DE69525019T2

DE69525019T2 - Cyclosporin enthaltende Weichkapselzusammensetzungen

Info

Publication number: DE69525019T2
Application number: DE69525019T
Authority: DE
Inventors: Jong Soo Woo
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1994-11-09
Filing date: 1995-10-31
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2015-11-01
Also published as: CN1128671A; JPH08310964A; JP3391961B2; KR0167696B1; EP0711550A1; KR960016904A; US5603951A; DE69525019D1; EP0711550B1; CN1104256C

Description

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Weichkapselzusammensetzung, die ein stabiles Mikroemulsionskonzentrat enthält, das stabiler ist und zur Herstellung der Cyclosporin-enthaltenden Weichkapseln geeignet ist. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Mikroemulsionskonzentrat, das enthält Cyclosporin als Wirkstoff, Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol, einem Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente und ein oberflächenaktives Mittel mit einem HLB Wert (hydrophile-lipophile Balance) von 10 bis 17, wie Nikkol HCO-50 (Polyoxyethylen(50)-hydriertes Rizinusöl) oder Tween 20 (Polyoxyethylen(20)-Sorbitanmonolaurat), das zur Formulierung in Weichkapseln geeignet ist und eine Weichkapselzusammensetzung, die dieses Mikroemulsionskonzentrat enthält.

