DE69520279T2

DE69520279T2 - Bibphenylamid-derivate als 5-ht1d-antagonisten

Info

Publication number: DE69520279T2
Application number: DE69520279T
Authority: DE
Inventors: Mary Gaster
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1994-08-23
Filing date: 1995-08-14
Publication date: 2001-10-31
Anticipated expiration: 2015-08-15
Also published as: US5817833A; EP0777650A1; DE69520279D1; WO1996006079A1; JPH10504315A; GB9416972D0; ATE199543T1; EP0777650B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
EPA 0 533 266/7/8 offenbaren eine Reihe von Benzanilid-Derivaten, die Wirksamkeit als 5HTID-Rezeptorantagonisten besitzen sollen. Verwandte Verbindungen wurden auch in J. Med. Chem. 37 (1994), 2253 offenbart. Diese Verbindungen sollen bei der Behandlung verschiedener ZNS-Erkrankungen, etwa Depression, von Nutzen sein. WO 95/06637 offenbart eine Reihe von Indol- und Indolin-Derivaten, von denen auch behauptet wird, dass sie 5HT1D-Rezeptorantagonisten sind.
Eine strukturell verschiedene Klasse von Verbindungen wurde nun entdeckt und es wurde festgestellt, dass sie Wirksamkeit als 5HT1D-Antagonisten zeigen. In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung demnach eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon bereit:
in der
R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, ein Nitrorest, Trifluormethyl, Cyano, CHO, SR&sup9;, SOR&sup9;, SO&sub2;R&sup9;, SO&sub2;NR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;R¹&sup0;, NR¹&sup0;SO&sub2;R¹¹, CONR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;NR¹&sup0;R¹¹, CONR¹&sup0;(CH&sub2;)pCO&sub2;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹¹, (CH&sub2;)pCO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;(CH&sub2;)pOR¹&sup0;, CONHNR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;CO&sub2;R¹¹, NR¹&sup0;CONR¹&sup0;R¹¹, CR¹&sup0;=NOR¹¹, CNR¹&sup0;=NOR¹¹ darstellt, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest darstellen und p 1 bis 4 ist;
R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, Hydroxy, ein Nitrorest, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;R¹¹ darstellen, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest darstellen;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen;
R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxy-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellen;
R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist;
A ist ein Sauerstoffatom, S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, CR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, oder A ist NR¹², wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt;
B ist (CR¹³R¹&sup4;)q, wobei q 2, 3 oder 4 ist und R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, oder B ist (CR¹³R¹&sup4;)r-D, wobei r 0, 1, 2 oder 3 ist und D ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder CR¹³=CR¹&sup4; ist;
m ist 1 bis 4; und
n ist 1 oder 2.
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste, entweder allein oder als Teil eines anderen Restes, können geradkettig oder verzweigt sein.
R¹ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹¹ oder CR¹&sup0; = NOR¹¹. Am stärksten bevorzugt ist R¹ ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, COCH&sub3;, CH&sub2;NHCOCH&sub3; oder CCH&sub3;=NOCH&sub3;.
R ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe. R³ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
R&sup4; und R&sup5; sind vorzugsweise beide ein Wasserstoffatom.
Beispiele für R&sup7; und R&sup8; als heterocyclische Ringe schließen Morpholin, Piperazin und Piperidin ein. R&sup7; und R&sup8; sind beide vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe.
R&sup6; ist vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, etwa eine Methoxy- oder Ethoxygruppe. Am stärksten bevorzugt ist R&sup6; eine Methoxygruppe.
A ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom oder CR&sup4;R&sup5;, etwa CH&sub2;. Am stärksten bevorzugt ist A ein Sauerstoffatom.
B ist vorzugsweise CH&sub2;CH&sub2;.
m ist vorzugsweise 2.
n ist vorzugsweise 1.
Die Reste -A(CR&sup4;R&sup5;)mNR&sup7;R&sup8; sowie R&sup6; können an jeder geeigneten Position an den Phenylring gebunden sein. Vorzugsweise steht der Rest -A(CR&sup4;R&sup5;)mNR&sup7;R&sup8; in meta- Stellung zu der Amidbindung und der Rest R&sup6; steht in para-Stellung zu der Amidbindung. Die Reste R¹, R² und R³ können an jeder geeigneten Position gebunden sein.
Zu besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung gehören:
1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-5-chlor-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-1H-indol,
1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5- methoxy-1H-indol,
1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5- methoxy-1H-indol,
1-(4'-Acetyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1Hindol,
1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1Hindol,
1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1Hindol,
6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(4'-(1-(methoxyimino)ethyl)-2'-methylbiphenyl- 4-carbonyl)-1H-indol,
2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(5'-methoxycarbonyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol,
6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(2-methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol,
1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol,
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze. Zu diesen gehören Säureadditionssalze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Citrate, Oxalate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in stereoisomeren Formen existieren. Es versteht sich, dass die Erfindung alle geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie die Gemische daraus, einschließlich der Racemate, einschließt. Tautomere und Gemische davon stellen ebenfalls eine Ausführungsform der Erfindung dar.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, wobei das Verfahren umfasst:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
in der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und L eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
in der A, B, m, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und n wie in Formel (I) definiert sind, oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) wie oben beschrieben mit einer Verbindung der Formel (IV)
in der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und R¹&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt, in Gegenwart eines Trialkylaluminium-Reagens;
und gegebenenfalls nach einem der oben genannten Verfahren in beliebiger Reihenfolge:
Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)
Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.
Geeignete aktivierte Carbonsäurederivate der Formel (II) schließen Acylhalogenide und Säureanhydride ein. Aktivierte Verbindungen der Formel (II) können auch durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäure mit einem Kupplungsreagens, wie Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder Diphenylphosphorylazol, hergestellt werden. Vorzugsweise ist der Rest L ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom.
Eine Verbindung der Formel (II) wird typischerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, etwa DMF, THF oder Dichlormethan, bei Raum- oder erhöhter Temperatur in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder wässeriges Alkalimetallhydroxid, mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt. Wenn die Verbindung der Formel (III) ein Indol ist, kann auch t-BuOK in einem inerten Lösungsmittel, etwa THF, verwendet werden.
Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der Formel (V)
in der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind, unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Säurechloride durch Umsetzung mit Phosphorpentachlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid hergestellt werden. Säureanhydride können durch Umsetzung mit einem geeigneten Säureanhydrid, beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (III) können mit Verbindungen der Formel (IV) in einem organischen Lösungsmittel, etwa Toluol, in einer Inertatmosphäre in Gegenwart eines Trialkylaluminium-Reagens, beispielsweise Trimethylaluminium, umgesetzt werden.
Zwischenverbindungen der Formeln (III) und (IV) sind im Handel erhältlich oder können unter Verwendung von Standardverfahren, etwa den in EPA 533266/7/8 dargelegten, hergestellt werden. Bestimmte Zwischenverbindungen der Formeln (II), (III) und (IV) sind neu und stellen eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar.
Es ist dem Fachmann offensichtlich, dass es erforderlich sein kann, bestimmte reaktive Substituenten während einiger der vorstehenden Verfahrensschritte zu schützen. Es können Standardverfahren zum Einführen und Entfernen von Schutzgruppen verwendet werden. Zum Beispiel können primäre Amine als Phthalimid-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Tritylderivate geschützt werden. Diese Gruppen können mit herkömmlichen Verfahren entfernt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Carbonsäurereste können als Ester geschützt werden. Aldehyd- oder Ketonreste können als Acetale, Ketale, Thioacetale oder Thioketale geschützt werden. Die Entfernung von Schutzgruppen wird unter Verwendung von Standardbedingungen erreicht.
Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können in weitere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Zum Beispiel können Verbindungen, in denen R&sup7; und R&sup8; beide Wasserstoffatome sind oder einer der Reste R&sup7; oder R&sup8; ein Wasserstoffatom ist und der andere ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest ist, unter Verwendung von Standard-Alkylierungsverfahren zu Verbindungen umgewandelt werden, in denen R&sup7; und R&sup8; beide C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylreste sind.
Von 5HT1D-Antagonisten, und speziell den Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wird erwartet, dass sie von Nutzen sind bei der Behandlung von ZNS- Erkrankungen, wie Stimmungsstörungen, einschließlich Depression, jahreszeitlich bedingter Störungen und Dysthymie; Angstsyndromen, einschließlich allgemeiner Ängstlichkeit, Paniksyndrom, Agoraphobie, sozialer Phobie, Zwangsneurose und posttraumatischer Spannungsneurose; Gedächtnisstörungen, einschließlich Demenz, amnestischer Erkrankungen und altersbezogener Gedächtnisminderung; und Störungen des Essverhaltens, einschließlich Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Zu anderen ZNS-Erkrankungen gehören motorische Störungen, wie die Parkinsonsche Krankheit, Demenz bei Parkinsonscher Krankheit, neuroleptisch induzierter Parkinsonismus und tardive Dyskinesien, sowie andere psychische Störungen.
5HT1D-Antagonisten, und insbesondere die erfindungsgemäßen Verbindungen, können auch bei der Behandlung von endokrinen Erkrankungen, wie Hyperprolactinämie, bei der Behandlung von Gefäßspasmen (besonders im zerebralen Gefäßsystem) und Hypertonie, sowie Störungen im Gastrointestinaltrakt, wo Veränderungen der Motilität und Sekretion beteiligt sind, von Nutzen sein. Sie können auch bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion nützlich sein. Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen bereit.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen bereit.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfasst.
Insbesondere stellt die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Depressionen bereit. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, beispielsweise anderen Antidepressionsmitteln, vorteilhaft verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel, welches durch Vermischung, geeigneterweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, hergestellt werden kann, wird üblicherweise für orale, parenterale oder rektale Verabreichung angepasst und kann als solches die Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigzubereitungen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, auflösbaren Pulvern, injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder von Zäpfchen haben. Oral zu verabreichende Zusammensetzungen sind generell bevorzugt.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in einer Einzeldosierungsform vorliegen und können übliche Arzneimittelträger, wie Bindemittel, Füllstoffe, Tablettierungsgleitmittel, Sprengmittel und verträgliche Benetzungsmittel, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der gängigen pharmazeutischen Praxis bekannt sind, überzogen werden.
Orale Flüssigzubereitungen können beispielsweise in der Form von wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen, oder sie können die Form eines Trockenproduktes zur Auflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor dem Gebrauch haben. Solche Flüssigzubereitungen können übliche Additive enthalten, etwa Suspensionsmittel, Emulgatoren, nicht-wässerige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), Konservierungsmittel, sowie, falls gewünscht, übliche Geschmacksstoffe oder Farbstoffe.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen hergestellt, wobei eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein steriles Vehikel verwendet werden. Abhängig vom verwendeten Vehikel und der Konzentration kann die Verbindung im Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung zur Injektion gelöst und vor dem Abfillen in ein geeignetes Gläschen oder eine Ampulle und dem Verschließen filtersterilisiert werden. Vorteilhafterweise werden Adjuvanzien, wie Lokalanaesthetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Gläschen gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt aufgelöst wird und dass die Sterilisierung nicht durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann vor der Suspendierung in einem sterilen Vehikel durch Ethylenoxid-Exposition sterilisiert werden. Vorteilhafterweise ist in der Zusammensetzung ein oberflächenaktives Mittel oder Benetzungsmittel enthalten, um die einheitliche Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
Die Zusammensetzung kann von 0,1 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 60 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten, abhängig von der Verabreichungsmethode. Die bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen verwendete Dosis der Verbindung variiert in üblicher Weise mit der Schwere der Erkrankungen, dem Gewicht des Erkrankten und anderen ähnlichen Faktoren. Allerdings können als allgemeine Richtlinie geeignete Dosen 0,05 bis 1000 mg, stärker geeignet 1,0 bis 200 mg betragen, und solche Einzeldosen können mehr als einmal am Tag verabreicht werden, zum Beispiel zwei oder drei pro Tag. Eine solche Therapie kann sich über einige Wochen oder Monate erstrecken.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beschreibung 1

