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DE69609051T2 - Tricyclische substituierte hexahydrobenz[e]isoindol alpha-1-adrenergische antagonisten - Google Patents

Tricyclische substituierte hexahydrobenz[e]isoindol alpha-1-adrenergische antagonisten

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DE69609051T2
DE69609051T2 DE69609051T DE69609051T DE69609051T2 DE 69609051 T2 DE69609051 T2 DE 69609051T2 DE 69609051 T DE69609051 T DE 69609051T DE 69609051 T DE69609051 T DE 69609051T DE 69609051 T2 DE69609051 T2 DE 69609051T2
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Germany
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methoxy
benz
isoindol
hexahydro
ethyl
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DE69609051T
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J. Altenbach
Z. Basha
A. Carroll
Irene Drizin
W. Elmore
F. Kerwin
A. Lebold
L. Lee
D. Meyer
B. Sippy
R. Tietje
D. Wendt
M. Yamamoto
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Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
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Publication date
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Description

    Kreuzbezug auf verwandte Anmeldungen
  • Die Anmeldung ist eine "continuation-in-part"-Anmeldung Seriennummer 08/379,414, die am 27. Januar 1995 eingereicht wurde.
    • Technisches Feld
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige organische Verbindungen und Zusammensetzungen, die alpha-1 (α-1) Adrenorezeptor-Antagonisten sind, Prozesse zur Herstellung solcher Verbindungen, synthetische Zwischenstoffe, die in diesen Prozessen verwendet werden, und ein Verfahren zur Hemmung von alpha-1 Rezeptoren und zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH), ebenfalls als benigne Prostatahypertrophie bezeichnet.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Adrenerge Neurone spielen eine wesentliche Rolle bei der Innervierung von Herz, Blutgefäßen und glattem Muskelgewebe. Verbindungen, die in der Lage sind, mit Adrenorezeptorstellen innerhalb adrenerger Nerven zu interagieren, können eine Vielzahl von physiologischen Antworten einleiten, einschließlich Vasokonstriktion, Vasodilatation und erhöhte oder verminderte Herzfrequenz (chronotrop), Kontraktivität (inotrop), und metabolische Aktivität. In der Vergangenheit wurden zahlreiche adrenerge Verbindungen verwendet, um diese und andere physiologische Antworten zu beeinflussen. Jedoch besitzen viele adrenerge Verbindungen keine merkliche Selektivität, um die gewünschten Interaktionen mit adrenergen Rezeptorstellen zu ermöglichen. D. h., diese adrenergen Verbindungen zeigen keinen hohen Spezifitätsgrad für unterschiedliche Rezeptortypen innerhalb der adrenergen Neuronen, um eine gewünschte physiologische Antwort getrennt von anderen möglichen, und vielleicht weniger erwünschten, Antworten des Systems zu erzielen.
  • Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) ist ein Zustand, der sich bei Männern in mittlerem Alter und älteren entwickelt und der das benigne überschießende Wachstum der stromalen und epithelialen Bestandteile der Prostata bezeichnet, das mit dem Älterwerden assoziiert wird. Die Symptome der BPH umfassen eine erhöhte Häufigkeit der Miktion, Nykturie, einen schwachen Urinstrom und ein zurückhaltender oder verzögerter Beginn des Urinstroms. Die chronischen Folgen der BPH können eine Hypertrophie der glatten Muskulatur der Blase, eine dekompensierte Blase und ein erhöhtes Auftreten von Infektionen der Harnwege umfassen.
  • Üblicherweise beginnt die BPH in einem Alter in den mittleren Fünfzigern und ist die häufigste Ursache von Harnwegsproblemen bei Männern in diesem Alter. BPH ist anscheinend selten bei Männern unter 40 Jahren, aber im Alter von 60 Jahren haben ca. 50% aller Männer einen histologischen Nachweis der BPH. Die Prävalenz der BPH schreitet mit dem Alten voran bis, bei einem Alter von 80 Jahren, etwa 80% der Männer einen pathologischen Nachweis von BPH haben.
  • Obwohl eine Prostatahyperplasie ein häufiger Befund bei älteren Männern ist, ist das Vorhandensein von Harnwegssymptomen das Haupkriterium, das eine einfache anatomische Vergrößerung der Prostata vom Prostatismus unterscheidet, der das klinische Syndrom ist, bei dem der Patient eine signifikante Obstruktion der Urinstroms empfindet. Es ist nicht ungewöhnlich, daß ältere Männer eine palpabel vergrößerte Prostata haben ohne die Symptome des Prostatismus zu zeigen. Aus der Sicht des Patienten ist jedoch das Auftreten und das Fortschreiten von Harnwegssymptomen wichtiger als das reine Vorhandensein einer vergrößerten Prostata.
  • Die Entdeckung in den 70iger Jahren (M. Caine, et al., Brit. J. Urol., 47: 193-202 (1975)) von großen Mengen alpha adrenerger Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Prostatakapsel und im Blasenhals führte zu der Schlußfolgerung, daß es sowohl eine statische als auch eine dynamische Komponente der Blasenauslaßobstruktion gibt, die mit BPH verknüpft ist. Die statische Komponente rührt von der progressiven Hyperplasie der Prostata beim Altern her, was zu einer Verengung des Urethers führt, was Symptome der Harnwegsobstruktion bewirkt. Zusätzlich zu diesem im wesentlichen mechanischen Problem ist der variable Grad der Kontraktion glatter Muskeln, die durch das sympathische Nervensystem gesteuert wird und die durch Faktoren wie Streß, Kälte und sympathomimetische Medikamente beeinflußt wird. Es ist diese dynamische Komponente, die die oft raschen Veränderungen der Symptome erklärt, die bei Patienten mit Prostatismus beobachtet werden.
  • Die cerzeit wirksamste Behandlung für BPH ist das chirurgische Verfahren der transurethralen Prostataresektion (TURP). Da es das obstruierende Gewebe entfernt (C. Chapple, Br Med. Journal 304: 1198-1199 (1992)) ist es eine Behandlung, die auf die statische und die dynamische Komponente der BPH ausgerichtet ist. Jedoch ist diese chirurgische Behandlung verknüpft mit Mortalitätsraten (1%) und nachteiligen Ereignissen (Inkontinenz 2-4%, Infektion 5-10%, und Impotenz 5-10%). Eine nichtinvasive alternative Behandlung wäre daher hochgradig erwünscht.
  • Die zufällige klinische Beobachtung, daß sich eine Harnwegsinkontinenz bei Frauen während einer antihypertensiven Behandlung mit Prazosin entwickelte (T. Thien, K.P. Delacre, F.M.J: Debruyne, R.A.P. Koene, Br. Med. Journal, 622-623 (1987)) und die experimentelle Arbeit von Caine (op cit.) trugen zur Erkennung der potentiellen Rolle einer selektiven α-1- Adrenorezeptorblockade bei Erkrankungen des unteren Harnwegstraktes bei.
  • Darauf folgende Studien von mehreren Gruppen haben die funktionelle Rolle von α-1 Adrenorezeptoren relativ zu α-2 Adrenorezeptoren in dem stromalen Teil der Prostata dokumentiert, wodurch eine mögliche molekulare Basis für die Verwendung spezifischer α-1 Adrenorezeptorblocker bei der nicht chirurgischen Versorgung von BPH geliefert wurde (C.R. Chapple, M.L. Aubry, S. James, M. Greengrass, G. Burnstock, R.T. Turner- Warwick, Br. J. Urol. 63: 487-496 (1989)). Die klinische Wirksamkeit von α-1 Antagonisten bei BPH wurde mit zahlreichen nicht selektiven α-1 Blockern, einschließlich Terazosin (HytrinTM), Prazosin und Doxazosin gezeigt. Behandlungszeiträume mit α-1 Adrenoceptorblockern, die so kurz wie zwei bis vier Wochen waren, zeigten objektive Verbesserungen bei den mittleren und maximalen Urinflußraten (14-96%) mit subjektiven Verbesserungen bei den Symptombewertungen der Patienten (R.A. Janknegt, C.R. Chapple, Eur. Urol. 24: 319-326 (1993)). Studien über einen längeren Zeitraum mit Terazosin, Indoramin, Prazosin und Doxazosin haben ähnlich signifikante Verbesserungen der Urinflußraten und der subjektiven Symptombewertungen gezeigt (R.A. Janknegt, op. cit., H. Lepor, G. Knapp-Maloney, J. Urol. 145: 263A (1991), W. Chow, D. Hahn, D. Sandhu, Br.J. Urol. 65 36-38 (1990) und C.R. Chapple, T.J. Christmas, E.J.G. Milroy, Urol. Int. 45: 47-55 (1990)). Jedoch haben diese Wirkstoffe ähnliche Nebenwirkungen, die die Dosis limitieren: Hypotonie, Benommenheit und Muskelschwäche. Daher besteht ein Bedarf an einem "uroselektiven" α-1 Antagonisten mit reduzierter Nebenwirkungsanfälligkeit.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • In seiner Hauptausführung umfaßt die vorliegende Erfindung bestimmte Hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-Verbindungen, die selektive α -1 Antagonisten sind, nützlich bei der Behanldung der BPH.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung haben die Struktur
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 ist.
  • Die substituentengruppen R&sub1; und R&sub2; sind unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Halo, Carboxy und Alkoxycarbonyl,
  • Die Gruppe W ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R&sub4; Wasserstoff ist oder ein niedereres Alkyl und
  • wo R&sub3; gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niedererem Alkyl, unsubstituiertem Phenyl und Phenyl substituiert und niedererem Alkyl.
  • U, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, bildet einen Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünfgliedrigen Ring, der vier Kohlenstoffatome besitzt, zwei Doppelbindungen und ein Heteroatom gewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S- worin R&sub5; Wasserstoff oder ein niedereres Alkyl ist und der Ringsubstituent ist gewählt aus Gruppe bestehend aus niedererem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyanc, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy, und (b) einem sechsgliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist, worin jeder Ringsubstituent unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niedererem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy.
  • Y ist gebunden an zwei benachbarte Atome des Ringes U und, zusammengenommen mit den beiden Atomen des Ringes U, an den es gebunden ist, bildet es einen Ring, der gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) einem unsubstituierten oder substituierten fünfgliedrigen Ring, der vier Kohlenstoffatome besitzt, zwei Doppelbildungen und ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; Wasserstoff ist oder ein niedereres Alkyl und der Ringsubstituent ist gewählt aus der Gruppe aus niedererem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy; (b) einem sechsgliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist, wobei jeder Ringsubstituent unabhäng gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niedererem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy, oder entweder (i) der sechsgliedrige carbocyclische aromatische Ring Y oder (ii) der sechsgliedrige aromatische Ring Y zusammen mit dem sechsgliedrigen, carbocyclischen aromatischen Ring U können nur durch eine Methylendioxy oder Ethylendioxygruppe substituiert sein, wodurch eine Ringstruktur gebildet wird, die an zwei Positionen der aromatischen Ringe gebunden ist; und (c) einem unsubstituierten oder substituierten sechsgliedrigen Ring, der ein bis drei Doppelbildungen und ein bis zwei Stickstoffatome besitzt, worin jeder Ringsubstituent unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus niedererem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung aus Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Verfahren zur Antagonisierung von alpha-1 Rezeptoren bei einem Wirtssäugetier, das eine solche Behandlung benötigt, mittels einer therapeutisch wirksamen. Menge einer Verbindung aus Anspruch 1.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie innerhalb, dieser Beschreibung und in den anhängigen Ansprüchen verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die bezeichneten Bedeutungen.
  • Die Ausdrücke "niedereres Alkyl" oder "Alkyl", wie hierin verwendet, bezeichnen gerade oder verzweigtkettige Alkylradikale, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n- Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2- Dimethylpropyl, n-Hexyl und ähnliches.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R&sub4;&sub1;O-, worin R&sub4;&sub1; eine Niederalkylgruppe ist, wie oben definiert. Beispiele von Alkoxy umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy und ähnliches.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxylgruppe, wie im vorigen definiert, die an den molekularen Stammanteil über einer Carbonylgruppe angeheftet ist. Bespiele von Alkoxycarbonyl umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und ähnliches.
  • Der Ausdruck "sechsgliedriger carbocyclischer aromatischer Ring" bezeichnet einen Benzolring, der mit einem oder mehreren zusätzlichen Ringen kondensiert ist, die ihrerseits entweder carbocyclisch oder heterocyclisch sein können.
  • Der Ausdruck "Ethylendioxy" bezeichnet -O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-, das, wenn es an zwei benachbarte Positionen eines Benzolrings gebunden ist, einen sechsgliedrigen Ring bildet.
  • Der Ausdruck "Methylendioxy", wie hierin verwendet, bezeichnet -O-CH&sub2;-O-, das, wenn es an zwei benachbarte Positionen eines Benzolrings gebunden ist, einen 5-gliedrigen Ring bildet.
  • Durch "pharmazeutisch verträgliche Salze" werden jene Salze bezeichnet, die bei rationaler medizinischer Beurteilung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne unzulassige Giftigkeit, Irritation, allergische Antwort und ähnliches, und die mit einem angemessenen Nutzen/Risikoverhältnis vereinbar sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgbiet gut bekannt. Beispielsweise beschreiben S.M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharm. Sciences, 66: 1-19 (1977).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Form von Salzen, abgeleitet aus anorganischen oder organischen Säuren, verwendet werden. Die Salze können in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder getrennt durch Reaktion der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Diese Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, folgende: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2- Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Ebenfalls können die basischen stickstoffenthaltenden Gruppen quarternisiert werden mit Mitteln wie Niederalkylhaliden, wie Z. B. Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromiden und Jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl. Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfate, langkettigen Haliden wie z. B. Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearylchloride, Bromiden und Jodiden, Aralkylhaliden wie Benzyl und Phenethylbromide und anderen. Wasser- oder öllösliche oder dispersible Produkte werden hierdurch erhalten.