2. Stand der Technik

Cyclosporin ist eine bestimmte makromolekulare cyclische Peptidverbindung (Molekulargewicht 1202,64), die aus 11 Aminosäuren besteht und ein breites Spektrum an brauchbaren pharmakologischen Aktivitäten aufweist, insbesondere immunsuppressive Aktivität und antiinflammatorische Aktivität. Daher wurde Cyclosporin zur Unterdrückung von inhärenten immunologischen Reaktionen des lebenden Körpers verwendet, die durch Gewebe- und Organtransplantation verursacht wurden, beispielsweise Transplantation des Herzens, der Lunge, der Leber, der Niere, des Pankreas, des Knochenmarks, der Haut und der Cornea und insbesondere Transplantation von fremden Geweben und Organen. Zusätzlich ist Cyclosporin für die Unterdrückung von hämatologischen Störungen brauchbar, wie Anämie, verschiedenen Autoimmunerkrankungen, wie systemischer Lupus erythematodes, idiopathisches Malabsorptionssyndrom, usw., und Entzündungskrankheiten, wie Arthritis, rheumatoide Störungen, usw. Cyclosporin ist zur Behandlung von Protozoenerkrankungen brauchbar, wie Malaria, Schistosomiasis usw. und darüberhinaus wird es seit kurzem auch in der Chemotherapie verwendet.
Cyclosporin ist hoch lipophil und hydrophob mit einer Löslichkeit in Wasser von 16-23 mg Cyclosporin pro Liter Wasser bei 25ºC. Andererseits löst sich Cyclosporin aufgrund der hohen lipophilen Eigenschaft gut in einem organischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Aceton, Ether, Chloroform und dergleichen. Aufgrund der geringen Wasserlöslichkeit von Cyclosporin mit den oben erwähnten Eigenschaften ist die Bioverfügbarkeit bei einer oralen Verabreichung extrem gering und kann durch die Zustände jedes einzelnen Patienten stark beeinflußt werden. Demnach ist es sehr schwierig, eine wirksame therapeutische Konzentration zu erreichen. Darüberhinaus kann Cyclosporin beträchtliche Nebenwirkungen zeigen, wie Nephrotoxizität. Daher ist Cyclosporin aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit sehr schwer in einer Präparation zur oralen Verabreichung zu formulieren. Daher wurden viele Studien ausführlich durchgeführt, um eine Präparation zu finden, die zur effektiven oralen Verabreichung von Cyclosporin geeignet ist, die eine geeignete einheitliche Dosierung und eine geeignete Bioverfügbarkeit liefern kann.
Die Präparationen des Stands der Technik, die zur oralen Verabreichung von schlecht wasserlöslichem Cyclosporin geeignet sind, werden gewöhnlich in Form einer Mikroemulsion durch die Kombination eines Cyclosporins mit einem oberflächenaktiven Mittel, einem Öl und einem Co-oberflächenaktiven Mittel formuliert.
Ein typisches Verfahren zur Verwendung dieser Kombination ist in US 4 388 307 A vom 14. Juni 1983 beschrieben. Dieses Patent beschreibt eine flüssige Formulierung von Cyclosporin unter Verwendung von Ethanol als Co-oberflächenaktives Mittel. Gemäß dem im US Patent beschriebenen Verfahren wird Cyclosporin unter Bildung der flüssigen Formulierung mit einem Träger kombiniert, der aus Ethanol als Co-oberflächenaktives Mittel, Olivenöl als Pflanzenöl und einem Umesterungsprodukt eines natürlichen Pflanzenöltriglycerids und einem Polyalkylenpolyol als oberflächenaktives Mittel besteht. Jedoch wird die entstehende flüssige Formulierung als wäßrige Verdünnung verabreicht, die es sehr schwer macht, den Patienten an die Verabreichung anzupassen und eine gleichmäßige Dosierung für die orale Verabreichung bereitzustellen.
Um die Unbequemlichkeit abzuschwächen, die flüssige Cyclosporinzusammensetzung vor der oralen Verabreichung in Wasser zu verdünnen, wurde eine flüssige Zusammensetzung in Form eines Mikroemulsionskonzentrats in eine Weichkapselpräparation formuliert, die nun im Handel als Sandimmun® erhältlich ist (eingetragenes Warenzeichen). In dieser Präparation enthält die Cyclosporinweichkapsel aufgrund der Löslichkeitsanforderungen von Cyclosporin große Mengen an Ethanol. Da jedoch Ethanol, das einen niedrigen Siedepunkt aufweist, die Gelatinehülle der Kapsel durchdringt und sogar bei normaler Temperatur flüchtig ist, wird der Gehalt an Ethanol verringert und das Zusammensetzungsverhältnis der Bestandteile in Weichgelatinekapseln variiert während der Lagerung. Der verringerte Ethanolgehalt führt zu einer Kristallisation des Cyclosporins und zu einem signifikanten Unterschied in der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin. Daher ist es schwierig, die Bestimmung der Cyclosporindosierung durchzuführen, die einen geeigneten therapeutischen Effekt liefern kann.
Bei einer Bemühung, die Verdunstung des Ethanols aus den Weichkapselpräparationen während der Lagerung und dem Transport zu verhindern, werden die Weichkapselpräparationen in einem speziellen Verpackungsmaterial eingewickelt, wie einer Aluminiumblisterpackung. Eine solche Verpackung hält jedoch nicht vollständig die gleichförmige Verteilung der eingewickelten Kapsel aufrecht. Es wurde durch Experimente gezeigt, daß obwohl die Cyclosporinweichkapsel in einer Aluminiumblisterverpackung eingewickelt ist, der Ethanolgehalt nach einem Zeitraum von einer Woche vom anfänglichen Gehalt von 10.8% auf 7,9% verringert wird. Dies führt zu einem großen Unterschied in der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin und kann zu einer Preiserhöhung beitragen.
Um die oben erwähnten Nachteile zu lösen, die die Verwendung von Ethanol als Co-oberflächenaktives Mittel begleiten, wurde ein Verfahren zur Verwendung einer Nicht-Ethanolkomponente als Co-oberflächenaktive Mittel vorgeschlagen. Beispielsweise beschreibt die GB 2 228 198 A (16. Februar 1990) ein Verfahren zur Erhöhung der Stabilität und Bioverfügbarkeit von Cyclosporinpräparationen indem sie ein Pflanzenöltriglycerid aus einer gesättigten Fettsäure, wie Capryl-Caprinsäuretriglycerid [Handelsname: MIGLYOL 812] oder Linolensäuremonohglycerid [Handelsname: MYVEROL 18-92] als Ölkomponente und ein oberflächenaktives Mittel mit einem HLB Wert (hydrophile-lipophile Balance) von 10 oder mehr enthält, insbesondere ein Reaktionsprodukt aus Rizinusöl und Ethylenoxid [Handelsname: CREMOPHOR RH 40]. Zusätzlich beschreibt die koreanische Patentanmeldung Nr. 90-4348 (12. April 1990) eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Mikroemulsionskonzentrats, die eine Nicht-Ethanolkomponente enthält, die ausgewählt ist aus einem pharmazeutisch annehmbaren C&sub1;-C&sub5; Alkyl- oder Tetrahydrofuryldi- oder -partialether eines niedrigmolekularen Mono- oder Polyoxyalkandiols, beispielsweise Diethylenglycolmonoethylether [Handelsname: TRANSCUTOL] oder Tetrahydrofurfurylalkoholpolyethylenglycol [Handelsname: GLYCOFUROL] und 1,2-Propylenglycol als Co-oberflächenaktives Mittel, ein Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge, insbesondere Capryl/Caprinsäuretriglycerid [Handelsname: MIGLYOL 812] als Ölkomponente und ein Reaktionsprodukt aus Rizinusöl und Ethylenoxid [Handelsname: CREMOPHOR RH 40] als oberflächenaktives Mittel. Solche Weichkapselformulierungen führen zu einer etwas erhöhten Bioverfügbarkeit des Cyclosporins im Vergleich mit im Handel erhältlichen Cyclosporinpräparationen des Stands der Technik. Jedoch sind die obigen Nicht-Ethanol-Co-oberflächenaktiven Mittel Glycole, die die -OH Gruppe in ihren Strukturen enthalten.