4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure

4-Brom-3-methylbenzylamin (EP 532266) (7,36 g, 0,037 mol) wurde unter Rühren in 1,2-Dimethoxyethan (DME) (180 ml) gelöst und mit 4-Carboxyphenylborsäure (6,14 g, 0,037 mol) sowie anschließend mit einer Lösung von Natriumcarbonat (17,65 g, 0,167 mol) in Wasser (180 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Argon gespült und es wurde Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (1,00 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Argon bis zum Rückfluss erhitzt. Nach 16 Std. konnte sich das Reaktionsgemisch abkühlen und das DME wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der wässerige Rückstand wurde dann mit Wasser (~200 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 · 150 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann mit Essigsäureanhydrid (6,98 ml, 0,074 mol) behandelt und 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene blassbraune Lösung wurde dann durch Kieselgur filtriert, was eine blassgelbe Lösung ergab, welche unter Verwendung von konz. HCl auf pH 5 sauer eingestellt wurde, wobei ein gebrochen weißer Niederschlag anfiel, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet wurde, um die Titelverbindung als gebrochen weißen Feststoff zu erhalten. (5,85 g, 56%).
¹H NMR (200 MHz, CD&sub3;SOCD&sub3;) δ; 8,45 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,15 (m, 3H), 4,28 (d, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (s, 3H).

Beschreibung 2

Methyl-4'-acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carboxylat

Thionylchlorid (0,119 ml, 1,63 mmol) wurde bei 0ºC tropfenweise zu MeOH (5 ml) gegeben, gefolgt von einer Lösung von 4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4- carbonsäure (B1, 0,345 g, 1,22 mmol) in MeOH (10 ml). Das Gemisch wurde 1,5 Std. unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst, und mit wässeriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo zu einem farblosen Öl eingeengt, welches mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit EtOAc gereinigt wurde, wobei ein farbloses Öl anfiel, das beim Stehen kristallisierte (0,242 g, 68%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,1 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,14 - 7,23 (m, 3H), 5,80 - 5,90 (bs, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).

