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DE69608896T2 - Zubereitungen enthaltend leflunomide - Google Patents

Zubereitungen enthaltend leflunomide

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DE69608896T2
DE69608896T2 DE69608896T DE69608896T DE69608896T2 DE 69608896 T2 DE69608896 T2 DE 69608896T2 DE 69608896 T DE69608896 T DE 69608896T DE 69608896 T DE69608896 T DE 69608896T DE 69608896 T2 DE69608896 T2 DE 69608896T2
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DE
Germany
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pharmaceutically acceptable
formulation
leflunomide
solution
formulation according
Prior art date
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Pruess Schwartz
Kay Shawver
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Original Assignee
Sugen LLC
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Description

  • Die vorliegende Erfindung kennzeichnet pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid (Leflunomid) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verschiedene Verfahren stehen zur Verabreichung von Therapeutika an einen Patienten zur Verfügung. Solche Verfahren schließen die parenterale, orale, okulare, nasale, topische und transmukosale Verabreichung ein. Variationen dieser unterschiedlichen Verabreichungsarten existieren. Zum Beispiel schließt die parenterale Verabreichung die intravenöse, subkutane, intraperitoneale, intramuskuläre und intramedulläre Injektion ein. Die gewählte Verabreichungsweise sollte die Art des Therapeutikums und die behandelte Krankheit berücksichtigen.
  • Lipophile Verbindungen sind unpolar und weisen eine geringe Löslichkeit in Wasser auf. Verschiedene die Solubilisierung von lipophilen Verbindungen betreffende Verfahren schließen die von Praveen et al., US-Patent Nr. 5,314,685, und Fernandes et al., US- Patent Nr. 4,992,271, beschriebenen ein.
  • Die vorliegende Erfindung kennzeichnet pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung, enthaltend 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)- anilid (Leflunomid) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Ausgenommen sind jedoch Formulierungen, umfassend eine Lösung von 3% Gew./Vol. Benzylalkohol, 8% Gew./Vol. Polysorbat 80 und 65% Gew./Vol. Polyethylenglykol (MW = 300) in absolutem Ethanol, 1 : 1 verdünnt in einer Lösung von 5% Dextrose in Wasser. Leflunomid wird in einer Lösung solubilisiert, enthaltend Alkohol (d. h. Ethanol) und ein grenzflächenaktives Mittel. Die solubilisierte Verbindung kann dann in einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung, wie WFI (Wasser zur Injektion), D5 W (5% Dextrose in Wasser) und DSW-0,45% Salzlösung, weiter gelöst werden, um eine pharmazeutische Formulierung zu bilden, die zur Verabreichung an einen Patienten geeignet ist.
  • Folglich kennzeichnet ein erster Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung, umfassend die folgenden Bestandteile: (a) eine Lösung, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel und Ethanol im Verhältnis von 10 : 1 und 1 : 10 (Vol./Vol.); und (b) mindestens 1 mg/ml S-Methylisoxazol- 4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid (Leflunomid) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit Ausnahme von Formulierungen, umfassend eine Lösung von 3% Gew./Vol. Benzylalkohol, 8% Gew./Vol. Polysorbat 80 und 65% Gew./Vol. Polyethylenglykol (MW = 300) in absolutem Ethanol, 1 : 1 verdünnt in einer Lösung von 5% Dextrose in Wasser. Die Verbindung ist in der Formulierung löslich.
  • In bezüglich des Verhältnisses bevorzugten Ausführungsformen beträgt das Verhältnis vorzugsweise 10 : 1 bis 1 : 2 (Vol./Vol.), stärker bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 2 (Vol./Vol.).
  • In bezüglich der Menge an Leflunomid bevorzugten Ausführungsformen beträgt die Menge vorzugsweise 5 mg/ml, stärker bevorzugt 10 mg/ml.
  • Das grenzflächenaktive Mittel wird zugegeben, um die Verdünnung in einer pharmazeutisch verträglichen Lösung vor der Verabreichung an einen Patienten zu erlauben. Vorzugsweise ist das grenzflächenaktive Mittel ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen grenzflächenaktiven- Mitteln schließen Polysorbat 80 und andere Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Glycerylmonooleat, Polyvinylalkohol und Sorbitanester ein.
  • Die die lipophile Verbindung enthaltende Lösung ist vorzugsweise auf einen pH- Wert eingestellt, bei dem die lipophile Verbindung stabil ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der pH-Wert auf einen Wert zwischen 2 und 7 eingestellt. Der pH-Wert kann unter Verwendung von pharmazeutisch verträglichen Excipienten, wie Ascorbinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Weinsäure, Natriumsulfat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Glycerin, Natriumphosphat und Natriumacetat, eingestellt werden.
