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DE69432474T2 - Verwendung von 2-(2aklylphenylamino)oxazolinen und-thiazolinen zur herstellung eines medikaments mit alpha 2 adrenergener wirkung - Google Patents

Verwendung von 2-(2aklylphenylamino)oxazolinen und-thiazolinen zur herstellung eines medikaments mit alpha 2 adrenergener wirkung Download PDF

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DE69432474T2
DE69432474T2 DE69432474T DE69432474T DE69432474T2 DE 69432474 T2 DE69432474 T2 DE 69432474T2 DE 69432474 T DE69432474 T DE 69432474T DE 69432474 T DE69432474 T DE 69432474T DE 69432474 T2 DE69432474 T2 DE 69432474T2
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DE
Germany
Prior art keywords
carbon atoms
compounds
formula
oxazoline
compound
Prior art date
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DE69432474T
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E. Michael GARST
E. James BURKE
A. Larry WHEELER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
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Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of DE69432474D1 publication Critical patent/DE69432474D1/de
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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die adrenerge Wirkungen aufweisen, und die als aktive Inhaltsstoffe ein oder mehrere 2-(2-Alkylphenylamino)-oxazolin- oder 2-(2-Alkylphenylamino)-thiazolin-Verbindungen umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen sind zur Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen bzw. Leiden in Tieren der Gattung Säugetier von Nutzen, die üblicherweise auf eine Behandlung mit adrenergen Mitteln bzw. Wirkstoffen ansprechen. Somit sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung als Mittel zur Veränderung der Geschwindigkeit der Flüssigkeitsströmung im Gastrointestinaltrakt (anti-diarrhetisch), als anti-spastische, anti-hypertensive, anti-ischämische, anti-epileptische Mittel zur Erhöhung der Flüssigkeitsströmung in zumindest einer Niere (diuretisch), als anästhetische, Gedächtnissteigernde Mittel und als Schlafhilfen nützlich. Bei einem anderen Grundgedanken betrifft die vorliegende Erfindung die Verabreichung solcher Zubereitungen und Zusammensetzungen an Tiere der Gattung Säugetier (einschließlich Menschen) zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen und Leiden.
  • 2. Kurze Beschreibung des Stands der Technik
  • Adrenerge Mittel und insbesondere Mittel, die an α2-adrenergen Rezeptoren wirksam sind, sind in der Technik bekannt. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 5 091 528 6- oder 7-(2-Imino-2-imidazolidin)-1,4-benzoxazine als α-adrenerge Mittel. Die offengelegte europäische Patentanmeldung Nr. 0 251 453 beschreibt bestimmte Cyclohexyl-substituierte Aminodihydrooxazole, -thiazole und- imidazole als α2-adrenerge Mittel. US-Patent Nr. 3 598 833 beschreibt 2-Cycloalkylamino-oxazoline, die lokale anästhetische, sedative, vasokonstriktorische, Schleimhautmembran-abschwellende, blutdrucksenkende und Magenflüssigkeit-Sekretions-hemmende Wirkung aufweisen. Weitere US- und ausländische Patente und wissenschaftliche Publikationen, die sich auf substituierte Amino-oxazoline, Imidazoline und Thiazoline beziehen, sind wie folgt:
    US-Patent Nr. 4 587 257 [2-(trisubstituierte Phenylimino)imidazolin-Verbindungen, die zur Kontrolle einer Augenblutung in der Lage sind];
    US-Patent Nr. 3 636 219 [2-(substituierte Phenylamino)-thiazoline und Imidazoline mit anticholinerger Aktivität];
    US-Patent Nr. 3 453 284 [2-(substituierte Anilino)-2-oxazoline];
    US-Patent Nr. 3 432 600 [teilweise reduzierte 2-(Naphthylamino)oxazoline und Indanylaminooxazoline];
    US-Patent Nr. 3 679 798 [Zusammensetzungen, die Arylaminooxazoline und ein anticholinerges Mittel umfassen];
    US-Patent Nr. 3 624 092 [Aminooxazoline, die als Dämpfungsmittel für das zentrale Nervensystem von Nutzen sind];
    US-Patent Nr. 3 876 232 [2-(9-Fluorenylamino)-oxazoline] und die deutschen Patente Nr. 1 191 381 und 1 195 323 und die europäische Patentanmeldung Nr. 87304019.0. US-Patent Nr. 4 515 800 [2-(trisubstituierte Phenylimino)imidazolin-Verbindungen, ebenfalls bekannt als 2-(trisubstituierte-anilino)-1,3-diazacyclopenten-(2)-Verbindungen, Behandlung von Glaukom].
