TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung betrifft eine neuartige therapeutische Zusammensetzung, die
Hydromorphon umfaßt. Die Erfindung betrifft auch eine neuartige Dosierungsform,
die Hydromorphon umfaßt. Darüber hinaus betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Verabreichung einer Dosismenge an Hydromorphon und ein Verfahren zur
Verabreichung einer Dosierungsform zur Abgabe von Hydromorphon, um eine
Schmerzmitteltherapie zur Verfügung zu stellen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Hydromorphon ist ein Schmerzmittel mit dem grundsätzlichen Effekt der
Schmerzlinderung. Der genaue Wirkmechanismus von Hydromorphon ist nicht
bekannt, obgleich davon ausgegangen wird, daß er mit dem Vorhandensein von
Hydromorphonrezeptoren im zentralen Nervensystem zusammenhängt. Im Allgemeinen
tritt die schmerzstillende Wirkung von parenteral verabreichtem Hydromorphon
innerhalb von fünfzehn Minuten ein, und der Beginn der Wirkung von oralem
Hydromorphon ist etwas langsamer, wobei die schmerzstillende Wirkung innerhalb von
dreißig Minuten auftritt. Im menschlichen Plasma beträgt die Halbwertszeit von
Hydromorphon
etwa zweieinhalb Stunden. Hydromorphon ist angezeigt für die
Linderung von mäßigen bis starken Schmerzen, wie beispielsweise Schmerzen bei einer
Operation, Krebs, einer Verletzung, Gallenkolik, Nierenkolik, Herzinfarkt und
Verbrennungen. Eine pharmazeutisch geeignete Dosierungsform zur oralen
Verabreichung von Hydromorphon, um eine schmerzstillende Therapie über dessen kurze
Halbwertszeit hinaus mit einer kontrollierten Rate über einen verlängerten Zeitraum
zur Verfügung zu stellen, scheint auf dem pharmazeutischen und medizinischen
Gebiet zu fehlen. Die pharmakologischen Eigenschaften von Hydromorphon sind aus
Pharmaceutical Sciences, Remington, 17. Aufl., S. 1099-1044 (1985) und aus
Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Rall, 8. Aufl., S. 485-518 (1990)
bekannt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Im Hinblick auf die obige Darstellung wird sofort offensichtlich, daß ein
ernstzunehmender Bedarf an der Verbesserung der Abgabe von Hydromorphon für dessen
therapeutische schmerzstillende Wirkung besteht. Es besteht ein Bedarf daran, eine
neuartige therapeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, die
Hydromorphon umfaßt. Es besteht ein Bedarf daran, eine neuartige Dosierungsform, die
Hydromorphon umfaßt, zur Verfügung zu stellen, und ein Bedarf an einem
neuartigen Verfahren zur Verabreichung von Hydromorphon an einen Patienten, der eine
Hydromorphontherapie benötigt. Die Erfindung stellt eine orale, relativ leichte Art
und Weise der Hydromorphonverabreichung im Vergleich zu intramuskulären,
subkutanen und intravenösen Verabreichungswegen zur Verfügung.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Das Medikament Hydromorphon, wie von dieser Erfindung umfaßt, umfaßt 4,5-
Epoxy-3-hydroxy-17-methylmorphinan-6-on, das eine schmerzstillende Wirkung
besitzt. Das Hydromorphon ist bekannt aus dem Merck Index, 11. Aufl., S. 762 (1990).
Beispiele für Hydromorphone für diese Erfindung umfassen ein Mitglied, das
ausgewählt aus der Gruppe ist, die aus Hydromorphon, dessen pharmazeutisch
geeignetem Salz, Hydromorphonsulfat, Hydromorphonhydrochlorid, Hydromorphontrifluoracetat,
Hydromorphonthiosemicarbazonhydrochlorid,
Hydromorphonpentafluorpropionat, Hydromorphon-p-nitrophenylhydrazon, Hydromorphon-o-methyloxin,
Hydromorphonthiosemicarbazon, Hydromorphonsemicarbazon,
Hydromorphonphenylhydrazon, Hydromorphonhydrazon, Hydromorphonhydrobromid, Hydromorphonmucat,
Hydromorphonmethylbromid, Hydromorphonoleat, Hydromorphon-n-oxid,
Hydromorphonacetat, Hydromorphonhydrogenphosphat,
Hydromorphondihydrogenphosphat, anorganischem Hydromorphonsalz, organischem Hydromorphonsalz,
Hydromorphonacetattrihydrat, Hydromorphon-bis(heptafluorbutyrat), Hydromorphon-
bis(methylcarbamat), Hydromorphon-bis(pentafluorpropionat), Hydromorphon-
bis(pyridin-3-carboxylat), Hydromorphon-bis(trifluoracetat),
Hydromorphonhydrogentartrat, Hydromorphonchlorhydrat und Hydromorphonsulfatpentahydrat besteht.