  • Wegen des Alkoholgehalts sollte die Formulierung in einer ausreichende Menge einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung vor der Verabreichung an einen Patienten gelöst werden, um toxische Wirkungen auf Grund des Alkoholgehalts zu vermeiden. Die zugegebene Menge einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung sollte ausreichend sein, um eine Hämolyse zu vermeiden. Vorzugsweise wird die Alkohol : grenzflächenaktives Mittel-Lösung mindestens 1 : 5 (Vol./Vol.), stärker bevorzugt mindestens 1 : 10 (Vol./Vol.) und am meisten bevorzugt 1 : 15 (Vol/Vol.) mit einer wäßrigen Lösung verdünnt, um eine pharmazeutisch verträgliche Formulierung bereitzustellen. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösungen, wie WFI, und isotonische Salzlösung enthaltenden Lösungen sind auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Mit "pharmazeutisch verträglich" oder "pharmazeutisch" unter Bezugnahme auf die verschiedenen Formulierungskomponenten oder die Formulierung selbst ist gemeint, daß die Komponenten oder die Formulierung das Therapeutikum nicht an der Ausübung einer therapeutischen Wirkung hindern und keine unannehmbaren unerwünschten Nebenwirkungen hervorrufen. Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Reagenzien werden bereitgestellt in The United States Pharmacopeia, The National Formulary, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 1990. Die unannehmbaren Nebenwirkungen variieren für verschiedene Krankheiten. Allgemein gilt, je schwerer die Krankheit, desto toxischer die Wirkungen, die toleriert werden. Unannehmbare Nebenwirkungen für verschiedene Krankheiten sind auf dem Fachgebiet bekannt.
  • Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kennzeichnet die Verwendung der vorstehend beschriebenen Formulierungen zur Behandlung von Patienten. Die Formulierungen können verwendet werden, um verschiedene Störungen, vorzugsweise Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, zu behandeln. Vorzugsweise wird das Therapeutikum parenteral verabreicht.
  • "Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind", beziehen sich auf Störungen, bei denen eine übermäßige Zellproliferation einer oder mehrerer Untergruppen von Zellen in einem vielzelligen Organismus auftritt, die zu einer Schädigung (z. B. Beschwerden oder eine verringerte Lebenserwartung) des vielzelligen Organismus führt. Die übermäßige Zellproliferation kann unter Bezugnahme auf die allgemeine Population und/oder unter Bezugnahme auf einen bestimmten Patienten (z. B. zu einem früheren Zeitpunkt im Leben des Patienten) bestimmt werden. Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, können bei verschiedenen Tierarten und beim Menschen auftreten und in Abhängigkeit von den betroffenen Zellen unterschiedliche physische Manifestationen hervorrufen. Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, schließen Krebs, Blutgefäßproliferationsstörungen, fibrotische Störungen und Autoimmunkrankheiten ein.
  • Andere erfindungsgemäße Merkmale und Vorteile werden aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen davon und aus den Patentansprüchen deutlich.
  • Die vorliegende Erfindung kennzeichnet eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung, enthaltend Ethanol und ein grenzflächenaktives Mittel zur Solubilisierung von Leflunomid oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon. Die Formulierung kann verwendet werden, um die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, zu erleichtern.
    • 1. Leflunomid-Formulierungen A. Erfindungsgemäße Ausführungsformen
  • Leflunomid weist eine geringe Löslichkeit in Standardformulierungen auf, die zum Lösen von Verbindungen zur parenteralen Verabreichung verwendet werden. Zum Beispiel beträgt die Löslichkeit von Leflunomid in VPD (126 mg Alkohol, 40 mg Polysorbat 80, 3 mg Citronensäure, 15 mg Benzylalkohol und 325 mg PEG, MW = 300; auch bezeichnet als PBTE) etwa 60 mg/ml. Parenteral verabreichte VPD-Formulierungen sollten mindestens 1 : 2 mit einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung verdünnt werden, um toxische Wirkungen zu vermeiden. Ein solche Verdünnung kann die Präzipitation von lipophilen Verbindungen zur Folge haben. Für Leflunomid gilt, daß eine Konzentration von größer als etwa 5 mg/ml in VPD ausfällt, wenn sie 1 : 2 mit einer pharmazeutischen wäßrigen Lösung, wie WFI, verdünnt wird.
