DE69528057T2

DE69528057T2 - Tocopherolzusammensetzungen zur Abgabe von biologisch aktiven Substanzen

Info

Publication number: DE69528057T2
Application number: DE69528057T
Authority: DE
Inventors: Mette Rydahl Sonne
Original assignee: Alpharma ApS
Current assignee: Xellia Pharmaceuticals ApS
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1995-05-15
Publication date: 2003-11-06
Anticipated expiration: 2015-05-16
Also published as: EP0762896A1; NO964832L; PT762896E; CA2189328C; DK0762896T3; ATE223232T1; NO314569B1; GB9409778D0; AU697540B2; FI119175B; FI964583A0; ES2178674T3; EP0762896B1; AU2670595A; NO964832D0; FI964583L; NZ287857A; WO1995031217A1; CA2189328A1; US6193985B1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf neuartige pharmazeutische Zusammensetzungen für die Darreichung von biologisch aktiven Wirkstoffen gerichtet. Genauer bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung eines Tocopherols oder eines Derivats hiervon, um Zusammensetzungen mit geringer Reizung (Irritabilität) herzustellen, die geeignet sind für die Verabreichung auf Schleimhautmembranen, und die effizient zur Verabreichung von Arzneimitteln angewendet werden können, die im wesentlichen in Wasser unlöslich sind oder nur eine geringe Wasserlöslichkeit aufweisen.
Zur systemischen Einwirkung werden Arzneimittel normalerweise oral verabreicht und werden anschließend im Magen- Darm-Trakt absorbiert. Diese Art der Verabreichung ist jedoch nicht unter allen Umständen geeignet, wie z. B. im Fall von Arzneimitteln, die bis zu irgendeinem signifikanten Grad durch die Leber verstoffwechselt werden, oder die schlecht absorbiert werden. In anderen Fällen kann der orale Weg unpraktisch sein, z. B. bei Patienten, die an Übelkeit leiden oder bewußtlos sind. Vor chirurgischen Eingriffen ist eine orale Verabreichung aufgrund der Gefahr des Erbrechens nicht ratsam, und in vielen Fällen kann eine schnellere Wirkung erforderlich sein kann, als sie durch den oralen Weg erreicht werden kann.
Unter diesen Umständen wird häufig der parenterale Weg verwendet, insbesondere die intravenöse oder intramuskuläre Injektion. Obwohl dies einen bequemen Weg zum Erreichen einer starken und schnellen systemischen Wirkung bietet, hat es jedoch mehrere Nachteile, einschließlich der Notwendigkeit einer sterilen Ausrüstung und von geschultem Personal. Ferner ist es für den Patienten unangenehm.
In Fällen, in denen eine systemische Wirkung nicht erforderlich ist, kann außerdem die lokale Verabreichung bevorzugt sein, um z. B. Nebenwirkungen zu vermeiden, die Dosis zu reduzieren oder einfach die Verabreichung zu erleichtern.
Solche Probleme haben in den letzten Jahren zu einem steigenden Interesse an der Entwicklung von Formulierungen für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln und insbesondere für eine topische Verabreichung unter Nutzung der Absorption von Schleimhautmembranen geführt.
Die topische Verabreichung hat den Vorteil, daß Arzneimittel leicht und einfach verabreicht werden können, um je nach Bedarf eine systemische oder dermale, regionale oder örtliche Wirkung zu erzielen. Die topische Absorption von Arzneimitteln durch die Haut kann jedoch langsam sein, und in vielen Fällen werden transmukosale Darreichungswege bevorzugt. Da die intranasale Verabreichung von ungeübtem Personal durchgeführt werden kann und erlaubt, schnell therapeutische Plasmaspiegel der Arzneimittel zu erreichen, hat sie diesbezüglich besondere Aufmerksamkeit erhalten.
Für die topische Darreichung werden biologisch aktive Arzneimittel normalerweise in Form von wäßrigen Lösungen verabreicht. Viele biologisch aktive Verbindungen sind jedoch im wesentlichen in Wasser unlöslich oder nur wenig löslich, wobei in solchen Fällen organische Lösungsmittel erforderlich sind, um diese Wirkstoffe zu lösen. Das Problem ist hierbei, daß Schleimhautgewebe im allgemeinen sehr empfindlich sind und solche Lösungsmittel häufig zu irritierend bzw. reizend sind, um klinisch verwendet zu werden. So haben z. B. Lau und Slattery [Int. J. Pharm. 1989, S. 171-74] versucht, die Benzodiazepine Diazepam und Lorazepam durch Lösen dieser Verbindungen in einem Bereich von Lösungsmitteln zu verabreichen, die folgende umfassen: Triacetin, DMSO, PEG 400, Cremophor EL, Lipal-9-LA, Isopropyladipat und Azondodecylazacycloheptan-2-on. Obwohl viele der Lösungsmittel Diazepam und Lorazepam in den gewünschten Konzentrationen gelöst haben, waren sie bei Verabreichung durch die Nase zu reizend, um von Nutzen zu sein. Somit wurde Cremophor EL als am wenigsten reizend für Schleimhautgewebe festgestellt, jedoch ist die nasale Absorption unter Verwendung dieses Lösungsmittels sehr langsam und die Spitzenkonzentration ist niedrig im Vergleich zu derjenigen, die nach intravenöser Verabreichung festgestellt wurde.
Triglyceride, wie z. B. pflanzliche Öle, sind im allgemeinen nicht reizend, jedoch sind diese Öle üblicherweise zu schlechte Lösungsmittel, um von Nutzen zu sein.
Es wurde versucht, verschiedene andere Trägerstoffe für die transmukosale Darreichung von Arzneimitteln wie z. B. Benzodiazepinen mit begrenzter Wasserlöslichkeit zu entwickeln. Somit offenbart z. B. WO 86/04233 von Riker eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Arzneimittel (z. B. Diazepam) in einer Mischung aus einem Treibmittel und einem Co-Lösungsmittel wie z. B. Glycerolphosphatid gelöst ist. Die Zusammensetzung erfordert ein unter Druck stehendes System und wenigstens ein halogeniertes Kohlenwasserstoff-Aerosol-Treibmittel.
Im US-Patent 4.863.720 von Burghardt wird ein sublingual sprühbares pharmazeutisches Präparat offenbart, in dem das aktive Arzneimittel ein Benzodiazepin sein kann, das optional Polyethylenglykol (PEG) umfaßt und Ethanol, Di- und/oder Triglyceride von Fettsäuren und ein pharmazeutisch annehmbares Treibmittelgas erfordert.
Das US-Patent 4.950.664 von Rugby-Darby beschreibt die nasale Verabreichung von Benzodiazepinen in einem pharmazeutisch annehmbaren nasalen Trägerstoff. Der Trägerstoff kann eine Salzlösung, ein Alkohol, ein Glykol, ein Glykolether oder Mischungen hiervon sein.
In PCT WO 91/16929 von Novo Nordisk werden Glykofurole oder Ethylenglykole als Trägerstoffe für eine Vielzahl von Arzneimitteln einschließlich Benzodiazepinen vorgeschlagen, die auf Schleimhautmembranen angewendet werden können.