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In einer Ausführungsform umfaßt eine Dosierungsform zur Schmerzlinderung
auf oralem Wege über einen verlängerten Zeitraum eine therapeutische
Zusammensetzung, die 1 bis 1000 mg Hydromorphon, 1 mg bis 50 mg Poly(vinyl)polymer mit
einer Molmasse von 10000 bis 300000 als Bindemittel, 25 bis 500 mg
Poly(alkylenoxid) mit einer Molmasse von 150000 bis 500000 als polymeren Träger
und 0 bis 7,5 mg eines Gleitmittels umfaßt.
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Vorzugsweise werden die 1 bis 50 mg Poly(vinyl)polymer durch mindestens
eine Komponente aus 1 bis 50 mg Poly(vinyl)pyrrolidon mit einer Molmasse von 10000
bis 300000 oder 1 bis 50 mg Hydroxypropylcellulose und
Hydroxypropylalkylcellulose mit einer Molmasse von 7500 bis 75000 ersetzt; und das Gleitmittel ist im
Bereich von 0 bis 10 mg vorhanden.
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In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Hydromorphon ausgewählt aus
Hydromorphonsalz, Hydromorphonsulfat, Hydromorphonhydrochlorid,
Hydromorphontrifluoracetat, Hydromorphonmucat, Hydromorphonoleat,
Hydromorphonacetat, Hydromorphonphosphat und Hydromorphonhydrogentartrat.
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Vorteilhafterweise befinden ich die Hydromorphonzusammensetzung und eine
expandierbare Zusammensetzung in einer doppelschichtigen Anordnung.
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Vorzugsweise hat die Dosierungsform die Form einer Doppelschicht, worin die
therapeutische Zusammensetzung 1 bis 50 mg Poly(vinylpyrrolidon) umfaßt, und die
Dosierungsform weiterhin die expandierbare Zusammensetzung umfaßt, die
mindestens eine Komponente aus 15 bis 250 mg Poly(alkylenoxid) mit einer Molmasse von
3000000 bis 7500000 oder 15 bis 750 mg einer Carboxymethylcellulose mit einer
Molmasse von 450000 bis 2500000, 0 bis 75 mg eines osmotischen Mittels, 1 bis 50
mg einer Hydroxyalkylcellulose, 0 bis 10 mg eines Tablettiergleitmittels, 0 bis 10 mg
eines Antioxidationsmittels und 0 bis 10 mg eines Färbemittels umfaßt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Doppelschicht von einer
semipermeablen Zusammensetzung mit einem Durchgang in der semipermeablen
Zusammensetzung umgeben.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung nur, und sie sollten
nicht dahingehend betrachtet werden, daß sie den Umfang der Erfindung in
irgendeiner Weise einschränken, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon für
Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sind.
Beispiel 1
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Eine neuartige therapeutische Zusammensetzung, die Hydromorphon umfaßt,
wobei das Hydromorphon ein Mitglied ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die
aus einer pharmazeutisch geeigneten Hydromorphonbase und einem
pharmazeutisch geeigneten Hydromorphonsalz besteht, wird wie folgt hergestellt: Zunächst
werden 175 g Hydromorphonhydrochlorid, 647,5 g Poly(ethylenoxid) mit einer
Molmasse von 200000 und 43,75 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer durchschnittlichen
Molmasse von 40000 in den Behälter eines Hobart®-Planetenmischers gegeben,
und die Bestandteile werden 10 Minuten lang trocken vermischt. Anschließend
werden 331 g denaturierter, wasserfreier Alkohol langsam unter kontinuierlichem
Mischen über etwa 10 Minuten zu den gemischten Bestandteilen zugegeben.