  • Beispiele von Säuren, die verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche saure Additionssalze zu bilden, umfassen anorganische Säuren wie z. B Salzäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren wie z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure. Basische Additionssalze können in situ während der Endisolierung und Reinigung der Verbindungen gemäß Formel (I) hergestellt werden, oder getrennt durch Reaktion der Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base wie z. B. das Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations, oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kationen, die auf den Alkali und alkalischen Erdmetallen basieren, wie z. B. Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminiumsalze und ähnliches, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quartäres Ammonium und Aminkationen einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und ähnliches. Andere repräsentative organische Amine, die zur Bildung basischer Additionssalze nützlich sind, umfassen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin. Diethanolamin, Piperazin und ähnliche.
  • Asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung umfaßt die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Ausgangsverbindungen von bestimmter Stereochemie sind entweder im Handel erhältliche oder werden durch die Verfahren, die unterhalb beschrieben sind, hergestellt und durch Techniken, die im Fachgebiet der organischen Chemie wohlbekannt sind, wieder aufgelöst.
  • Verbindungen, die in eine bestimmte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung fallen, werden deutlich gemacht durch das folgende, in dem bestimmte Werte für die Gruppen dargestellt sind.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung mit der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, n, R&sub3;, U und Y wie zuvor definiert sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung mit der Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, n, R&sub4;, U und Y wie zuvor definiert sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, worin R&sub5; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, m ist gewählt aus 1, 2 und 3, R&sub8; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxy und, falls m zwei ist, Methylendioxy und Ethylendioxy, und R&sub4; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • worin X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, m ist gewählt aus 1, 2 und 3, R&sub8; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxy und, falls m zwei ist, Methylendioxy und Ethylendioxy, und R&sub3; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), wobei W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • worin m gewählt ist aus 1, 2 und 3, R&sub8; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxy und, falls m zwei ist, Methylendioxy und Ethylendioxy und R&sub4; ist wie zuvor definiert.
  • Wiederum eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wobei m gewählt ist aus 1, 2 und 3, R&sub8; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy und, falls m zwei ist, Methylendioxy und Ethylendioxy, und R&sub3; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, worin R&sub5; Wasserstoff ist oder niederes Alkyl, p ist gewählt aus 1 und 2, R&sub9; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy, und R&sub4; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung gemäß der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, worin R&sub5; Wasserstoff oder eine niederes Alkyl ist, p ist gewählt aus 1 und 2, R&sub9; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy, und R&sub4; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung gemäß der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo p gewählt ist aus 1 und 2, R&sub9; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy und R&sub4; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo p gewählt ist aus 1 und 2, R&sub9; ist jedesmal wenn es vorkommt unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Alkoxy und R&sub3; ist wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wo R&sub5; Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, und m, R&sub4; und R&sub9; sind wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • wo X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, worin R&sub5; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist und R&sub3;, m und R&sub9; so sind wie zuvor definiert.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I) worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • und
  • wo R&sub4; wie zuvor definiert ist.
  • Eine weitere Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin W gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
  • worin R&sub3; wie zuvor definiert ist.
  • Eine bevorzugte Ausführung der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), worin U, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen annelierten Ring bildet, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem annelierten Benzol, einem annelierten Thiophen, einem annelierten Furan und einem annelierten Pyrrolring; Y, zusammengenommen mit den beiden Kohlenstoffatomen von U, an die es gebunden ist, bildet einen annelierten Ring, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem annelierten Benzolring und einem annelierten Pyridinring; und R&sub1;, R&sub2;, n und R&sub4; sind wie zuvor definiert.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung gibt es eine Verbindung der Formel (I), worin einer von R&sub1; und R&sub2; Alkoxy ist und der andere ist Wasserstoff, n ist gewählt aus einer ganzen Zahl von 2 bis 4, und W ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • wo m, p, R&sub3;, R&sub4;, R&sub8; und R&sub9; wie zuvor definiert sind.
  • In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführung liefert die Erfindung eine Verbindung, gewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • und
  • wo R&sub4; wie zuvor definiert ist.
  • Repräsentative Verbindungen, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, umfassen:
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzofuro[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[3-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)propyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[3-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)propyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]itsoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzotheno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[4-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[2,3- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol- 2,4(3H,5H)-dion;
  • 3-[4-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol- 2,4(3H,5H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzofuro[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aS,9bS)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[g]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro[1]- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzothieno[2,3- d]pyrimidin-4(3H)-on;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2-methyl-[1]-benzothieno[2,3- d]pyrimidin-4(3H)-on;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2-d]-1,2,- triazin-4(3H)-on;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2-phenyl-[1]-benzothieno[3,2- d]-4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-trifluormethyl[1]- benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 2-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2H-[1]-benzothieno[3,2- e]-1,2-thiazin-3[4H]-on 1,1 Dioxid;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]-thieno[3,2- d]pyrimidin-4(3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz [e] isoindol-1-yl)ethyl]-9-methyl[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8-dimethoxy-[1]- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl-2H-[1]-benzothieno[2,3-e]-1,3- oxazin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2H-[1]-benzothieno[2,3-e]-1,3- oxazin-4(3H)-on;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]-thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[2,3-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[3,2-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrimido[4',5':4,5]thieno[2,3- c]pyridazin-6,8(5H,7H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-oxazolo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thiazolo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9aS)-trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aS,9aR)-trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Bromo-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxycarbonyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-4(3H)- on;
  • 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4[1H,3H]-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carbomethoxyuenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylcarboxamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carboxamidobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-acetamidobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylaminobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-carboxamidobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methylcarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 7-[2-((3aR,9bR)cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-imidazo[4,5-g]chinazolin- 6,8(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,5H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(Nmorpholinocarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N-methyl-acetamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methoxycarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-chloro- pyrido[2',3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]--1H-pyrimido[5,4-b]indol- 4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7,8-dimethoxybenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-(1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methyl-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexanydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro- pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-methyl-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]--pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-(1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2,3-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,2-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,4-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-chloro- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methoxy- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-5-isopropyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(ci s-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-phenyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8-diethyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-7-methyl- pyrazino[2,3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- benzylpyrazino[2 ',3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- ethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e)isoindol-1-yl)ethyl]-8- phenylpyrazino[2',3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- diphenylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- butylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-(2- methoxyethoxy)ethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H] benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- dimethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- (1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-methoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- hydroxypyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- cyanopyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion; und
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Insbesondere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[4-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-9-methyl[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- oenz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[2,3-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[3,2-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-cyano-benzothieno[3,2- d]dipyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carboxamido- benzothieno[3,2-d]dipyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-acetamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-carboxamidobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methylcarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-methyl- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7,8-dimethoxy- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methyl-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(1H,3H)-on;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pirimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[2,3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2,3-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,2-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,4-h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-chloro- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methoxy- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-5-isopropyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- ethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-(2- methoxyethoxy)ethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- dimethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- hydroxypyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion; und
  • 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- cyanopyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Mehrere Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Prazosin von seinem Rezeptor zu verdrängen, beurteilt.
    • In vitro Bindungsassays
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich der α -Adrenorezeptor Bindungsaffinität in vitro beurteilt unter Verwendung von [³H]-Prazosin als Radioligand und drei geklonten α -1 Adrenorezeptoren, die in LTK Zellen exprimiert wurden: α-1: α- 1a (Rind), α-1b (Hamster) und α-1d (Ratte). Zusätzlich wurde die Bindungsaffinität gegen einen pharmakologisch definierten α-1A Adrenorezeptor (submaxillare Drüse von Ratten) gemessen.
  • Die cDNA Klone, die die α-1 Rezeptoren kodieren (α-1a, α-1b und α-1d) wurden von TULCO (Triangel Universities Licensing Consortium, Research Triangle Park, NC) erhalten und in den eukaryotischen Expressionsvektor SnaB30 inseriert. In diesem Vektor ist die Expression des Rezeptorgens unter der transkriptionellen Kontrolle eines SV40 frühen Promotors. Die positive Arzneimittelauswahl wird durch ein Neomycin- Resistenzgen ermöglicht. Fibroblastenzellen von Mäusen (LTK) wurden mit den α&sub1; Expressionsplasmiden transfiziert und in Dulbecco's modifizierten Eagle's Medium (DMEM), das 10% fetales Kalbsserum und 30uM G418 enthielt, gezüchtet. Stabile G-418 resistette Elternlinien wurden erzeugt, wobei die erfolgreiche Expression des Rezeptorproteins unter Verwendung von Radioligandbindungstechniken überwacht wurde. Stabile einzellige Klone, abgeleitet von den Elternlinien, wurden in Rezeptorbindungsassays untersucht, um jene Klone zu identifizieren, die eine hohe Rezeptordichte aufwiesen. Rollflaschenkulturen der geklonten Linien wurden verwendet, um Zellmembranen für folgende Studien zur Charakterisierung der Rezeptorbindung zu liefern. Eine Zellinie, die den SnaB30 Vektor enthielt, die das menschliche Erythropoietingen exprimierte, diente als negative Kontrolle.
  • Für Rezeptorbindungsassays wurden Membranherstellungen großen Ausmaßes verwendet, in denen 6 Millionen Zellen in kleine (450 cm²) Corning Gewebekulturrollerflaschen platziert wurden 200 ml von DMEM, die 10% fetales Kalbserum und 300 uM G418 enthielten wurden jeder Rollerflasche hinzugefügt. Eine 95%ige Luft/5% CO&sub2; Gasmischung (steril) wurde in jede Rollerflasche vor dem Versiegeln eingeleitet. Die Flaschen wurden dann bei 37ºC auf einem Rollerregal 5 Tage inkubiert. Nach 3 Tagen in Kultur wurden die Zellen erneut mit frischem Medium versorgt.
  • Am fünften Tag der Kultur wurde das Wachstumsmedium von den in Rollerflaschen gewachsenen Zellen entfernt und die Zellen wurden zweimal in PBS (Sigma, 120 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 10 mM Na&sub2;HPO&sub4; -NaH&sub2;PO&sub4;, pH = 7,4) gewaschen. Die Zellen wurden von den Rollerflaschen durch Inkubation über 15 Minuten bei 37ºC in einer Tris-EDTA Lösung (10 mM Tris, 100 m NaCl, 1 mM EDTA, pH = 7,4) abgelöst. Die Zellsuspensionen von jeder Rollerflasche wurden in austarierte Zentrifugenröhrchen dekantiert und auf Eis gelagert. Im allgemeinen wurde ein Aliquot von jeder Zellsuspension zur Zellzählung entnommen. Die Zellen wurden bei 3000 · G 5 Minuten lang bei 2-4ºC zentrifugiert, mit PBS gewaschen und erneut zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Kügelchen abgewogen, um das feuchte Gewicht der Zellen festzustellen. Die Zellen wurden ein letztes Mal in 40 vol 5 mM Tris-Rd, 5 mM EDTA, pH = 7,7 gewaschen und bei 40,000 · G über 10 Minuten zentrifugiert. Die Zellen wurden in 10 ml 50 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA (pH 7,4) homogenisiert und dann auf 40 ml/Röhrchen verdünnt. Die Homogenisate wurden bei 40,000 · G 10 Minuten lang zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und die Kügelchen erneut in 50 mM Tris-HCl (pH = 7,4) homogenisiert und wie zuvor zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Homogenisat erneut in 6,25 Volumina (pro Gramm feuchtem Gewicht) von 50 mM Tris-HCl suspendiert und Aliquote der gepoolten Homogenisate wurden in flüssigem N2 eingefroren und bei -70ºC bis zum Zeitpunkt des Assays gelagert. Die submaxillaren Drüsen von Ratten wurden für α-1A Rezeptcren verwendet und wurden im wesentlichen wie beschrieben in (Michel. A.D., Loury, D.N. und Whiting, R. L., Brit. J. Pharmacol. 98: 83- 889 (1989)) hergestellt.
  • Die Rezeptorbindungsassays für α-1 Rezeptoren wurden im wesentlichen wie durch Greengrass und Bremner beschrieben (Eur. J. Pharmacol. 55: 323-326 (1979)) durchgeführt. Kurz gesagt wurden Plastic BioblocksTM (DBM Scientific, Valencia, CA) inkubiert bei 25ºC über 50 Minuten mit 50 ul Membranhomogenisat (verdünnt mit zusätzlichen 96 Volumina [für geklonte Rezeptoren, 12 Volumina für submaxillare Drüse] in 50 mM Tris-HCl Puffer (pH = 7,7 zum Zeitpunkt des Assays), 450 ul [³H] Prazosin (0,2 nM endgültige Konzentration, 75-85 Ci/mmol, DuPont-NEN Corp., Boston, MA) und 50 ul von entweder Wasser (für totale Bindung) oder 10 uM Phentolamin (endgültige Konzentration, für unspezifische Bindung). Nach Gleichgewichtseinstellung wurde der gebundene Radioligand von freiem auf GF/B Filtern (vorgetränkt in 0,5% Polyethylenimin) unter Verwendung von entweder eines Brandel oder Packard Zellernteapparates getrennt. Die Radioaktivität wurde durch übliche Flüssigszintillationstechniken bestimmt. Die Daten wurden, wie zuvor beschrieben (Hancock, A.A., Kyncl, J.J., Martin, Y.C. und DeBernardis, J.F., J. Receptor Res. 8: 23-46 (1988)) analysiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung an den α-1 Adrenorezeptor binden und ein unterschiedliche Ausmaße an Spezifität für den α-1a Rezeptor zeigen. Tabelle 1 In Vitro Daten für die Bindung an α-1 Adrenorezeptoren
    • Funktioneller Antagonismus an α-1 Adrenorezeptoren
  • Funktionelle Assays, die für pharmakologisch definierte α-1 Adrenorezeptoren indizierend sind, wurden verwendet, um die Verbindungen weiter zu charakertisieren. Die Hemmung der phenylephrin (PE)-induzierten Kontraktion der glatten Muskulatur der Prostata vom Hund kann mit der α-1A Adrenorezeptoraktivierung korreliert werden. Die Hemmung der PE- induzierten Kontraktion von Rattenmilz ist repräsentativ für einen α-1B Adrenorezeptorantagonismus und die Hemmung einer PE- induzierten Kontratkion der vas deferens von Ratten korreliert mit einem α-1A Adrenorezeptorantagonismus (R.P. Burt, C.R. Chapple und I. Marshall, Br. J. Pharmacol. 107: P324 (1992)). Für jedes dieser Modelle wurden Agonistendosis-Antwortkurven gegen steigende Konzentrationen von Testwirkstoff wiederholt, um einen Schildplot [log (EC&sub5;&sub0;-1) gegen log (Molarität des Testwirkstoffes)] abzuleiten, um die pA&sub2; zu bestimmen. Die Daten für Prazosin, Terazosin und Doxazosin zeigen tatsächlich eine potentere Wirkung auf die glatte Muskulatur der Milz von etwa einer Größenordnung an.