Eine weitere Lösung, die für dieses Problem vorgeschlagen worden ist, ist die Verwendung von Mizellen oder Liposomen, jedoch sind diese häufig schwierig in technischen Größenordnungen herzustellen.
Eine weitere Einschränkung bezüglich der nasalen Verabreichung ist, daß ein kleines Verabreichungsvolumen erforderlich ist; es ist im allgemeinen nicht möglich, mehr als etwa 0,1 ml pro Dosis und pro Nasenloch zu verabreichen. Es besteht daher ein größerer Bedarf an Lösungsmitteln, in welchen einerseits die Löslichkeit des aktiven Arzneimittels hoch ist, und die andererseits für die Schleimhaut nicht irritierend bzw. reizend sind.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist, eine Lösung für die vorstehend erwähnten Probleme zu schaffen.
Tocopherole und deren Derivate, wie z. B. Ester, sind bei der Vitaminergänzung und als Antioxidationsmittel in der Nahrungsmittelindustrie und in vielen pharmazeutischen Zusammensetzungen weit verbreitet. Obwohl in einigen Fällen eine potentielle Verwendung bei der Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen berichtet wurde, wurden jedoch Tocopherole und deren Derivate im allgemeinen vorher nicht als Arzneimittelträgerstoffe vorgeschlagen.
Zum Beispiel schlägt die europäische Patentanmeldung Nr. 539.215 von Stafford-Miller eine mögliche Verwendung von Vitamin E und dessen Derivaten als Penetrationsverstärker in topischen Zusammensetzungen vor.
WO 89/03689 von The Liposome Co. beschreibt ein Liposomsystem auf der Grundlage von Säurederivaten von α-Tocopherol in einem wäßrigen Medium mit niedrigem pH-Wert für die Darreichung von Arzneimitteln, die saure Bedingungen tolerieren oder erfordern.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Beobachtung, daß Tocopherole und deren Derivate hervorragende Lösungsmittel für Arzneimittel sind, die in Wasser im wesentlichen unlöslich oder schlecht löslich sind, während sie gleichzeitig ein sehr geringes Reizungspotential für Schleimhautgewebe aufweisen.
Wie im folgenden genauer beschrieben wird, wurde ferner festgestellt, daß bestimmte Tocopherol-Derivate effiziente, nicht-reizende Emulgatoren für solche Arzneimittel sind, wenn sie in einem Lösungsmittel auf Tocopherol-Basis gelöst werden.
In einem Aspekt schafft die vorliegende Erfindung daher die Verwendung eines Tocopherols oder eines Acetats, eines Linoleats, eines Nikotinats oder eines Hemisuccinatesterderivats hiervon als Lösungsmittel in einer Phase einer Emulsion, die einen im wesentlichen wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen biologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei der biologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt: Antibiotika; antivirale Substanzen; antimykotische Substanzen; gegen Amöben wirksame Substanzen; nicht steroidale Entzündungsbekämpfungsmedikamente; antiallergene Substanzen; Koronarmedikamente; Schmerzmittel, Mittel für lokale Anästhesie; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika; Antihistamine; Migränelinderungsstoffe; Medikamente gegen Kinetose; Antiemetika; Disulfiram und Vitamin K.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung schafft eine Zusammensetzung für die Darreichung eines im wesentlichen wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen biologisch aktiven Wirkstoffs in Form einer Emulsion, wobei die Zusammensetzung den in einem Tocopherol oder einem Acetat, Linoleat, Nikotinat oder einem Hemisuccinatesterderivat hiervon in einer Phase der Emulsion gelösten Wirkstoff enthält, wobei der biologisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe gewählt ist, die umfaßt: Antibiotika; antivirale Substanzen; antimykotische Substanzen; gegen Amöben wirksame Substanzen; nicht steroidale Entzündungsbekämpfungsmedikamente; antiallergene Substanzen; Koronarmedikamente; Schmerzmittel, Mittel für lokale Anästhesie; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika; Antihistamine; Migränelinderungsstoffe; Medikamente gegen Kinetose; Antiemitika; Disulfiram-Substanzen und Vitamin K.
Tocopherole sind ein Bereich natürlicher und synthetischer Verbindungen, die auch durch den generischen Ausdruck Vitamin E bekannt sind. α-Tocopherol (chemische Bezeichnung: 2,5,7,8-Tetramethyl-2-(4',8',12'-trimethyldecyl)-6-chromanol) ist die aktivste und in der Natur am weitesten verbreitete Verbindung und wurde am ausführlichsten untersucht. Andere Mitglieder der Klasse umfassen Beta-, Gamma- und Delta-Tocopherole, jedoch werden diese in Therapeutika nicht in Reinform verwendet, obwohl sie in Nahrungsmitteln vorhanden sind. Tocopherole treten in einer Anzahl isomerer Formen auf, wobei die D- und DL- Formen am häufigsten verfügbar sind.
Der Ausdruck "Tocopherol", wie er hier verwendet wird, umfaßt alle solchen natürlichen und synthetischen Tocopherol- oder Vitamin-E-Verbindungen.
Der Schmelzpunkt von natürlichem α-Tocopherol liegt zwischen 2,5 und 3,5ºC. α-Tocopherol ist bei Raumtemperatur ein dickflüssiges Öl und ist in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch in Wasser unlöslich.
Obwohl Tocopherole natürlicherweise in Lebensmitteln vorkommen und aus Pflanzen extrahiert werden können, wird α-Tocopherol nun hauptsächlich synthetisch hergestellt.
Jede beliebige der Formen oder Isomere von Tocopherolen und deren Derivaten, z. B. Ester, können entsprechend der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Somit kann z. B. α-Tocopherol an sich oder in Form seiner Ester wie z. B. α-Tocopherol-Acetat, Linoleat, Nicotinat oder Hemisuccinatester verwendet werden, von denen viele im Handel erhältlich sind.
Ein spezieller Handelsartikel hat die Bezeichnung Tenox GT-2 und umfaßt 70% Tocopherol natürlichen Ursprungs, das aus pflanzlichem Öl konzentriert worden ist. Dieses Öl hat einen milden Duft und einen sanften Geschmack.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere geeignet für die Verabreichung auf Schleimhautmembranen von Tieren oder Menschen, um im wesentlichen unlösliche oder kaum lösliche biologisch aktive Wirkstoffe in einer Weise systemisch darzureichen, die sicherstellt, daß eine klinische Wirkung wenigstens so schnell wie durch eine herkömmliche orale Verabreichung wie z. B. mit Tabletten erreicht wird.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können für eine Darreichung mit die kontrollierter Freigabe von bioaktiven Wirkstoffen verwendet werden, um eine günstige oder therapeutische Wirkung über eine verlängerte Zeitperiode zu erreichen.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können ferner verabreicht werden, um eine lokale Wirkung, wo gewünscht, auf die Schleimhautmembranen oder das darunterliegende Gewebe zu erzielen.