Anschließend wird das frisch hergestellte, feuchte Granulat durch ein Sieb der
Maschenzahl 20 gegeben, etwa 20 Stunden fang bei 25ºC getrocknet und dann durch
ein Sieb mit der Maschenzahl 16 gegeben. Danach wird das Granulat in einen
Hobart®-Planetenmischer
überführt und mit 8,75 g Magnesiumstearat als Gleitmittel
beschichtet, um eine therapeutische Hydromorphonzusammensetzung herzustellen.
Die Zusammensetzung wird zu Tabletten gepreßt, die 35 mg
Hydromorphonhydrochlorid enthalten. Die Tabletten werden unter einem Druck von 8,5 Tonnen
gepreßt, um Hydromorphonhydrochloridtabletten mit verzögerter Freisetzung zur
Verfügung zu stellen.
Beispiel 2
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Die therapeutische Zusammensetzung, die nach dem oben genannten Beispiel
hergestellt wurde, stellt Zusammensetzungen zur Verfügung, die 1 mg bis 1000 mg
eines Mitglieds aus der Gruppe, die aus Hydromorphon, Hydromorphonbase,
Hydromorphonsalz und Hydromorphonderivat besteht, mindestens einen polymeren
Träger für das Hydromorphon, ausgewählt aus 25 mg bis 500 mg Poly(alkylenoxid)
mit einer Molmasse von 150000 bis 500000, dargestellt durch Poly(methylenoxid),
Poly(ethylenoxid), Poly(propylenoxid), Poly(isopropylenoxid) und Poly(butylenoxid),
1 mg bis 50 mg eines Poly(vinyl)polymers mit einer Molmasse von 10000 bis
300000, dargestellt durch Poly(vinylpyrrolidon), Copolymer aus Poly(vinylpyrrolidon
und -vinylacetat), Copolymer aus Poly(vinylpyrrolidon und -vinylalkohol), Copolymer
aus Poly(vinylpyrrolidon und -vinylchlorid), Copolymer aus Polyvinylpyrrolidon und -
vinylfluorid), Copolymer aus Poly(vinylpyrrolidon und -vinylbutyrat), Copolymer aus
Poly(vinylpyrrolidon und -vinyllaurat) und Copolymer aus Poly(vinylpyrrolidon mit -
vinylstearat); und 0 bis 7,5 mg eines Gleitmittels, dargestellt durch ein Mitglied, das
ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Kaliumoleat, Natriumstearat, Stearinsäure und Natriumpalmitat besteht, umfassen. Die
therapeutische Zusammensetzung kann andere Bestandteile enthalten, beispielsweise
Färbemittel, Kompressionshilfsmittel und Bindemittel. Die Zusammensetzung kann
mit einer Kraft von 1/8 bis 10 Tonnen gepresst werden, um eine oral verabreichbare
Tablette zu erhalten, die Hydromorphon enthält.
Beispiel 3
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Eine Dosierungsform, die als osmotische Arzneimittelabgabevorrichtung
geeignet, konstruiert und geformt ist, wird folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden
175 g Hydromorphonhydrochlorid, 647,5 g Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von
200000 und 43,75 g Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000 in einen
Mischer gegeben und 10 Minuten lang vermischt. Anschließend werden 331 g
denaturierter, wasserfreier Alkohol unter 10-minütigem, kontinuierlichem Mischen zu
den vermischten Materalien zugegeben. Dann wird das feuchte Granulat durch ein
Sieb mit der Maschenzahl 20 gegeben, 20 Stunden lang bei Raumtemperatur
getrocknet und dann durch ein Sieb mit der Maschenzahl 16 gegeben. Anschließend
wird das Granulat in den Mischer gegeben, vermischt und mit 8,75 g
Magnesiumstearat als Gleitmittel beschichtet.