Es wurde nun festgestellt, daß das OH-enthaltende Glycol Probleme bei der Formulierung von Weichkapseln verursacht, da die starke Absorptionseigenschaft ausreicht, um die Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu absorbieren, und auch da es gegenüber des Gelatinefilms der Weichkapsel hoch permeabel ist.
Die EP 0 650 721 A wurde vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Anmeldung angemeldet und nachher veröffentlicht. Sie beschreibt spezifisch Caprylsäure/Caprinsäuretriglycerid in Kombination mit gereinigtem Fischöl. Capryl/Caprinsäuretriglycerid kann auch mit Pflanzenöl kombiniert werden.
Die WO 94/05 312 A beschreibt spezifisch Zusammensetzungen in Form von Emulsionen, die ein oberflächenaktives Mittel mit einem HLB Wert von weniger als 10 enthalten.
Unter diesen Bedingungen wurden mehrere Additive einschließlich verschiedener Lösemittel mit der Absicht untersucht, ein Co-oberflächenaktives Mittel zu finden, das zur Bereitstellung eines zur Formulierung des Cyclosporins in eine Weichgelatinekapselpräparation geeigneten Mikroemulsionskonzentrats fähig ist. Als Ergebnis wurde ein bestimmtes pharmazeutisch annehmbares Lösemittel, nämlich Dimethylisosorbid [Handelsname: Arlasolve® DMI, erhältlich von ICI Specialty Chemicals] als geeignet für diesen Zweck gefunden. Daher ist auch eine Cyclosporinpräparation, die Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel enthält, Gegenstand einer weiteren Patentanmeldung [Koreanische Patentanmeldung Nr. 94-13945 vom 20. Juni 1994]. In dieser Patentanmeldung wird ein Mikroemulsionskonzentrat beschrieben, das Cyclosporin in Kombination mit einem Träger enthält, der besteht aus Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel, gereinigtem Fischöl als Ölkomponente und einem oberflächenaktiven Mittel, welches zur Formulierung in Weichkapseln zur oralen Verabreichung geeignet ist und eine Weichgelatinekapselzusammensetzung, die ein solches Mirkoemulsionskonzentrat enthält. Da Dimethylisosorbid, das in dieser Formulierung als Co-oberflächenaktives Mittel verwendet wird, einen hohen Siedepunkt von 234ºC hat, verdunstet es sogar nicht bei hoher Temperatur, wie der Temperatur, die zur Herstellung von Weichkapseln erforderlich ist. Zusätzlich enthält Dimethylisosorbid keine Hydroxygruppen -OH und daher ist dessen hygroskopische Eigenschaft sehr gering und es durchdringt nicht die Gelatinemembran und löst das Cyclosporin gut. Gereinigtes Fischöl ist ideal geschaffen für die Absorption von Cyclosporin, da es hochungesättigte Fettsäuren enthält, wie EPA (Eicosapentaensäure) und DHA (Docosahexaensäure). Demnach zeigt die Weichgelatinekapselzusammensetzung, die dieses Mikroemulsionskonzentrat enthält, einen Cyclosporinblutspiegel, der zu dem der Ethanol- enthaltenden Weichkapselpräparation des Stands der Technik vergleichbar ist, wenn sie oral verabreicht wird, und stabil ohne Veränderung über eine verlängerte Lagerperiode aufrechterhalten bleibt. Daher liefert dies eine signifikante Verbesserung im Bereich der Herstellung der Cyclosporinweichkapseln.
Jedoch wurde kürzlich erforderlich, eine Cyclosporinpräparation zu entwickeln, die eine Stabilität während der Lagerperiode aufweist und ferner im wesentlichen keinen Unterschied in der biologischen Verfügbarkeit und deren variablen Faktoren zwischen einzelnen Patienten aufweist. Eine der für diesen Zweck entwickelten Präparationen ist in der koreanischen Patentanmeldung 93-113 beschrieben. Da jedoch diese Präparation Ethanol als Co- oberflächenaktives Mittel enthält, weist sie einige Nachteile wie die Ethanol-enthaltenden Präparationen des Stands der Technik auf, das heißt die Lagerstabilität ist schwach und der Ethanolgehalt wird verändert und führt zum Ausfallen des Cyclosporins und der Verringerung der Cyclosporinbioverfügbarkeit.
Demnach wurden mehrere Kombinationen verschiedener oberflächenaktiver Mittel und Ölkomponenten untersucht, um eine Cyclosporinpräparation herauszufinden, die stabil ist und in Anbetracht ihrer phannakokinetischen Eigenschaften eine höhere Bioverfügbarkeit und geringere Unterschiede in den Blutspiegeln zwischen den einzelnen Patienten liefert als die Cyclosporinpräparationen des Stands der Technik. Als Ergebnis wurde festgestellt, daß eine bestimmte Cyclosporinzusammensetzung, die aus den unten definierten Komponenten besteht, die oben erwähnten Erfordernisse erfüllen kann, und dann wurde diese Erfindung erstellt.
Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Mikroemulsionskonzentrat bereitzustellen, das Cyclosporin, Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel und eine Ölkomponente und ein oberflächenaktives Mittel enthält, wie dies im folgenden spezifisch definiert ist, die zur Formulierung in Weichkapseln zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ein Mikroemulsionskonzentrat bereitzustellen, das zur Formulierung in Weichkapseln geeignet ist, das enthält Cyclosporin als Wirkstoff, Dimethylisosorbid als Co- oberflächenaktives Mittel, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung von Fettsäure und primärem Alkohol, einem Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB Wert (hydrophile-lipophile Balance) von 10 bis 17.
Ferner ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung eine Weichgelatinekapselzusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu liefern, die sehr lagerstabil ist, so daß nur eine geringe Variation der Zusammensetzung über die Zeit besteht und die eine erhöhte Bioverfügbarkeit aufweist.
Das Vorhergehende hat einige der wichtigen Ziele der vorliegenden Erfindung dargelegt. Diese Ziele sollten als Erläuterung der wichtigeren Merkmale und Anwendungen der Erfindung aufgefaßt werden. Viele andere nützliche Ergebnisse können durch die Anwendung der beschriebenen Erfindung auf eine unterschiedliche Art oder durch die Modifizierung der Erfindung innerhalb des Umfangs der Beschreibung erhalten werden. Demnach kann man andere Ziele und ein besseres Verständnis der Erfindung durch Bezugnahme auf die Beschreibung der Erfindung und die Zeichnungen zusätzlich zum Schutzumfang der Erfindung erhalten, der durch die Ansprüche definiert ist.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Für ein eingehendes Verständnis der Art und der Ziele der Erfindung sollte auf die folgende detaillierte Beschreibung in Zusammenhang mit den begleitenden Figuren Bezug genommen werden, worin:
Die Fig. 1 ein Graph ist, der die Bioverfügbarkeit der Cyclosporintveichkapsel gemäß der vorliegenden Erfindung (-O-) im Vergleich mit der des im Handel erhältlichen Produkts, der SANDINIIVIUN® Kapsel (- -) zeigt,
die Fig. 2 ein Graph ist, der die Partikelgrößenverteilung der aus dem im Handel erhältlichen Produkt SANDIMMUN® gebildeten Emulsion zeigt,
die Fig. 3 ein Graph ist, der die Partikelgrößenverteilung der Emulsion zeigt, die aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gebildet wurde, welche gemäß Beispiel 1-2 hergestellt wurde.