Obwohl die günstigen Wirkungen der Erfindung bei einer transmukosalen Darreichung besonders offensichtlich sind, ist die Nutzbarkeit der Erfindung nicht eingeschränkt, wobei die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auch auf allen Körperoberflächen topisch verabreicht werden können, einschließlich der Haut und aller anderen Epithel- oder Serosaloberflächen, sowie auch parenteral oder enteral, z. B. in Form von Implantaten, oder durch intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, durch Infusion oder oral.
Eine transmukosale Darreichung wird jedoch bevorzugt, wobei die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung auf den Schleimhautmembranen z. B. in der Nase, der Vagina, dem Rektum, den Ohren, den Augen, der Mundhöhle, den Lungen, der Genital-Harnwege und des Magen-Darm-Traktes verabreicht werden. Nasale, rektale und Mundhöhlen-Verabreichungen sind besonders bevorzugt.
Die Tocopherol-Lösungen sind emulgiert, um Formulierungen mit niedrigerer Viskosität zu erhalten. Dies kann in bekannter Weise erreicht werden, indem die "Ölphase" auf Tocopherol-Basis, die den gelösten bioaktiven Wirkstoff enthält, mit einer geeigneten wäßrigen Phase, wie z. B. Wasser, Salzlösungen oder Pufferlösungen, gemischt wird.
Verfahren und geeignete wäßrige Medien zum Erhalten von Emulsionen sind in dem Fachgebiet wohlbekannt und in der Literatur beschrieben. Emulsionen gemäß der Erfindung können Öl-in-Wasser-Emulsionen (O/W-Emulsionen) oder Wasser-in-Öl-Emulsionen (W/O-Emulsionen) sein. Allgemein ausgedrückt können O/W-Emulsionen erreicht werden, wenn die Ölphase bis zu etwa 70% an Lipiden enthält. W/O- Emulsionen werden gebildet, wenn die Ölphase etwa 70% überschreitet.
Für eine nasale Verabreichung würde aufgrund des kleinen benötigten Verabreichungsvolumens im allgemeinen festgestellt, daß eine hohe Konzentration der Ölphase (oder Lipidphase) erforderlich ist. Emulsionen mit einem hohen Lipidgehalt sind technisch schwierig zu erhalten und können instabil sein. Es kann daher notwendig sein, einen Emulgator zu verwenden, um eine stabile Emulsion zu bilden. Ein weiter Bereich von Emulgatoren ist wohlbekannt, sowohl in der Lebensmitteltechnik als auch in der pharmazeutischen Technik, und ist in der Literatur gut beschrieben. Die Stabilität und die Viskosität können jedoch immer noch ein Problem darstellen, wenn sehr hohe Gehalte der Ölphase benötigt werden. Einige der im Handel verbreitet erhältlichen Emulgatoren, z. B. Phospholipide, Polysorbate oder verschiedene Sorbitanester von Fettsäuren, können darüber hinaus die empfindlicheren Schleimhautgewebe wie z. B. diejenigen der Nase reizen.
Die Erfinder haben überraschenderweise jedoch festgestellt, daß Tocopherol-Derivate, insbesondere bestimmte Ester, selbst effiziente, nicht-reizende Emulgatoren bilden können, um stabile Emulsionen ausbilden zu können, selbst wenn hohe Lipidgehalte von z. B. etwa 50-70% verwendet werden. Diesbezüglich kann insbesondere Vitamin-E- TPGS erwähnt werden, das ein wasserlösliches Derivat von Vitamin E ist und α-Tocopherol umfaßt, das mit Bernsteinsäure verestert ist, wobei die andere saure Gruppe des letzteren mit Polyethylenglykol 1000 verestert ist. Vitamin-E-TPGS ist eine nahezu geruchlose, wachsige, amphiphile Substanz mit einem Molekulargewicht von etwa 1.513. Der Schmelzpunkt liegt bei etwa 36ºC, wobei seine Löslichkeit in Wasser etwa 20% beträgt.
Stabile Emulsionen können gemäß der Erfindung leicht unter Verwendung eines Bereiches von Tocopherolen oder Derivatverbindungen als Lösungsmittel mit Vitamin-E-TPGS als Emulgator und einem beliebigen geeigneten wäßrigen Medium erzielt werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung schafft somit eine Zusammensetzung, die für eine Darreichung von im wesentlichen unlöslichen oder kaum löslichen biologisch aktiven Wirkstoffen geeignet ist, die ein Tocopherol oder Derivate desselben und Vitamin-E-TPGS als Emulgator umfaßt.
Der Tocopherol-Derivat-Emulgator der Erfindung kann allein oder in Verbindung mit anderen bekannten Emulgatoren verwendet werden, wie z. B. Phospholipiden, Polysorbaten, Sorbitanestern von Fettsäuren, Cetearylglucosid oder Poloxameren.
Es hat sich ferner überraschenderweise gezeigt, daß verschiedene andere Lösungsmittel im vorstehend beschriebenen Emulsionssystem verwendet werden können, ohne die Stabilität der Emulsion zu beeinträchtigen.
Wenn die Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung dem Öl-in-Wasser-Typ entspricht, ist es wünschenswert, daß die Tröpfchengröße möglichst klein ist. Es hat sich gezeigt, daß es unter Verwendung von Systemen gemäß der Erfindung, z. B. α-Tocopherol, Wasser, Vitamin-E-TPGS und bioaktiver Wirkstoff, möglich ist, stabile Emulsionen mit einer anfänglichen Tröpfchengröße im Bereich von 0,01-100 um vorzugsweise 0,01-50 um, besonders vorzugsweise 0,1-20 um, auszubilden.
Die Zusammensetzungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, können irgendeinen biologisch aktiven Wirkstoff enthalten, der im folgenden angegeben ist. Diese Wirkstoffe sind im allgemeinen in Wasser unlöslich oder kaum löslich, d. h. sie weisen eine Löslichkeit in Wasser (w/v) auf, die gleich 3% oder weniger ist. Solche Wirkstoffe können z. B. eine Löslichkeit in Wasser von weniger als 1% (w/v) aufweisen. Repräsentative aktive Wirkstoffe aus einem Bereich verschiedener therapeutischer Gruppen sind im folgenden aufgelistet.
Antibiotika: Tetracycline, wie z. B. Tetracyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol; Macrolide, wie z. B. Erythromycin und Derivate;
Antivirale Substanzen: wie z. B. Acyclovir, Idoxuridin, Tromantadin;
Antimycotika: Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Econazol, Terconazol, Griseofulvin und Polyene, wie z. B. Amphotericin B oder Nystatin;
Anti-Amöbika: Metronidazol, Metronidazolbenzoat und Tinidazol;
Nicht-steoridale Antientzündungs-Arzneimittel: wie z. B. Indomethacin, Ibuprofen, Piroxicam, Diclophenac.
Antiallergika: Dinatriumcromoglycat;
Koronar-Arzneimittel: einschließlich Vasodilatatoren, wie z. B. Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat; Calcium- Antagonisten, wie z. B. Verapamil, Nifedipin und Diltiazem; Kardial-Glycoside, wie z. B. Digoxin.