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Danach wird eine Verdrängungs- oder Ausstoßzusammensetzung zum
Ausstoßen der therapeutischen Hydromorphonzusammensetzung aus der
Dosierungsform folgendermaßen hergestellt: Zunächst werden 3910 g
Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200 in 45339 Wasser gelöst. Anschließend
werden 101 g butyliertes Hydroxytoluol in 650 g denaturiertem, wasserfreiem
Alkohol aufgelöst. Danach werden 2,5 kg der wässrigen Lösung von
Hydroxypropylmethylcellulose unter kontinuierlichem Mischen zu der alkoholischen Lösung von
butyliertem Hydroxytoluol zugegeben. Danach wird die Herstellung der
Bindemittellösung vervollständigt, indem unter kontinuierlichem Mischen die wäßrige Lösung
von Hydcoxypropylmethylcellulose zu der alkoholischen Lösung von butyliertem
Hydroxytoluol zugegeben wird.
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Anschließend werden 36000 g Natriumchlorid unter Verwendung einer Quadro
Comil®-Mühle, die mit einem Sieb mit der Maschenzahl 21 ausgestattet ist, nach
Größe getrennt. Anschließend werden 1200 g Eisen(III)oxid durch ein Sieb der
Maschenzahl 40 gegeben. Danach werden die gesiebten Materialien, 76400 g
pharmazeutisch geeignetes Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7500000 und 2500 g
Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 11200 in den Behälter eines
Glatt®-Fließbett-Granulators gegeben. Der Behälter wird an dem Granulator befestigt,
und der Granulierprozeß wird gestartet, um die Granulierung zu bewirken.
Anschließend werden die trockenen Pulver in Luft suspendiert und 10 Minuten lang
vermischt. Danach wird die Bindemittellösung aus 3 Düsen auf das Pulver gesprüht.
Das Granulieren wird während des Verfahrens folgendermaßen eingestellt:
Gesamtlösungssprührate von 800 g/Minute; Einlaßtemperatur 43ºC und Luftstrom 4300
m³/h. Am Ende des Lösungssprühens folgt für die 45033 g der beschichteten
granulierten Teilchen ein Trockenprozeß über 35 Minuten. Die beschichteten Körnchen
werden unter Verwendung einer Quadro Comil®-Mühle mit einem Sieb mit der
Maschenzahl 8 nach Größe getrennt. Das Granulat wird in eine Tote®-Drehtrommel
eingebracht, gemischt und mit 281,7 g Magnesiumstearat als Gleitmittel beschichtet.
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Anschließend wird die Arzneimittelzusammensetzung, die
Hydromorphonhydrochlorid und die Ausstoßzusammensetzung umfaßt, auf einer
Kilian®-Tablettenpresse zu doppelschichtigen Tabletten gepresst. Zunächst werden 176 mg
Hydromorphonhydrochlorid-Zusammensetzung in den Formhohlraum gegeben und
vorkomprimiert; anschließend werden 135 mg der Ausstoßzusammensetzung
hinzugegeben, und die Schichten werden unter einem Druck von 3 metrischen Tonnen zu
einer Kontaktschichtanordnung mit einem Durchmesser von 0,873 cm (11/32 inch)
gepresst.
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Die doppelschichtigen Anordnungen werden mit einer semipermeablen Wand
beschichtet. Die wandbildende Zusammensetzung umfaßt 100% Celluloseacetat mit
einem Acetylgehalt von 39,8%. Die wandbildende Zusammensetzung wird in
Aceton : Wasser (95 : 5 Gew.-% : Gew.-%) als Hilfslösungsmittel aufgelöst, um eine 4%-ige
feste Lösung zu erhalten. Die wandbildende Zusammensetzung wird in einem 60 cm
(24 inch)-Vector®-Hochleistungsbeschichter auf und um die Doppelschichten
gesprüht.
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Anschließend wird ein Ausgang von 0,508 mm (20 mil) durch die
semipermeable Wand gebohrt, um die Hydromorphon-Arzneimittelschicht mit der Außenseite der
Dosierungsform zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wird durch 72-stündiges
Trocknen bei 45ºC und 45% Luftfeuchtigkeit entfernt. Danach werden die
osmotischen Dosierungssysteme 4 Stunden lang bei 45ºC getrocknet, um überschüssige
Feuchtigkeit zu entfernen. Die auf diese Weise hergestellten Dosierungsformen
umfassen 35,20 mg Hydromorphon, 130,24 mg Poly(ethylenoxid) mit einer
Molmasse von 200000, 8,80 mg Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000
und 1,76 mg Magnesiumstearat. Die Ausstoßzusammensetzung umfaßt 85,96 mg
Poly(ethylenoxid) mit einer Molmasse von 7500000, 40,50 mg Natriumchlorid, 6,75
mg Hydroxypropylmethylcellulose, 1,35 mg rotes Eisen(III)oxid, 0,34 mg
Magnesiumstearat und 0,10 mg butyliertes Hydroxytoluol. Die semipermeable Wand umfaßt
38,6 mg Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%. Die Dosierungsform
umfaßt einen Durchgang von 0,508 mm (20 mil), und die Dosierungsform hatte eine
durchschnittliche Hydromorphonhydrochlorid-Freisetzungsrate von 1,6 mg/h über
einen verlängerten Zeitraum von 28 Stunden.