  • Die Erhöhung der Löslichkeit von Leflunomid erlaubt, daß mehr Leflunomid an einen Patienten mit Hilfe der parenteralen Verabreichung verabreicht werden kann. Die erfindungsgemäß beschriebenen Formulierungen verwenden Ethanol und ein grenzflächenaktives Mittel, um Leflunomid zu solubilisieren. Leflunomid ist in Ethanol in 100 mg/ml löslich. Das grenzflächenaktive Mittel wird zugegeben, um die Verdünnung in einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung vor der Injektion zu erlauben.
  • Die Stabilität von Leflunomid in Lösung ist pH-abhängig, ein basischer pH-Wert hat den Abbau zu N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid zur Folge. Der pH-Wert der Formulierungen kann mit einem pharmazeutisch verträglichen Excipienten eingestellt werden. Zum Beispiel kann der apparente pH-Wert der Polysorbat 80 : Alkohol- Formulierungen mit Citronensäure eingestellt werden.
  • Leflunomid wird vorzugsweise unter Verwendung eines physiologisch verträglichen Excipienten auf einen pH-Wert zwischen 4 und 6 eingestellt. Eine weitere Verringerung des pH-Werts erfolgt nach der Verdünnung mit einer wäßrigen Lösung. Zum Beispiel führt eine 1 : 1- oder eine größere Verdünnung mit einer wäßrigen Lösung zu einem pH-Wert von 2,5 bis 4,0.
  • Wie vorstehend angemerkt, sollte die Ethanol : grenzflächenaktives Mittel-Formulierung wegen des hohen Ethanolgehalts nicht direkt in einem Patienten verwendet werden, und eine ausreichende Menge einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung sollte verwendet werden, um toxische Ethanolwirkungen zu vermeiden. Vorzugsweise wird die Ethanollösung mindestens 1 : 5 verdünnt, stärker bevorzugt wird die Lösung mindestens 1 : 10, am meisten bevorzugt mindestens 1 : 15 verdünnt, um eine pharmazeutisch verträgliche Formulierung bereitzustellen.
  • Die Erhöhung der Löslichkeit von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid bietet mehrere Vorteile. Zum Beispiel kann eine größere Menge von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)-anilid auf einmal zugegeben werden, um eine länger anhaltende Wirkung zu erzielen, auf diese Weise wird die Notwendigkeit für eine kontinuierliche Dosierung verringert, eine höhere Konzentration erlaubt, daß mehr Wirkstoff in einem geringeren Gesamtvolumen verabreicht werden kann, eine größere Menge des Wirk stoffs kann erforderlich sein, um eine bestimmte therapeutische Wirksamkeit zu erreichen, und die Erhöhung der Löslichkeit verringert die Notwendigkeit für Formulierungen, die ungünstige Nebenwirkungen aufweisen können.
    • B. Leflunomid und verwandte Verbindungen betreffende Veröffentlichungen
  • Es wird angenommen, daß Leflunomid, N-(4-Trifluor-methylphenyl)-2-cyano-3- hydroxycrotonamid und strukturell verwandte Verbindungen bei der Hemmung des übermäßigen Zellwachstums nützlich sind. Leflunomid ist als Prodrug für die in vivo-Bildung von N-(4-Trifluor-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid wirksam, das der aktive Wirkstoff zu sein scheint.
  • Gemäß den Inhaltsangaben von Kömmerer F.-J. et al., US-Patent Nr. 4,284,786 (1981) und Kömmerer F.-J. et al., US-Patent Nr. 4,351,841 (1982):... besitzt Leflunomid eine antirheumatische, antiphlogistische, antipyretische und schmerzlindernde Wirkung und kann zur Behandlung von Multipler Sklerose verwendet werden.
  • Heubach, US-Patent Nr. 4,087,535 (1978), gibt an, daß Leflunomid entzündungshemmende und schmerzlindernde Eigenschaften besitzt.
  • Robertson S. M. und Lang L. S., Europäische Patentanmeldung 0 413 329 A2 (veröffentlicht 1991), die sich mit 5-Methylisoxazol-4-carbonsäuren befaßt, die Leflunomid umfassen, machen geltend:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung von Augenerkrankungen mit einer immunologischen Krankheitsursache durch die Verwendung von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäureaniliden und Hydroxyethylidencyanoessigsäureanilidderivaten. Außerdem sind die Verbindungen zur Behandlung einer okularen Manifestation nützlich, die mit systemischen Erkrankungen mit einer immunologischen Krankheitsursache assoziiert ist. Die Verbindungen zeigen eine immunsuppressive, entzündungshemmende und milde antiallergische Aktivität und sind zur Behandlung von Augenerkrankungen, wie Uveitis (einschließlich rheumatoider Knoten), Retinitis, Allergie (Frühlings-Keratokonjunktivitis und allergische oder massive papilläre Konjunktivitis) und trockenes Auge (Sjogrens Syndrom), nützlich. Außerdem sind die Verbindungen zur Verlängerung des Transplantatüberlebens von Hornhaut- oder anderem Augengewebe und als chirurgische Hilfsmittel bei Patienten, die atopisch oder immunologisch beeinträchtigt sind, nützlich.