Analgetika: z. B. Morphin, Buprenorphin;
Lokalanästhetika: z. B. Lidocain;
Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika: Diazepam, Nitrazepam, Flurazepam, Estazolam, Flunitrazepam, Triazolam, Alprazolam, Midazolam, Temazepam, Lormetazepam, Brotizolam, Clobazam, Clonazepam, Lorazepam, Oxazepam, Buspiron;
Migräne lindernde Wirkstoffe: Sumatriptan, Ergotamine und Derivate;
Arzneimittel gegen Reisekrankheit: z. B. Cinnarizin, Anti- Histamine;
Antiemetika: z. B. Ondansetron, Tropisetron, Granisetron, Metoclopramid;
Andere: Disulfiram und Vitamin K.
Die Emulsionen gemäß der vorliegenden Erfindung sind aufgrund ihres geringen Irritabilitätsindex insbesondere für eine nasale Verabreichung geeignet, und sind daher besonders gut geeignet für die Darreichung von biologisch aktiven Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem (ZNS) beeinflussen.
Andere biologisch aktive Wirkstoffe, die verwendet werden können, umfassen Peptide und dergleichen. Die aktive Substanz kann in einer Menge von etwa 0,0001% bis 50% der gesamten Zusammensetzung vorhanden sein; vorzugsweise 0,001% bis 40% (w/w).
Allgemein ausgedrückt können die Zusammensetzungen der Erfindung 20 bis 95% (w/w), vorzugsweise 35 bis 80% (w/w) des Tocopherols oder des Tocopherol-Derivats enthalten.
Wie vorstehend erwähnt ist, können die Emulsionen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden, indem die Öl- und Wasserphase getrennt erwärmt werden und anschließend die zwei Phasen vermischt werden. Der aktive Bestandteil kann in der Lipid-Fraktion des Tocopherol-Lösungsmittels gelöst werden, wobei andere Lösungsmittel bei Bedarf hinzugefügt werden können. Der Emulgator, z. B. Vitamin-E-TPGS, und optional andere Emulgatoren können entweder zur Öl- und/oder zur Wasserphase hinzugefügt werden. Die Wasserphase wird anschließend intensiv mit der Ölphase vermischt. Das Mischen, wie z. B. Rühren, kann bei Bedarf für z. B. bis zu zwei Stunden fortgesetzt werden. In Abhängigkeit von der Viskosität der Emulsion können ein Magnetrührer, ein Niedrigscherungs-Mischer oder dergleichen verwendet werden. Bei Bedarf kann die Emulsion mit einem Niedrigscherungs-Mischer und einem Hochdruckhomogenisierer verarbeitet werden, um die gewünschte Tröpfchengröße zu erreichen. Die Formulierungen können mikroskopisch untersucht werden, um die Tröpfchengröße zu messen und sicherzustellen, daß keine Ausfällung stattgefunden hat. Der gebildete Emulsionstyp kann leicht mittels eines Farbtests unter Verwendung eines Öl- und/oder wasserlöslichen Farbstoffes ermittelt werden. Um das Ergebnis zu bestätigen, kann untersucht werden, ob die Emulsion mit Wasser leicht abzuwaschen ist. Eine O/W- Emulsion ist mit dem wasserlöslichen Farbstoff gefärbt und lässt sich sehr leicht mit Wasser abwaschen. Eine W/O-Emulsion ist mit dem öllöslichen Farbstoff gefärbt und lässt sich sehr schwierig mit Wasser abzuwaschen.
In einem weiteren Aspekt schafft die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung für die Darreichung eines im wesentlichen unlöslichen oder kaum löslichen biologisch aktiven Wirkstoffs, wobei das Verfahren das Lösen des Wirkstoffs in einer Menge eines Tocopherols oder eines Derivats davon umfaßt, die zum Lösen des Wirkstoffes ausreicht.
In einem bevorzugten Aspekt umfaßt das Verfahren der Erfindung ferner die Bildung einer Emulsion der Tocopherol/Bioaktivwirkstoff-Lösung durch Mischen mit einer wäßrigen Phase, optional bei Anwesenheit eines Emulgators, vorzugsweise Vitamin-E-TPGS.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können beliebige der herkömmlichen pharmazeutischen Formen annehmen, die im Fachgebiet bekannt sind, und können in herkömmlicher Weise formuliert werden, optional mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen oder Arzneimittelgrundstoffen. Die Zusammensetzungen können somit z. B. die Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen, Lotionen, Einreibungsmitteln, Aerosolen, Sprays, Tropfen, Pessaren, Suppositorien, Tabletten, Kapseln oder Pastillen annehmen.
Die Formulierungen gemäß der Erfindung können bezüglich der Bioadhäsion, der Sprühbarkeit und der Viskosität nach Bedarf optimiert werden. Somit können z. B. die folgenden Co-Lösungsmittel hinzugefügt werden:
Pflanzliche Öle, wie z. B. Sesam- oder Olivenöl oder fraktioniertes Kokosöl, Alkohole wie z. B. Ethanol, Propylenglycol, Glycerol, Polyethylenglycol oder Benzylalkohol; oder Triacetin.
Um die Stabilität der Emulsionen zu optimieren, kann es angemessen sein, oberflächenaktive Substanzen wie z. B. Vitamin-E-TPGS-Poloxamere (z. B. Pluronic®), Cetearylglucosid, Polysorbate oder Sorbitanester von Fettsäuren, oder irgendwelche andere oberflächenintakte Substanzen, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, oder andere Stabilisatoren, wie z. B. Xanthangummi oder Propylenglycol-Alginat, hinzuzufügen.
Ferner ist es möglich, die bioadhäsiven Eigenschaften der Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu steigern durch Zugabe von bioadhäsiven Polymeren, wie z. B.:
- Polyacryl-Polymere, wie z. B. Carbomer und Carbomer- Derivate, z. B. Polycarbophil oder Carbopol usw.;
- Cellulose-Derivate, wie z. B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose usw.;
- natürliche Polymere, wie Gelatine, Natriumalginat, Pektin usw.;
- allgemeiner können irgendwelche physiologisch annehmbaren Polymere verwendet werden, die bioadhäsive Eigenschaften aufweisen.
Um sicherzustellen, daß die Formulierungen eine vernünftige Haltbarkeitsdauer aufweisen, kann es wünschenswert sein, Konservierungsstoffe wie z. B. Benzalkoniumchlorid, Natriumedetat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Phenoxyethanol, Phenetanol, Parabene oder andere, die im Stand der Technik bekannt sind, zuzugeben. Die Zugabe von geruchs- oder geschmacksmaskierenden Verbindungen kann ebenfalls wünschenswert sein.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen mit Bezug auf die Zeichnungen genauer beschrieben, in welchen:
Fig. 1 ein Graph ist, der Haupt-Serumkonzentrationen (ng/ml) über der Zeit (Minuten) nach intranasaler Verabreichung von 2,5 mg Diazepam (Formulierung C) - - Desmethyldiazepam - - Diazepam zeigt;
Fig. 2 ein Graph ist, der Haupt-Serumkonzentrationen (ng/ml) über der Zeit (Minuten) nach oraler Verabreichung von 2,0 mg Diazepam (Formulierung D) - - Desmethyldiazepam - - Diazepam zeigt.