Beschreibung 3

2-Chlor-5-nitroanisol

Die Titelverbindung wurde aus 2-Methoxy-4-nitroanilin (15,0 g, 0,089 mol) unter Verwendung eines Literaturverfahrens (Bonilha, J. B. S. et al., Tetrahedron 49(15) (1993), 3053-64) hergestellt. Ausbeute 8,61 g (51%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,45 - 7,90 (m, 3H), 4,0 (s, 3H).

Beschreibung 4

2-Chlor-5-nitrophenol

Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-5-nitroanisol (B3, 6,0 g, 0,032 mol) unter Verwendung des in Tetrahedron 49(15) (1993), 3053-64 beschriebenen Verfahrens synthetisiert. Ausbeute 5,08 g (91%).

Beschreibung 5

4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)nitrobenzol

2-Chlor-5-nitrophenol (B4, 350 mg, 0,002 mol) in DME (25 ml) wurde mit Dimethylaminoethylchlorid · HCl (640 mg) und K&sub2;CO&sub3; (5 g) behandelt und das Gemisch wurde 19 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei ein gelbes Öl anfiel, welches beim Stehen kristallisierte. Die Reinigung mittels Flash-Säulenchromatographie unter Eluieren mit EtOAc ergab die Titelverbindung (343 mg, 70%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,81 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,40 (s, 6H).

Beschreibung 6

4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)anilin

Zu 4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)nitrobenzol (B5, 1,5 g, 0,006 mol) in EtOH (25 ml) wurde bei 60ºC tropfenweise SnCl&sub2; (4,2 g) in konzentrierter Salzsäure (7,6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser (50 ml) verdünnt und durch Zugabe von 40%- iger wässeriger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt. Das Gemisch wurde in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (1,22 g, 93%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,08 (d, 1H), 6,24 - 6,18 (m, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,78 (br s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,34 (s, 6H).

Beschreibung 7

N-[4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]aminoacetaldehyd-Dimethylacetal

Zu einer Suspension von 4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)anilin (B6., 1,22 g, 0,006 mol) in MeOH (30 ml), welche Dimethoxyethanal in MTBE (1,76 g, 0,17 mol) und Eisessig (1,71 g) enthielt, wurde bei 0ºC portionsweise Natriumcyanoborhydrid (1,78 g, 0,03 mol) gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde 10%-ige wässerige NaOH-Lösung zugesetzt und das Gemisch wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei ein braunes Öl anfiel. Die Reinigung mittels FCC unter Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung (1,49 g, 87%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,10 (d, 1H), 6,21 - 6,12 (m, 2H), 4,53 (t, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,92 - 3,87 (m, 1H), 3, 4 (s, 6H), 3,21 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2,38 (s, 6H).

Beschreibung 8

5-Chlor-6-(2-dimethylaminoethoxy)-1H-indol

Eine Lösung von N-[4-Chlor-3-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]aminoacetaldehyd-Dimethylacetal (B7, 0,61 g, 0,002 mol) in TFA (2,6 ml) bei 0ºC wurde unter einer Argonatmosphäre mit TFAA (2,6 ml) behandelt. Es wurde mehr TFA (3,7 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 48 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei ein braunes Öl zurückblieb, welches in MeOH (10 ml) gelöst wurde, mit K&sub2;CO&sub3; (1 g) behandelt wurde und dann 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Gemisch wurde in vacuo eingeengt und dann wurde der Rückstand mit Wasser behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (0,37 g, 76%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 8,32 (brs, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,40 (s, 6H).

Beschreibung 9

5-Chlor-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-1H-indol

5-Chlor-6-(2-dimethylaminoethoxy)-1H-indol (B8, 0,2 g, 0,008 mol) in Eisessig (5 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Std. mit Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 0,004 mol) behandelt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 10%-iger wässeriger NaOH-Lösung basisch eingestellt. Das Produkt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl anfiel (0,21 g, 100%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,04 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,38 (s, 6H).

Beschreibung 10

2-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-nitroanisol

Eine gerührte Lösung von 2-Methoxy-5-nitrophenol (10 g, 0,059 mol) in 1,2- Dimethoxyethan (80 ml) wurde mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung (32 ml) und anschließend mit 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid (8,2 g, 0,057 mol) behandelt und 17 Std. unter Rückfluss erhitzt. Eine weitere Menge von 2-Dimethylaminoethylchlorid-Hydrochlorid (4,0 g, 0,029 mol) wurde zugegeben und die Rückflussbehandlung wurde 18 Std. fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann in vacuo eingeengt und der Rückstand wurde mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (100 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (11,8 g, 83%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,92 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,37 (s, 6H).

Beschreibung 11

3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-methoxyanilin

Eine Lösung von 2-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-nitroanisol (B10, 11,8 g, 0,049 mol) in Ethanol (200 ml) wurde über 10% Pd-C (1 g) bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wurde durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde (10,3 g, 100%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,71 (d, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,24 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (br s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,33 (s, 6H).