Beschreibung der Erfindung

In einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Mikroemulsionskonzentrat, das Cyclosporin als Wirkstoff, Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel und eine Ölkomponente und ein oberflächenaktives Mittel enthält, wie dies im folgenden spezifisch definiert ist, das zur Formulierung in Weichkapseln zur oralen Verabreichung geeignet ist.
Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Mikroemulsionskonzentrat, das zur Formulierung in Weichkapseln geeignet ist, das enthält Cyclosporin als Wirkstoff, Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung von Fettsäure und primärem Alkohol, einem Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB Wert (hydrophile-lipophile Balance) von 10 bis 17.
Cyclosporin, das als pharmazeutischer Wirkstoff im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat verwendet wird, ist eine cyclische Peptidverbindung mit einer brauchbaren immunsuppressiven Aktivität und antientzündlichen Aktivität, wie dies oben beschrieben wurde. Obwohl Cyclosporin A, B, C, D, G und dergleichen als Cyclosporinkomponente in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, ist Cyclosporin A am meisten bevorzugt, da die klinische Wirksamkeit und die pharmakologischen Eigenschaften in der Technik gut etabliert sind.
Als Co-oberflächenaktives Mittel, das die zweitwichtigste Komponente im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat ist, wird Dimethylisosorbid [Handelsname: ARLASOLVE® DMI, ICI Specialty Chemicals] verwendet, das nicht volatil ist, die Gelatinemembran der Weichkapsel nicht durchdringt, geringe hygroskopische Eigenschaften aufweist und ein Lösemittel mit hoher Löslichkeit bezüglich Cyclosporin ist.
In der vorliegenden Erfindung liefert die Verwendung von Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel im Mikroemulsionskonzentrat bestimmte Vorteile. Dies sind, wenn das Mikroemulsionskonzentrat in eine Weichkapsel gefüllt wird, daß die Stabilität der Zusammensetzung während der Lagerung verbessert wird und daher die Inhalte der hierin enthaltenen Komponenten im wesentlichen einheitlich erhalten werden, so daß die Gleichförmigkeit der Zusammensetzungsinhalte für einen längeren Zeitraum sichergestellt werden kann, als bei auf Ethanol basierenden Zusammensetzungen.
Im Mikroemulsionskonzentrat der vorliegenden Erfindung wird Dimethylisosorbid vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 5 Gewichtsteilen, bevorzugter 3 bis 4 Gewichtsteilen und am bevorzugtesten 3,6 Gewichtsteilen pro einem Gewichtsteil Cyclosporin verwendet.
Die dritte Komponente, die im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat verwendet wird, ist ein Öl. Als Ölkomponente kann in der vorliegenden Erfindung eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten verwendet werden, die aus der Gruppe ausgewählt werden, welche besteht aus veresterten Verbindungen aus Fettsäure und primärem Alkohol, Fettsäuretriglyceiden mittlerer Kettenlänge und Fettsäuremonoglyceriden. Die veresterte Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, kann eine veresterte Verbindung aus Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkohol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen umfassen, beispielsweise Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat. Ethyllinoleat, Ethyloleat usw., wobei eine veresterte Verbindung aus Linolensäure und Ethanol bevorzugt ist [Handelsname: NIKKOL VF-E, Nikko Chemicals Co., Ltd., Japan]. Zusätzlich kann als Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge ein Triglycerid einer gesättigten Fettsäure mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen mit Capryl/Caprinsäuretriglycerid [Handelsname: MIGLYOL 812] verwendet werden, wobei ein Pflanzenöltriglycerid einer gesättigten Fettsäure am bevorzugtesten verwendet wird. Das Fettsäuremonoglycerid, das vorzugsweise als Ölkomponente in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann umfaßt ein Monoglycerid einer Fettsäure mit 18 bis 20 Kohlenstoffatomen, insbesondere das Monoglycerid der Ölsäure [Handelsname: MONOMULS 90-018, Henkel].
In der vorliegenden Erfindung kann, obwohl eine aus den oben beispielhaft dargestellten Ölkomponenten alleine verwendet werden kann, ein Gemisch aus mindestens zwei hieraus ausgewählten Ölen, insbesondere ein Gemisch aus zwei oder drei Fettsäureesterverbindungen vorzugsweise verwendet werden. Im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat wird die Ölkomponente in einem Verhältnis von 1 bis 5 Gewichtsteilen, vorzugsweise 1,5 bis 3 Gewichtsteilen pro einem Gewichtsteil Cyclosporin verwendet. Am bevorzugtesten wird die Ölkomponente in einem Verhältnis von 2,6 Gewichtsteilen pro einem Gewichtsteil Cyclosporin verwendet. Wenn das Gemisch der wie oben erwähnten Ölkomponenten in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendet wird, kann das Mischungsverhältnis einer veresterten Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol : Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge : Fettsäuremonoglycerid im Bereich von 1 : 0,1-1,0 : 0-1,0, vorzugsweise im Bereich von 1 0,12-0,50 : 0-0,50 und insbesondere 1 : 0,25 : 0,375 auf Gewichtsbasis liegen. Zusätzlich liegt das Zusammensetzungsverhältnis von Fettsäuren, das heißt Caprylsäure: Caprinsäure: Palmitinsäure: Ölsäure: Linolensäure: Ricinölsäure in einem solchen Ölgemisch vorzugsweise im Bereich von 3-7 : 3-7: 5-8 : 15-25 : 40-50 : 3-10.