BEISPIELE

Wie bereits erwähnt, ist die Verabreichung von Arzneimitteln mit sehr geringer Wasserlöslichkeit in die Nase, aufgrund des begrenzten Volumens schwierig, das für die Nase annehmbar ist (etwa 100 ul). Das erste Beispiel besitzt eine sehr hohe Konzentration an Diazepam, wobei es möglich ist, Diazepam in die Nase zu verabreichen und eine schnelle klinische Wirkung zu erzielen.

Beispiel 1

Ein Diazepam-Nasentropfenpräparat wird wie folgt hergestellt: (100 g)
5 g Diazepam wird mit 44 g Tenox GT2, 22 g Triacetin und 5 g Vitamin-E-TPGS gemischt. Die Ölphase wird langsam erhitzt, bis eine homogene Phase erreicht wird. Zur Wasserphase werden 1,45 g Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid gegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erreicht wird. Die Wasserphase wird unter Verwendung eines Magnetrührers kräftig in die Ölphase gemischt. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Magnetrührer gerührt wird. Die Emulsion war eine blaßgelbe O/W-Emulsion, wobei die mittlere Tröpfchengröße etwa 1-2 um betrug.
Diese Formulierung (1) wurde an acht Kaninchen in einer Zufalls-Kreuzstudie im Vergleich mit einer im Handel erhältlichen Diazepam-Formulierung, Stesolid® 5 mg/ml, für eine Injektion (2) getestet.
Die Formulierung 1 wurde intranasal (i.n.) mit einer Eppendorf-Multipette® 4780 verabreicht. Jedes Kaninchen wurde während und eine Minute nach der intranasalen Dosierung in ein Nasenloch in Rückenlage gehalten. Die Kaninchen nahmen ein Volumen auf, das 2 mg Diazepam, 40 ul der Formulierung 1, entspricht. Nach jeder Verabreichung wurde die wirklich aufgenommene Dosis durch visuelle Untersuchung der Pipettenspitze und der Kaninchennasenlöcher geschätzt. Nur Verabreichungsvolumina, die auf 80% geschätzt wurden, wurden akzeptiert.
Die Formulierung 2 wurde als Ohrvenen-Infusion über eine halbe Minute verabreicht. Die Kaninchen nahmen 0,4 ml an Stesolid® 5 mg/ml (gleich 2 mg Diazepam) auf. Die Kaninchen wurden für eine halbe Minute in Rückenlage gehalten, um die gleichen Versuchsbedingungen wie für die intranasale Dosierung zu erzielen.
Die Kaninchen wurden anschließend bezüglich der pharmakodynamischen Antwort in folgender Weise getestet:
- Die Hinterbeine wurden auf eine Seite gelegt und das Kaninchen mußte in dieser Position verharren, selbst nach einem festen Anstoßen mit einem Finger an der Hüfte. Der Test wird unmittelbar wiederholt, wobei beide Beine auf der anderen Seite platziert werden.
Die Kaninchen wurden etwa einmal pro Minute, bis eine positive pharmakodynamische Antwort auftrat, und anschließend alle zwei Minuten getestet. Die gesamte Testperiode betrug 20 Minuten. In der vorliegenden Studie hat die gleiche Person dosiert und alle Kaninchen getestet.
Die Zeit bis zur pharmakodynamischen Antwort beträgt 4,4 Minuten (Durchschnitt, n = 8) unter Verwendung der Formulierung 1 und 1,6 Minuten (Mittelwert, n = 8) unter Verwendung der Formulierung 2.

Beispiel 2

Ein Diazepam-Nasentropfenpräparat wird wie folgt hergestellt: (100 g)
5 g Diazepam wird mit 45,4 g Tenox GT2, 22,7 g Triacetin und 15 g Vitamin-E-TPGS gemischt. Die Ölphase wird langsam erhitzt, bis eine homogene Phase erreicht wird. Zur Wasserphase werden 1,45 g Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid zugegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erreicht wird. Die Wasserphase wird unter Verwendung eines Magnetrührers kräftig in die Ölphase gemischt. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Magnetrührer gerührt wird. Die Emulsion ist eine klare orange W/O-Emulsion.
Für die rektale Verabreichung ist eine weniger konzentrierte Formulierung von Diazepam erforderlich, jedoch kann es immer noch sehr schwierig sein, einen annehmbaren Trägerstoff mit geringer Irritation bzw. Reizung zu finden.