  • Prostatastreifen vom Hund wurden in vitro wie zuvor beschrieben verwendet (Hieble, J.P., Boyce, A.J. und Caine, M., Fed. Proc., 45: 2609-2614 (1986)), um die Potenzen der Antagonisten gegen Phenylephrin-induzierte Kontraktionen festzustellen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2a und 2b gezeigt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die Verbindungen der Erfindung einen funktionellen Antagonismus an α-1 Rezeptoren zeigen. Tabelle 2a In Vitro Daten für den funktionellen Antagonismus an α-1 Adrenorezeptoren Tabelle 2b In Vitro Daten für den funktionellen Antagonismus an α-1 Adrenorezeptoren
    • In Vivo Bestimmung des intraurethralen Drucks (IUP) bei Hunden
  • Das intraurethrale Druckmodell (IUP) bei älteren Hunden ist ein akzeptiertes Modelll zur Messung der Auswirkung der Kontraktion des glatten Muskels der Prostata auf den urethralen Tonus. Hunde haben ebenfalls eine umschlossene Prostata, die den urethralen Schaft bedeckt, was anatomisch mit Menschen übereinstimmt.
  • Beagle Hunde (Marshall Farms), die älter als 2 Jahre waren und die zwischen 12 und 15 kg wogen, wurden voranästhesiert mit Thiopentalnatrium 15 mg/kg i. v. (PentothalTM, Abbott) und dann unter allgemeingebräuchliche Anästhesie gesetzt (Isofluran). Ein 7F Swan-Ganz Ballonkatheter (Multiflex-Listennr. 41224-01 Abbott) wurde mit einem wasserlöslichen Gelee befeuchtet, in die urethrale Öffnung eingeführt und ca. 40 cm bei männlichen Hunden vorgeschoben (wesentlich weniger bei weiblichen), bis die Ballonspitze gut innerhalb der Blase platziert war. Der Ballon wurde dann aufgeblasen mit 1 ml Raumluft und der Katheter langsam zurückgezogen, nur über den ersten Wiederstand, der am Hals der Blase empfunden wird, hinaus. Vorläufige Experimente, in denen Hunde nach einer solchen Platzierung geopfert wurden, bestätigten, daß diese Technik zu einer gleichmäßigen Positionierung des Ballons innerhalb der von der Prostata umschlossenen Urethra bei männlichen Tieren oder im entsprechenden Bereich bei weiblichen Tieren führt. Die Ballonöffnung des Katheters wurde mit einem Gould Statham P23Do Druck Transducer verbunden, der mit einem computergesteuerten Datensammlungssystem (Modular Instruments, Inc., Malvern, PA) zur Messung des intraurethralen Drucks (IUP) verbunden war.
  • Die Hunde wurden dann mit Propranolol behandelt, um die β -Adrenorezeptoragonistischen Wirkungen der Testagonisten zu blockieren. Die Dosis-Antwortkurven der intraurethralen Druckwirkung von Epinephrin (EPI) wurden vor und nach jeder bis auf 3 ansteigenden Dosis eines Testantagonisten (i. v.) erhalten. Nach jeder Antagonistendosis ließ man 15 Minuten zur Gleichgewichtseinstellung, bevor die nächste Agonistendosisantwort eingeleitet wurde. Die Erhöhung des IUP , die durch eine gegebene Agonistendosis bewirkt wurde, ließ man sich auf den Basiswert zurückentwickeln bevor die nächste Dosis verabreicht wurde. Die geschätzte Antagonistendissoziationskonstante (in vivo pseudo pA&sub2;) wurde durch Schildanalyse bestimmt (Brune, et al., Drug Development Research (1995) in press).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung die EPI induzierte Erhöhung der IUP hemmen.
    • Tabelle 3 Hemmung der EPI induzierten Erhöhung des IUP beim Hund Beispiel Hunde IUP pseudo pA&sub2;
  • 1 7.86
  • 9 7.73
  • 10 7.68
  • 14 7.91
  • 15 7.48
  • 16 7.59
  • 18 7.43
  • 23 8.32
  • 26 8.25
  • 31 8.25
  • 39 8.28
  • Prazosin 7.88
  • Terazosin 6.91
  • Doxazosin 6.90
    • Spontanes hypertensives Ratten (SHR) Modell
  • Das SHR Modell wurde histortscherweise als ein Vorhersageparameter für die hypotensiven Wirkungen von α-1 Adrenorezeptorantagonisten verwendet. Männliche spontan hypertensive Ratten wurden anästhesiert und die linke Femoralarterie und Vene katheterversorgt zur Messung des mittleren arteriellen Druckes (MAP) beziehungsweise zur Verabreichung von Medikamenten. Der arterielle Katheter wurde mit einem Gould Statham p23ID Transducer verbunden und die Druckwellenform wurde aufgezeichnet. MAP (mm Hg) und Herzfrequenz (HR, Schläge/Min.) wurden online unter Verwendung eines BUKCO Cardiovascular Analyzers festgestellt. Nach einem Kontrollzeitraum von 30 Minuten vor Verabreichung der Dosis wurde jeder Ratte eine Dosis eines Testantagonisten i.v. verabreicht, und der MAP und HR wurden für zusätzlich 2,5 Stunden aufgezeichnet. Die Fläche unter der hypotensiven Antwortkurve bis zu 60 Minuten nach Gabe der Dosis (T&sub6;&sub0; AUC) wurde unter Verwendung einer Kurvenintegration nach der Trapezregel der prozentualen Veränderung ausgehend vom arteriellen Druckdatenset festgestellt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung schwach hypotensiv sind.
    • Tabelle 4 Spontanhypertensive Ratten (SHR) Assay Beispiel SHR pseudo pA&sub2;
  • 1 < 4
  • 2 5.15
  • 5 4.5
  • 8 < 4
  • 9 5
  • 10 5.1
  • 11 5.36
  • 16 5.46
  • 23 < 4
  • 25 5.5
  • 26 5.9
  • 31 5.9
  • Prazosin 7.4
  • Terazosin 6.59
  • Doxazosin 6.74
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung liefert ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können speziell formuliert sein zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, zur parenteralen Injektion oder zur rektalen Verabreichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen oder anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intracisternal, intraperitoneal, topisch (wie durch Puder, Salben oder Tropfen), bukkal, oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenterale" Verabreichung, wie hierin verwendet, bezeichnet Wege der Verabreichung, die intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, intrasternal, subkutan und intraartikuläre Injektion und Infusion umfassen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung zur parenteralen Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nichtwässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, ebenso wie sterile Puder zur Wiederauflösung in sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen kurz vor der Verwendung. Beispiele von geeigneten wässerigen und nichtwässerigen Trägern, Verdünnern, Lösungsmitteln oder Bindemitteln umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (wie z. B. Glycerol, Propylenglykol, Polyetylenglykol und ähnliches) und geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle (wie z. B. Olivenöl), und injizierbare organische Ester wie z. B. Ethyloleat. Die geeignete Flußfähigkeit kann beispielsweise durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialen wie Lecithin erhalten werden, durch die Erhaltung der benötigten Partikelgröße im Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen.
  • Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvanzien wie z. B. Konservierungsstoffe, feuchtigkeitsspendende Stoffe, Emulgatoren und Dispersionsmittel enthalten. Mikrobieller Befall kann sicher verhindert werden durch den Einbau von verschiedenen antibakteriellen und antimykotischen Wirkstoffen, beispielsweise Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure, und ähnliches. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Mittel einzuschließen, wie z. B. Zucker, Natriumchlorid und ähnliches. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch den Einschluß von Wirkstoffen erzeugt werden, die eine Absorption verzögern, wie z. B. Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen, um die Wirkung des Medikamentes zu verlängern, ist es wünschenswert, die Absorption des Wirkstoffes aus der subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann durch Zusatz einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Medikamentes hängt dann ab von seiner Auflösungsgeschwindigkeit, die ihrerseits abhängig ist von der Kristallgröße und von der Kristallform. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform durch Auflösen oder Suspendieren in einem öligen Träger erreicht.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt, indem mikroumkapselte Matrizen des Medikamentes in biologisch abbaubaren Polymeren sowie Polylactid-Polyglycolid gebildet werden. Abhängig vom Verhältnis von Medikament zu Polymer und der Eigenschaft des speziell verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung gesteuert werden Beispiele anderer biologisch abbaubarer Polymere umfassen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) Injizierbare Depot- Zusammensetzungen werden ebenfalls durch Einfangen des Medikaments in Liposomen oder Mikroemulsionen, die verträglich mit Körpergeweben sind, hergestellt.
  • Die injizierbaren Zusammensetzungen können beispielsweise sterilisiert werden durch Filtration durch einen bakterienzurückhaltenden Filter, oder durch die Verbindung mit sterilisierenden Wirkstoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium kurz vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Feste Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder und Granulate. Bei solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger wie z. B. Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat und/oder a) Füllmitteln oder Streckmitteln wie z. B. Stärke, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln wie z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, und Acacia, c) Feuchthaltemitteln wie z. B. Glycerol, d) Zerfallsstoffen wie z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapikoastärke, Alginsäure, bestimmte Silicate, und Natriumcarbonat, e) lösungsverzögernden Mitteln wie Paraffin, f) Absorptionsbeschleunigern wie z. B. quaternären Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbentien wie Kaolin und Bentonitlehm, und i) Gleitmitteln wie z. B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Arzneiform ebenfalls puffernde Mittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in weich und hartgefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Trägersubstanzen wie Lactose oder Milchzucker ebenso wie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und ähnlichem gebraucht werden.
  • Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Umhüllungen und Schalen, wie z. B. darmlöslichen Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die gut im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt werden. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können ebenfalls so zusammengesetzt sein, daß sie die aktiven Wirkstoffe nur, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise verzögert. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, falls geeignet, mit einem oder mehreren der oben erwähnten Trägersubstanzen.
  • Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu der aktiven Verbindung können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren wie z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Getreide-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnern können die oralen Zusammensetzungen auch Adjuvantien umfassen, wie z. B. feuchtigkeitsspendende Mittel, Emulgatoren und Stabilisatoren, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Geruchsstoffe.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Stabilisatoren enthalten wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth und Mischungen davon.
  • Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten, nicht irritierenden Trägersubstanzen oder Carriern hergestellt werden, wie z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und daher im Rektum schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls in Form von Liposomen verabreicht werden. Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellare hydrierte Flüssigkristalle gebildet, die in einem wässrigen Medium dispergiert sind. Jedes nichttoxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomenform können, zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Trägersubstanzen und ähnliches umfassen. Die bevorzugten Lipide sind die Phospholipide und die Phosphatidylcholine (Lecithine), sowohl natürliche als auch synthetische.
  • Verfahren zur Bildung von Liposomen sind im Fachgebiet bekannt. Siehe beispielsweise Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seiten 33 und folgende.
  • Dosierformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung umfassen Puder, Sprays, Salben und Inhalationen. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen, Puffern, oder Treibgasen, die benötigt werden, gemischt. Opthalmologische Zusammensetzungen, Augensalben, Puder und Lösungen liegen ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung.
  • Die tatsächlichen Dosierungsniveaus der aktiven Verbindungen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung(en) zu erzielen, die wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort für einen bestimmten Patienten, Zusammensetzungen, und Verabreichungsweg zu erzielen. Das gewählte Dosierungsniveau wird von der Aktivität der besonderen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, und dem Zustand und der medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten abhängig sein. Jedoch liegt es im Rahmen des Fachwissens dieses Fachgebietes mit Dosierungen der Verbindung zu beginnen, die niedrigere Niveaus haben als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und diese Dosierung schrittweise zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erzielt ist.
  • Die allgemeinen Dosierungsniveaus von etwa 0,001 bis etwa 100, mehr bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 5 mg aktiver Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag werden einem Säugetier-Patienten oral verabreicht. Falls erwünscht, kann die effektive tägliche Dosis in mehrere Dosen zum Zwecke der Verabreichung aufgeteilt werden, z. B. zwei bis vier getrennte Dosen pro Tag.
  • Während die Verbindungen der Erfindung als alleiniges aktives pharmazeutisches Mittel verabreicht werden können, können sie auch in Kombination mit einem 5-&alpha; Reduktasehemmer verwendet werden. Ein besonders bevorzugter 5-&alpha; Reduktasehemmer zur Verwendung bei kombinierter therapeutischer Verabreichung mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung, die den generischen Namen Finasterid trägt.
  • Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung sind in den Schemata I-V dargestellt. In den folgenden Schemata sind R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy, Hydroxy, Alkyl, Halo, Carboxy oder Alkoxycarbonyl.