Beispiel 4
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Dem Verfahren aus Beispiel 3 wird in allen Herstellungsverfahren, wie
beschrieben, gefolgt, außer daß in diesem Beispiel die Hydroxypropylmethylcellulose
durch eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Molmasse von 300000 ersetzt
wird.
Beispiel 5
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Die Dosierungsform, die nach den oben genannten Beispielen hergestellt
wurde, kann mit einer semipermeablen Wandzusammensetzung hergestellt werden, die
65 bis 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers umfaßt, das ein Mitglied umfaßt, das
ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus einem Celluloseester, Cellulosediester,
Cellulosetriester, Celluloseether, Celluloseesterether, Celluloseacylat,
Cellulosediacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatbutyrat und ähnlichem besteht. Die Wand
kann auch 0 bis 40 Gew.-% eines Celluloseethers umfassen, der ausgewählt ist aus
der Gruppe, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und
Hydroxypropylpentylcellulose besteht. Die Wand kann weiterhin 0 bis 20 Gew.-% Polyethylenglycol
umfassen. Die Gesamtmenge aller Komponenten, die die Wand umfassen, ist gleich 100
Gew.-%. Semipermeable Polymere, die für die Herstellung der Wand der Dosierungsform
verwendbar sind, sind in den US-Patenten mit den Nrn. 3 845 000, 3 916
899, 4 008 719, 4 036 228 und 4 111 201 offenbart. Diese Patente sind an die ALZA
Corporation in Palo Alto, CA, erteilt, den Anmelder dieser Patentanmeldung.
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In einer anderen Herstellungsweise kann die Wand gemäß den oben
genannten Beispielen hergestellt werden, wobei sie den selektiv permeablen Celluloseether
Ethylcellulose umfaßt. Die Ethylcellulose umfaßt eine Ethoxygruppe mit einem
Substitutionsgrad, SG, von etwa 1,4 bis 3, was einem Ethoxygehalt von 40% bis 50%
entspricht; und einen Viskositätsbereich von 7 bis 100 Centipoise oder höher. Eine
beispielhafte Wand umfaßt 45 bis 80 Gew.-% Ethylcellulose, 5 bis 30 Gew.-%
Hydroxypropylcellulose und 5 bis 30 Gew.-% Polyethylenglycol, wobei die gesamten
Gewichtsprozente aller Komponenten, die die Wand umfassen, gleich 100 Gew.-%
sind. In einer anderen Herstellung umfaßt die Wand 45 bis 80 Gew.-%
Ethylcellulose, 5 bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 2 bis 20 Gew.-%
Poly(vinylpyrrolidon). Die Gesamtmenge aller Komponenten, die die Wand umfassen,
ist gleich 100 Gew.-%. Das Ethylcellulosepolymer ist aus dem US-Patent Nr. 4 519
801 bekannt, erteilt an die ALZA Corporation in Palo Alto, CA.
Beispiel 6
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Die Dosierungsform, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird,
umfaßt eine Hydromorphon-Arzneimittelzusammensetzung, bestehend aus 1 bis 1000
mg Hydromorphon, Hydromorphonbase, Hydromorphonsalz oder
Hydromorphonderivat, mindestens 25 bis 500 mg Poly(alkylenoxid) mit einer Molmasse von 150000
bis 500000, mindestens ein Mitglied aus 1 bis 50 mg Poly(vinylpyrrolidon) mit einer
Molmasse von 10000 bis 300000 oder 1 bis 50 mg Hydroxypropylcellulose oder
Hydroxypropylalkylcellulose mit einer Molmasse von 7500 bis 75000 und 0 bis 10 mg
eines Gleitmittels, wie beispielsweise Magnesiumstearat.