    US-Patent Nr. 5 066 664 [2-(Hydroxy-2-alkylphenylamino)-oxazoline und Thiazoline, Anti-Glaukom- und vasokonstriktive Mittel].
  • Chapleo et al. beschreiben im Journal von Medicinal Chemistry, 1989, 32, 1627–1630 heteroaromatische Analoga von Clonidin als Teilagonisten des α2-Adrenorezeptors.
  • US-Patent Nr. 5 151 440 beschreibt ophthalmische Zusammensetzungen, die zur Senkung des Augeninnendrucks geeignet sind, umfassend Verbindungen von im Wesentlichen derselben Struktur wie die Verbindungen, die als adrenerge Mittel in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Wie es aus der folgenden Beschreibung klar sein wird, sind einige der "gegenständlichen Zusammensetzungen", die in den neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, in einer oder mehreren der oben aufgelisteten Referenzen beschrieben oder erwähnt, es wird jedoch angenommen, dass die Aktivität dieser Verbindungen als adrenerge Mittel und insbesondere als Mittel, die auf den α2-adrenergen Rezeptor einwirken, für die vorliegende Erfindung neu ist.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Bei einem Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie unten definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes des Typs bereit, der auf eine Behandlung mit α2-adrenergen Mitteln anspricht.
  • Bei einem anderen Grundgedanken deckt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen ab, die als aktive α2-adrenerge Mittel eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel Formel 1
    Figure 00030001
    aufweisen, wobei X O oder S ist; n eine ganze Zahl mit den Werten 0, 1 oder 2 ist; wenn n 0 ist, dann R1 ein niederes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen und R2 H oder niederes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen ist; wenn n 1 oder 2 ist, dann R1 und R2 beide Methylen (CH2) sind, oder Methylen, substituiert mit einer R5-Gruppe, wobei R5 niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist; wobei R3 und R4 unabhängig H oder ein niederes Alkyl mit 1–6 Kohlenstoffatomen sind; R6 H oder ein niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein oder mehrere der oben definierten Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe enthalten, werden den Tieren der Gattung Säugetier zum Zwecke der Behandlung oder Vorbeugung einer oder mehrerer der Erkrankungen oder Zustände verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie auf α2-adrenerge Mittel ansprechen.
  • Somit werden die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung Tieren der Gattung Säugetier, einschließlich Menschen, als Mittel zur Veränderung der Geschwindigkeit des Flüssigkeitstransportes im Gastrointestinaltrakt (anti-diarrhetisch), als anti-spastische, antihypertensive, anti-ischämische, anti-epileptische Mittel, als Mittel zur Erhöhung des renalen Flüssigkeitsstromes in zumindest einer Niere (diuretisch), als Anästhetika oder als Gedächtnis-fördernde Mittel oder als Schlafhilfen, verabreicht.
  • Allgemeine Ausführungsformen
  • Definitionen
  • Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, betrifft und schließt ein, normale bzw. unverzweigte und verzweigtkettige Alkylgruppen, ebenso wie Cycloalkyl-Gruppen. Der Begriff "niederes Alkyl" schließt, soweit nichts anderes angegeben ist, unverzweigtes Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl, ebenso wie Cycloalkyl-Gruppen mit 1–6 Kohlenstoffatomen ein.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann für jede Verbindung dieser Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität aufweist, die zur Bildung eines solchen Salzes in der Lage ist, beispielsweise eine Säure- oder Amino-Funktionalität. Ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Stammverbindung aufrechterhält und keine schädlichen oder abträglichen Wirkungen auf das Subjekt, dem es verabreicht wird und in dem Kontext, in dem es verabreicht wird, ausübt.