  • Die Inhaltsangabe von Bartlett R. R. et al., betitelt "Isoxazole-4-Carboxamides and Hydroxyalkylidene-Cyanoacetamides, Drugs Containing These Compounds and Use of Such Drugs", PCT/EP90/01800, macht geltend:
  • Isoxazol-4-carboxamidderivate und Hydroxyalkyliden-cyanoacetamidderivate sind zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet. Diese Verbindungen können durch Ver fahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden. Einige von ihnen sind neu und außerdem zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten geeignet.
  • Bartlett et al., US-Patent Nr. 5,268,382 (1993), erwähnen die Verwendung von Leflunomid und N-(4-Trifluor-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid zur Bekämpfung chronischer Transplanat-Wirt-Reaktionen und insbesondere von systemischem Lupus erythtematodes.
  • Bartlett R. R. et al., Agents and Actions 32 (1991), 10-21, geben an, daß für Leflunomid gezeigt wurde, daß es bei der Vorbeugung vor und der Heilung von mehreren Autoimmunkrankheiten bei Tieren sehr wirksam ist.
  • Andere Leflunomid, N-(4-Trifluor-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid und strukturell verwandte Verbindungen betreffende Veröffentlichungen schließen die folgenden ein; Barlett et al., Leflunomide: A Novel Immunomodulating Drug, in: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (2. Auflage), 349-366, Hrsg. Lewis und Furst, Dekker, N. Y. N. Y.; Pharmaprojects, PJB Publications Lts., Richmond, Surrey, GB; Hoechst Present Future Plans, in: R & D Focus Drug News, 3. Oktober 1994; Hoechst Licensing and R & D Update, in: R & D Focus Drug News, 10. Februar 1992; Leflunomide, in: R & D Focus Drug News, 23. Mai 1994; Xiao et al., Transplantation 58 (1994), 828-834; Xiao et al., Transplantation 26 (1994), 1263-1265; McChesney et al., Transplantation 57 (1994), 1717-1722; Bartlett et al., Springer Semin. Immunopathol. 14 (1993), 381-394; Nichterlein et al., Immunol. Infect. Dis. 4 (1994), 18-22; Williams et al., Transplantation 57 (1994), 1223-1231; Weithmann et al., betitelt "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1. alpha", EP-6077742 A2, 940727; Weithmann et al., betitelt "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 1.beta", EP-607775 A2, 940727; Weithmann et al., betitelt "Use of Leflunomide for the Inhibition of Tumor Necrosis Factor.alpha (TNF-.alpha)", EP-607776 A2, 940727; Weithmann et al., betitelt "Use of Leflunomide for the Inhibition of Interleukin 8", EP- 607777 A2, 940727; Ju et al., Yaoxue Xuebao 92 (1994), 90-94; Weithmann et al., Agents Actions 41 (1994), 164-170; Ju et al., Zhongguo Yaoli Xuebao 15 (1994), 223-226; Chong et al., Transplantation 55 (1993), 1361-1366; Zielinski et al., Agents Actions 38 (1993): (Special Conference Issue) C80-C82; Chong et al., Transplant. Proc. 25 (1993), 747-749; Williams et al., Transplant. Proc. 25 (1993), 745-746; Schorlemmer et al., Transplant. Proc. 25 (1993), 763-767; Glant et al., Immunopharmacology 23 (1992), 105-116; Ulrichs et al., Transplant. Proc. 24 (1992), 718-719; Ogawa et al., Clin. Immunol. Immunopathol. 61 (1991), 103-118; Kuechle et al., Transplant. Proc. 23 (1991), 1083-1086; Ogawa et al., Agents Actions 31 (1990), 321-328; und Thoenes et al., Int. J. Immunopharmacol. 11 (1989), 921-929; und Bartlett et al., betitelt "Derives 2-cyano 3-hydroxy enamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les intermediaires obtenus", 0 551 230 A1.
