2F sind Photographien, die die Verteilung von ¹²&sup5;I-Iodaltropan in einem Primatengehirn darstellen, und die eine enge Übereinstimmung zwischen dieser Verteilung und der Verteilung von Dopamin anzeigen.
Fig. 3 ist ein Diagramm der Synthese von Iodaltropan.

Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen

I. Charakterisierung der Verbindungen

Die Zielverbindungen werden als freie Basen oder Salze, z. B. als Naphthalin-1,5-disulfonat, als Tartrat, oder als Hydrochloridsalze hergestellt. Zum Beispiel werden diese Verbindungen aus den entsprechenden Z- oder E-Iod-tri-n- butylstannylallyl-Vorläufern hergestellt. Siehe nachstehend Beispiel 1.
Die Verbindungen können an einer beliebigen aus einer Mehrzahl von Positionen radiomarkiert werden. Zum Beispiel kann ein Radionuklid aus der Halogenreihe in der Haloallyl- Komponente verwendet werden. Alternativ kann ein Radionuklid in der vorstehend definierten Komponente -R enthalten sein. Radiomarkierte Iodallyl-Verbindungen können durch Umsetzen des Iodallyl-Sn-Vorläufers (siehe Fig. 3) mit einem Radioiodid (z. B. als NaI bereitgestellt) unter oxidativen Bedingungen (z. B. H&sub2;O&sub2; oder Benzoylperoxid) hergestellt werden.
Eine Charakterisierung der Verbindungen wird unter Verwendung von Standardverfahren für Hochfeld-NMR-Spektren sowie IR, MS und optischer Drehung durchgeführt. Eine Elementaranalyse, DC und/oder HPLC wird als Reinheitsmaß verwendet. Eine Reinheit von > 98% ist bevorzugt, bevor eine biologische Bewertung dieser Verbindungen unternommen wird.

II. Bindungsassays für Prüfverbindungen

Um die Selektivität von N-Haloallylnortropan-Derivaten für den Dopamin-Transporter zu bewerten, werden Verbindungen in Radiorezeptor-Assays unter Verwendung von [³H]CFT und [³H]Citalopram als Sonden für den Dopamin- bzw. den Serotoninrezeptor gescreent. Die relativen Affinitäten einer Verbindung für jede Stelle begründet, ob sie selektiv an den Dopamin-Transporter oder unselektiv auch an den Serotonin- Transporter bindet. Die Assays werden folgendermaßen durchgeführt.
Es werden Konkurrenzuntersuchungen zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung für eine Hemmung spezifisch gebundenen [³H]CFT in Caudatus-Putamen-Membranen bei Affen unter Verwendung von 0,3 bis 10 nM [³H]CFT und dem Gehirngewebe des Primaten, vorzugsweise Caudatus-Putamen, durchgeführt. Die Verfahren sind von Madras et al. (1989) Mol. Pharmacol. 36: 518-524 beschrieben. Unmarkiertes (-)-Kokain (30 uM) dient als Basislinienwirkstoff, um eine unspezifische Bindung zu detektieren. Eine Inkubation verläuft bei 4ºC für 60 min und der Assay wird durch Vakuumfiltration über Glasfaserfilter (Whatman GF/B) beendet. Die Filter werden durch Flüssigszintillationsspektrometrie bei 50% Zähleffizienz auf Radioaktivität untersucht. Alle Assays werden dreifach durchgeführt und jeder Versuch wird mindestens zweimal unter Verwendung von Gewebe aus verschiedenen Gehirnen wiederholt.
Um eine Bindung des Analogons an den Serotonin-Transporter zu untersuchen, werden die Analoga auf ihre Fähigkeit untersucht, mit markiertem [³H]Citralopram, einem Liganden für Serotonin-Transporterstellen mit hoher Affinität und Selektivität (D'Amato et al., J. Pharmocol. Exp. Ther. 242: 364-371, 1987) zu konkurrieren, geprüft. Die Radiorezeptor- Assays werden unter Verwendung von Geweben durchgeführt, die wie vorstehend beschrieben präpariert wurden. Die Analoga werden mit Puffer (50 mM Tris HCl; 100 mM NaCl), [³H]Citralopram (1 nM) und Gewebe (1 mg/ml Gewebefeuchtgewicht) 2 Std. bei 4ºC inkubiert und die Inkubation wird durch Schnellfiltration beendet. Eine unspezifische Bindung wird mit Fluoxetin (1 uM) überwacht.
Bei Verwendung eines derartigen Weges können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der Bindung von [³H]CFT an Caudatus-Putamen von Primaten geprüft werden. Eine Hemmung durch (-)-Kokain und durch CFT können als Bezugspunkte verwendet werden.