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Die Dosierungsform, die durch die Erfindung zur Verfügung gestellt wird,
umfaßt eine Ausstoßzusammensetzung, die aus mindestens einem Mitglied aus 15 bis
250 mg eines Poly(alkylenoxids) mit einer Molmasse von 3000000 bis 7500000 oder
15 bis 750 mg einer Carboxymethylcellulose, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose
und Kaliumcarboxymethylcellulose mit einer Molmasse von 450000
bis 2500000, 0 bis 75 mg eines osmotischen Mittels, auch bekannt als osmotisch
gelöster Stoff, dargestellt durch Magnesiumsulfat, Natriumchlorid, Lithiumchlorid,
Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, Mannit, Harnstoff,
Inosit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate, wie Raffinose, Saccharose,
Glucose, Lactose, Fructose, Natriumchlorid und Fructose, Kaliumchlorid und
Dextrose, 1 bis 50 mg einer Hydroxyalkylcellulose, ausgewählt aus der Gruppe, die aus
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcellulose,
Hydroxybutylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose,
Hydroxypropylbutylcellulose besteht, wobei die Hydroxyalkylcellulose eine Molmasse von
7500 bis 75000 umfaßt, 0 bis 10 mg eines Antioxidationsmittels, dargestellt durch d-
alpha-Tocopherolacetat, dl-alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat, butyliertes
Hydroxyanidol, butyliertes Hydroxytoluol und Propylgallat, 0 bis 10 mg eines Gleitmittels,
repräsentiert durch Magnesiumstearat, Calciumstearat, Maisstärke, Kartoffelstärke,
Bentonit, Citrusbrei und Stearinsäure, und 0 bis 10 mg eines Färbemittels besteht.
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Der Begriff "Ausgangsvorrichtung", wie für die erfindungsgemäße
Dosierungsform venrwendet, umfaßt Vorrichtungen und Verfahren, die geeignet sind für die
dosierte Freisetzung des nützlichen Arzneimittels Hydromorphon aus der
Dosierungsform. Die Ausgangsvorrichtung umfaßt mindestens einen Durchgang oder eine
Öffnung durch die Wand, der bzw. die mit dem Hydromorphon in der Dosierungsform in
Verbindung steht. Der Begriff "mindestens ein Durchgang" umfaßt eine Öffnung,
einen Ausgang, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch welches das
Hydromorphon wandern kann, eine Hohlfaser, eine Kapillarröhre, einen porösen
Überzug, einen porösen Einsatz und ähnliches. Der Ausdruck umfaßt auch ein
Material, das erodiert oder aus der Wand in die flüssige Einsatzumgebung
herausgewaschen wird, um mindestens einen Durchgang in der Dosierungsform zu erzeugen.
Beispielhafte Materialien, die zur Bildung mindestens eines Durchgangs oder
mehrerer Durchgänge geeignet sind, umfassen eine erodierbare Poly(orthoester)-,
Poly(orthocarbonat)-, Poly(glycol)säure- oder Poly(milch)säure-Komponente in der
Wand, ein gelatinöses Filament, Poly(vinylalkohol), auswaschbare Materialien, wie
beispielsweise durch Flüssigkeit entfernbare, porenbildende Polysaccharide, Salze,
Oxide oder ähnliches. Ein Durchgang oder mehrere Durchgänge können gebildet
werden durch Auswaschen eines Materials, wie beispielsweise Sorbit, Lactose,
Fructose und ähnlichem aus der Wand. Der Durchgang kann irgendeine Form
haben, wie beispielsweise rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und ähnliches, um die
dosierte Freisetzung des Morphins aus der Dosierungsform zu unterstützen. Die
Dosierungsform kann mit einem oder mehreren Durchgängen in einem bestimmten
Abstand oder mit mehr als einem Durchgang auf einer einzelnen Fläche der
Dosierungsform ausgestattet sein. Die Durchgänge und die Ausrüstung zur Bildung von
Durchgängen sind beschrieben in den US-Patenten Nrn. 3 845 770, 3 916 899, 4
063 064 und 4 088 864. Durchgänge mit vorbestimmter Größe, die durch
Auswaschen gebildet werden, sind in den US-Patenten Nrn. 4 200 098 und 4 285 987
beschrieben.