Beschreibung 12

N-[3-(Dimethylaminoethoxy)-4-methoxyphenyl]aminoacetaldehyd-Dimethylacetal

Eine Lösung von 3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-methoxyanilin (B11, 5,7 g, 0,027 mol) in Ethanol (120 ml) wurde mit einer Lösung von 2,2-Dimethoxyacetaldehyd in Methyl-t-butylether (9,5 g einer ungefähr 40%-igen Lösung, 0,036 mol) behandelt und 16 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde dann 7 Std. über 10% Pd-C (0,6 g) bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst, zweimal mit Wasser gewaschen (2 · 60 ml), dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde unter Eluieren mit 5% Methanol/- Chloroform auf Silicagel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als rotes Öl erhalten wurde (5,4 g, 67%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,75 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,19 (dd, 1H), 4,56 (t, 1H), 4,08 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,61 (br t, 1H), 3,42 (s, 6H), 3,20 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,34 (s, 6H).

Beschreibung 13

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol

Eine gerührte Lösung von N-[3-(Dimethylaminoethoxy)-4-methoxyphenyl]- aminoacetaldehyd-Dimethylacetal (B12, 5,3 g, 0,018 mol) in Trifluoressigsäure (22 ml) wurde während 40 Minuten bei -5ºC unter Argon tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid (22 ml) behandelt. Nach weiteren 30 Minuten wurde die dunkle Lösung mit zusätzlicher Trifluoressigsäure (33 ml) behandelt und dann 7 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo eingeengt und der Rückstand mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, und der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) gelöst, mit Kaliumcarbonat (10 g) behandelt und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in vacuo eingeengt, der Rückstand mit Wasser (60 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 · 70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (3,5 g, 83%).
¹H NMR (d&sup6;DMSO) δ: 7,14 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,27 (br t, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (br s), 2,70 (t, 2H), 2,27 (s, 6H).

Beschreibung 14

2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol

Eine gerührte Lösung von 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B13, 0,50 g, 2,1 mmol) in Eisessig (10 ml) wurde während 15 Minuten bei Raumtemperatur portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 4,0 mmol) behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung mit Wasser (50 ml) verdünnt, durch Zugabe von Na&sub2;CO&sub3; basisch eingestellt und dann mit Ethylacetat (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (0,37 g, 73%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,75 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,90 (br s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,32 (s, 6H).

Beschreibung 15

4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure

Eine gerührte Lösung von 4-Brom-3-methylbenzonitril (5,0 g, 0,026 mol) und 4-Borbenzoesäure (4,2 g, 0,026 mol) in einem Gemisch aus DME (100 ml) und Wasser (100 ml) wurde unter Argon mit Natriumcarbonat (11,6 g, 0,11 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,55 g) behandelt und 20 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde in vacuo auf ein Volumen von ungefähr 100 ml eingeengt, dann mit Ethylacetat gewaschen und mit 5M HCl sauer eingestellt. Der Feststoff, der entstand, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (4,16 g, 69%).
¹H NMR (250 MHz, d&sup6;DMSO) δ (ppm): 8,03 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 2,26 (s, 3H).

Beschreibung 16

N-Methoxy-N-methyl-4-brom-3-methylbenzamid

Eine gerührte Suspension von 4-Brom-3-methylbenzoesäure (5,0 g, 0,023 mol) in Thionylchlorid (20 ml) wurde 2 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann in vacuo eingeengt. Der Säurechlorid-Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und während 10 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von N,O-Dimethylhydroxylamiri-Hydrochlorid (2,4 g, 0,025 mol) und Pyridin (5,6 ml, 0,069 mol) in Dichlormethan (150 ml) und Acetonitril (20 ml) bei -20ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich während 3 Std. auf Raumtemperatur erwärmen, dann wurde es mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde (5,9 g, 100%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,37 (dd, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

Beschreibung 17

4-Brom-3-methylacetophenon

Eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-4-brom-3-methylbenzamid (B16, 1,50 g, 0,0057 mol) in trockenem Ether (30 ml) wurde unter Argon während 10 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methylmagnesiumjodid (0,007 mol) in trockenem Ether (15 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Std. unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in gut gerührte 1M HCl (50 ml) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde (1,14 g, 94%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,81 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).

Beschreibung 18

4'-Acetyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-3-methylacetophenon (B 17) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 15 als weißer Feststoff hergestellt (80%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,13 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).

Beschreibung 19

N-Methoxy-N-methyl-4-brom-2-methylbenzamid

Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-2-methylbenzoesäure unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 16 als gelbes Öl hergestellt (100%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,38 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,50 (br s, 3H), 3,31 (br s, 3H), 2,31 (s, 3H).