  • Schema I zeigt das allgemeine Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Verbindung 1, hergestellt durch die Verfahren beschrieben in dem United States Patent Nr. 4,618,683, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, wird mit Chloracetonitril unter milden basischen Bedingungen zur Reaktion gebracht (z. B. Diisopropylethylamin, Triethylamin und ähnliches), um die Cyanomethylverbindung 2 zu ergeben. Das Nitril wird in einem inerten Lösungsmittel aufgelöst (beispielsweise THF, Ether, und ähnliches) und mit einem Reduktionsmittel behandelt (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder katalytische Hydrierung und ähnliches), um die Ethylendiaminverbindung 3 zu ergeben. Das Diamin wird mit dem Isocyanat 4 der aromatischen Verbindung zur Reaktion gebracht, die aus dem aromatischen Amid durch Behandlung mit Phosgen oder Triphosgen hergestellt wurde, um das Pyrimidindion 5 zu ergeben.
  • Wie in Schema II dargestellt, kann das Diamin alternativ hergestellt werden, indem der Diester 6 genommen wird, der durch die Verfahren beschrieben im United States Patent Nr. 5,049,564, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, hergestellt wurde, in einem inerten Lösungsmittel (z. B. THF oder Ether oder ähnliches) und indem der Diester mit einem Reduktionsmittel reduziert wird (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran und ähnliches), um das Diol 7 zu ergeben. Das Diol wird mit einem geeigneten Reagens zur Reaktion gebracht, um Abgangsgruppen zu bilden (beispielsweise ist eine LG = leaving group Methansulfonyl oder Toluensulfonyl oder ähnliches), was die Verbindung 8 ergibt. Die Behandlung der Verbindung 8 mit dem geeigneten Diamin (H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NH&sub2; oder Synthon) unter Erhitzung ergibt das Pyrrolidinamin 9. Die Verbindung 9 kann weiter verarbeitet werden durch die Verfahren beschrieben in Schema 1, um die endgültige Verbindung 10 zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls hergestellt werden durch die Verfahren dargestellt in Schema III. Die Verbindung 4a wird mit einem Haloalkylisocyanat zur Reaktion gebracht (beispielsweise 2-Chlorethylisocyanat) durch die Verfahren beschrieben in Eur. J. Med. Chem. 28: 499 (1993), das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, um den Haloalkylharnstoff 11 zu ergeben. Verbindung 1, wie zuvor in Schema I beschrieben, wird mit Verbindung 11 zur Reaktion gebracht, um das endgültige Produkt 5 zu ergeben.
  • Die Herstellung von chiralen cis Zwischenprodukten ist in Schema IV dargestellt. Dihydronaphthylen-1-carbonsäure 12 wird verestert (beispielsweise unter Verwendung von Diazomethan oder Alkohol mit einer Spur von Schwefelsäure), um die Verbindung 13 zu ergeben. Die Behandlung des &alpha;,&beta;-ungesättigten Esters mit Lithiumcyanid in DMF und Essigsäure liefert die Cyanoverbindung 14. Der Nitrilester wird hydrolysiert (beispielsweise unter Verwendung von KOH in Ethanol/Wasser), um die Dicarbonsäure 15 zu ergeben. Die Behandlung der zweibasigen Säure mit Acetanhydrid unter Rückfluß liefert die zyklischen Anhydride 16a und 16b. Die Anhydride werden mit optisch aktivem (S)-(-)-&alpha; -Methylbenzylamin zur Reaktion gebracht, um sowohl die (3aR, 9bR)-Verbindung 17 und die (3aS,9bS)-Verbindung 18 als eine Mischung von Imiden zu ergeben, die durch Kristallisation trennbar sind. Die Verbindungen 17 und 18 werden reduziert (beispielsweise mit Diboran), um die entsprechenden N- substituierten Pyrrolidinverbindungen 19 und 20 zu ergeben. Katalytische Hydrierung liefert die chiralen Zwischenverbindungen 21 und 22. Diese Pyrrolidine können weiterverarbeitet werden durch die Verfahren beschrieben in den Schemata I und III, um die Endprodukte zu ergeben.
  • Eine bevorzugte Ausführung ist in Schema V dargestellt. Die Verbindung 23, worin R eine Carboxy-Schutzgruppe ist, wird mit einem 2-Chlorethylisocyanat zur Reaktion gebracht, um den Harnstoff 24 zu ergeben. Die Verbindung 24 wird mit der Verbindung 25 in einem Lösungsmittel wie z. B. DMSO in Anwesenheit von einer nicht-nukleophilen Base wie z. B. Diisopropylethylamin zur Reaktion gebracht, um das ringgeschlossene gekoppelte Produkt 27 zu ergeben.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführung ist dargestellt in Schema VI. Das aromatische carboxygeschützte Amin 28 wird mit Triphosgen zur Reaktion gebracht, um das Isocyanat 29 zu ergeben. Das Isocyanat wird mit dem Amin 30 zur Reaktion gebracht, das durch das Verfahren beschrieben in Schema I oder II hergestellt wurde, um Ringschluß und Kopplung in einem Schritt zu bewirken, um die Verbindung 31 zu ergeben. SCHEMA I SCHEMA II SCHEMA III SCHEMA IV SCHEMA IV FORTSETZUNG SCHEMA V SCHEMA VI
  • Das zuvor genannte kann besser verstanden werden durch Bezug auf die folgenden Beispiele, die der Illustration dienen und den Schutzumfang des erfinderischen Gedankens nicht beeinträchtigen sollen.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet: BH&sub3; DMS für Borandimethylsulfidkomplex, DMF für Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid, Et&sub3;N für Triethylamin, Et&sub2;O für Diethylether, EtOAc für Ethylacetat, EtOH für Ethanol, KOtBu für Kalium tert- Butoxid, LDA für Lithiumdiisopropylamid, MeOH für Methanol, NaOEt für Natriumethoxid, iPrOH für Isopropylalkohol und THF für Tetrahydrofuran.
    • Beispiel 1 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]]- harnstoff (0,625 g, 2,00 mmol), hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Eur. J. Med. Chem., 28: 499-504 (1993), cis-6- Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,503 g, 2,1 mmol), hergestellt durch die Verfahren, beschrieben in dem United States Patent Nr. 4,618,683, das hierin durch Bezugnahme inhaltlich eingebunden ist, und Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2,0 mmol) wurden in 1 ml DMSO vereinigt und über 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und mehrere ml EtOH wurden hinzugefügt. Das kristalline Produkt wurde gesammelt und umgewandelt in sein HCl-Salz und aus MeOH rekristallisiert, um 312 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 255ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.45 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 2.10 - 2.80 (m, 6H), 3.10 - 3.45 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.04 (t, 2H), 6.73 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.63 (t, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 12.50 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.75 H&sub2;O: C, 60.35: H, 5.41; N, 8.68.
  • Gef.: C, 60.36; H, 5.43; N, 8.39.
    • Beispiel 2 3-[2-(trans-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]iscindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]- harnstoff (0,48 g, 1,48 mmol) und trans-9-Methoxy- 2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydro-benz[e]isoindol (0,30 g, 1,48 mmol) hergestellt durch die Verfahren beschrieben in dem United States Patent Nr. 5,049,564, das hierin durch Bezugnahme inhaltlich eingebunden ist, wurden mittels den Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, zur Reaktion gebracht, um 0,248 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 250ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;) &delta; 1.60 (m, 1H), 1.85-2.45 (m, 2H), 2.65 - 3.70 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 10.50 (br s, 1H), 12.68 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;.
  • Anal. ber, für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S: C, 62.44; H, 5.41; N, 8.68. Gef.: C, 62.18; H, 5.66; N, 8.63.
    • Beispiel 3 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzofuro[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-ethoxycarbonyl)benzofuranyl]]- harnstoff (390mg, 1,65 mmol) und cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (497 mg, 1,60 mmol) wurden durch die Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, zur Reaktion gebracht, um 0,291; der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 252ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.50 - 3.15 (m, 6H), 3.40 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.42 (t, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e m/e 432 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4; · 0.5 H&sub2;O: C, 62.95; H, 5.70; N, 8.81. Gef.: C, 62.84; H, 5.44; N, 8.82.
    • Beispiel 4 3-[3-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)propyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(3-Chlorpropyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]]- harnstoff (0,613 g, 1,80 mmol) und cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,369; , 1,82 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um 0,100 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 183-6ºC. ¹HNMR (300 MHz. CD&sub3;OD) &delta; 1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.70 - 3.40 (m, 6H), 3.55 - 4.10 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.18 (t, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S, C, 62.70; H, 5.66; N, 8.43, Gef.: C, 62.39; H, 5.36; N, 8.46.
    • Beispiel 5 3-[2-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]]- Harnstoff (0,41 g, 1,25 mmol) und cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,33 g, 1,37 mmol), hergestellt wie in dem United States Patent Nr. 5,049,564 beschrieben, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, wurden durch die Verfahren, beschrieben in Beispiel 1, zur Reaktion gebracht, um 0,170 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 214-16ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz. CD&sub3;OD) &delta; 1.73 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.78 (m, 4H), 3.00-4.40 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.43 (t, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.5 H&sub2;O: C, 60.90; H, 5.51; N, 8.52. Gef.: C, 61.07; H, 5.27; N, 8.52.
    • Beispiel 6 3-[3-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)propyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(3-Chloropropyl)-N'-[3-[(2- methoxycarbonyl)benzothienyl]]-Harnstoff (0,43 g, 1,25 mmol) und cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,33 g, 1,37 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht, um 0,122 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 203-5ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) d 1.73 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 2.87 (in, 4H), 2.95 - 4.15 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.18 (1, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;N&sub3;O&sub3;S · 0.25 H&sub2;O: C, 62.14; H, 5.71; N, 8.36.
  • Gef.: C, 61.95; H, 6.01; N, 8.30.
    • Beispiel 7 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-5,6,7,8- tetrahydrobenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 2-Amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen (2,25 g, 10 mmol) hergestellt durch das Verfahren von Gewald, et al., Chem. Ber., 99 : 94 (1966), wurde mit 2-Chloroethylisocyanat (0,95ml, llmmol) in rückflußkochendem Toluol 3 Stunden behandelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 3,5 g des Harnstoffproduktes zu ergeben. Der resultierende Harnstoff (0,64g, 1,91 mmol) und cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,30 g, 1,47 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 1 behandelt. Das resultierende rohe Produkt wurde in EtOH mit etwa 1 Äquivalent NaOEt unter Rückfluß 1 Stunde lang behandelt. Nach chromatographischer Reinigung durch Elution mit 5 : 95 EtOH-EtOAc wurde das Produkt (0,16 g) in sein HCl-Salz umgewandelt. Smp. 205-207ºC. ¹HNMR (300 MHz. CD&sub3;Cl&sub3;) &delta; 1.47-1.63 (m, 1H), 1.70-1,88 (m, 5H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.53-2.62 (m, 3H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.53 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (q, 2H). 4.17-4.23 (m, 1H), 4.26-4.37 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.76 (d, 1H). 7.11 (t, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 452 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S HCl · 0.5 H&sub2;O: C, 60.49: H, 6.49: N, 8.45 Gef.: C, 60.20; H, 5.65; N, 8.05.
    • Beispiel 8 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 8A 5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-carbonsäuremethylester
  • 5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-carbonsäure (100 g, 490 mmol) wurde in 800 ml Methanol und 20 ml von 96%igen H&sub2;SO&sub4; gelöst und unter Rückfluß über 18 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde dann gekühlt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 100 ml eingedampft und dann auf Eis abgelöscht. Die wässerige Mischung wurde mit Diethylether (3 · 100 ml)extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser, 5%igem wässerigen NaHCO&sub3;, Sole gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft, um 101 g (94%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz. CD&sub3;Cl&sub3;) &delta; 2.36 (m, 2H), 2.78 (t, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.82 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.40 (t, 1H).
    • Beispiel 8B 5-Methoxy-2-cyano-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1- carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 1100 ml 0,5 M LiCN (550 mmol) in DMF und Essigsäure (27,7 ml, 483 mmol) wurde hergestellt. Das Produkt das aus Beispiel 8A entsteht (101 g, 0,460 mmol) wurde in 100 ml DMF aufgelöst und über 15 Minuten zu der obigen Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 25ºC über 3,5 Stunden gerührt und dann auf Eis/H&sub2;O (5000 ml) gegossen. Die wässerige Lösung wurde mit Diethylether (3 · 500 ml)extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit H&sub2;O und Sole gewaschen, getrocknet, (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft, um 103,4g (92%) eines hellgelben Öles als eine Mischung von cis- und trans-Isomeren des gewünschten Produktes zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz. CD&sub3;Cl&sub3;) &delta; 2.00-2.38 (m, 2H), 2.50 - 3.10 (m, 2H), 3.30 - 3.52 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.27 (m, 1H).
    • Beispiel 8C 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaohthalen-1,2-dicarbonsäure
  • Der Nitrilester, der aus Beispiel 8B resultiert (103 g, 422 mmol), wurde in 700 ml Ethanol und 700 ml 45%igem wässerigen KOH gelöst und die Reaktion wurde am Rückflußkühler über 10 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit 1,5 kg Eis verdünnt und auf pH 1 mit konzentrierter wässeriger HCl angesäuert. Das enstehende Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit H&sub2;O (3 · 200 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 65,3 g (62%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 200-201ºC. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.85 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.05 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
    • Beispiel 8D 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,2-dicarbonsäureanhydrid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 8C resultiert (65,3 g, 260 mmol), wurde in Acetanhydrid (400 ml) gelöst und über 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Feststoff wurde mit 1 : 1 Hexan : Diethylether verrieben und dann gesammelt und getrocknet, um 48,9 g (81%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 138-140ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.97 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (t, 1H).