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Beispielhafte Lösungsmittel, die für den erfindungsgemäßen Zweck verwendet
werden, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die das
Hydromorphon und andere Materialien und die fertige Wand oder die fertige
Zusammensetzung der Dosierungsform nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel
umfassen im weitesten Sinne Mitglieder, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus
wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen
Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphaten, Aromaten,
heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen besteht. Typische
Lösungsmittel umfassen Aceton, Diaceton, Alkohol, Methanol, Ethanol, Butylalkohol,
Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon,
Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether,
Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid,
Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether,
Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan,
Tetrahydrofuran, Diglyme, wässrige und nicht-wässrige Gemische davon, wie beispielsweise
Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol,
Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol.
BESCHREIBUNG DER VERWENDUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verabreichung von 1 bis 1000 mg
Hydromorphon an einen Patienten, der eine Schmerzlinderung benötigt. Bei einer
Verabreichung umfaßt das Verfahren die orale Verabreichung von 1 bis 1000 mg
Hydromorphon an einen Patienten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Hydromorphon oder einem Hydromorphonsalz besteht, und aus einer therapeutischen
Zusammensetzung verabreicht wird, die 1 bis 1000 mg Hydromorphon, 25 bis 500
mg Poly(alkylenoxid) mit eher Molmasse von 150000 bis 500000, 1 bis 50 mg
Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000 und 0 bis 7,5 mg eines Gleitmittels
umfaßt, wobei die Zusammensetzung eine Hydromorphontherapie über einen verlängerten Zeitraum zur Verfügung
stellt.-
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Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verabreichung von 1 bis 1000 mg
Hydromorphon durch orales Verabreichen von 1 bis 1000 mg Hydromorphon an
einen Patienten, das aus einer Dosierungsform verabreicht wird, bestehend aus einer
semipermeablen Wand, die gegenüber wässrig-biologischen Flüssigkeiten
durchlässig und gegenüber dem Durchgang von Hydromorphon undurchlässig ist, wobei
die semipermeable Wand einen Innenraum umgibt, der eine
Hydromorphon-Arzneimittelzusammensetzung und eine Ausstoßzusammensetzung umfaßt, wobei die
Hydromorphon-Arzneimittelzusammensetzung 1 bis 1000 mg Hydromorphon, 25 bis
500 mg Poly(alkylenoxid) mit einer Molmasse von 150000 bis 500000, 1 bis 50 mg
Poly(vinylpyrrolidon) mit einer Molmasse von 40000 und 0 bis 7,5 mg eines
Gleitmittels umfaßt, wobei die Ausstoßzusammensetzung 15 bis 250 mg eines
Poly(alkylenoxids) mit einer Molmasse von 3000000 bis 7500000, 0 bis 75 mg eines
osmotischen Mittels, 1 bis 50 mg einer Hydroxyalkylcellulose, 0 bis 10 mg
Eisen(III)oxid, 0 bis 10 mg eines Gleitmittels und 0 bis 10 mg eines
Antioxidationsmittels umfaßt, und einer Ausgangsvorrichtung in der semipermeablen Wand zur
Abgabe von Hydromorphon aus der Dosierungsform durch Aufnahme von Flüssigkeit
durch die semipermeable Wand in die Dosierungsform, was dazu führt, daß die
Hydromorphonzusammensetzung freisetzbar wird und sich die
Ausstoßzusammensetzung ausdehnt und die Hydromorphonzusammensetzung durch den Ausgang
ausstößt, wobei durch die kombinierten Wirkungsweisen der Dosierungsform das Hydromorphon
in einer therapeutisch effektiven Dosis mit einer Rate, die über einen
verlängerten Zeitraum kontrolliert wird, abgegeben wird.
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Insoweit, wie die obige Beschreibung die beschriebenen Ausführungsformen
umfaßt, sollte davon ausgegangen werden, daß Variationen und Modifikationen, die
hier gemacht wurden, mit den beschriebenen Prinzipien übereinstimmen, ohne daß
von der Erfindung abgewichen wird.