Beschreibung 20

4-Brom-2-methylacetophenon

Die Titelverbindung wurde aus N-Methoxy-N-methyl-4-brom-2-meihylbenzamid (B 19) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 17 als farbloses Öl hergestellt (69%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,57 (d, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

Beschreibung 21

4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-2-methylacetophenon (D20) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 15 als blassgelber Feststoff hergestellt (42%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 11,7 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Beschreibung 22

5'-Methoxycarbonyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure

Eine gerührte Lösung von Methyl-3-brom-4-methylbenzoat (2,6 g, 0,011 mol) in trockenem DMF (20 ml) wurde unter Argon mit 4-Borbenzoesäure (1,85 g, 0,011 mol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (400 mg) und anschließend mit Triethylamin (4,68 ml, 0,046 mol) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Std. bei 100ºC erhitzt, dann in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt und mit 10%-iger NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit verdünnter HCl sauer eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als hell orangefarbener Feststoff anfiel (2,12 g, 85%).
¹H NMR (250 MHz, d&sup6;DMSO) δ (ppm): 13,1 (br s, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,92 - 7,75 (m, 2H), 7,68 - 7,43 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).

Beschreibung 23

2-Methylbiphenyl-4-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde aus 4-Brom-3-methylbenzoesäure und Benzolborsäure unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 15 als blassgelber Feststoff hergestellt (89%).
¹H NMR (200 MHz, d&sub6;DMSO) δ (ppm): 13,0 (br s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,57 - 7,30 (m, 6H), 2,30 (s, 3H).

Beschreibung 24

2-Chlor-5-nitro-N,N-dimethylzimtsäureamid

Eine gerührte Suspension von 2-Chlor-5-nitrozimtsäure (20 g, 0,088 mol) in Thionylchlorid (100 ml) wurde 3 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann in vacuo eingeengt, wobei das Säurechlorid als beigefarbener Feststoff zurückblieb. Dieser wurde in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und trockenem THF (30 ml) gelöst, dann unter Argon tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus Dimethylaminhydrochlorid (9,8 g, 0,12 mol) und Pyridin (24 ml) bei -20ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit 10%-iger wässeriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, 1 M HCl, dann Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde (22,2 g, 99%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,46 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,11 (s, 3H).

Beschreibung 25

2-Ethoxy-5-nitro-N,N-dimethylzimtsäureamid

Eine gerührte Suspension von frisch hergestelltem Natriumethoxid (0,058 mol) in trockenem DMF (75 ml) bei 0ºC unter Argon wurde während 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2-Chlor-5-nitro-N,N-dimethylzimtsäureamid (D24) (10 g, 0,039 mol) in trockenem DMF (60 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch konnte sich während 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmen, wurde dann unter Rühren in 1 M HCl/Eis (1000 ml) gegossen. Der Niederschlag, der entstand, wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde (9,36 g, 91%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,42 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,19 (br s, 3H), 3,10 (br s, 3H), 1,52 (t, 3H).

Beschreibung 26

3-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)-N,N-dimethylpropionamid

Eine gerührte Lösung von 2-Ethoxy-5-nitro-N,N-dimethylzimtsäureamid (B25) (9,36 g, 0,035 mol) in Ethanol (250 ml) wurde 4 Std. bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur über 10% Pd-C (1 g) hydriert. Der Katalysator wurde mittels Filtration durch Kieselgur entfernt und das Filtrat wurde in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (8,36 g, 100%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 6,68 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,54 (dd, 1H), 3,95 (q, 2H), 3,46 (br s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).

Beschreibung 27

3-(3-Dimethylaminopropyl)-4-ethoxyanilin

Eine Lösung von 3-(5-Amino-2-ethoxyphenyl)-N,N-dimethylpropionanmid (B26) (8,4 g, 0,035 mol) in THF (90 ml) wurde unter Argon während 15 Min. tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,0 g, 0,056 mol) in THF (150 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 1,5 Std. gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit Wasser (2,0 ml), dann mit 10%- iger NaOH-Lösung (2,0 ml) und anschließend wieder mit Wasser (6,0 ml) behandelt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat in vacuo eingeengt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde (6,68 g, 85%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 6,66 (d, 1H), 6,55 - 6,44 (m, 2H), 3,93 (q, 2H), 3,37 (br s, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 2H); 2,22 (s, 6H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).

Beschreibung 28

6-(3-Dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-Dimethylaminopropyl)-4-ethoxyanilin (B27) unter Verwendung ähnlicher Verfahren wie in den Beschreibungen 12 und 13, aber mit einer Rückflusszeit von 19 Std. für die Cyclisierung hergestellt (8%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,46 (br s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,42 (t, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2, 2,25 (s, 6H), 1,95 - 1,74 (m, 2H), 1,44 (t, 3H).

Beschreibung 29

2,3-Dihydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 6-(3-Dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol (B28) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 14 hergestellt (100%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 6,72 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05 (br s, 1H), 3,96 (q, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 2H), 2,68 - 2,50 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,36 (t, 3H).