  • Leflunomid, N-(4-Trifluor-methylphenyl)-2-cyano-3-hydroxycrotonamid und verwandte Verbindungen können auch verwendet werden, um verschiedene Störungen zu behandeln, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, wie von Hirth et al., betitelt "Treatment of Platelet Derived Growth Factor Related Disorders Such as Cancers", US-Serien-Nr. 08/3701574, beschrieben.
  • II. Störungen die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, schließen Krebs, Blutgefäßproliferationsstörungen, fibrotische Störungen und Autoimmunkrankheiten ein. Diese Störungen sind nicht notwendigerweise voneinander unabhängig. Zum Beispiel können fibrotische Störungen mit Blutgefäßerkrankungen in Beziehung stehen oder sich mit ihnen decken. Zum Beispiel hat Atherosklerose (die hier als eine Blutgefäßerkrankung gekennzeichnet ist) die abnormale Bildung von fibrösem Gewebe zur Folge.
  • Blutgefäßproliferationsstörungen beziehen sich auf angiogene und vaskulogene Störungen, die im allgemeinen eine abnormale Proliferation von Blutgefäßen zur Folge haben. Beispiele solcher Störungen schließen Restenose, Retinopathien und Atherosklerose ein. Die fortgeschrittenen Läsionen von Atherosklerose resultieren aus einer übermäßigen entzündlich-proliferativen Antwort auf ein Trauma des Endotheliums und der glatten Muskulatur der Arterienwand. (Ross R., Nature 362 (1993); 801-809.) Ein Teil der Antwort scheint durch eine PDGF-BB-Sekretion und die Aktivierung des PDGF-R in Endothel- und glatten Muskelzellen vermittelt zu werden. Sowohl die Zellmigration als auch die Zellproliferation spielen bei der Bildung atherosklerotischer Läsionen eine Rolle.
  • Fibrotische Störungen sind auf die abnormale Bildung einer extrazellulären Matrix zurückzuführen. Beispiele fibrotischer Störungen schließen Leberzirrhose und mesangiale zellproliferative Störungen ein. Leberzirrhose ist durch die Zunahme extrazellulärer Matrixbestandteile gekennzeichnet, die zur Bildung einer Narbenleber führt. Leberzirrhose kann Krankheiten, wie die Zirrhose der Leber, hervorrufen. Eine zu einer Narbenleber führende zunehmende extrazelluläre Matrix kann auch durch eine Virusinfektion, wie Hepatitis, verursacht werden. Lipocyten scheinen eine wichtige Rolle bei Leberzirrhose zu spielen. Eine unpassende PDGF-R-Aktivität kann die Lipocytenproliferation stimulieren.
  • Mesangiale Störungen werden durch die abnormale Proliferation von mesangialen Zellen verursacht. Mesangiale Störungen, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind, schließen verschiedene Nierenkrankheiten beim Menschen, wie Glomerulo nephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombotische Mikroangiopathiesyndrome, Transplantatabstoßung und Glomerulopathien, ein.
  • Krebs kann durch das abnormale Wachstum verschiedener Arten von Zellen hervorgerufen werden. "Krebszelle" bezieht sich auf verschiedene Typen von malignen Neoplasmen, von denen die meisten umgebende Gewebe befallen und verschiedene Stellen metastasieren können, wie durch Stedman's Medical Dictionary, 25. Auflage (Hensyl, Hrsg., 1990) definiert ist. Beispiele von Krebserkrankungen, die durch Formulierungen, wie Leflunomid, behandelt werden können, schließen intraaxiale Hirnkrebserkrankungen, Eierstockkrebserkrankungen, Kolonkrebserkrankungen, Prostatakrebserkrankungen, Lungenkrebserkrankungen, Kaposi-Sarkom und Hautkrebserkrankungen ein.
  • Diese unterschiedlichen Typen von Krebserkrankungen können weiter charakterisiert werden. Zum Beispiel schließen intraaxiale Hirnkrebserkrankungen Glioblastoma multiforme, anaplastisches Astrocytom, Astrocytom, Ependymom, Oligodendrogliom, Medulloblastom, Meningiom, Sarkom, Hämangioblastom und Pinealoblastom ein.
  • Die Bildung und Ausbreitung von Blutgefäßen oder die Vaskulogenese bzw. Angiogenese spielen bei einer Vielzahl von physiologischen Prozessen, wie der Embryonalentwicklung, Wundheilung und Organregeneration, eine wichtige Rolle. Sie spielen auch eine Rolle bei der Krebsentwicklung, indem sie die Vaskularisierung solider Krebsarten erleichtern. Folglich kann das Krebswachstum durch verschiedene Mechanismen gehemmt werden, wie durch direkte Hemmung des Wachstums von Krebszellen und/oder Hemmung des Wachstums von das Krebswachstum fördernden Zellen.