III. SPECT- oder PET-DARSTELLUNG

Autoradiografische Verteilungen der Verbindungen werden mittels in-vitro-Techniken (Kaufman et al. (1991) Synapse 9: 177-187) oder nach ex-vivo-Techniken (Kaufman und Madras (1992) Synapse 12: 99-111) durchgeführt.
Die hier beschriebenen Kokain-Analoga stellen geeignete SPECT- oder PET-Kontrastsonden dar. Eine Gehirn- Kontrastdarstellung hat mindestens zwei Anwendungen: den Dopamin-Transporter (Dopamin-Nervenenden) bei neurodegenerativen Erkrankungen und Kokain-Mißbrauch zu überwachen und den Zeitverlauf der Anreicherung einer zu prüfenden Wirkstofftherapie in dem Gehirn, die auf den Dopamin- Transporter trifft, sowie die Dauer der Rezeptorbelegung zu bestimmen. Solche Verbindungen können bei Kokain-Mißbrauch oder anderen neuro-psychatrischen Erkrankungen einsetzbar sein.
Kokain-Analoga mit hoher Affinität sind besonders als SPECT- (oder PET-) Kontrastsonden geeignet, weil sie ein niedriges Niveau unspezifischer Bindung zeigen und sie sich in Dopamin-Bereichen des Gehirns anreichern. Analoga mit hoher Affinität sind bevorzugt, weil Dopamin wirksam mit Spurendosierungen von Analoga mit niedriger Affinität in vivo konkurrieren können. Nach diesen Standards ist Iodaltropan ein Ligand mit hoher Affinität.
Eine SPECT- oder PET-Darstellung kann unter Verwendung jeder geeigneten Vorrichtung durchgeführt werden. Die Darstellung wird bei Menschen unter Bewußtsein bei Verwendung von Standardbilderzeugung (siehe z. B. Medicine, Scientific American, Inc., Hrsg. Rubenstein und Federman, 1988; Jaszczak und Coleman, Invest. Radiol. 20: 897, 1985; Coleman et al., Invest. Radiol. 21: 1, 1986) durchgeführt. Vorzugsweise wendet man bei einer SPECT-Darstellung Gammaemittierende Derivate der hier beschriebenen Analoga an (z. B. Analoga, die mit 1231 markiert sind).

IV. Analytische Überlegungen

Alle Zielverbindungen werden entweder als freie Basen oder als geeignete pharmakologisch aktive Salze, wie Hydrochlorid-, Tartrat-, Naphthalin-1,5-disulfonatsalze oder dergleichen hergestellt. Alle Zielverbindungen werden vor jeder biologischen Untersuchung charakterisiert und ihre Reinheit analysiert. Es werden Hochfeld-NMR-Spektren sowie IR, MS und die optische Drehung bei allen Testverbindungen gemessen. Eine Elementaranalyse, DC und/oder HPLC werden als Reinheitsmaß verwendet. Es wird eine Reinheit von > 98 % gefordert, bevor eine biologische Untersuchung dieser Verbindungen unternommen wird.
Die folgenden spezifischen Beispiele erläutern die Erfindung, aber schränken sie nicht ein.