Beispiel 1

1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-5-chlor-2,3-dihydro-6-(2- dimethylaminoethoxy)-1H-indol

Das Produkt aus Beschreibung 9 (0,125 g, 0,52 mmol) wurde in Toluol (5 ml) gelöst und die Lösung wurde unter einer Argonatmosphäre mit Me&sub3;Al (1,04 ml einer 2,0 M Lösung in Hexan, 2,08 mmol) behandelt. Nach 0,25 Std. wurde eine Lösung des Produktes aus Beschreibung 2 (0,162 g, 0,546 mmol) in Toluol (5 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 80ºC erhitzt. Nach 4 Std. wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und 18 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen, bevor es auf eine Aufschlämmung von Silicagel (10 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gegossen wurde. Das Gemisch wurde dann gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte (0,5 Std.). Das Gemisch wurde filtriert und das Silicagelkissen wurde mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH (80 : 20) gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo zu einem gelben Öl eingeengt, welches mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; : MeOH (90 : 10) gereinigt wurde, wobei ein blassgelbes Öl anfiel (0,173 g, 74%).
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,60 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 5H), 5,75 - 5,85 (bs, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,05 - 4,20 (m, 4H), 3,08 (t, 2H), 2,70 - 2,85 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,28 (3H), 2,05 (3H).

Beispiel 2

1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5- methoxy-1H-indol

Eine Suspension von 4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (B15, 0,50 g, 2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,2 ml, 2,2 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingeengt, wobei das Säurechlorid als gelber Feststoff zurückblieb. Dieser wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und zu einer gerührten Lösung von 2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5- methoxy-1H-indol (B14, 0,50 g, 2 mmol) und Triethylamin (0,6 ml, 4 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo zu einem braunen Öl eingeengt, welches auf Silicagel unter Eluieren mit 0-5% Methanol/Dichlormethan chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde; Smp. 167-171ºC (0,32 g, 33%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,01 (br s, 1H - schlechte Integration), 7,69 - 7,52 (m, 4H), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,30 - 4,02 (br m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,83 (br s, 2H), 2,37 und 2,31 (br s und s, zusammen 9H).

Beispiel 3

1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5- methoxy-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (B21) und 2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B 14) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2 als gelber Feststoff hergestellt; Smp. 160-162ºC (47%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,00 (br s, 1H - schlechte Integration), 7,83 (d, 1H), 7,78 - 7,60 (m, 4H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 4,3 - 4,0 (br, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,85 (br, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,40 (br s, 6H).

Beispiel 4

1-(4'-Acetyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol

Eine Suspension von 4'-Acetyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (B18, 0,40 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (13 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,13 ml, 1,6 mmol) und DMF (1 Tropfen) behandelt und 2 Std, bei Raumtemperatur gerührt, dann in vacuo eingeengt, wobei das Säurechlorid zurückblieb. Eine gerührte Lösung von 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B13, 0,35 g, 1,5 mmol) in trockenem THF (13 ml) wurde unter Argon mit Kalium-t-butoxid (0,17 g, 1,5 mmol) behandelt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung des vorstehenden Säurechlorids in THF (5 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung behandelt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo zu einem braunen Öl eingeengt, welches auf Silicagel unter Eluieren mit 0-S% Methanol/Dichlormethan chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung als hellbraunes Öl anfiel (0,38 g, 62%). Oxalatsalz mit Smp. 210-215ºC.
¹H NMR (freie Base) (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,42 (s, 6H), 2,38 (s, 3H).

Beispiel 5

1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (B21) und 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B13) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4 als gebrochen weißer Feststoff hergestellt; Smp. 125- 127ºC (36%).
¹H NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 5H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,40 (s, 6H).

Beispiel 6

1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (B15) und 6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B13) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4 als weißer Feststoff hergestellt; Smp. 140-142ºC (42%).
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,35 (s, 3H).

Beispiel 7

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(4'-(1-(methoxyimino)ethyl)-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol

Kalium-t-butoxid (0,11 g, 1,0 mmol) wurde mit Rühren unter Argon zu Methanol (10 ml) gegeben und nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Methoxylaminhydrochlorid (0,11 g, 1,3 mmol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit einer Lösung von 1-(4'-Acetyl-2'- methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (Bsp. 5, 0,30 g, 0,63 mmol) in Methanol (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 3 Std. unter Rückfluss erhitzt, dann in vacuo eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10%-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo zu einem gelben Öl eingeengt, welches auf Silicagel unter Eluieren mit 0-5% Methanol/Dichlormethan chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,20 g, 63%), Smp. 120-121ºC.
¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,13 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

Beispiel 8

2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(5'-methoxycarbonyl-2'- methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 5'-Methoxycarbonyl-2'-methylbiphenyl-4- carbonsäure (B22) und 2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B14) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 2 als gelbes Öl hergestellt (36%). Die Umwandlung zum Oxalatsalz ergab einen weißen Feststoff, Smp. 205-209ºC.
¹H NMR (freie Base) (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,14 (s, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,37 (s, 3H).