  • Ein solches Salz kann aus jeder organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet werden. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von speziellem Interesse, wo die Säurefunktion betroffen ist, sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Kalzium und Magnesium. Organische Amino-Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalze, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Koffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wo ein Stickstoff existiert, der ausreichend basisch ist, dass er zur Bildung von sauren Additionssalzen in der Lage ist, kann solches mit irgendwelchen anorganischen oder organischen Säuren oder einem Alkylierungsmittel wie beispielsweise Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind solche, die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Mehrere einfache organische Säuren, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren, können ebenfalls verwendet werden.
  • Unter Bezugnahme auf Formel 1 sind in den Verbindungen, die vorzugsweise in die pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Formulierungen der vorliegenden Erfindung eingebaut werden, und die im Verfahren einer Verabreichung solcher Formulierungen an Tiere oder Menschen als α2-adrenerge Mittel verwendet werden, die R3-, R4- und R6-Gruppen, vorzugsweise H. Vorzugsweise ist n 0 und in diesem Fall sind die R1- und R2-Gruppen vorzugsweise voneinander unabhängig niederes Alkyl mit 1–3 Kohlenstoffatomen. Es werden Verbindungen ebenfalls bevorzugt, bei denen eine der R1- und R2-Gruppen niederes Alkyl ist und die andere H ist. Aktive Mittel in den neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und im neuen Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls bevorzugt, bei denen, gemäß Formel 1, n 2 ist und die R1- und R2-Gruppen beide CH2 sind, bei denen kein R5-Substituent vorliegt und R6 H ist. Die aktiven Verbindungen in der Zusammensetzung und den Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung sind Oxazolin-Derivate; das heißt, vorzugsweise ist in Formel 1 X O.
  • In den neuen Zusammensetzungen und Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Erfindung als aktive Mittel bevorzugt sind Oxazolin-Verbindungen, bei denen R3 und R4 beide H sind und (1) n 0 und R1 und R2 beide CH3 sind oder zumindest eine der R1- und R2-Gruppen CH3 und die andere H ist; oder (2) n 2 ist und R1 und R2 beide CH2 sind, wobei kein R5-Substituent vorliegt und R6 H ist. Die Verbindungen, die als aktive Inhaltsstoffe in der Zusammensetzung und Verfahren der Verabreichung der vorliegenden Erfindung am meisten bevorzugt sind, gemäß des Vorhergehenden, sind in Formel 2 dargestellt: Formel 2
    Figure 00050001
  • Verbindung 1 X = O n = 0, R1 = R2 = CH3
    Verbindung 1a X = O n = 0, R1 = CH3, R2= H und
    Verbindung 2 X = O n = 2, R1 = R2 = CH2.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind dazu nützlich, ein oder mehrere erwünschte therapeutische Wirkungen in einem Säugetier wie oben erwähnt bereitzustellen. Zu den erwünschten therapeutischen Wirkungen zählen eine Veränderung, vorzugsweise eine Senkung, der Geschwindigkeit des Flüssigkeittransportes im Gastrointestinaltrakt eines Säugetieres (Anti-Diarrhoe-Effekt) und eine Zunahme des Nierenflüssigkeitsstromes in zumindest einer Niere eines Säugetieres (diuretische Wirkung) zusätzlich zu den anderen Wirkungen, von denen im Allgemeinen in der Technik bekannt ist, dass sie von α2adrenergen Verbindungen verursacht werden. Somit sind die vorliegenden Verbindungen als Anti-Diarrhoe-Mittel und/oder als eine Medikation zur Verwendung in der Behandlung oder Handhabung einer Nieren-Erkrankung, als anti-spastische, anti-hypertensive, antiischämische, anti-epileptische, Gedächtnis-steigernde Mittel und als Schlafhilfen wirksam.
  • Jedes geeignete Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Verbindung oder Verbindungen an das Säugetier, das behandelt werden soll, kann verwendet werden. Das spezielle Verfahren zur Verabreichung, das ausgewählt wird, ist vorzugsweise eines, das ermöglicht, dass die vorliegende Verbindung oder Verbindungen die erwünschte therapeutische Wirkungen einer effektiven Weise aufweisen, beispielsweise eine niedrige Medikations-Konzentration und eine geringe Inzidenz von Nebenwirkungen. In vielen Anwendungen wird die vorliegende Verbindung oder die Verbindungen einem Säugetier in einer Art und Weise verabreicht, die im Wesentlichen derjenigen, die zur Verabreichung anderer α-Agonisten, insbesondere von α2-Agonisten, ähnlich ist, um die ähnlichen oder gleichen therapeutischen Wirkungen zu erzielen.