Beispiel 1: Allgemeine Vorgehensweisen für die Herstellung von Iodaltropan

Tributylzinnallylalkohol

Propargylalkohol (5,5 mL, 9,4 mmol) wurde tropfenweise einem Gemisch aus Tributylzinnhydrid (35 mL, 13 mmol) und Azobis (isobutyronitril) (AIBN) (1,6 g, 0, 97 mmol) bei 80ºC zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Std. auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Silicagel (5% EtOAc/Hexan) chromatographiert, um das E-Isomer, 16,68 g (51 %) und das Z-Isomer (23%) als klares Öl bereitzustellen.

Tributylzinnallylchlorid

Tributylzinnallylalkohol (12,8 g, 3,7 mmol), Triphenylphosphin (9,7 g, 3,7 mmol) und CCl&sub4; (100 mL) wurden zusammengegeben und bei Rückfluß für 16 Std. erhitzt. Überschüssiges CCl&sub4; wurde entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel (Hexan) chromatographiert, um 10,78 g (80%) Tributylzinnallylchlorid als klares Öl bereitzustellen.

Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-N-tributylzinnallyl-1αH-,5αH-nortropan-2β-carboxylat

Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-1αH-,5αH-nortropan-2β-carboxylat (102 g, 0,39 mmol), (siehe Melzer et al., J. Med. Chem. 36: 855 (1993)), Tributylzinnallylchlorid (143 mg, 0,39 mmol), KF-Celite (50%, 226 mg, 1,9 mmol) und CH&sub3;CN (10 mL) wurden zusammengegeben und für 17 Std. bei 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 mL Ether verdünnt und durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert (2% Et&sub3;N/Hexan), um 163 mg (71%) Methyl-3β- (p-fluorphenyl)-N-tributylzinnallyl-1αH-,5αH-nortropan-2β- carboxylat bereitzustellen.

Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-Niodallyl-1αH-, 5αH-nortropan-2β- carboxylat

Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-N-tributyributylzinallyl-1αH-,5αH-nortropan-2β-carboxylat (161 mg, 0,27 mmol) in THF (10 mL) wurde durch Durchperlen von N&sub2; für 5 min entgast. NIS (61,8 mg, 0,275 mmol) wurde zugegeben und es wurde bei Raumtemperatur für 15 min. gerührt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde über Silicagel (2% Et&sub3;N/Hexan) chromatographiert, um 102 mg (87%) Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-N- iodallyl-1αH-,5αH-nortropan-2β-carboxylat als weißen Feststoff, Smp. 112-114ºC, zu ergeben.
Somit wurde Propargylalkohol mit Tributylzinnhydrid in der Gegenwart von Azobis(isobutyronitril) behandelt, um nach Säulenchromatographie über Silicagel die getrennten E- und Z-Isomere von 3-Tributylzinnallylalkohol zu erhalten. Jeder dieser Alkohole wurde dann mit Triphenylphosgen und Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt, um die erforderlichen E- bzw. Z-Isomere von 3-Tributylzinnallylchlorid zu erhalten.
Die Umsetzung von jedem der 3-Tributylzinnallylchloride mit Methyl-3β-(p-fluorphenyl)nortropan-2β-carboxylat (siehe Melzer et al., J. Med. Chem. 36: 855 (1993) für die Synthese dieser Verbindung) in der Gegenwart von KF-Celite ergab das gewünschte Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-N-(3-tributylzinnallyl)nortropan-2β-carboxylat in 71%iger Ausbeute nach Säulenchromatographie. Eine Umwandlung dieser Verbindung in das Iodid wurde mit N-Iodsuccinimid (NIS) in THF bewirkt, um Methyl-3β-(p-fluorphenyl)-N-(3-iodallyl)nortropan-2β- carboxylat (Iodaltropan) in 87%iger Ausbeute zu erhalten.