Beispiel 9

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(2-methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus 2-Methylbiphenyl-4-carbonsäure (B23) und 6- (2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1H-indol (B13) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4 hergestellt (80%). Diese wurde in ihr Oxalatsalz umgewandelt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde; Smp. 152-154ºC.
¹H NMR (freie Base) (250 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,13 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 6H), 7,27 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 2,42 (s, 6H), 2,35 (s, 3H).

Beispiel 10

1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol

Die Titelverbindung wurde aus Methyl-4'-acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl- 4-carboxylat (B2) und 2,3-Dihydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol (B29) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt (18%). Das Hydrochloridsalz wurde als cremefarbener Feststoff erhalten; Smp. 120-123ºC.
¹H NMR (freie Base) (200 MHz, CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,05 (br s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,20 (br s, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,20 - 3,93 (m, 4H), 3,11 (t, 2H), 3,00 - 2,80 (br, 2H), 2,75 - 2,50 (br, 8H), 2,28 (s, 3H), 2,15 - 1,90 (m, 5H), 1,45 (t, 2H).

Claims

1. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon

in der (I)

R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, HydroxyC&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy, ein Nitrorest, Trifluormethyl, Cyano, CHO, SR&sup9;, SOR&sup9;, SO&sub2;R&sup9;, SO&sub2;NR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;R¹&sup0;, NR¹&sup0;SO&sub2;R¹¹, CONR¹&sup0;R¹¹, CO&sub2;NR¹&sup0;R¹¹, CONR¹&sup0;(CH&sub2;)pCO&sub2;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pCONR¹&sup0;R¹¹, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹¹, (CH&sub2;)pCO&sub2;C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;(CH&sub2;)POR¹&sup0;, CONHNR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;CO&sub2;R¹¹, -NR¹&sup0;CONR¹&sup0;R¹¹, CR¹&sup0;=NOR¹¹, CNR¹&sup0;=NOR¹¹ darstellt, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen und p 1 bis 4 ist; R² und R³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Phenyl, Hydroxy, ein Nitrorest, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-OC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, CO&sub2;R¹&sup0;, CONR¹&sup0;R¹¹, NR¹&sup0;R¹¹ darstellen, wobei R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen;

R&sup6; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxy-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest darstellen;

R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und gegebenfalls mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest substituiert ist;

A ist ein Sauerstoffatom, S(O)q, wobei q 0, 1 oder 2 ist, CR&sup4;R&sup5;, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, oder A ist NR¹², wobei R¹² ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt; B ist (CR¹³R¹&sup4;)q, wobei q 2, 3 oder 4 ist und R¹³ und R¹&sup4; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen, oder B ist (CR¹³R¹&sup4;)r-D, wobei r 0, 1, 2 oder 3 ist und D ein Sauerstoff, Schwefel oder CR¹³=CR¹&sup4; ist;

m ist 1 bis 4; und

n ist 1 oder 2.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, Cyano, COC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)pNR¹&sup0;COR¹¹ oder CR¹&sup0;=NOR¹¹ darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R³ ein Wasserstoffatom darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der A Sauerstoff oder CR&sup4;R&sup5; darstellt, wobei R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellen.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei m 2 ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus

1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-5-chloro-2,3-dihydro-6-(2- dimethylaminoethoxy)-1H-indol,

1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)- 5-methoxy-1H-indol,

1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)- 5-methoxy-1H-indol,

1-(4'-Acetyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol,

1-(4'-Acetyl-3'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol,

1-(4'-Cyano-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy- 1H-indol,

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(4'-(1-(methoxyimino)ethyl)-2'- methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol,

2,3-Dihydro-6-(2-dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(5'-methoxycarbonyl-2'- methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol,

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-5-methoxy-1-(2-methylbiphenyl-4-carbonyl)-1H-indol,

1-(4'-Acetamidomethyl-2'-methylbiphenyl-4-carbonyl)-2,3-dihydro-6-(3- dimethylaminopropyl)-5-ethoxy-1H-indol,

oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel (I), wobei das Verfahren umfaßt:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)

in der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und L eine austretende Gruppe mit einer Verbindung der Formel (III) darstellt:

in der A, B, m, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und n wie in Formel (I) definiert sind, oder

(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (III) wie oben beschrieben mit einer Verbindung der Formel (IV):

in der R¹, R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und R¹&sup5; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest in Gegenwart eines Trialkylaluminium-Reagens darstellt;

und gegebenenfalls nach einem der oben genannten Verfahren in beliebiger Reihenfolge:

Umwandeln einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I)

Erzeugen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur therapeutischen Verwendung.

10. Arzneimittel umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Arzneimittelträger.