  • Die vorliegende Verbindung oder Verbindungen können in eine Medikationszusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren anderen Bestandteilen eingeschlossen werden, um eine Medikationszusammensetzung bereitzustellen, die effektiv verabreicht werden kann. Solche anderen Zusammensetzungen, beispielsweise Träger, Antioxidantien, Quellmittel und dergleichen können aus solchen Materialien ausgewählt werden, die konventionell und in der Technik wohl bekannt sind, beispielsweise wie sie in Medikationszusammensetzungen mit α2-Agonisten eingeschlossen sind. Während die wirksame Dosis der Verbindungen der vorliegenden Zusammensetzungen von der Art des Wirts-Säugetiers und der speziellen Erkrankung oder des Leidens, das behandelt wird, abhängt, wird angenommen, dass eine effektive tägliche Dosis der Verbindungen im Bereich von 1 Mikrogramm bis 10 Milligramm pro kg/Körpergewicht des Wirtes vorliegt. Die Fähigkeit der Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung, stark und selektiv an α2adrenerge Rezeptoren in Bevorzugung gegenüber ?-adrenergen Rezeptoren zu binden, wurde durch die nachfolgenden Assay-Verfahren bestätigt, von denen im Allgemeinen in der Technik bekannt ist, dass sie eine zuverlässige Information bezüglich der adrenergen Aktivität der getesteten Verbindungen bereitstellen: Alpha1-(humanes Gehirn)-Assay, Alpha2-A-(HT-29-Zellen)-Assay und Alpha2B(Rattennieren)-Assay. Eine Beschreibung dieser Assay-Verfahren ist wie Folgt.
  • Rezeptor-Bindungs-Assays
  • Membranherstellung: Membransuspensionen wurden aus menschlicher Hirnrinde (human cerebral cortex = HCC), NT-29-Zellen (HT) und Rattennierenrinde (rat kidney cortex = RtKC), wie anwendbar, hergestellt. Die Gewebe wurden in eiskaltem Puffer [250 mM Saccharose, 5 mM Tris, pH 7,4 (RtKC) oder 50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4 (HCC, HT)] mit einem Polytron-Homogenisierer über 30 Sekunden bei Einstellung Nr. 7 homogenisiert und für 10 Minuten bei 300 × g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde 1 : 2 mit 50 mM Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 (RkCC, HCC) oder pH 8,0 (HT) verdünnt, dann bei 49.000 × g für 15 bis 20 Minuten zentrifugiert. Die Pellet-Fraktion wurde dreimal (resuspendiert in Tris-HCl-Puffer und zentrifugiert für 15 bis 20 Minuten bei 49.000 × g) gewaschen. Das Pellet wurde dann bei –80°C bis zum Bindungs-Assay aufbewahrt.
  • Bindungsstudien: Die Radioliganden [3H] Rauwolscin (spezifische Aktivität 80 Ci/mmol) und [3H] Prazosin (spezifische Aktivität 77 Ci/mmol) wurden von New England Nuclear, Boston, MA, bezogen. Das eingefrorene Membran-Pellet wurde in Glycin-Glycin-Puffer, pH 7,6, resuspendiert. Das Membran-Proteinhomogenat (150 bis 300 μg) wurde mit Radioliganden unter den nachfolgenden Bedingungen inkubiert: 22°C, 30 Minuten (HCC, HT), 0°C, 120 Minuten (RtKC) in einem Endvolumen von 500 μl. Am Ende der Inkubationsperiode wurden die Proben durch Glasfaserfilter (Whatman GF/B) in einem 96-Well-Zellerntegerät filtriert und rasch viermal mit 4 ml eiskalter 50 mM Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Filter wurden darauf im Ofen bzw. Trockenschrank getrocknet und auf Szintillations-Vials übertragen, die 5 ml Beckman's Ready Protein® Scintillations-Cocktail beim Zählen enthielten. Eine unspezifische Bindung wurde durch 10 μg Phentolamin definiert. Die Protein-Konzentrationen wurden mit einem Protein-Assay-Kit von Bio Rad bestimmt. Die Bindungsisotherme, die Gleichgewichtsdissoziations- und die Affinitäts-Konstanten wurden analysiert und durch das nicht-lineare Anpassungsprogramm der kleinsten Quadrate-Kurve AccuFit Competition/Saturation von Beckman bestimmt.