Beispiel 3

Ein Diazepam-Plismapräparat wird wie folgt hergestellt: (100 g)
1 g Diazepam wird mit 40 g a-Tocopherol und 15 g Vitamin- E-TPGS vermischt. Die Ölphase wird langsam erwärmt, bis eine homogene Phase erhalten wird. 5 g Ethanol wird zur Ölphase gegeben, unmittelbar bevor sie mit der Wasserphase vermischt wird. Zur Wasserphase werden 2,5 g Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid sowie 0,05 g Dinatriumedetat gegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erhalten wird. Die Wasserphase wird unter Verwendung eines Magnetrührers kräftig mit der Ölphase vermischt. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Magnetrührer gerührt wird. Die Emulsion ist eine weiße O/W-Emulsion.
Cinnarizin wird für die Reisekrankheit verwendet. Ähnlich wie Diazepam hat das Arzneimittel eine sehr geringe Wasserlöslichkeit. Es wäre ein großer Vorteil, wenn der Patient das Arzneimittel leicht verabreichen könnte und eine schnelle Wirkung erhalten könnte.

Beispiel 4

Eine Cinnarizin-Nasentropfen-Formulierung wird wie folgt hergestellt: (100 g)
5 g Cinnarizin werden mit 64 g α-Tocopherol und 8 g Vitamin-E-TPGS gemischt. Die Ölphase wird langsam erwärmt, bis eine homogene Phase erhalten wird. Zur Wasserphase werden 1,5 g Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid sowie 0,05 g Dinatriumedetat gegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erreicht wird. Die Wasserphase wird unter Verwendung eines Magnetrührers kräftig mit der Ölphase vermischt. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Magnetrührer gerührt wird. Die Emulsion ist eine weiße O/W-Emulsion.
Miconazol wird für die lokale Behandlung von durch Pilze hervorgerufene Infektionen verwendet. Die nächsten zwei Formulierungen zeigen Formulierungen für die Verwendung in der Mundhöhle und in der Vagina.

Beispiel 5

Ein Miconazol-Präparat für die Mundhöhle wird wie folgt hergestellt: (100 g)
20 g Miconazol wird mit 58,8 g α-Tocopherol und 13 g Vitamin-E-TPGS vermischt. Die Ölphase wird langsam erwärmt, bis eine homogene Phase erhalten wird. 5 g Ethanol wird zur Ölphase gegeben, unmittelbar bevor sie mit der Wasserphase vermischt wird. Zur Wasserphase werden 1,5 g Pluronic F-68 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid sowie 0,05 g Dinatriumedetat gegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erhalten wird. Die Wasserphase wird sehr langsam unter kräftigem Mischen unter Verwendung eines Magnetrührers zur Ölphase gegeben. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Magnetrührer gerührt wird. Die Emulsion ist eine gelbe bis braune W/O-Emulsion.

Beispiel 6

Eine Miconazol-Vaginalcreme wird wie folgt hergestellt: (100 g)
5 g Miconazol wird mit 38 g α-Tocopherol und 38 g Vitamin-E-TPGS vermischt. Die Ölphase wird langsam erwärmt, bis eine homogene Phase erhalten wird. Zur Wasserphase werden 2,5 g Pluronic F-681 (Poloxamer 188) und 0,01 g Benzalkoniumchlorid sowie 0,05 g Dinatriumedetat gegeben, wobei die Wasserphase langsam erwärmt wird, bis eine homogene Phase erhalten wird. Die Wasserphase wird unter Verwendung eines Niedrigscherungs-Mischers kräftig mit der Ölphase vermischt. Anschließend wird die Emulsion auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei weiterhin mit dem Niedrigscherungs-Mischer gerührt wird. Die Emulsion ist eine glänzende beige W/O-Emulsion. Die Emulsion weist eine Konsistenz wie eine Salbe auf und ist sehr klebrig.
Die folgenden Beispiele sind in drei Unterabschnitte unterteilt, die folgendes abdecken: 1) Löslichkeit; 2) Zusammensetzungen und 3) Pharmakologie/Toxikologie.

Beispiel 7

LÖSLICHKEIT

Für die folgenden, in Wasser kaum löslichen Arzneimittel ist die Löslichkeit in α-Tocopherol und Sesamöl in Tabelle 1 aufgelistet:
Sesamöl wurde als Referenz gewählt, da es ein sehr weit verbreitetes und gut toleriertes pflanzliches Öl ist. Die Löslichkeiten in Sesamöl und α-Tocopherol wurden durch visuelle Untersuchung des Sättigungspunktes untersucht. TABELLE 1:
Alle untersuchten biologisch aktiven Wirkstoffe weisen eine überraschend hohe Löslichkeit in α-Tocopherol auf.

ZUSAMMENSETZUNGEN

In den folgenden Beispielen sind mehrere Arzneimittel in mehreren unterschiedlichen Typen von Verabreichungsformen gezeigt.
Die Emulsionen wurden wie folgt hergestellt:
Die Öl- und die Wasserphase wurden langsam erwärmt, bis homogene Phasen erhalten wurden. Die warme Wasserphase wurde kräftig in die Ölphase gemischt. Anschließend wurde die Emulsion langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Emulsion kann homogenisiert werden.
Die Herstellung der Lösungen wurde als einfache Lösung durchgeführt, in die die Präparate gerührt wurden, bis das Arzneimittel vollständig gelöst war.
Wie bereits erwähnt, ist die Verabreichung von Arzneimitteln mit geringer Wasserlöslichkeit in die Nase sehr schwierig aufgrund des für die Nase begrenzten annehmbaren Volumens (etwa 100 ul). Die folgenden Beispiele weisen sehr hohe Konzentrationen von Diazepam auf, so daß es möglich war, Diazepam in die Nase zu verabreichen und eine schnelle klinische Wirkung zu erhalten. Beispiel 8 Eine O/W-Emulsion von Diazepam als Nasentropfen (100 g):
Die Wasserphase wurde mit 1 N HCl auf pH von 4,7 eingestellt. Beispiel 9 Eine O/W-Emulsion von Diazepam als Nasentropfen (100 g):
Die Wasserphase wurde mit 2 N HCl auf pH 4,5 eingestellt. Beispiel 10 Eine O/W-Emulsion von Diazepam als Nasentropfen (100 g): Beispiel 11 Eine O/W-Emulsion von Budesonid als Nasentropfen oder Nasenspray (50 g):
Die Wasserphase wurde mit 2 N HCl auf pH 4,5 eingestellt. Beispiel 12 Eine O/W-Emulsion von Alprazolam als Nasentropfen oder Nasenspray (100 g):
Die Wasserphase wurde mit 2 N HCl auf pH 4,5 eingestellt: Beispiel 13 Eine O/W-Emulsion von Midazolam als Nasentropfen (50 g):
Die Wasserphase wurde mit 2 N HCl auf pH 4,5 eingestellt.
Disulfiram wird bei der Behandlung von chronischem Alkoholismus verwendet. Beispiel 14 Eine O/W-Emulsion von Lidocain für die Bahndlung von z. B. Insektenstichen (100 g):

Beispiel 15

PHARMAKOLOGIE:

Untersuchungen an Kaninchen:

Es wurden Präparate, die ZNS-aktive und muskelentspannende Arzneimittel wie z. B. Diazepam und Midazolam enthielten, in einem pharmakodynamischen Modell an Kaninchen getestet.
Das Modell umfaßt die folgenden Tests:

Test 1:

Mit den Hinterbeinen auf einer Seite muß das Kaninchen in dieser Position verharren, selbst nach einem festen Anstoß mit einem Finger an der Hüfte. Dieser Test wird unmittelbar wiederholt wobei beide Beine auf der anderen Seite platziert sind.