    • Beispiel 8E (3aR,9bR)-6-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol-1,3-dion und (3aS,9bS)-6-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol-1,3-dion
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 8D resultiert (48,8 g, 210 mmol), wurde mit (S)-(-)-&alpha;-Methylbenzylamin (28,1 g, 0,230 mmol) in Xylen (200 ml) vereinigt und die Reaktion wurde unter Rückfluß erhitzt mit Wasserentfernung (Dean Stark Falle) bis die theoretische Menge Wasser entfernt war. Die Reaktion wurde dann abgekühlt und mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit 5%iger wässeriger HCl, 5%igen wässerigen NaHCO&sub3; und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der entstehende ölige Feststoff wurde mit Diethylether verrieben und die entstehende kristalline Titelverbindung wurde gesammelt (28,14g, 81%) des (3aR,9bR) Produktes
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.75 (d, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.95 (d, 1H), 5.49 (q, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 - 7.45 (m, 7H).
  • Von der Ausgangsflüssigkeit wurde bei Kühlen eine zweite Ausbeute gesammelt (16,8 g, 48%) und diese war nachweislich das (3aS,9bS) Produkt. Smp. 101-103ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.78 (d, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.98 (d, 1H), 5.48 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.17- 7.42 (m, 7H).
    • Beispiel 8F (3aS,9bS)-6-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die (3aS,9bS) Verbindung, die aus Beispiel 8E resultiert (8,0 g, 23,8 mmol) wurde in THF gelöst und über 5 Minuten eine 1,0 M Lösung von BH&sub3; in THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25ºC abgekühlt. Methanol wurde vorsichtig hinzugefügt und, nachdem die Entwicklung von H&sub2; aufgehört hatte, wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Das entstehende Öl wurde in 2 : 1 Methanol:Isopropylalkohol gesättigt mit HCl (g) gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, der entstehende Feststoff wurde mit 1 : 1 Ethanol : Diethylether verrieben und die Titelverbindung (7,2 g, 88%) wurde durch Filtration als ein weißer Feststoff gesammelt.
  • ¹HNMR(freie Base) (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.38 (d, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 2.02 (t, 1H), 2.18 (dd, 1H), 2.50 - 2.72 (m, 3H), 2.99 (t, 1H), 3.18 (q, 1H), 3.30 - 3.48 (m, 2H), 3.80 (s, 3H, 6.62 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
    • Beispiel 8G (3aS,9bS)-5-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 8F resultierte (5,7 g, 16,6 mmol), wurde in Methanol aufgelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 4 Atmosphären Wasserstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (3,10 g, 78%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 222-225ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), [&alpha;]D²&sup5; = 22.2 (c = 1.265, MeOH, freie Base).
    • Beispiel 8H 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]]- Harnstoff (1,50 g, 4,57 mmol) und die freie Base der Verbindung, die aus Beispiel 8G resultiert (0,450 g, 1,85 mmol), wurden mit den Verfahren beschrieben in Beispiel 1 behandelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 250ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60- 1.77 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.27- 3.50 (m, 2H), 3.58-3.73 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.93-4.19 (m, 2H), 4.43 (t, 2H), 6.81 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.19 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S · HCl: C, 62.04; H, 5.41; N, 8.68. Gef.: C, 61.96; H, 5.28; N, 8.46.
    • Beispiel 9 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 9A (3aR,9bR)-6-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die (3aR,9bR) Verbindung, die aus Beispiel 8B resultiert (28,0 g, 83,5 mmol), wurde in THF (100 ml) aufgelöst und über 5 Minuten zu einer 1,0 M Lösung von BH&sub3; in THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25ºC abgekühlt. Vorsichtig wurde Methanol (100 ml) hinzugefügt und nachdem die Bildung von H&sub2; aufgehört hatte, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Das resultierende Öl wurde in 2 : 1 Methanol/Isopropylalkohol gesättigt mit HCl (g) gelöst und die entstehende Lösung wurde unter Rückfluß über 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff wurde mit 1 : 1 Ethanol : Diethylether verrieben und die Titelverbindung (25,8 g, 90%) wurde durch Filtration gesammelt. Smp. 229-231ºC.
  • ¹HNMR(freie Base)(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.38 (d, 3H), 1.49 (m, 1H), (m, 1H), 2.07 (dd, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.40 - 2.72 (m, 3H), 2.97 (dd, 1H), 3.21 (q, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.19-7.38 (m, 5H).
    • Beispiel 9B (3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 9A resultiert (25,7 g, 74,7 mmol), wurde in Methanol (700 ml) gelöst und 10% Pd/C (5,9 g) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 4 Atmosphären von Wasserstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft, um 15,9 g (89%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 223 225ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.78 (d, 1H), (d, 1H), 7.16 (t, 1H), [&alpha;]D²&sup0; = -22.0º (c = 1.39. MeOH, freie Base).
    • Beispiel 9C (3aR,9bR)-2-Cyanomethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 9B resultiert (2,39 g, 10,0 mmol), wurde in H&sub2;O aufgelöst, mit wässeriger NaOH Lösung auf einen pH von 12 basisch gestellt und 3x mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um 1,96 g (9,64 mmol) der freien Base zu ergeben. Zu der freien Base, die in CH&sub3;CN (10 ml) und Diisopropylethylamin (5 ml) aufgelöst war, wurden 0,67 ml (10,6 mmol) Chloroacetonitril hinzugefügt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang auf 70ºC erhitzt, in 5%igem NaHCO&sub3; abgelöscht und mit Ethylacetat (2x) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2x) und Sole (1x) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um 2,20 g der Titelverbindung als einen überweißen Feststoff (90,5%) zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.48 (q, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.12 (t, 1H).
    • Beispiel 9D (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • LiAlH&sub4; (0,82 g, 21,5 mmol) wurde in THF (30 ml) suspendiert und auf 0ºC gekühlt. Die Verbindung, die aus Beispiel 9C resultiert (0,80 g, 3,30 mmol), wurde in THF (5ml) aufgelöst and tropfenweise zu der obigen LiAlH&sub4; Lösung hinzugefügt. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt, abgelöscht durch den Zusatz von H&sub2;O (0,8 ml), 15%iger NaOH (0,8 ml) und H&sub2;O (2,4 ml), durch Celit gefiltert, indem mit mehreren heißen Teilen von THF gewaschen wurde, und das Lösungsmittel verdampft, um die Titelverbindung (0,75 g, 93%) als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.50 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3,28 (t, 1H, 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
    • Beispiel 9E 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxy-benzothiophen (2,21 g, 10 mmol) und Triphosgen (0,988 g, 3,33 mmol) wurden in 40 ml Toluen vereinigt und unter Rückfluß über 3 Stunden erhitzt, und das Lösungsmittel wurde dann verdampft, um 2,45 g des Isocyanats als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,24g, 1,0 mmol) und 0,260 g (1,1 mmol) des Isocyanats wurden in 10 ml Toluen vereinigt und unter Rückfluß über 3 Stunden erhitzt. Das Produkt wurde dann verteilt zwischen 5%igen NaHCO&sub3; und heißem Ethylacetat und die organische Phase wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft. Das entstehende Produkt wurde in sein HCl-Salz umgewandelt und aus Ethanol-Ether rekristallisiert, um 0,28 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 250ºC. (dec.)
  • ¹HNMR (500 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.62-1.71 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.76- 2.88 (m, 1H), 3.13-3.51 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.84-4.19 (m, 2H), 4.42 (dt, 2H), 6.80 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S HCl · H&sub2;O: C, 59.81; H, 5.62; N, 8.37. Gef.: C. 60.12; H, 5,58; N, 8.20.
    • Beispiel 10 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • N-(2-Chlorethyl)-N'-[3-[(2-methoxycarbonyl)benzothienyl]]- Harnstoff (0,40 g, 1,22 mmol) und trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol (0,24g, 1,2 mmol) wurden mit den Verfahren behandelt, die in Beispiel 1 beschrieben sind, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,064g, 11%) zu ergeben. Smp. > 250ºC auf einer Probe rekristallisiert aus MeOH- DMF/Et&sub2;O.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.67 (br. s, 1H), 10.27 (br, s, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.17 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.66 (m, 1H), 4.32 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.25 H&sub2;O: C, 61.46: H, 5.46; N, 8.60.
  • Gef.: C, 61.24; H, 5.58; N, 8.48.
    • Beispiel 11 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 1 als ihre freie Base (0,150 g, 0,33 mmol) resultierte, aufgelöst in DMF (10 ml), wurde 60%iges NaH (0,020 g, 0,50 mmol) hinzugefügt. Nachdem die Entwicklung von H&sub2; aufgehört hatte, wurde Methyljodid (0,021 ml, 0,33 mmol), hinzugefügt. Nach 18 Stunden bei 25ºC wurde das Produkt isoliert und durch Säulenchromatographie bei Elution mit 100%igem EtOAc gereinigt. Die Umwandlung des Produktes zu seinem HCl-Salz lieferte (0,029 g, 17%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Smp. 230ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 834 (d, 1H, J = 1 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.62 (m, 2H), 7.18 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.81 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.67 (m, 1H). MS
  • (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S · H&sub2;O: C, 60.51H, 5.85 N, 8.14. Gef.: C, 60.36; H, 5.56; N, 7.97.
    • Beispiel 12 3-[4-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 12A cis-6-Methoxy-(2-(4-aminobutyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 14B resultiert (1,89 g, 5,0 mmol), wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 15A behandelt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (1,20 g, 85%) zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.40 - 1.85 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.40 - 2.68 (m, 5H), 2.71 (t, 2H), 3.23 - 3.5 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
    • Beispiel 12B 3-[4-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 12A (0,24g, 0,87 mmol) resultiert, wurde durch die Verfahren behandelt, die in Beispiel 9E beschrieben sind, um die Titelverbindung (0,28 g, 67%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 173-175ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) von der freien Base &delta; 1.36-1.52 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 3H), 2.05 (t, 1H), 2.11 (dd, 1H), 2.34-2.62 (m, 5H), 3.06 (t, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.26 (q, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 6.71 (t, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.63 (dt, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 476 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S · HCl · H&sub2;O: C, 61.18; H, 6.08: N, 7.93. Gef.: C, 61.03: H, 5.76; N, 7.69.
    • Beispiel 13 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[2,3-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 2-Amino-3-carboethoxybenzothiophen, hergestellt unter Verwendung des Verfahrens beschrieben in Chemische Berichte, 101 : 1933 (1968) wurde mit 2-Chlorethylisocyanat gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 1, behandelt. Der entstehende Harnstoff (0,28 g, 1,1 mmol) und cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydro-benz[e]isoindol (0,22 g, 0,8 mmol) und 0,4 ml Diisopropylethylamin in DMSO (1 ml) wurden auf 100ºC über 1,5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktion wurde in H&sub2;O abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und konzentriert in vacuo, was zu einem Harnstoffesterzwischenstoff führte, der mit 0,25ml 1,0 M KOtBu in Ethanol (2 ml) unter Rückfluß über 0,5 Stunden behandelt wurde. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie unter Elution mit 95 : 5 Ethylacetat-Ethanol und Umwandlung in sein HCl-Salz, wurde die Titelverbindung (0,15 g, 40%) als ein weißer Feststoff erhalten. Smp. 194-196ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.40-1.56 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 1H), 2.25-2.88 (m, 4H), 3.20-3.54 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 4.06 (c, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;, Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub3;S · HCl · H&sub2;O: C, 59.81; H, 5.62; N, 8.37. Gef.: C, 59.40; H, 5.59; N, 8.22.
    • Beispiel 14 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid Beispiel 14A cis-5-Methoxy-bis-(1,2-hydroxymethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen
  • 5-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-cis-1,2- dicarbonsäurediethylester (37,0 g, 129 mmol), hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in dem US Patent Nr. 5,049,564, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingeschlossen ist, wurde in THF (100 ml) gelöst und über 15 Minuten einer Suspension von LiAlH&sub4; (0,20 g, 241 mmol) in THF (400 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 25ºC über 18 Stunden gerührt und dann durch aufeinanderfolgenden Zusatz von 9,2 ml H&sub2;O, 9,2 ml 15%iger wässriger KOH-Lösung und 29 ml H&sub2;O abgelöscht. Die Reaktion wurde gefiltert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, um die Titelverbindung (22,15 g, 82%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.70 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.02 (br s, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.65 - 3.85 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.12 (t, 1H).
    • Beispiel 14B cis-5-Methoxy-bis-(1,2-hydroxymethyl)-1,2,3,4- tetrahydronanhthalen-1,2-bis-mesylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 14A resultiert (22,2 g, 100 mmol), Triethylamin (84 ml, 600 mmol) und Methylenchlorid (500 ml) wurden vereinigt und auf 0ºC gekühlt. Methansulfonylchlorid (23,3 ml, 300 mmol) wurde über 15 Minuten hinzugefügt und die Reaktion wurde zusätzliche 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in 5%igem wässerigem NaHCO&sub3; abgelöscht und die organische Phase wurde mit einem zusätzlichen Anteil von 5%igem wässerigen NaHCO&sub3; und Sole gewaschen, und dann getrocknet (MgSO&sub4;) und bis zur Trockne eingedampft, mit kaltem Diethylether verrieben und dann durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung (33,5 g, 94%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.65 - 1.95 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.40 (m, 4H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.18 (t, 1H).