  • Wie es vom Fachmann auf dem Gebiet aus der vorhergehenden Beschreibung erkannt werden wird, sind die beschriebenen Assays Radioliganden-Assays, die die Bindung der Test-Verbindung bezüglich des α1- oder α2-Rezeptors messen. Der Ki-Wert, der aus diesen Tests berechnet wird, wird als die "Affinitätskonstante" bezeichnet und ist auf die Konzentrationen (ausgedrückt in Nanomol) der Testverbindung bezogen, die 50% des Radioliganden von den Rezeptoren verdrängt.
  • Die Ergebnisse dieser Assays mit beispielhaften Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt, wobei die Säule "αiKi" Ki-Werte (in nanomol) betrifft, die im Alpha1-(humanen Gehirn)Assay erzielt wurden, wobei die Säule "α2AKi" Ki-Werte betrifft, die im Alpha2A-(HAT-29 Zellen)Assay erzielt wurden und die Säule "α2BK2" betrifft Ki-Werte, die im Alpha2B-(Rattennieren)Assay erzielt wurden.
  • Tabelle
    Figure 00080001
  • Wie in der Technik wohl bekannt ist, zeigt in den vorhergehenden Assays ein Ki-Wert, der ungefähr 100 nanomol oder weniger beträgt an, dass die Verbindung aktiv bzw. wirksam ist. Eine Verbindung, die einen Ki-Wert von 10 oder weniger aufweist, wird als sehr aktiv angesehen. Gemäß dieser Kriterien sind die Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, an den α1-adrenergen Rezeptoren nicht aktiv, sondern sind an den α2-adrenergen Rezeptoren aktiv und können deswegen als für die α2-adrenergen Rezeptoren spezifisch (oder hochselektiv) bezeichnet werden.
  • Spezielle Ausführungsformen
  • Die Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung als aktive α2-adrenerge Mittel herausgefunden wurden, können durch mehrere unterschiedliche chemische Synthesewege hergestellt werden. Um die Erfindung zu veranschaulichen, ist hierin eine Reihe von Schritten dargestellt, die sich als die aktiven Verbindungen von Formel 1 bereitstellend herausgestellt haben, wenn eine solche Synthese tatsächlich und im Geiste befolgt wird. Der Synthesechemiker wird leicht erkennen, dass die speziellen Umstände bzw. Bedingungen, die hierin dargelegt sind, auf jede und alle der Verbindungen, die von Formel 1 präsentiert werden, verallgemeinert werden kann. Darüber hinaus wird der Synthesechemiker leicht erkennen, dass die hierin beschriebenen Syntheseschritte vom Fachmann auf dem Gebiet variiert oder eingestellt werden können, um die aktiven Verbindungen zu erzielen, die in der neuen pharmazeutischen Zusammensetzung und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Aktive Oxazolin-Verbindungen (in Formel 1 ist X = O), die in den pharmazeutischen. Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, bei denen n = 0 und bei denen R1 ein niederes Alkyl von 1–3 Kohlenstoffatomen, R2 H oder ein niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist, und bei denen R3 und R4 wie oben in Verbindung mit Formel 1 definiert sind, kann gemäß des in Reaktionsschema 1 dargestellten verallgemeinerten Verfahrens synthetisiert werden.