Test 2:

Mit nach hinten gestreckten Hinterbeinen muß das Kaninchen in dieser Position verharren, selbst nach einem festen Anstoß mit einem Finger an der Hüfte.

Test 3:

Das Kaninchen muß in einer Rückenlage verharren, wenn es in einer solchen Position platziert wird.
Nach Verabreichung der Formulierungen (intranasal, oral oder intravenös) wurden die Kaninchen etwa einmal pro Minute den drei Tests unterzogen, bis eine positive pharmakodynamische Antwort erhalten wurde, und anschließend alle zwei Minuten. Die Gesamttestperiode betrug 20 Minuten nach der intranasalen und intravenösen Verabreichung und 30 Minuten nach der peroralen Verabreichung.
Die nach der Verabreichung verstrichene Zeitspanne bis zur ersten positiven Antwort in Test 1 wurde verwendet, um das Einsetzen der Wirkung der verschiedenen Formulierungen zu vergleichen.

STUDIE 1

Diese pharmakodynamische Studie verglich die nasale Formulierung von Beispiel 8 (C), die 5% Diazepam enthält, mit einer im Handel erhältlichen Diazepam-Formulierung, Stesolid® 2 mg-Tabletten, Dumex (D). Die Studie wurde an acht Kaninchen in einer Zufalls-Kreuzstudie durchgeführt. Die Kaninchen wurden auf eine pharmakodynamische Antwort getestet, wie vorstehend beschrieben worden ist, jedoch betrug die Testperiode 30 Minuten nach der peroralen Verabreichung, um sicher eine pharmakodynamische Wirkung zu erhalten.
Die Formulierung C wurde intranasal (i.n.) mit einer Laborpipette verabreicht. Jedes Kaninchen wurde während und eine Minute nach der intranasalen Dosierung in ein Nasenloch in Rückenlage gehalten. Die Kaninchen nahmen ein Volumen gleich 2,5 mg Diazepam auf. Nach jeder Verabreichung wurde die wirkliche aufgenommene Dosis durch Subtraktion des Gewichts der Pipette vor und nach der Verabreichung berechnet. Nur Verabreichungen, die mit 80% (2 mg Diazepam) ermittelt wurden, wurden angenommen.
Die Formulierung D wurde als eine orale Verabreichung unter Verwendung einer Magenpumpe verabreicht. Die Tablette wurde unmittelbar vor der Verabreichung in 5 ml Wasser gelöst. Der Tubus wurde mit 10 ml Wasser gespült.
Die Zeit bis zum Einsetzen der pharmakodynamischen Antwort in Test 1 beträgt 4,5 Minuten (Mittelwert, n = 7) unter Verwendung der Formulierung C und 19,4 Minuten (Mittelwert, n = 8) unter Verwendung der Formulierung D.

STUDIE 2

Diese pharmakodynamische Studie verglich die nasale Formulierung von Beispiel 8 (C), die 5% an Diazepam enthält, mit einer im Handel erhältlichen Diazepam-Formulierung, Stesolid® 2 mg-Tabletten, Dumex (D). Die Studie wurde an acht Kaninchen in einer Zufalls-Kreuzstudie durchgeführt.
Die Formulierung C wurde intranasal (i.n.) verabreicht, wie in Studie 1 beschrieben ist.
Die Formulierung D wurde mit oraler Verabreichung unter Verwendung einer Magenpumpe verabreicht, wie in Studie 1 beschrieben ist.
Blutproben aus der Ohrvene wurden vor der Verabreichung (Zeit = 0) und bei 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 180 und 240 Minuten entnommen.
Das Serum wurde auf Diazepam und den Metaboliten Desmethyldiazepam unter Verwendung der Gaschromatographie (GC) analysiert. Die Erfassungsgrenze betrug für beide Substanzen 5 ng/ml.
Die pharmakokinetischen Parameter, die für Diazepam festgestellt wurden, waren tmax = 23 Minuten (Mittelwert, n = 6), Cmax = 68,2 ng/ml (Mittelwert, n = 6) nach Verabreichung der Formulierung C und t = 45 Minuten (Mittelwert, n = 6), Cmax = 9,7 ng/ml (Mittelwert, n = 6) nach Verabreichung der Formulierung D.
Die Fig. 1 und 2 zeigen die mittleren Serumkonzentrationen von Diazepam und Desmethyldiazepam nach Verabreichung der Formulierungen C und D.

STUDIE 3

Diese pharmakodynamische Studie verglich Beispiel 8 (C), das 5% Diazepam enthält, mit Beispiel 13 (E), das 2,5% Midazolam enthält. Die Studie wurde unter Verwendung von sechs Kaninchen durchgeführt.
Die Formulierungen C und E wurden intranasal (i.n.) mit einer Laborpipette verabreicht. Jedes Kaninchen wurde während und eine Minute nach der intranasalen Dosierung in ein Nasenloch in Rückenlage gehalten. Die Kaninchen nahmen ein Volumen gleich 2,5 mg Diazepam oder 1,25 mg Midazolam auf.
Nach jeder Verabreichung wurde die wirkliche aufgenommene Dosis durch Subtraktion des Gewichts der Pipette vor und nach der Verabreichung berechnet. Nur Dosen gleich 80% wurden angenommen.
Die Zeit bis zum Einsetzen der pharmakodynamischen Antwort in Test 1 betrug 3,1 Minuten (Mittelwert, n = 6) unter Verwendung der Formulierung C und 2,5 Minuten (Mittelwert, n = 6) unter Verwendung der Formulierung E, die Midazolam enthielt.