    • A. Eierstockkrebs
  • Epithelialer Eierstockkrebs macht beinahe 90% aller Eierstocktumore aus und ist weiterhin von hoher letaler Malignität. Die Behandlung für fortgeschrittenen Eierstockkrebs schließt im allgemeinen einen cytoreduktiven chirurgischen Eingriff, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie mit Alkylierungsmitteln, wie Cisplatin und Cyclophosphamid, ein. Jedoch ist das Langzeitüberleben von Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs sehr schlecht, im Bereich von 10%-20%, hauptsächlich wegen der großen Häufigkeit von metastatischen Tumoren in der ganzen Peritonealhöhle und in einigen Fällen der Lymphknoten. Außerdem trägt die Chemotherapie mit Cisplatin ein Potential für Nierentoxizität und progressive Neuropathie.
  • Die Behandlung von Eierstockkrebserkrankungen kann ausgeführt werden durch Verabreichung von Leflunomid an stützende Stromazellen (d. h. dem Gerüst, auf dem ein Tumor oder eine metastatische Läsion wächst, einschließlich, aber nicht darauf begrenzt, Bindegewebe und vaskuläre Endothelzellen) und/oder an assoziierte vaskuläre Endothel zellen. Im Hinblick auf die lokalisierte Ausbreitung von Eierstockkrebs in der ganzen Peritonealhöhle ist ein bevorzugtes Verabreichungsverfahren, besonders in fortgeschrittenen Fällen, durch intravenöse oder intraperitoneale Injektion.
    • B. Glioma
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können auch bei der Behandlung von primären intraaxialen Hirntumoren der Gliomafamilie, wie Astrocytome und Glioblastome, verwendet werden. Glioblastoma multiforme ist der häufigste und bösartigste Tumor astrocytischen Ursprungs bei menschlichen Erwachsenen und macht mehr als die Hälfte aller primären Hirntumore aus (Vgl. zum Beispiel Cecil Textbook of Medicine, Wyngaarden, Smith, Bennett (Hrsg.), WB Saunders, 1992, 2220).
  • Intravenöse und intraarterielle Wege werden als bevorzugte Verabreichungswege angesehen. Außerdem kann die Mikrokathedertechnologie bei der Freisetzung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen direkt an der Stelle des Glioms besonders wirksam sein; dadurch wird ein unmittelbarer gezielter Kontakt mit dem Krebs und benachbarten Endothelzellen erreicht und möglicherweise die mit einer mehr distalen, intraarteriellen Freisetzung assoziierte potentielle Toxizität auf ein Minimum verringert.
    • III. Dosierung
  • Die richtige Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem Typ der behandelten Krankheit, der einzelnen verwendeten Zusammensetzung und der Größe und dem physiologischen Zustand des Patienten. Therapeutisch wirksame Dosen für die hier beschriebenen Verbindungen können anfangs aus Zellkulturen und Tiermodellen abgeschätzt werden. Zum Beispiel kann eine Dosis in Tiermodellen formuliert werden, um einen Kreislaufkonzenträtionsbereich zu erzielen, der anfangs den IC&sub5;&sub0;-Wert, wie er in Zellkulturtests bestimmt wurde, berücksichtigt. Die Tiermodelldaten können verwendet werden, um nützliche Dosen beim Menschen genauer zu bestimmen.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" in Bezug auf die Behandlung einer Krebserkrankung bezieht sich auf eine Menge, die ausreichend ist, um eines oder mehrere der folgenden Ergebnisse zu bewirken: Verringerung der Größe des Krebses; Hemmung der Metastasierung des Krebses; Hemmung des Krebswachstums, vorzugsweise das Stoppen des Krebswachstums; Linderung von Beschwerden infolge der Krebserkrankung; und Verlängerung der Lebensdauer eines Patienten, der an der Krebserkrankung leidet.
  • Eine "therapeutisch wirksame Menge" in Bezug auf die Behandlung einer von Krebs verschiedenen Störung, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet ist, bezieht sich auf eine Menge, die ausreichend ist, um eines oder mehrere der folgenden Ergebnisse zu bewirken: Hemmung des Wachstums von die Störung hervorrufenden Zellen, vorzugsweise Stoppen des Zellwachstums; Linderung von Beschwerden infolge der Störung; und Verlängerung der Lebensdauer eines Patienten, der an der Störung leidet.