Die vierte essentielle Komponente, die im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat verwendet wird, ist ein oberflächenaktives Mittel. Die geeigneten oberflächenaktiven Mittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind alle pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB Wert (hydrophilelipophile Balance) von 10 bis 17, die zur stabilen Emulgierung des lipophilen Teils der Zusammensetzung, die die Cyclosporin-enthaltende Ölkomponente enthält, und des hydrophilen Teils, der das Co-oberflächenaktive Mittel in Wasser enthält, unter Bildung einer stabilen Mikroemulsion fähig sind. Beispiele für die erfindungsgemäß bevorzugten oberflächenaktiven Mittel sind unter anderem Polyoxyethylenprodukte von hydrierten Pflanzenölen, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester und dergleichen, beispielsweise NIKKOL HCO-50, NIKKOL HCO-40, NIKKOL HCO-60, TWEEN 20, TWEEN 21, TWEEN 40, TWEEN 60, TWEEN 80, TWEEN 81 usw. Insbesondere kann ein Polyoxyethylen-(50)-hydriertes Rizinusöl, das im Handel erhältlich ist unter dem Handelsnamen NIKKOL HCO-50 (Nikko Chemical Co., Ltd.) mit einem Säurewert unter 1, einer Verseifungszahl von etwa 48-56, einem Hydroxylwert von etwa 45-55 und einem pH Wert (5%) von 4,5-7,0 und ein Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat vorzugsweise verwendet werden, das unter dem Handelsnamen TWEEN 20 (ICI Chemicals) im Handel erhältlich ist.
Das oberflächenaktive Mittel kann eines der oben erwähnten oberflächenaktiven Mittel alleine oder vorzugsweise in einer Kombination aus zwei oder mehreren oberflächenaktiven Mitteln sein, die aus den obigen oberflächenaktiven Mitteln ausgewählt sind. Im erfindungsgemäßen Mikroemulsionskonzentrat können die oberflächenaktiven Mittel in einem Verhältnis von 3 bis 6 Gewichtsteilen, vorzugsweise in einem Verhältnis von 4 bis 6 Gewichtsteilen und insbesondere in einem Verhältnis von 5, 5 Gewichtsteilen pro einem Gewichtsteil Cyclosporin verwendet werden. Zusätzlich liegt, wenn das Gemisch aus zwei oberflächenaktiven Mitteln, das heißt Polyoryethylen-(50)-hydriertes Rizinusöl und Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat im Mikroemulsionskonzentrat der vorliegenden Erfindung verwendet wird, das Zusammensetzungsverhältnis aus Polyoxyethylen-(50)-hydriertem Rizinusöl: Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat vorzugsweise im Bereich von 1 : 0,5-2, bevorzugter im Bereich von 1 : 0,7-1,5 und am bevorzugtesten im Bereich von 1 : 1,0.
Im erfindungsgemäßen Mirkoemulsionskonzentrat sind vier essentielle Komponenten vorzugsweise in einem Verhältnis von Cyclosporin : Co-oberflächenaktivem Mittel : Ölkomponente : oberflächenaktivem Mittel = 1 1-5 : 1-5 : 3-6, bevorzugter im Verhältnis von Cyclosporin : Co-oberflächenaktivem Mittel : Ölkomponente : oberflächenaktivem Mittel = 1 : 3-4 : 1,5-3 : 4-6 Gewichtsteile enthalten. Das am meisten bevorzugte Mikroemulsionskonzentrat gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus Cyclosporin, Dimethylisosorbid, Ölkomponente und oberflächenaktivem Mittel in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3,6 : 2,6 : 5,5. Zusätzlich zu dieser Zusammensetzung können die in den folgenden Beispielen erläuterten Zusammensetzungen als die ferner bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erwähnt werden.
Zur oralen Verabreichung kann das Mikroemulsionskonzentrat, das die oben erwähnte Zusammensetzung aufweist, gemäß der Erfindung in Form einer Weichkapsel formuliert werden. Bei der Formulierung der Weichkapsel kann die Kapselpräparation ferner erforderlichenfalls pharmazeutisch annehmbare Adjuvantien, Hilfsstoffe und Additive zusätzlich zum obigen Mikroemulsionskonzentrat enthalten, die herkömmlich zur Herstellung von Weichkapseln verwendet werden. Solche Additive sind unter anderem beispielsweise Lecithin, Viskositätsregulierer, Geruchsstoffe (beispielsweise Pfefferminzöl), Antioxidationsmittel (beispielsweise Tocopherol), Konservierungsstoffe (beispielsweise Parabene), Farbstoffe, Glycerin, Sorbit und Gelatine.
Die erfindungsgemäße Weichkapselpräparation kann gemäß herkömmlicher Verfahren zur Herstellung von Weichkapseln hergestellt werden. Beispielsweise wird zuerst Cyclosporin in Dimethylisosorbid gelöst, wobei es sanft auf eine Temperatur von etwa 60ºC erwärmt wird. Die Ölkomponente und das oberflächenaktive Mittel werden dann zum entstehenden Gemisch gegeben und das gesamte Gemisch wird einheitlich gemischt. Das entstehende Mikroemulsionskonzentrat wird dann in eine Maschine zur Herstellung von Weichkapseln mit oder ohne der oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Additive eingefüllt, die herkömmlich zur Herstellung von Weichkapseln verwendet werden, um die gewünschte Cyclosporinweichkapsel herzustellen.
Die vorliegende Erfindung wird spezifischer durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