  • Als erster Schritt dieser Reaktionsfolge wird ein Anilin-Derivat, das Formel 3 entspricht (wobei R1 niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist, R2 N oder niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen ist, und bei der R3 und R4 wie in Verbindung mit Formel 1 definiert sind) mit Chlorethylisocyanat (Verbindung 5, ein kommerziell leicht erhältliches Reagenz) umgesetzt. Die Reaktion zwischen den Verbindungen von Formel 3 und Chlorethylisocyanat (Verbindung 5) wird typischerweise in einem neutralen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt und kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. In dem Fall, in dem ein Anilin-Derivat (Verbindung nach Formel 3) der Reaktion als Hydrochlorid- (oder dergleichen) Salz zugesetzt wird, kann ein Säure-Akzeptor (beispielsweise Triethylamin) ebenfalls dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00100001
  • Das Reaktion zwischen Chlorethylisocyanat (Verbindung 5) und dem Anilin-Derivat von Formel 3 stellt das Chlorethylurea-Zwischenprodukt-Derivat, die Verbindung von Formel 4 (R, ist niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, R2 ist H oder niederes Alkyl von 1–6 Kohlenstoffatomen, und wobei R3 und R4 wie oben in Verbindung mit Formel 1 definiert sind) bereit. Das Chlorethylurea-Derivat (Formel 4) fällt typischerweise aus dem Reaktionsgemisch aus und wird beispielsweise durch Vakuumfiltration isoliert. Allgemein gesprochen, kann das Chlorethylurea-Derivat (Formel 4) adäquat charakterisiert und in der nächsten Reaktion ohne weitere Aufreinigung verwendet werden.
  • Das Chlorethylurea-Derivat (Formel 4) wird zyklisiert, um die erwünschten 2-(Alkylphenylamino)-oxazoline (Formel 5) durch Erhitzen vorzugsweise in einem wässrigen Medium, wie beispielsweise einem Lösungsmittelgemisch, das Wasser und einen niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, enthält, bereitzustellen. Typischerweise wird das erwünschte 2-(Alkylphenylamino)-oxazolin (Formel 5), das in der Zyklisierungsreaktion gewonnen wird, aus dem Reaktionsgemisch isoliert, indem dasselbe zuerst zur Entfernung der Lösungsmittel konzentriert und danach durch Extraktion in einem halogenierten organischen Lösungsmittel (wie beispielsweise Methylenchlorid), gefolgt von Abdampfen des organischen Lösungsmittels, isoliert wird. Das erwünschte Produkt kann ebenfalls umkristallisiert werden, um eine höhere Reinheit zu erreichen. Die erwünschten 2-(Alkylphenylamino)-oxazoline (Formel 5) können ebenfalls aus der Zyklisierungsreaktion als das entsprechende Hydrochlorid (oder anderes) Salz isoliert werden. Zur Herstellung von 2-(Alkylphenylamino)-oxazolinen im Allgemeinen und insbesondere der Verbindung 1 wird weiter auf US-Patent Nr. 3 453 284 Bezug genommen, deren Offenbarung durch diese Bezugnahme ausdrücklich hierin mit aufgenommen ist. Reaktionsschema 2
    Figure 00110001
    2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin-Derivate (in Formel 1 X = O n = 2), die erfindungsgemäß sind, sind in Säugetieren aktive α2-adrenerge Mittel, können aus dem entsprechenden 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-1-amin oder aus dem substituierten 5,6,7,8- Tetrahydronaphthyl-1-amin (Verbindungen von Formel 6) hergestellt werden, durch Reaktion mit Chlorethylisocyanat (Verbindung 5), wie in Reaktionsschema 2 dargestellt. Die Bedingungen dieser Reaktion sind im Wesentlichen der analogen Reaktion ähnlich, die oben unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 1 beschrieben wurde. Die sich ergebenden Chlorethylurea-Zwischenprodukte (Verbindungen von Formel 7) werden zu den erwünschten 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphtylamino)-oxazolin-Derivaten (Formel 8) durch Erhitzen in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise wässrigem Methanol, zyklisiert. In den Formeln 6, 7 und 8 sind die Symbole R3, R4 und R5 wie in Verbindung mit Formel 1 definiert. Zur Herstellung von 2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin-Derivaten im Allgemeinen und von Verbindung 2 im Besonderen wird weiter Bezug genommen auf US-Patent Nr. 3 432 600, deren Offenbarung durch diese Bezugnahme hierin ausdrücklich mit aufgenommen ist. Reaktionsschema 3