Beispiel 16

TOXIKOLOGIE:

Lokale Reizung am Menschen:

Die Untersuchung wurde durchgeführt, um die Reizung bzw. Irritation nach nasaler Verabreichung von 10 mg Diazepam; 100 mg des Präparats von Beispiel 8 in jedes Nasenloch zu schätzen.
An dem Versuch nahmen sechs Freiwillige, drei männliche und drei weibliche, teil.
Der Untersucher untersuchte beide Nasenlöcher makroskopisch auf eine lokale Irritation zu folgenden Zeitpunkten: unmittelbar nach der Medikation, bei 30 Minuten und bei 1, 2, 4 und 6 Stunden.
Bei einem Freiwilligen zeigte die makroskopische Untersuchung unmittelbar nach der Medikation eine leichte Rötung beider Nasenlöcher. Keiner der sechs Freiwilligen wies 30 Minuten nach der Verabreichung eine lokale Irritation der Nasenlöcher auf, wie in Tabelle 2 gezeigt ist.

SCHLUßFOLGERUNG

Die Gesamtergebnisse des Versuches haben gezeigt, daß das Präparat des Beispiels 8 keine unannehmbare Irritation der Nasenlöcher hervorruft. Tabelle 2: Individuelle lokale Irritation der Nasenlöcher nach intranasaler Verabreichung von 10 mg Diazepam (Beispiel 8)
R: rechtes Nasenloch
L: linkes Nasenloch

Claims

1. Verwendung eines Tocopherols oder eines Acetats, eines Linoleats, eines Nikotinats oder eines Hemisuccinat-Esterderivats hiervon als Lösungsmittel in einer Phase einer Emulsion, die einen im wesentlichen wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen biologisch aktiven Wirkstoff enthält, wobei der biologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt: Antibiotika; antivirale Substanzen; antimykotische Substanzen; , gegen Amöben wirksame Substanzen; nicht steroidale Entzündungsbekämpfungsmedikamente; antiallergene Substanzen; Koronarmedikamente; Schmerzmittel, Mittel für lokale Anästhesie; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika; Antihistamine; Migränelinderungsstoffe; Medikamente gegen Kinetose; Antiemitika; Disulfiram-Substanzen und Vitamin K.

2. Verwendung nach Anspruch 1 bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.

3. Zusammensetzung für die Darreichung eines im wesentlichen wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen biologisch aktiven Wirkstoffs in Form einer Emulsion, wobei die Zusammensetzung den in einem Tocopherol oder einem Acetat, Linoleat, Nikotinat oder einem Hemisuccinat-Esterderivat hiervon in einer Phase der Emulsion gelösten Wirkstoff enthält, wobei der biologisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe gewählt ist, die umfaßt: Antibiotika; antivirale Substanzen; antimykotische Substanzen; , gegen Amöben wirksame Substanzen; nicht steroidale Entzündungsbekämpfungsmedikamente; antiallergene Substanzen; Koronarmedikamente: Schmerzmittel, Mittel für lokale Anästhesie; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika; Antihistamine; Migränelinderungsstoffe; Medikamente gegen Kinetose; Antiemitika; Disulfiram-Substanzen und Vitamin K.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der das Tocopherol ein α-Tocopherol oder ein Acetat, Linoleat, Nikotinat oder ein Hemisuccinat-Ester hiervon ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder Anspruch 4 in Form einer für die transmukosale, topische, enterale oder parenterale Anwendung geeigneten Form.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 in einer für die intranasale, vaginale oder rektale Anwendung oder für die Verabreichung durch die Mundhöhle geeigneten Form.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 6, die zusätzlich einen emulgierenden Wirkstoff enthält.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der der emulgierende Wirkstoff ein Tocopherolderivat ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, bei der der emulgierende Wirkstoff ein Tocopherolester ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, bei der der emulgierende Wirkstoff Vitamin E TPGS ist.

11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 10, die ferner eine oder mehrere zusätzliche Komponenten umfaßt, die gewählt sind aus Lösungsmitteln, Tensiden, Stabilisierern, bioadhesiven Polymeren, Konservierungsstoffen und Duft- oder geschmackshemmenden Wirkstoffen.

12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 11, bei der der im wesentlichen wasserunlösliche oder geringfügig wasserlösliche biologisch aktive Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt: Tetracyclin, Doxycyclin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Erythromycin, Acyclovir, Idoxuridin, Tromantadin, Miconazol, Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Econazol, Terconazol, Griseofulvin, Amphotericin B, Nystatin, Metronidazol, Metronidazol-Benzoat, Tinidazol, Indomethazin, Ibuprofen, Piroxicam, Diclofenac, Disodium-Cromoglycat, Nitroglycerin, Isosorbid-Dinitrat, Verapamil, Nifedipin, Diltiazem, Digoxin, Morphin, Buprenorphin, Lidocain, Diazepam, Nitrazepam, Flurazepam, Estazolam, Flunitrazepam, Triazolam, Alprazolam, Midazolam, Temazepam, Lormetazepam, Brotizolam, Clobazam, Clonazepam, Lorazepam, Oxazepam, Busipron, Sumatriptan, Ergotamine, Cinnarizin, Ondansetron, Tropisetron, Granisetron und Metoclopramid.

13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 11, bei der der biologisch aktive Wirkstoff Benzodiazepin oder ein Antimykotikum ist.

14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 11, bei der der biologisch aktive Wirkstoff Diazepam, Midazolam oder Mikonazol ist.

15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 3 bis 14, bei der der Gehalt an Tocopherol oder einem Derivat hiervon im Bereich von 20 bis 95 Gew.-% liegt.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, bei der der Gehalt an Tocopherol oder einem Derivat hiervon im Bereich von 35 bis 80 Gew.-% liegt.

17. Verfahren zum Vorbereiten einer Zusammensetzung für die Darreichung eines im wesentlichen wasserunlöslichen oder geringfügig wasserlöslichen biologisch aktiven Wirkstoffs, wobei das Verfahren umfaßt: Auflösen des Wirkstoffs in einer Menge eines Tocopherols oder eines Acetats, Linoleats, Nikotinats oder Hemisuccinat-Esterderivats hiervon, die ausreicht, um den Wirkstoff zu aufzulösen, und Bilden einer Emulsion aus der Lösung aus Tocopherol und dem biologisch aktiven Wirkstoff durch Mischen mit einer wäßrigen Phase, wobei der biologisch aktive Wirkstoff gewählt ist aus der Gruppe, die umfaßt: Antibiotika; antivirale Substanzen; antimykotische Substanzen; , gegen Amöben wirksame Substanzen; nicht steroidale Entzündungsbekämpfungsmedikamente; antiallergene Substanzen; Koronarmedikamente; Schmerzmittel, Mittel für lokale Anästhesie; Anxiolytika, Sedativa und Hypnotika; Antihistamine; Migränelinderungsstoffe; Medikamente gegen Kinetose; Antiemitika; Disulfiram-Substanzen und Vitamin K.

18. Verfahren nach Anspruch 17, bei dem der Emulgierungsschritt in Gegenwart eines emulgierenden Wirkstoffs ausgeführt wird.