Beispiel 2: Darstellung von Bromaltropan

Das 2β-Carbomethoxy-3-β-(4-fluorphenyl)-8-(3-brompropen-2- yl)-Analogon ("Bromaltropan") wird im allgemeinen wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von N-Bromsuccinimid (NBS) anstelle von NIS dargestellt.

Beispiel 3: Fluorierung

Die Fluorallyl-Verbindungen können durch Umsetzen einer entsprechenden Halogenallyl-Sn-Verbindung mit Xe&sub2;F&sub2;, Acetylhypofluorid oder F&sub2; dargestellt werden.

Beispiel 4:

Iodaltropan wurde unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Radiorezeptor-Bindungstechniken bei einem Striation- Homogenat von Affen mit CFT sowie mit anderen zu prüfenden iodierten Dopamin-Transportersonden, die als RTI-55 [² 2-Carboxymethyl-3-(4-iodphenyl)tropan] bekannt sind, verglichen. Die Ergebnisse sind die folgenden:
1. Iodaltropan ist für den Dopamin-Transporter selektiver und besitzt eine höhere Affinität als CFT (Tabelle 1).
2. Iodaltropan ist selektiver als RTI-55, das eine hohe Affinität, aber eine niedrige Selektivität für den Dopamin-Transporter aufweist (Tabelle 1).
3. [¹²&sup5;I]Iodaltropan markiert den Dopamin-Transporter in Primaten-Striatum (siehe Fig. 1).
4. [¹²&sup5;I]Iodaltropan verteilt sich hauptsächlich auf dopaminreiche Gehirnregionen in Primatengehirnen (Fig. 2A-2F) und seine Bindung ist durch niedrige Niveaus unspezifischer Bindung gekennzeichnet. Tabelle 1 Affinität von Iodaltropan für den Dopamin- und Serotonin-Transporter

Claims

1. Verbindung mit Formel I

wobei R eine Gruppe -CH&sub3;, -CH&sub2;Ch&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;, -(CH&sub2;)nCH&sub3;, - (CH&sub2;)nC&sub6;H&sub4;X, -C&sub6;H&sub4;X, -C&sub6;H&sub5;, -OCH&sub3;, -OCH&sub2;CH&sub3;, -OCH(CH&sub3;)&sub2;, -OC&sub6;H&sub5;, -OC&sub6;H&sub4;X, -O(CH&sub2;)nC&sub6;H&sub4;X oder -O(CH&sub2;)nCH&sub3; darstellt,

X ein Br-, Cl-, I- oder F-Atom oder eine Gruppe -OH, -OCH&sub3;, -CF&sub3;, -NO&sub2;, -NH&sub2;, -CN, -NHCOCH&sub3;, -N(CH&sub3;)&sub2;, -(CH&sub2;)nCH&sub3;, CHOCH&sub3; oder -C (CH&sub3;)&sub3; darstellt,

Q ein Halogenatom darstellt, und

n von 0 bis einschließlich 6 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ia

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel Ib

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ic

5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Id

6. Verbindung mit Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R eine Methoxygruppe darstellt.

7. Verbindung mit Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q ein Iodatom darstellt.

8. Verbindung mit Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Q ein Bromatom darstellt.

9. Verbindung mit Formel I nach Anspruch 1, die 2-β- Carbomethoxy-3-β-(4-fluorphenyl)-8-(3-iodpropen-2-yl)nortropan ist.

10. Verbindung mit Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei mindestens ein Atom eine Markierung durch ein radioaktives Isotop ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Markierung ein Gamma- oder Positron-Emitter ist.

12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Markierung aus ¹²&sup5;I, ¹²³I, ¹&sup8;F und ¹¹C ausgewählt ist.

13. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Markierung ¹²³I ist.

14. Verwendung einer detektierbar markierten Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung eines Mittels zur Verwendung bei einer Detektion von Parkison oder zur Überwachung von Kokain-Bindungsstellen des zentralen Nervensystems bei menschlichen Patienten.