    • Beispiel 14C cis-6-Methoxy-(2-(2-aminoethyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 14B resultiert, wurde in Ethylendiamin gelöst und die Reaktion über 3 Stunden auf 65ºC erhitzt. Die Reaktion wurde in 5%iger wässeriger NaOH abgelöscht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, getrocknet, (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.50 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.28 (t, 1H, 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
    • Beispiel 14D 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-aminoindol, hergestellt durch das Verfahren von Unangst, J. Heterocyclic Chem., 20: 495 (1983) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,185 g, 0,85 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert (0,19 g, 0,77 mmol), wurden in Toluen vereinigt und unter Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Das resultierende Produkt wurde durch Filtration gesammelt und in 15 ml EtOH und 5 ml THF gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,58 ml 1,0 M KOtBu in THF hinzugefügt und die Mischung wurde unter Rückfluß über 45 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und in sein HCl-Salz umgewandelt, um die Titelverbindung (0,12 g, 61%) zu ergeben. Smp. > 250ºC (dec.).
  • ¹HNMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.52-1.66 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 3H), 3.64-3.86 (m, 1H), 3.77 (s mit Seitenpeak, 3H), 4.02 - 4.34 (m, 4H), 6.72-6.86 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.96 (t, 1H), 9.91 und 10.27 (bs und bs. 1H), 11.81 und 12.10 (d und d, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 431 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; ·HCl · 0.5 H&sub2;O: C. 63.22: H, 5.73: N, 11.80. Gef.: C. 63.45; H, 5.65: N, 11.88.
    • Beispiel 15 3-[4-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 15A cis-9-Methoxy-(2-(4-aminobutyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • cis-8-Methoxy-bis-(1,2-hydroxymethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1,2-bis Mesylat (3,78 g, 10 mmol), hergestellt durch die Verfahren beschrieben in dem US Patent Nr. 5,049,564, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingeschlossen ist, wurde in 1,4-Diaminobutan (30 ml) gelöst, und die Reaktion wurde über 3 Stunden auf 65ºC erhitzt. Die Reaktion wurde in 5%igem wässerigen NaOH abgelöscht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen getocknet (K&sub2;CO&sub3;) und eingedampft, um die Titelverbindung (2,44 g, 89%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.40 - 1.60 (m, 4H), 1.68 (q, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.50 - 2.67 (m, 3H), 2.70 (t, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.60 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.08 (t, 1H).
    • Beispiel 15B 3-[4-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 15A resultiert (0,24g 0,87 mmol), wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,28 g, 68%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 186-189ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.70 (m, 6H), 2.40 - 2.80 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.10 - 3.70 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.50 (br s, 1H), 12.54 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 476 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.5 H&sub2;O: C, 62.24; H, 6.00; N, 8.06. Gef.: C, 62.22; H, 6.24; N, 7.83.
    • Beispiel 16 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 16A (3aR,9bR)-9-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • cis-8-Methoxy-bis-(1,2-hydroxymethyl)-1,2,3,4- tetrahydronaphthalen-1,2-bis Mesylat (12,08 g, 31,9 mmol), hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in US Patent Nr. 5,049,564, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, wurde in (S)-(-)-&alpha;-Methylbenzylamin (60 ml) gelöst und die Reaktion wurde über 20 Stunden auf 70ºC erhitzt. Überschüssiges Amin wurde in vacuo entfernt und das Produkt wurde verteilt zwischen Diethylether und 5%iger wässeriger NaOH Lösung. Die organische Phase wurde konzentriert und durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20%igem Diethylether in Hexanen gereinigt, um die Titelverbindung (3,4 g, 69%) als das erste Elutionsprodukt zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.37 (d, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.30 (m, 5H).
    • Beispiel 16B (3aR,9bR)-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 16A als ihr HCl-Salz (2,2 g, 6,4 mmol) resultiert, wurde In Methanol (150 ml) gelöst und 10% Pd/C (0,44 g) wurde hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 4 Atmosphären Wasserstoff über 24 Stunden hydriert, gefiltert und das Lösungsmittel abgedampft. Das Produkt wurde aus Ethanol : Diethylether rekristallisiert, um die Titelverbindung (1,4g, 91%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz CD&sub3;OD) &delta; 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.93 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.15 (t, 1H).
    • Beispiel 16C (3aR,9bR)-2-Cyanomethyl-9-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 16B resultiert (1,40 g, 5,8 mmol), wurde durch die Verfahren beschrieben in 9C behandelt, um die Titelverbindung (1,33 g, 95%) als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.75 (q, 4H), 2.43 (t, 1H), 2.50 - 2.80 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.58 (q, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.10 (t, 1H).
    • Beispiel 16D 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 16C resultiert, wird durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9D reduziert, um die Aminoethylverbindung zu ergeben. Diese Verbindung (0,25 g, 1,02 mmol) und 2-Carbomethoxy-benzothiophen-3-isocyanat (0,30 g, 1,2 mmol), hergestellt durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E, wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,37 g, 75%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 213ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.70 (br, s, 1H), 10.00 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.16 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.76 (m, 1H), 4.28 (m, 3H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O3S · 1.5 H&sub2;O: C, 58.75 H, 5.71 N, 8.22, Gef.: C. 58.60; H, 5.70; N, 8.06.
    • Beispiel 17 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid Beispiel 17A trans-2-Cyanomethyl-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol (1,50 g, 7,4 mmol) hergestellt durch die Verfahren beschrieben in dem US Patent Nr. 4,618,683, das durch Bezugnahme hierin inhaltlich eingebunden ist, wurde durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9C behandelt, um die Titelverbindung (1,0 g, 56%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.62 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.87 - 3.03 (m, 3H), 3.08 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.72 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.12 (d, 1H).
    • Beispiel 17B trans-2-Aminoethyl-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Dihydrochlorid
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 17A resultiert (1,0 g, 4,1 mmol), aufgelöst in THF (10 ml), wurde 1,0 M BH&sub3; THF hinzugefügt. Die Reaktion wurde über 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Methanol (5 ml) abgelöscht. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der erhaltene Rückstand wurde in 2 : 1 Methanol-Isopropanol, gesättigt mit HCl (g), aufgelöst. Diese Mischung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, eingedampft, mit Ethylacetat verrieben und gefiltert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (1,19 g, 91%) zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.7 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.85 - 3.25 (m, 4H), 3.45 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.16 (t, 1H).
    • Beispiel 17C 3-2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-aminoindol, hergestellt durch das Verfahren von Unangst, J. Heterocyclic Chem., 20: 495 (1983), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 92 behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,31 g, 1,3 mmol) und das Produkt, das aus Beispiel 17B (0,23 g, 1,0 mmol) resultiert, wurden in Toluen vereinigt und über 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das entstehende Produkt wurde durch Filtration gesammelt und in 15 ml EtOH und 5 ml THF gelöst. Zu der Lösung wurden 0,58 ml 1,0 M KOtBu in THF hinzugefügt und über 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt durch Filtration gesammelt und in sein HCl-Salz umgewandelt, um die Titelverbindung (0,125 g, 47%) zu ergeben. Smp. > 270ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.10 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 10.10 (br, s, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.41 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 433 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 431 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;ClN&sub4;O&sub3; · 0.5 H&sub2;O: C, 63.08; H,5.92; N, 11.66. Gef.: C, 62.92; H, 5.79; N, 11.60.
    • Beispiel 18 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzofuro[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-aminobenzofuran, hergestellt durch das Verfahren von Unangst, J. Heterocyclic Chem., 20: 495 (1983), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,319 g, 1,00 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 19B resultiert (0,25 g, 1,00 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,175 g, 59%) zu ergeben. Smp. 265ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.52 (br, s, 1H), 10.35 (br, s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.8 H), 7.79 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 7.3. 1.5 H), 7.48 (m, 1H), 7.16 (t, 1H, 7.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64 (m, 1H), 4.30 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 432 (M + H)&spplus;.
  • Anal. ber. fur C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub4; · H&sub2;O: C, 62.36 H, 5.75 N, N, 8.72. Gef.: C, 62,36; H, 5.46; N, 8.60.
    • Beispiel 19 3-[2-((3aS,9bS)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 19A (3aS,9bs)-9-Methoxy-((S)-&alpha;-methylbenzyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Weitere Elution der Säulenchromatographie beschrieben in Beispiel 16A ergab die Titelverbindung (2,7 g, 55%) als das zweite Produkt der Elution.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.38 (d, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 2.26 (dd, 1H), 2.50 - 2.75 (m, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 3H), 3,56 (q, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.07 (c, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 5H).
    • Beispiel 19B (3aS,9bS)-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 19A resultiert, wurde durch die Verfahren, beschrieben in Beispiel 18B, behandelt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD)&delta; 1.60 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.93 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.15 (t, 1H).
    • Beispiel 19C (3aS,9bS)-2-Cyanomethyl-9-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 19B (0,65 g, 2,7 mmol) resultiert, wurde durch die Verfahren, beschrieben in Beispiel 9C, behandelt, um die Titelverbindung (0,36 g, 55%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.75 (q, 4H), 2.43 (t, 1H), 2.50 - 2.80 (m, 4H), 3.11 (m, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.58 (q, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.10 (t, 1H).
    • Beispiel 19D (3aS,9bS)-2-Aminoethyl-9-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexyhydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 19C resultiert (0,36 g, 1,5 mmol), wurde durch die Verfahren, beschrieben in Beispiel 9D, behandelt, um die Titelverbindung (0,25 g, 70%) als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.30 (br s, 2H), 1.70 (m, 2H),, 2.06 (t, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.48 - 2.75 (m, 5H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (dd, 1H), 3,38 (t, 1H), 3.57 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.08 (t, 1H).
    • Beispiel 19E 3-[2-((3aS,9bS)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 19D resultiert (0,23 g, 1,0 mmol), wurde durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um 0,27 g (70%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 213-15ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.75 (m, 2H), 2.58 - 2.92 (m, 4H), 3.00 - 3.85 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.90 - 4.45 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.90 (br s, 1H), 12.70 1H), 1H), (DCI/NH&sub3;) m/e 448 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub3;O&sub3;S · 2 H&sub2;O: C, 57.74; H, 5.81: N, 8.08. Gef.: C, 57.95; H, 5.50; N, 7.98.
    • Beispiel 20 3-[2-(cis-6-Hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrobromid
  • Zu der Verbindung, die aus Beispiel 1 resultiert (0,112 g, 0,25 mmol), suspendiert in CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) und auf -70ºC gekühlt, wurde BBr&sub3; (0,10 ml, 1,0 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 3 Stunden auf 25ºC erwärmt, auf -70ºC abgekühlt durch den Zusatz von 2 ml MeOH abgelöscht. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde das Produkt aus MeOH-Diethylether rekristallisiert um die Titelverbindung (0,105 g, 85%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 255ºC. ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.42 - 1.90 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 2H), 2.60 - 2.80 (m, 2H), 2.90 - 3.75 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 4.00 - 4.39 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 7.62 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8.22 4, (d, 1H), 9.40 (s, 1H), (br s, 1H), 12.70 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 434 (M + H)&spplus;, Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O&sub3;S · 0.25 H&sub2;O: C, 55,54; H, 4.75; N, 8.09. Gef.: C. 55.25; H, 4.84; N,
    • Beispiel 21 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[g]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 2-Amino-3-carbethoxynaphthalen wurde behandelt mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen. Das resultierende Isocyanat (0,41 g, 1,5 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert, (0,3%, 1,2 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,11 g, 53%) als eirieri weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 258-259ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 8.75 (d, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.4-3.78 (m, 5H), 3.05 (m, 1H), 2.62-2.85 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 442 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3; · HCl · 1.5 H&sub2;O: C, 64.22: H, 6.19; N, 8.32. Gef.: C, 63.88; H, 6.07; N, 8.14.
    • Beispiel 22 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6,7,8,9- tetrahydro[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 2-Amino-3-carboethoxy-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiophen wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,28 g, 1,2 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert (0,25 g , 1,0 mmol), wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,04 g, 8,5%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 188- 190ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.53 - 1.66 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 5H), 2.48-2.63 (m, 3H), 2.69-2.85 (m, 6H), 3.22-3.69 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.97-4.16 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 6.73 (t, 2H), 7.14 (t, 1H), 8.18 (bs, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 452 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;S · HCl · H&sub2;O C, 59.34; H, 6.37; N, 8,30. Gef.: C, 59.11; H, 5.98; N, 7.87.
    • Beispiel 23 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24 : 85 (1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,26; , 1,1 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert (0,25 g, 1,0 mmol), wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 19E behandelt, um die Titelverbindung (0,134 g, 28%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 209-212ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.61 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.30 - 3.12 (m, 4H), 3.15 - 3.90 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.95 - 4.20 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 8.80 (m, 2H), 10.50 (br s, 1H), 12.83 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub3;S · H&sub2;O C, 57,31; H, 5.41: N, 11.14, Gef.: C. 57.08: H, 5.3.4; N, 10.81.
    • Beispiel 24 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid Beispiel 24A (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-9-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 16C resultiert (1,30 g, 5,3 mmol), wurde durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9D behandelt, um die Titelverbindung (1,21 g, 92%) als ein farbloses Öl zu ergeben. ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.30 (br s, 2H), 1,70 (m, 2H), 2.06 (t, 1H), 2.28 (dd, 1H), 2.48 - 2.75 (m, 5H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (dd, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.57 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.08 (t, 1H).
    • Beispiel 24B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(3H,5H)- dion Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-aminoindol, hergestellt durch das Verfahren von Unangst, J. Heterocyclic Chem., 20: 495 (1983) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,23 g, 1,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 24A resultiert (0,20 g, 0,8 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,07 g, 36%) zu ergeben. Smp. 233ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.12 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.76 (m, 1H), 4,29 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 1,74 (m, 2H). MS(DCI/NH&sub3;) m/e 431 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClN&sub4;O&sub3; · H&sub2;O: C, 62.04 H, 5.83 N, 11.57. Gef.: C, 61.93: H, 5.83: N, 11.41.
    • Beispiel 25 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 1-Amino-2-carbomethoxynaphthalen, hergestellt durch das Verfahren von Zhang, et al., Heterocycles, 36: 2229 (1993), wurde mit 0,33 äquivalenten Triphosgen durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,27 g, 1,2 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert (0,25 g, 1,0 mmol), wurden durch die Verfahren besschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,17 g, 38%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 250ºC (dec).