  • Die Plasmahalbwertszeit und Bioverteilung des Wirkstoffs und der Metabolite im Plasma, in Tumoren und den wichtigsten Organen können ebenfalls bestimmt werden, um die Auswahl der Wirkstoffe zu erleichtern, die am geeignetsten sind, um eine Störung zu hemmen. Solche Messungen können ausgeführt werden; zum Beispiel kann eine HPLC- Analyse mit dem Plasma von Tieren, die mit dem Wirkstoff behandelt wurden, durchgeführt werden, und die Lokalisierung radiomarkierter Verbindungen kann unter Anwendung von Nachweisverfahren, wie Röntgenstrahlen, CAT-Scan und MRI, bestimmt werden. Verbindungen, die eine wirksame hemmende Wirkung in den Durchmusterungstests zeigen, aber unzureichende pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, können durch Verändern der chemischen Struktur und erneutes Testen optimiert werden. In dieser Hinsicht können Verbindungen, die gute pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, als Modell verwendet werden.
  • Toxizitätsstudien können auch durch Messen der Blutzellzusammensetzung ausgeführt werden. Zum Beispiel können Toxizitätsstudien wie folgt ausgeführt werden: 1) die Verbindung wird an Mäuse verabreicht (eine unbehandelte Kontroll-Maus sollte auch verwendet werden); 2) Blutproben werden periodisch über die Schwanzvene von einer Maus in jeder Behandlungsgruppe genommen; und 3) die Proben werden auf Erythrocyten- und Leukocytenzahlen, die Blutzellzusammensetzung und den Prozentsatz von Lymphocyten im Vergleich zu polymorphkernigen Zellen analysiert. Ein Vergleich der Ergebnisse für jedes Dosierungsschema mit den Kontrollen zeigt, ob eine Toxizität vorhanden ist.
  • Am Ende jeder Toxizitätsstudie können weitere Studien ausgeführt werden, indem die Tiere geopfert werden (vorzugsweise gemäß den American Veterinary Medical Association Guidelines, Report of the American Veterinary Medical Assoc. Panel on Euthanasia, Journal of American Veterinary Medical Assoc. 202 (1993), 229-249). Repräsentative Tiere aus jeder Behandlungsgruppe können dann durch makroskopische Autopsie auf einen direkten Hinweis auf eine Metastasierung, eine ungewöhnliche Krankheit oder eine Toxizität untersucht werden. Makroskopische Gewebeabnormitäten werden festgestellt, und die Gewebe werden histologisch untersucht. Verbindungen, die eine Verringerung des Körpergewichts oder der Blutkomponenten bewirken, werden weniger bevorzugt, so wie Verbindungen, die eine ungünstige Wirkung auf wichtige Organe haben. Allgemein gilt, je größer die ungünstige Wirkung, desto weniger wird die Verbindung bevorzugt.
  • Für die Behandlung von Krebserkrankungen liegt die erwartete tägliche Dosis von Leflunomid zwischen 1 bis 500 mg/Tag, vorzugsweise 1 bis 250 mg/Tag und am meisten bevorzugt 1 bis 50 mg/Tag. Die Wirkstoffe können weniger häufig verabreicht werden, mit der Maßgabe, daß die Plasmaspiegel der aktiven Einheit ausreichend sind, um die therapeutische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten.
  • Die Plasmaspiegel sollten die Wirksamkeit des Wirkstoffs widerspiegeln. Allgemein gilt, je wirksamer die Verbindung, desto geringer sind die Plasmaspiegel, die zum Erreichen der Wirksamkeit notwendig sind.
    • IV. Beispiel
  • Das nachstehend angegebene Beispiel veranschaulicht verschiedene erfindungsgemäße Gesichtspunkte und Ausführungsformen.
  • Leflunomid wurde in unterschiedlichen Verhältnissen von Polysorbat 80 und Alkohol solubilisiert. Die Leflunomid-Lösungen wurden dann auf die Fähigkeit getestet, mit wäßrigen Lösungen verdünnt zu werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle I
  • PBTE6C : WFI bezieht sich auf 3% Benzylalkohol; 80% Polysorbat 80; 65% PEG (MW = 300); 24% Alkohol; und 6 mg/ml Citronensäure. · 33%T : 66%E (33% Polysorbat 80 und 66% Teile Alkohol, Vol./Vol.); 50%T : 50%E (50% Polysorbat 80 und 50% Alkohol, Vol./VoI.); 66%T : 33%E (66% Polysorbat 80 zu 33% Alkohol, Vol./Vol.). ** Die gleichen Ergebnisse wurden erhalten unter Verwendung von Verdünnungen mit 0,45% NaCl, WFI, S% Dextrose in Wasser und einer 0,45% NaCl und S% Dextrose in Wasser enthaltenden Lösung.