1-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

1-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 70
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 318 mg

1-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Gesamt 275 mg

1-4

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Gesamt 265 mg

1-5

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Gesamt 223 mg

Beispiel 2

2-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 25
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 225 mg

2-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 50
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 250 mg

2-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve(R) DMI) 100
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 300 mg

2-4

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 120
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 320 mg

Beispiel 3

3-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 40
Nikkol HCO-50 40
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 260 mg

3-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 30
Nikkol HCO-50 60
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 270 mg

3-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 40
Nikkol HCO-50
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 300 mg

Beispiel 4

4-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 30
Miglyol 812 5
Monomuls 90-018 5
Gesamt 265 mg

4-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 10
Gesamt 285 mg

4-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 6g
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 20
Gesamt 295 mg

4-4

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812
Monomuls 90-018 10
Gesamt 295 mg

Beispiel 5

5-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 40 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

5-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 50
Tween 60 42
Nikkol HCO-50 6g
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 250 mg

5-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 120
Tween 80 42
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 320 mg

5-4

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 50
Tween 81 80
Nikkol HCO-50 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 IS
Gesamt 288 mg

Beispiel 6

6-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-40 6g
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

6-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 40 42
Nikkol HCO-60 68
Nikkol VF-E 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

Beispiel 7

7-1

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 20 42
Nikkol HCO-50 68
Isopropylmyristat 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

7-2

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 40 42
Nikkol HCO-50 68
Isopropylmyristat 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg

7-3

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Cyclosporin 25
Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) 90
Tween 40 42
Nikkol HCO-50 68
Ethyloleat 40
Miglyol 812 10
Monomuls 90-018 15
Gesamt 290 mg
Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 7 werden hergestellt durch Lösen des Cyclosporins in Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel, gleichmäßiges Mischen der entstehenden Lösung mit den verbleibenden Komponenten und einer Einführung des so erhaltenen Mikroemulsionskonzentrats in eine Maschine zur Herstellung der Weichkapseln gemäß dem herkömmlichen Herstellverfahren der gewünschten Weichkapsel.

BEISPIEL 8:

Die Bioverfügbarkeit der in Beispiel 1-1 unter Verwendung von Dimethylisosorbid als Co- oberflächenaktives Mittel gemäß der Erfindung hergestellten Mikroemulsion wird als Testpräparation mit der Bioverfügbarkeit des im Handel erhältlichen Ethanol enthaltenden Produkts, der SANDIMMUN Kapsel, als Kontrollpräparation verglichen, um den Einfluß der neuen Dimethylisosorbid-enthaltenden Präparation auf die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin und den Unterschied zwischen den jeweiligen Probanden abzuschätzen.
In diesem Experiment werden sowohl die Testpräparation als auch die Kontrollpräparation in einer Menge von 300 mg Cyclosporin pro kg Kaninchen verabreicht.
Die Kaninchen werden einheitlich mit der herkömmlichen festen Kaninchenfutterzusammensetzung für 4 Tage oder mehr unter denselben Bedingungen in Drahtkäfigen gefüttert. Wenn die orale Präparation verabreicht wurde, läßt man die Kaninchen in einem Rückhaltungskäfig aus Stahl für 48 Stunden fasten, wobei die Kaninchen frei Wasser zu sich nehmen können. Ein Levin's Röhrchen mit einem Durchmesser von 5 mm wird in einer Tiefe von 30 cm durch den Ösophagus eingebracht, nachdem die Oberfläche des Levin's Röhrchens mit Vaseline beschichtet wurde, um die Reibung zu verringern. Jede der Testpräparationen und die Kontrollpräparation werden mit 50 ml Wasser emulgiert und dann in eine Spritze eingebracht, die am Levin's Röhrchen angebracht ist. Die Ohrvenen des Kaninchens werden mittels Xylol dilatiert und dann wird mittels einer Heparin-behandelten Einwegspritze vor dem Test und nach 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10 und 24 Stunden Blut aus der Ohrvene des Kaninchens entnommen. Zu 1 ml so erhaltenem Blut werden 0,5 ml gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung und 2 ml Ether gegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten geschüttelt und mit 5000 Upm für 10 Minuten zentrifugiert, um den Überstand (Etherphase) abzutrennen. 1 ml des Überstands wird gewonnen und dann auf eine aktivierte Silica-sep-pak® (Waters) aufgetragen. Die beladene Sep-Pak wird mit 5 ml n-Hexan gewaschen und mit 2 ml Methanol eluiert. Das Eluat wird in einem Stickstoffstrom unter verringertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch HPLC (Hochleistungsflüssigchromatographie) analysiert [HPLC Bedingungen: Säule u-Bondapak® C&sub1;&sub8; (Waters), mobile Phase CH&sub3;CN : MeOH : H&sub2;O beträgt 55 : 15 : 30, Detektion bei 210 nm, Flußrate 1,0 ml/min. Säulentemperatur 70ºC, Empfindlichkeit 0.01 Aufs, Injektionsvolumen 100 ul].
Die Ergebnisse sind in der Fig. 1 und der folgenden Tabelle 1 erläutert: Tabelle 1: Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Testpräparation und des im Handel erhältlichen Produkts (SANDIMMUN®)