  • ¹HNMR (300 MHz. DMSO-d&sub6;) &delta; 8.9 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.64-7.81 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 6.71-6.9 (m, 2H), 4.22 - 4.41 (m, 2H), 4.0 - 4.22 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38-3.72 (m, 4H), 2.98- 3.15 (m, 1H), 2.6-2.82 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.72 - 4.88 (m, 1H), 1.55 - 1.7 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 442 (M + H)&spplus;. Anal, ber, für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3; · HCl · 0.5 H&sub2;O: C, 66.59; H, 6.00; N, 8.63. Gef.: C, 66.39; H, 5.87; N, 8.57.
    • Beispiel 26 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-aminoindol, hergestellt durch das Verfahren von Unangst, J. Heterocyclic Chem., 20: 495 (1983), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,50 g, 2,4 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,55 g, 2,2 mmol), wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,60 g, 82%) zu ergeben. Smp. 284-287ºC (dec.).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.53-1.68 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 2.61-2.79 (m, 2H), 2.94-3.09 (m, 1H), 3.42-3.49 (m, 3H), 3.63-3.88 (m, 1H), 3.78 (s (mit kleinem seitenpeak)n 3H), 4.01- 4.12 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.08- 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.97 (dd, 1H), 9.88 und 10.22 (bs und bs, 1H), 11.81 und 12.11 (d und d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 431 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; · HCl · 1,25 H&sub2;O: C, 61.35; H, 6.07; N, 11.45. Gef.: C, 61.26; H, 5.71; N. 11.48.
    • Beispiel 27 3-(2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxyfuro[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,79 g, 3,6 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 14C resultiert (0,74 g, 3,0 mmol), wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,515 g, 37%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 260ºC
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.64 (br, s, 1H), 10.41 (m, 1H), 8.64 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 7.9. 5.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.26 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 433 (M + H)&spplus;. Anal. ber, für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub4; · 0.5 H&sub2;O: C, 60.31 H, 5.48; N, 11.72. Gef.: C, 60.04; H, 5.49; N, 11.53.
    • Beispiel 28 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on Dihydrochlorid Beispiel 28A Cis-6-Methoxy-2(2-Chloroethyl)-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol (2,0 g, 8,3 mmol) in DMF (25ml) wurde K&sub2;CO&sub3; (2,52 g, 18,3 mmol) und 1-Brom-2-Chlorethan (0,83 ml, 10,0 mmol) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde mit HCl gesättigtem EtOH auf einen pH von 2,0 eingestellt gefolgt von dem Zusatz von Et&sub2;O, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Titelverbindung wurde filtriert und aus EtOH-Et&sub2;O rekristallisiert, um das Produkt als einen weißen Feststoff (2,0 g, 79%) zu ergeben.
    • Beispiel 28B 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on Dihydrochlorid
  • Zu Benzothieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-an (0,6 g, 3,0 mmol) hergestellt gemäß dem Verfahren von J.R. Beck und J.A. Yahner, J. Org. Chem., 2450 (1973), und der Verbindung die aus Beispiel 28 resultiert (1,08 g, 3,6 mmol) in DMF (12 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von KOH (0,35 g) in 2,5ml H&sub2;O hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit H&sub2;O gewaschen, um einen gummiartigen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gefolgt von Sole gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo aufkonzentriert, um einen gummiartigen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in MeOH gelöst und filtriert. Das Methanolfiltrat wurde zu einem Öl konzentriert und durch Blitzsäulenchromatographie unter Elution mit 10 : 90 EtOH-EtOAc gereinigt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Methanol aufgelöst, gefiltert und das Filtrat konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Et&sub2;O gelöst und mit einer Lösung von HCl(g), gelöst in Et&sub2;O, behandelt, um die Titelverbindung (0,060 g, 4%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. ~150ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz DMSO-d&sub6;) &delta; 8.72 - 8.70 (d, 1H), 8.34 - 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2H), 7.73- 7.60 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 4.49 - 4.44 (m, 2H), 4.19- 4.16 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 3H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 432 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;S · 0.5 H&sub2;O: C, 57.66; H, 5.45; N, 8.06. Gef.: C, 57.60; H, 5.47; N, 8.22.
    • Beispiel 29 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2-methyl-[1]benzothieno[2,3- d]pyrimidin-4(3H)-on Dihydrochlorid
  • Eine Ethanollösung (absolut, 50 ml) von cis-6-Methoxy-(2-(2- aminoethyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol HCl- Salz (0,59 g, 2,1 mmol), 2-Methyl-4H-[1]benzothieno[3,2- d][1,3]oxazin-4-on (0,5 g, 2,3 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Beck und Yahner, J. Org. Chem. 2450 (1973) und Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) wurden 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde gereinigt durch Blitzsäulenchromatographie unter Elution mit 10 : 90 EtOH-EtCAc, um einen lila gefärbten Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde dann in EtOH gelöst und mit HCl(g), gelöst in Et&sub2;O, behandelt, um die Titelverbindung (0,33 g, 30%) als einen Feststoff zu ergeben. Smp. 195ºC (dec.) auf einer Probe, die aus Ethanol-Ether rekristallisiert wurde.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 8.33 - 8.32 (d, 1H), 8.04-8.01 (d, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (t, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.65 - 4.61 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 - 3.61 (m, 2H), 3.22 - 3.06 (mm, 5H), 2.84 (s, 3H), 2.66 - 2.57 (m, 2H). 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.74 - 1.69 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 446 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;S · 0.5 H&sub2;O: C, 58.59: H, 5.73; N, 7.88, Gef.: C, 58.57; H, 5.74; N, 7.61.
    • Beispiel 30 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2-phenyl-[1]benzothieno[3,2-d]- 4(1H,3H)-on Hydrochlorid
  • Eite Ethanollösung (absolut, 60 ml) von cis-6-Methoxy-(2-(2- aminoethyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol HCl- Salz (0,64 g, 2,3 mmol), 2-Phenyl-4H-[1]benzothien[3,2- d][1,3]oxazin-4-on (0,7 g, 2,5 mmol), hergestellt gemäß dem Verfahren von Beck und Yahner, J. Org. Chem., 2450 (1973), und Triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol) wurden unter Rückfluß für 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der entstehende Rückstand wurde durch Blitzsäulenchromatographie unter Elution mit 60 : 40 Hexan- Ethylacetat gereinigt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in EtOH aufgelöst und mit einer Lösung von HCl(g) in Et&sub2;O behandelt, um die Titelverbindung (0,25 g, 20%) als einen Feststoff zu ergeben. Smp. 165ºC (dec.) (rekristallisiert aus EtOH/Et&sub2;O).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.22 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.77 - 7.60 (m, 7H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.81 (dd, 1H), 6.69 - 6.67 (d, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.47 - 3.24 (m, 3H), 2.78 - 2.27 (m, 7H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 508 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;S · 0.75 H&sub2;O: C, 65.17; H, 5.61; N, 7.355. Gef.: C, 65.08; H, 5.55; N, 7.72.
    • Beispiel 31 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem. 24 : 85 (1987) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,86 g, 3,6 mmol) und die Verbindung die aus Beispiel 9D entsteht (0,75 g, 3,0 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,68 g, 47%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 231ºC (dec.).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.83 (m, 1H), 10.46 (br. s, 1H), 8.82 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.17 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.80 (m, 2H), 4.29 (m, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;ClN&sub4;O&sub3;S · 0.5 H&sub2;O: C, 58.35; H, 5.30; N, 11.34. Gef.: C, 58.14; H, 5.27; N, 11.28.
    • Beispiel 32 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-trifluormethyl[1]benzothieno[2,3- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 6-Trifluormethyl-3-amino-2-ethoxycarbonylbenzothiophen wurde aus 4-Trifluoromethyl-2-nitrobenzonitril und Ethylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von J.R. Beck J. Org. Chem., 3224 (1972) hergestellt. 6-Trifluoromethyl-3- amino-2-ethoxycarbonylbenzothiophen (0,556 g, 1,49 mmol) wurde mit Triphosgen (0,19 g, 0,64 mmol) durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E zur Reaktion gebracht. Das resultierende Isocyanat wurde mit der Verbindung, die aus Beispiel 14C entsteht (1,24 mmol), in Anwesenheit von Et&sub3;N (1,2 Äquivalente, 0,21 ml) in PhCH&sub3; (10 ml) für 18 Stunden unter Rückfluß reagiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und der gesammelte Feststoff wurde zwischen EtOAc und NaHCO&sub3; Lösung verteilt. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc extrahiert (2x). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Die entstehende freie Base wurde in EtOH/EtOAc aufgelöst und ethanolische HCl wurde hinzugefügt. Man ließ die Lösung abkühlen und verrieb mit Et&sub2;O, um die Titelverbindung (0,292 g, 43%) zu ergeben. Smp. > 270ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.82 (br, s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (br, d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (br, d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 516 (M + H)&spplus;.
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;F&sub3;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.3 HCl: C, 55.47; H, 4.53; N, 7.46. Gef.: C, 5.36; H, 4.42; N, 7.39.
    • Beispiel 33 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 33A 3-(N-Methylamino)-2-carboethoxy-benzothiophen
  • 3-Amino-2-carboethoxybenzothiophen (1,11 g, 5 mmol) wurde mit dem Anhydrid der Ameisensäure zur Reaktion gebracht, gefolgt von Reduktion mit BH&sub3; DMS unter Verwendung des Verfahrens beschrieben durch Krishmanurthy in Tetrahedron Lett, 23: 3315-8 (1982), um 0,59 g der Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.39 (t, 3H), 3.41 (d, 3H), 4.33 (q, 2H),7.28 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.18 (d, 1H).
    • Beispiel 33B N-(2-Chlorethyl)-N'-Methyl-N'-(3-(2-carboethoxy-benzthienyl)- Harnstoff
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 33A resultiert (0,55 g, 2,34 mmol), wurde mit 2-Chlorethylisocyanat (0,25 ml, 2,92 mmol) in Toluen (10 ml) vereinigt und für 24 Stunden auf 90ºC erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels und die Reinigung durch Säulenchromatographie lieferte 0,54 g (68%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.
  • ¹H NMR(300 MHz CDCl&sub3;) &delta; 1.40 (t, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.63 (br s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (d, 1H).
    • Beispiel 33C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • (3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol (0,305 g, 1,50 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 33B resultiert (0,50 g, 1,47 mmol), wurden in 2 ml CH&sub3;CN und 1,3 ml Diisopropylethylamin vereinigt und unter Rückfluß für 72 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt. Die freie Base wurde in ihr HCl-Salz umgewandelt und aus Methanol rekristallisiert, um 0,375 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. > 250ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;)&delta; 1.60 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.30 - 3.10 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.20 - 3.90 (m, 4H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.75, (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 2.53 (d, 1H), 10.5 (br s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;S · HCl 1.25 H&sub2;O: C, 59.99; H, 5.90; N, 8.07. Gef.: C, 59.92; H, 6.65; N, 8.18.
    • Beispiel 34 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(3H)-on Dihydrochlorid Beispiel 34A 2-Carboxyethyl-3-(N,N-dimethyl-N'-formamidinyl)thieno[2,3- b]pyridin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt durch das Verfahren von Gupton J.T., Miller J.F., Bryant R.D. Maloney P.R., und Foster B.S., Tetrahedron 43(8): 1747-1752 (1987) aus 2- Carboxyethyl-3-aminothieno[2,3-b]pyridin.
    • Beispiel 34B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(1H,3H)-on Dihydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 34A resultiert (680 mg 2,45 mmol), und (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6-methoxy- 2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol (484 mg, 1,96 mmol) wurden in einer Lösung von 1,4-Dioxan (10 ml) und p -Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg, 1,60 mmol) für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die flüchtigen Anteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, um ein rohes Produkt als einen weißen Feststoff zu ergeben. Die Chromatographie auf Silica unter Elution mit 3%igem EtOH in EtOAc lieferte das Produkt als eine freie Base. Die freie Base wurde in Methylenchlorid gelöst und mit HCl (g) in Et&sub2;O behandelt, um die Titelverbindung (690 mg, 75%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp. 182-184ºC. (auf einer Probe, die aus EtOH-Et&sub2;O rekristallisiert wurde)
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.58 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.40 (m, 1H)m 3.82 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.70 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.55 (dd, J = Hz), 8.80 (dd, J = 3 Hz, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 433 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;SCl&sub2; · 0.5 HCl: C, 55.04; H, 5.10; N, 10.70. Gef.: C, 55.41; H, 5.00; N, 10.30.
    • Beispiel 35 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-9-methyl[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 4-Methyl-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen, hergestellt aus 6-nitro-o-Toluonitril und Ethylthioglykolat durch das Verfahren von J. R. Beck, J. Org. Chem., 3224 (1972), (0,505 g, 2,15 mmol) und Triphosgen (0,234g, 0,79 mmol) in Toluen wurden unter Rückfluß zur Reaktion gebracht, um das Isocyanat zu ergeben. Das resultierende Isocyanat wurde mit (3aR,9bR)-2- Aminoethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol (1,65 mmol) in Anwesenheit von Et&sub3;N (1,2 Äquivalente, 0,28 ml) in Toluen (15ml) für 18 Stunden unter Rückfluß zur Reaktion gebracht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in warmem CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und die Lösung mit gesättigtem wässerigen NaHCO&sub3; (1x) gewaschen. Aus der wässerigen Waschung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1x) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Sole gewaschen (1x), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Die freie Base wurde in EtOH-EtOAc gelöst und ethanolische HCl wurde hinzugefügt. Man ließ die Lösung abkühlen und verrieb mit Et&sub2;O, um die Titelverbindung (0,525 g, 64%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Smp > 270ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 7.94(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.51 (dd. 1H, J = 8.1, 7.4 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 8.1, 7.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.77 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 462 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S · 0.2 HCl: C, 61.80; H, 5.63; N, 8.32. Gef.: C, 61.74; H, 5.69; N, 8.17.