    Figure 00120001
    2-(2-Alkylphenyl-amino)-thiazoline (d. h. Verbindungen, bei denen in Formel 1 X = S), die gemäß der vorliegenden Erfindung als α2-adrenerge Mittel in Säugetieren wirksam sind, können in eine Reaktionsfolge synthetisiert werden, wie in der oben für die entsprechenden Oxazolin-Derivate dargelegten Reaktionsfolgen analog sind; der einzige signifikante Unterschied besteht im ersten Schritt der Sequenz, in dem Chlorethylisothiocyanat (Verbindung 6) (anstelle von Chlorethylisocyanat, Verbindung 5) verwendet wird. Somit allgemein Bezug nehmend auf Reaktionsschema 3 wird ein Alkyl-substituiertes Anilin, das Formel 9 entspricht, mit Chlorethylisocyanat (Verbindung 6) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt (wie beispielsweise Tetrahydrofuran), um das Chlorethylthiourea-Zwischenprodukt (Formel 10) bereitzustellen. Die Symbole n und R1 bis R6 in den Formeln, veranschaulicht in Reaktionsschema 3, sind wie oben unter Bezugnahme auf Formel 1 definiert. Es sei in dieser Verbindung erwähnt, dass Formel 9 substituierte und nicht-substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamine umfasst und dass in dieser Beschreibung unter Bezugnahme auf die aromatische Komponente der aktiven Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, die Begriffe ein "Alkyl-substituiertes Phenyl" oder "Alkylsubstituiertes Anilin" in breiter Weise 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-Derivate ebenso mit umfassen. Noch Bezug nehmend auf Reaktionsschema 3 wird das Chlorethylthiourea-Zwischenprodukt (Formel 10) zyklisiert, typischerweise in einem wässrigen Lösungsmittelgemisch (beispielsweise H2O und CH3OH) bei Raumtemperatur oder durch sanftes Erhitzen, um die erwünschten 2-(2-Alkylphenylamino)-thiazoline (Formel 11) bereitzustellen.
  • Spezielle Beispiele
  • 2-(2,3-Dimethylphenylamino)-oxazolin (Verbindung 1)
  • Chlorethylisocyanat (Verbindung 5, Aldrich, 346 mg, 3,3 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 2,3-Dimethylanilin (Aldrich, 400 mg, 3,3 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach 30 Minuten bildete sich ein weißes Präzipitat. Das feste Chlorethylurea wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, Ausbeute: 477 mg (64%): Schmelzpunkt 145–146°C. HMNR (300 MHz, CDCl3) σ 7,00 (m, 3H); 6,72 (br, 1H); 5,19 (br, 1H), 3,59 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); Massenspektrum m/e 226,0872 (C1H15ClN2O erfordert 226,0872). Das Chlorethylurea (199 mg, 0,88 mmol) wurde in H2O (4 ml) und CH3OH (4 ml) suspendiert und unter Rückflusskühlung für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2. gelöst und mit 1 N NaOH (bis pH 13) gewaschen. Die organische Schicht wurde bei Na2CO3 getrocknet und im Vakuum konzentriert, so dass sich 140 mg (84%) der Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff ergaben: Schmelzpunkt 112–113,5°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) σ 7,19 (m, 1H); 7,09 (m, 1H), 6,91 (m, 1H); 5,00 (br, s, 1H); 4,40 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); Massenspektrum m/e 190,1104 (C11H14N2O erfordert 190,1106).
  • 2-(2-Methylphenylamino)-oxazolin (Verbindung 1a)
  • Chlorethylisocyanat (Verbindung 5, Aldrich, 440 mg, 4,2 mmol, 356 μl) wurde tropfenweise einer gerührten kalten (0°) Lösung von ortho-Toluidin (500 mg, 4,66 mmol, 496 μl) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugesetzt. Nach 15 Minuten ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde ein Präzipitat (festes Chlorethylurea) durch Filtration gesammelt und mit kalten Tetrahydrofuran gewaschen. Ausbeute: 872 mg (98%).
  • Das Chlorethylurea (202 mg, 0,95 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (7 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Salzlösung (2 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf pH 14 durch, Zusatz von 2,5 N Natriumhydroxid basisch gemacht und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde getrocknet (K2CO3) und bis zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (173 mg, ungefähr 100%). Siehe ebenfalls US-Patent Nr. 3 453 284.