Anmerkung:

AUC = Fläche unter der Blutkonzentrationskurve
Cmax = maximale Blutkonzentration von Cyclosporin
M ± S. D. = Mittelwert ± Standardabweichung
CV = Verhältnis von Standardabweichung zum Mittelwert
P(B/A) = Verhältnis von Mittelwert der Testpräparation zum Mittelwert der Kontrollpräparation
Wie aus der obigen Tabelle ersichtlich ist, zeigt die Testpräparation die erhöhten AUC und Cmax Werte, die jeweils etwa viermal oder mehr und etwa siebenmal oder mehr so hoch wie die der Kontrollpräparation sind. Demnach kann festgestellt werden, daß die Bioverfügbarkeit der Testpräparation im Vergleich mit der der Kontrollpräparation signifikant erhöht ist. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Testpräparation eine Verringerung der Differenz zwischen den jeweiligen Testprobanden (CV %) um etwa das Zweifache oder mehr im AUC Wert und um etwa das 1,5-fache im Cmax Wert im Vergleich zur Kontrollpräparation.
Demnach könnte bestimmt werden, daß bei einer oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Weichkapselpräparation diese eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Cyclosporin um etwa das Vierfache der Höhe des vorherigen im Handel erhältlichen, Ethanol enthaltenden Produkts der SANDIMMUN® Kapsel zeigt und auch eine Verringerung der Differenz zwischen den Cyclosporinbioverfügbarkeiten bei den jeweiligen Probanden und zur selben Zeit ohne einer Veränderung während der Langzeitlagerung stabil bleibt. Daher ist es offensichtlich, daß das erfindungsgemäße Mikroemulsionskonzentrat eine signifikante Verbesserung im Gebiet der Herstellung von Cyclosporinweichkapseln liefert.

Beispiel 9

Die Membranpermeationseigenschaft des Co-oberflächenaktiven Mittels während der Lagerperiode bei Raumtemperatur wird für die in Beispiel 1-1 mittels Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) als Co-oberflächenaktives Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Weichkapseln und für das im Handel erhältliche Produkt SANDIMMUN® Weichkapsel untersucht, die Ethanol als Co-oberflächenaktives Mittel enthält, und die Lagerstabilitäten der zwei Präparationen werden verglichen. Der Gehalt des Co-oberflächenaktiven Mittels wird in jeder Weichkapselpräparation durch Gaschromatographie analysiert.
Die Ergebnisse des Experiments sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Veränderungen im Gehalt der Co-oberflächenaktiven Mittel, die in den Weichkapseln enthalten sind, über die Lagerperiode

Anmerkung: Bedingungen der Gaschromatographie für jedes Co-oberflächenaktive Mittel

1) Dimethylisosorbid

Säule: Ultra 2 (Quervernetzte 2% Phenylmethylsiliziumlaufphase. 25 m · 0,32 mm, Dicke 0.52 um)
Säulentemperatur: 230ºC (Isotherm)
Detektor: FID (Temperatur: 270ºC)
Injektionstemperatur: 275ºC
Trägergas: He (Verteilungsverhältnis 80 : 1)
Injektionsvolumen: 5 hl
Interner Standard: Octvlalkohol

2) Ethanol

Säule: HP-20M (Carbowax 20M)
(25 m · 0,32 mm. Filmdicke 0,3 um)
Säulentemperatur: 30ºC (Isotherm)
Detektor: FID (Temperatur: 200ºC)
Injektionstemperatur: 150ºC
Trägergas: He (Verteilungsverhältnis 80 : 1)
Injektionsvolumen: 5 ul
Interner Standard: Diethylether
Wie aus den in der obigen Tabelle 2 beschriebenen Ergebnissen ersichtlich ist, verändert Dimethylisosorbid, das als Co-oberflächenaktives Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, seinen Gehalt sogar nach 10 Tagen nicht, während Ethanol, das im Stand der Technik als Co-oberflächenaktives Mittel verwendet wird, um 27,8% des anfänglichen Gehalts nach 10 Tagen verringert wird. Demnach kann leicht bestimmt werden, daß in der Cyclosporinweichkapsel, die Dimethylisosorbid als Co-oberflächenaktives Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet, der Bestandteil Cyclosporin stabil in Lösung gehalten wird und daher dessen Bioverfügbarkeit dauerhaft hoch sein kann, da Dimethylisosorbid während der Lagerperiode nicht verdunstet und stabil in der Zusammensetzung zurückgehalten wird.