  • Tabelle I zeigt, daß Polysorbat 80 : Alkohol (33%:66%, Vol./Vol.) oder (66% : 33%, Vol./Vol.) bei dem Solubilisierungsverfahren gut funktioniert (bezeichnet als 33%T : 66%E bzw. 66%E : 33%T). Diese Formulierungen erlauben eine erhöhte Löslichkeit von Leflunomid und eine Verdünnung mit wäßrigen Lösungen (25 mg/nil in 33%T : 66%E oder 50 mg/ml in 66%T : 33% E).
  • Wie vorstehend angemerkt, ist die Stabilität von Leflunomid in Lösung pH-abhängig. Um Leflunomid zu stabilisieren, wurden variierende Mengen von Citronensäure (1 bis 20 mg/ml) zu sowohl 33%T : 66%E als auch 66%T : 33%E zugegeben. Die Citronensäure verringerte den apparenten pH-Wert der Lösungen. Jedoch war Leflunomid nicht länger in dem gleichen Ausmaß in 33%T : 66%E löslich. Folglich wird ein Verhältnis von grenzflächenaktivem Mittel zu Alkohol von etwa (d. h. ± 50% für jede Komponente) 1 : 2 bevorzugt.
  • Der pH-Wert von 33%T : 66%E und 4 mg/ml Citronensäure beträgt 5,3, und der pH-Wert von 33%T : 66%E und 6 mg/ml Citronensäure beträgt 5,2. Nach Verdünnung dieser Vehikel mit 0,45% NaCl, WFI, 0,9% NaCl oder einer 0,45% NaCl und S% Dextrose in Wasser enthaltenden Lösung verringerte sich der pH-Wert auf ~3.
  • Mit der Zeit fällt Leflunomid bei 25 mg/ml in 33%T : 66%E bei Raumtemperatur (22ºC bis 26ºC) aus der Lösung aus (Präzipitation), wenn es mit wäßrigen Lösungen über 3 Tage verdünnt wird. Leflunomid bei 20 mg/ml bleibt in 33%T : 66%E (mit entweder 4 oder 6 mg/nil Citronensäure) bei sowohl Raumtemperatur als auch 4ºC in Lösung. Bei 2-8ºC für 7 Tage begann sich ein Präzipitat zu bilden.

Claims (11)

1. Formulierung zur parenteralen Verabreichung, umfassend:
(a) eine Lösung, umfassend ein pharmazeutisch verträgliches grenzflächenaktives Mittel und Ethanol im Verhältnis 10 : 1 bis 1 : 10 (Vol./Vol.), und
(b) mindestens 1 mg/ml von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4- trifluormethyl)anilid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, mit Ausnahme von Formulierungen, umfassend eine Lösung von 3%
- Gew./Vol. Benzylalkohol, 8% Gew./Vol. Polysorbat 80 und 65% Gew./Vol.
Polyethylenglycol (MW = 300) in absolutem Ethanol, 1 : 1 verdünnt in einer Lösung von 5% Dextrose in Wasser.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Lösung ferner einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten umfaßt, um einen pH-Wert von 2 bis 7 zu gewährleisten.
3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei die Lösung mindestens 1 : 5 in einer pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung verdünnt ist, um eine pharmazeutisch verträgliche Formulierung herzustellen.
4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei die Lösung mindestens 1 : 10 in der pharmazeutisch verträglichen wäßrigen Lösung verdünnt ist, um eine pharmazeutisch verträgliche Formulierung herzustellen.
5. Formulierung nach Anspruch 4, wobei das Verhältnis 10 : 1 bis 1 : 2 (Vol./Vol.) ist.
6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das pharmazeutische grenzflächenaktive Mittel Polysorbat 80 ist.
7. Formulierung nach einem Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verhältnis etwa 1.2 ist.
8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei mindestens 5 mg/ml von 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure-(4-trifluormethyl)anilid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon vorhanden sind.
9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Formulierung zur Behandlung von Störungen dient, die durch übermäßiges Zellwachstum gekennzeichnet sind.
10. Formulierung nach Anspruch 9, wobei die Formulierung zur Behandlung von Krebs dient.
11. Formulierung nach Anspruch 10, wobei der Krebs eine Störung des Thrombocyten-Wachstumsfaktors ist.
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