  • Im Anschluss an ein im Wesentlichen ähnliches Verfahren und ausgehend von dem entsprechenden substituierten Anilin können die nachfolgenden zusätzlichen Beispiele von Verbindungen der Erfindung synthetisiert werden und können in den neuen adrenergen Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
    2-(2,3-Diethylphenylamino)-oxazolin;
    2-(2-Methyl-3-ethylphenylamino)-oxazolin;
    2-(2-Ethyl-3-methylphenylamino)-oxazolin;
    2-(2,3,4-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
    2-(2,3,5-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
    2-(2,5,6-Trimethylphenylamino)-oxazolin;
    2-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
  • (Verbindung 2)
  • Chlorethylisocyanat (Verbindung 5 210 mg, 2,05 mmol) wurde einer gerührten Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin (302 mg, 2,05 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das sich ergebende Chlorethylurea durch Vakuumfiltration gesammelt. Ausbeute: 302 mg (58%) feiner weißer Kristalle: Schmelzpunkt 101–103 °C; H NMR (300 MHz, CDCl3) σ 6,98–7,30 (m, 3H); 6,08 (br, s, 1H); 5,19 (br, s, 1H); 3,68 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); Massenspektrum m/e 252,1034 (C13H17C1N2O erfordert 252,1029). Das Chlorethylurea (237 mg, 0,94 mmol) wurde in H2O (3 ml) und CH3OH (3 ml) suspendiert und unter Rückflusskühlung für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wie oben aufgearbeitet, so dass sich nach Umkristallisierung (Hexan/CHCl3) 187,6 mg (87%) der Titelverbindung ergaben: Schmelzpunkt 160–162°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) σ 7,23 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 5,55 (br, 1H); 4,35 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 1,80 (m, 4H); Massenspektrum m/e 216,1257 (C13H16N2O erfordert 216,1262).
  • Im Anschluss an ein im Wesentlichen ähnliches Verfahren und ausgehend von dem entsprechenden substituierten 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-1-amin können die nachfolgenden zusätzlichen Beispiele von Verbindungen der Erfindung synthetisiert und in den neuen adrenergen Zusammensetzungen und Verfahren zur Verabreichung der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
    2-(2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(4-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(6-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(7-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(8-Methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(4-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(5-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(7-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(8-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3,4-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(2,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3,6-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin;
    2-(3,7-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin; und
    2-(3,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthylamino)-oxazolin.

Claims (10)

  1. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Krankheit oder eines Leidens einer Säugetier-Spezies, wobei die Krankheit oder das Leiden von der Art ist, die auf eine Behandlung mit alpha2-adrenergen Wirkstoffen anspricht, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00170001
    wobei X O oder S ist; n eine ganze Zahl mit den Werten 0, 1 oder 2 ist; R3 und R4 unabhängig H oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; wobei R5 unabhängig H oder niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R6 H oder niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit dem Vorbehalt, dass, wenn n O ist, dann R1 niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R2 H oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und, wenn n 1 oder 2 ist, dann R1 und R2 beide CHR5 sind; oder Salze der Verbindungen dieser Formel.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der n 0 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, bei der n 2 ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, bei der X O ist:
  5. Verwendung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, bei der X S ist.
  6. Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer Krankheit oder eines Leidens des Typs, der mit einem alpha2-adrenergen Wirkstoff behandelt wird, der die Wirkung aufweist, die Geschwindigkeit von Flüssigkeitsströmen im Gastrointestinaltrakt zu verändern, oder eine anti-spastische, anti-ischämische, anti-epileptische, anästhetische, eine das Gedächtnis verbessernde oder eine den Schlaf fördernde Wirkung aufweist, oder die Wirkung aufweist, den Flüssigkeitsstrom zumindest einer Niere zu erhöhen, wobei die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00180001
    bei der X O oder S ist; n eine ganze Zahl mit den Werten 0, 1 oder 2 ist, mit dem Vorbehalt, dass, wenn n 0 ist, dann R1 ein niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R2 H oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und, wenn n 1 oder 2 ist, dann R1 und R2 beide CH2 sind, oder Salze von Verbindungen dieser Formel.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der n 0 ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, bei der n 2 ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei der X O ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, bei der X S ist.
DE69432474T 1993-10-22 1994-10-20 Verwendung von 2-(2aklylphenylamino)oxazolinen und-thiazolinen zur herstellung eines medikaments mit alpha 2 adrenergener wirkung Expired - Lifetime DE69432474T2 (de)

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