Beispiel 10

Um die Partikelgrößenverteilung der Mikroemulsionen zu bestimmten, die durch die Verdünnung der erfindungsgemäßen Cyclosporinweichkapselzusammensetzung, welche mittels Dimethylisosorbid (Arlasolve® DMI) als Co-oberflächenaktives Mittel gemäß Beispiel 1-2 hergestellt wurde, und des im Handel erhältlichen Produkts SANDIMMUN® mit Wasser gebildet werden, werden die hieraus hergestellten Mikroemulsionen durch einen Partikelgrößenanalysator analysiert (siehe Terence Allen Ph. D., Particle Size Measurement, Chapman und Hall, London, New York, 3. Ausgabe). Die Ergebnisse sind in den Fig. 2 (SANDIMMUN®) und 3 gezeigt (die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird gemäß Beispiel 1-2 hergestellt).
Wie es aus den Fig. 2 und 3 ersichtlich ist, beträgt die mittlere emulgierte Partikelgröße der Präparation von Beispiel 1-2 etwa 0,1 um und die mittlere Partikelgröße des im Handel erhältlichen Produkts SANDIMMUN® Weichkapsel beträgt 3,3 um. Hieraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Mikroemulsion mit stärker mikronisierten emulgierten Partikeln im Vergleich zu im Handel erhältlichen Produkt SANDIMMUN® bilden kann. Dieses Ergebnis entspricht dem von Beispiel 8, das zeigt, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eine signifikant erhöhte Bioverfügbarkeit und eine Verringerung des Unterschieds zwischen der Bioverfügbarkeit bei den jeweiligen Patienten liefert. Demnach ist es ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine signifikante Verbesserung gegenüber den herkömmlichen im Handel erhältlichen Produkten in Anbetracht ihres emulgierten Zustands zeigt.
Obwohl die Erfindung in ihrer bevorzugten Form mit einem bestimmten Maß an Spezifität beschrieben wurde, erkennt der Fachmann, daß die vorliegende Beschreibung der bevorzugten Form nur als Beispiel dient und daß verschiedene Veränderungen der Details in der Konstruktion, Kombination und Zusammensetzung der Teile ausgeführt werden können, ohne sich vom Schutzumfang der Erfindung zu entfernen.

Claims

1. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung, die enthält Cyclosporin als Wirkstoff, Dimethylisosorbid als Co- oberflächenaktives Mittel, eine Komponente oder ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus einer veresterten Verbindung von Fettsäure und primärem Alkohol, einem Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und einem Fettsäuremonoglycerid als Ölkomponente und einem oberflächenaktiven Mittel mit einem HLB Wert (hydrophile-lipophile Balance) von 10 bis 17.

2. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Cyclosporin Cyclosporin A ist.

3. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die veresterte Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol eine veresterte Verbindung einer Fettsäure mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem primären Alkohol mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

4. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 3, worin die veresterte Verbindung der Fettsäure und des primären Alkohols Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Ethyllinoleat oder Ethyloleat ist.

5. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 4, worin die veresterte Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol Ethyllinoleat ist.

6. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid ist.

7. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Ansprüch 1, worin das Fettsäuremonoglycerid ein Monoglycerid von Ölsäure ist.

8. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Ölkomponente ein Gemisch aus zwei oder mehr Komponenten ist, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus der veresterten Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol, Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und Fettsäuremonoglycerid.

9. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 8, worin das konstitutionelle Verhältnis der veresterten Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol, Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und Fettsäuremonoglycerid 1 : 0,12-0,5 : 0-0,5 auf Gewichtsbasis beträgt.

10. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 9, worin das konstitutionelle Verhältnis der veresterten Verbindung aus Fettsäure und primärem Alkohol, Fettsäuretriglycerid mittlerer Kettenlänge und Fettsäuremonoglycerid 1 : 0,25 : 0,375 auf Gewichtsbasis beträgt.

11. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Gesamtfettsäuren das konstitutionelle Verhältnis von Caprylsäure : Caprinsäure : Palmitinsäure : Ölsäure : Linolsäure : Ricinolsäure von 3-7 : 3-7 : 5-8: 15-25 : 40-50 : 3-10 aufweisen.

12. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das oberflächenaktive Mittel ein Polyoxyethylenprodukt eines hydrierten Pflanzenöls oder ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist.

13. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 12, worin das oberflächenaktive Mittel ein gemischtes oberflächenaktives Mittel ist, das aus Polyoxyethylen-(50)-hydriertem Rizinusöl und Polyoxyethylen-(20)- Sorbitanmonolaurat im Mischungsverhältnis von 1 : 0,5-2 besteht.

14. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 13, worin das oberflächenaktive Mittel ein gemischtes oberflächenaktives Mittel ist, das aus Polyoxyethylen-(50)-hydriertem Rizinusöl und Polyoxyethylen-(20)- Sorbitanmonolaurat im Mischungsverhältnis von 1 : 1,0 besteht.

15. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Cyclosporin, das Dimethylisosorbid, die Ölkomponente und das oberflächenaktive Mittel im Verhältnis von 1 : 1-5 : 1-5 : 3-6 vorkommen.

16. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 15, worin das Cyclosporin, das Dimethylisosorbid, die Ölkomponente und das oberflächenaktive Mittel im Verhältnis von 1 : 3-4 : 1,5-3 : 4-6 vorkommen.

17. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 16, worin das Cyclosporin, das Dimethylisosorbid, die Ölkomponente und das oberflächenaktive Mittel im Verhältnis von 1 : 3,6 : 2,6 : 5,5 vorkommen.

18. Cyclosporinweichkapselzusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner ein pharmazeutisch annehmbares Additiv hierfür enthält.