    • Beispiel 36 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-c]pyridin (0,61 g, 2,9 mmol), hergestellt durch das Verfahren in J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), und Et&sub3;N (0,88 ml, 6,3 mmol) wurden in wasserfreiem Methylenchlorid unter Stickstoff aufgenommen und auf -78ºC gekühlt. Phosgen (1,5 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen, 2,9 mmol) wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde bei -78ºC für 45 Minuten und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol (0,60 g, 2,4 mmol) in Methylenchlorid wurde hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verteilt zwischen 1 M NaOH und CH&sub2;Cl&sub2;. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in THF aufgenommen und mit 1 M KO-t-Bu in THF behandelt. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, unter reduziertem Druck konzentriert und chromatographiert auf Silicagel unter Elution mit 5%igem EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;, gesättigt mit NH&sub3;, unter Erhöhung der EtOH Konzentration auf 10%, um 1,01 g (92%) zu ergeben. Das Produkt wurde in sein HCl-Salz umgewandelt und aus EtOH-Et&sub2;O rekristallisiert. Smp. 226-229ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) von der freien Base &delta; 1.48 - 1.62 (m, 1H), 1.70b - 1.83 (m, 1 H), 2.45 (d, 3H), 2.52-2.75 (m, 3H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.40-3.63 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.31-4.47 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;. Anal; ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S · 2 HCl · 0.5 H&sub2;O: C, 54.34; H, 5.13; N, 10.56, Gef.: C, 54.56; H, 5.21; N, 10.51.
    • Beispiel 37 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 36 lieferten 3- Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin (0,51 g, 2,4 mmol), hergestellt durch das Verfahren beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), Et&sub3;N (0,74 ml, 5,3 mmol), Phosgen (1,3 ml, 1,93 M Lösung in Toluen, 2,4 mmol) und (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6- methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexyhydrobenz[e]isoindol (0,50 g, 2,0 mmol) 0,68 g (75%) des gewünschten Produktes, das in das HCl- Salz umgewandelt wurde. Smp. 256-257ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.53-1.68 (m, 1H), 1.73- 1.86 (m, 1H), 2.60-3.10 (m, 4H), 3.64-3.83 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.83-4.35 (m, 4H), 6.73-6.87 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 8.66-8.70 (m, 1H), 8.84 - 8.88 (m, 1H), 10.30 und 10.64 (bs und bs, 1H), 12.79 (s, 1H) MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S · 2 HCl: C, 55.28; H, 5.03; N, 10.74. Gef.: C, 55.92; H, 4.93; N, 10.74.
    • Beispiel 38 3-[2-(3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[elisoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 36 und unter Verwendung von THF anstelle von CH&sub2;Cl&sub2; als das Lösungsmittel, lieferten 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-c]pyridin (0,51 g, 2,4 mmol), hergestellt durch das Verfahren beschrieben in J Heterocyclic Chem. 24: 85 (1987), Et&sub3;N (0,74 ml, 5,3 mmol), Phosgen (1,3 ml, 1,93 M Lösung in Toluen, 2,4 mmol) und (3aR,9bR)-2 -Aminoethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol (0,50 g, 2,0 mmol) 0,68 g (75%) des gewünschter Produktes, das in sein HCl-Salz umgewandelt wurde Smp. 261-262ºC.
  • ¹HNMR (300 MHZ, CDCl&sub3;) von der freien Base &delta; 1.48-1.63 (m, 1H), 1.70-1.83 (m, 1H), 2.44-2.76 (m, 5H), 2,93-3.05 (m, 1H), 3.09-3.21 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.59-3.71 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.29-4.45 (m, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S · 2 HCl: C, 55.28; H, 5.03; N, 10.74. Gef.: C, 55.36; H, 5.04; N, 10.69.
    • Beispiel 39 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion
  • Ethyl 3-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (1,56 g, 6,99 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het. Chem., 12: 513 (1975), wurde für 13 Stunden mit 2,07 g (6,99 mmol) Triphosgen in 100 ml unter Rückfluß erhitzter 1 : 1 Toluen : THF Mischung behandelt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das resultierende feste Isocyanat wurde mit 1,71 g (6,94 mmol) der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht, und 1,48 g (14,5B mmol) Triethylamin in 100 ml unter Rückfluß erhitztem 1 : 1 Toluen : THF Gemisch für 3 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem gelben Feststoff konzentriert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Elution mit zuerst 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Ameisensäure : Wasser, dann 9 : 1 : 1 Ethylacetat : Ameisensäure : Wasser, um 2,51 g (73%) der Titelverbindung als das Ameisensäuresalz zu ergeben. Dies wurde in das HCl-Salz durch Behandlung mit einem Überschuß an HCl in Methanol umgewandelt, um einen dunkel gefärbten Feststoff zu ergeben. Smp. 293-295ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.30 - 2.37 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.30 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.17 (t, 8.91 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 13.01 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 450 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S-2HCl: C, 52.88; H, 4.82; N, 13.40; Gef.: C, 52.75; H, 4.99; N, 13.27.
    • Beispiel 40 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[2,3-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Beispiel 40A Ethyl 3-Aminothieno[2,3-d]pyrimidin-2-carboxylat
  • Eine 75 ml Dimethylformamidlösung von 2-Chloro-3- cyanopyrimidn (5,60 g, 40,1 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Brederick, et al., Chem. Ber., 98: 3883 (1965) wurde aufeinanderfolgend mit 5,30 g (44,2 mmol) Ethylthioglykolat und 3,00 g (44,2 mmol) Natriumethoxid bei Raumtemperatur behandelt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Chloroform verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser, und Sole gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentrierung ergab ein rotbraunes Öl, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution zunächst mit 2 : 1 Hexanen : Ethylacetat und dann 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat gereinigt wurde, um 4,26 g (48%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 138-140ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.42 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), (br s, 2H), 9.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 224 (M + H)&spplus;, 241 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 40B 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[2,3-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion
  • Das Produkt, das aus Beispiel 40A entsteht (0,400 g, 1,79 mmol), wurde mit 0,532 g (1,79 mmol) Tirphosgen gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 39 behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde dann mit der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,420 g, 1,70 mmol), sowie 0,543 g (5,37 mmol) Triethylamin gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 40 behandelt, um 0,360 g (43%) der Titelverbindung als sein Ameisensäuresalz zu ergeben. Dies wurde in das HCl-Salz durch Behandlung mit einem Überschuß an methanolischer HCl umgewandelt. Smp. 243-246ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.45 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 2.10 - 2.34 (m, 2H), 2.36 - 2.78 (m, 5H), 3.12- 3.38 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 450 (M + H)&supmin;. Anal. ber, für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S-2HCl-H&sub2;O: C, 51.11; H, 5.04; N, 12.96: Gef.: C, 50.82; H, 4.70; N, 12.75.
    • Beispiel 41 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]thieno[3,2-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Beispiel 41A Ethyl 3-Aminothieno[3,2-d]pyrimidin-2-carboxylat
  • 5-Bromo-4-cyanopyrimidn (2,10; , 11,4 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Yamanaka, et al., Chem. Pharm. Bull., 35: 3119 (1987), wurde mit 1,38; (11,5 mmol) Ethylthioglykolat und 1,21; (11,4 mmol) Natriumcarbonat in 36 ml unter Rückfluß erhitztem Ethanol behandelt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser abgelöscht und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei zunächst mit 4 : 1 und dann 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat eluiert wurde, um 1,10 g (43%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 139-141ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.17 (br s, 2H), 9.19 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 224 (M + H)&spplus;, 241 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 41B 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thieno[3,2-d:4,5]dipyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion
  • Das Produkt, das aus Beispiel 41A resultiert (0,400 g, 1,79 mmol), wurde mit 0,584; (1,97 mmol) Triphosgen gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 39 behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde weiter behandelt mit der Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,384 g, 1,56 mmol), und 0,332; (3,28 mmol) Triethylamin gemäß dem Verfahren beschrieben ein Beispiel 39, um 0,399 g (52%) der Titelverbindung als sein Ameisensäuresalz zu ergeben. Dies wurde umgewandelt in sein HCl-Salz durch Behandlung mit einem Überschuß an methanolischer HCl. Smp. 230-235ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.64 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.25 - 2.90 (m, 3H), 3.02 (m 1H), 3.26 - 3.60 (m, 3H), 3.61 - 4.19 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.93 (s, 1H), MS (FAB/hohe Auflösung) ber. m/e für (M + H)&spplus; C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub3;S, 450.1600; beob. m/e, 459.1599 Anal. ber. für C23H23N5O3S-3HCl-1H&sub2;O: C, 47.88; H, 4.89: N; 12.14; Gef.: C, 47.63; H, 4.38: N, 11.72.
    • Beispiel 42 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 42A 3-Amino-2-carbomethoxy-6-cyano-benzthiophen
  • Nitroterephthalonitril (5,0 g, 28,9 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Gorvin, U.S. Patent Nr. 4,250,182, wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (5,50 g, 82%) zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.29 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;)m/e 250 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 42B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das resultierende Produkt aus Beispiel 42A (0,465 g, 2,0 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst, Triphosgen wurde hinzugefüqt (0,198 g, 0,667 mmol), die Mischung wurde über 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und die Lösung wurde abgegekühlt und eingedampft. Das resultierende Isocyanat (0,51 g, 2,0 mmol) wurde in THF (40 ml) aufgelöst und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,39 g, 1,6 mmol), wurde hinzugefügt und die Mischung über 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und das rohe Produkt wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 18 : 1 : 1 EtOAc : HCOOH : Wasser chromatographiert, umgewandelt in das HCl-Salz und aus EtOH/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,28 g, 34%) zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.87 (d, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.71-6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.58-2.82 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 473 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S · 2.25 HCl: C, 56.31; H, 4,77; N, 10.10. Gef.: C, 56.26: H, 4.38; N, 9.98.
    • Beispiel 43 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 43A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-cyano-benzthiophen
  • 4-Chlorisophthalonitril (5,69 g, 35 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Markley et al. J. Med. Chem., 29: 427 (1986), wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (3,00 g, 37%) zu ergeben. Smp. 248ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.71 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.30 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 250 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 43B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Däs Produkt aus Beispiel 43A wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 423 behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,51 g, 2,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,39 g, 1,6 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die Titelverbindung (0,68 g, 83%) zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MH&sub2;, DMSO) &delta; 12.82 (d, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.71-6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.59-2.83 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 473 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S · 2.1 HCl: C, 56.87; H, 4.79; N, 10.20, Gef.: C, 56.96; H, 4.58; N, 10.06.
    • Beispiel 44 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carbomethoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 44A 3-Cyano-4-chlor-enzoesäure
  • 3-Amino-4-chlorobenzoesäure (18,72 g, 109,1 mmol), im Handel erhältlich, wurde zu einer Mischung aus Wasser (200 ml) und 37%iger HCl (35 ml) hinzugefügt und die entstehende Aufschlämmung wurde auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von NaNO&sub2; (8,65 g, 125 mmol) in Wasser (70 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung bei 5ºC über 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann einer Aufschlämmung hinzugefügt, die aus Wasser (400 ml), CuCN (9,85 g, 109 mmol) und KCN (12.06 g, 185 mmol) bestand, wobei die Temperatur bei 5-10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde bei, 10ºC weitere 30 Minuten lang gerührt und dann für 1 Stunde auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wurde gekühlt und der pH durch Zusatz von konzentrierter HCl auf ~1 eingestellt. Die Lösung wurde mit 5x CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit 1 M HCl und Sole gespült, und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das rohe Produkt wurde aus CHCl&sub3;/EtOAc rekristallisiert, um 15,9 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 180ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 10.55 (br s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 213 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 44B Methyl-3-cyano-4-chlor-benzoat
  • Das Produkt aus Beispiel 44A (4,83 g, 26,6 mmol) wurde aufgelöst in MeOAc (75 ml) und MeOH (75 ml) und bei Raumtemperatur gerührt und eine 2,0M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (TMSCHN&sub2;) in Hexanen (25 ml) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktion wurde weitere 10 Minuten lang gerührt und in vacuo kondensiert. Der Rückstand wurde aus Hexan/EtOAc rekristallisiert, um 3,19 g (61%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 193ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.34 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 199 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 44C 3-Amino-2,5-carbomethoxy-benz[b]thiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 44B (3,19 g, 16,3 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (2,78 g, 64%) zu ergeben. Smp. 193ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.88 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.39 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 283 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 44D 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carbomethoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 44C wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,58 g, 2,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,30 g, 1,2 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die Titelverbindung (0,44 g, 68%) zu ergeben. Smp. > 300ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.83 (d, 1H), 10.50 15, 1H), 9.19 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.72-6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.58- 2.84 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), M5 (DCI/NH&sub3;) m/e 506 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;S · 1.75 HCl: C, 53.53; H, 4.95; N, 6.94. Gef.: C, 53.54; H, 4.56; N, 6.75.
    • Beispiel 45 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylcarboxamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 45A 3-Cyano-4-chlor-N,N-dimethylbenzamid
  • Das Produkt aus Beispiel 44A (5,55 g, 30,5 mmol) wurde in Toluen (100 ml) gelöst, Oxalylchlorid (2,93 ml, 33,6 mmol) und Pyridin (0,1 ml) wurden hinzugefügt, und die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die HCl-Enwicklung endete (6 Stunden). Die Reaktion wurde gekühlt und das meiste des Lösungsmittels in vacuo entfernt. Die resultierende Lösung wurde in eine gerührte Mischung von 40%igem wässerigen Dimethylamin (150 ml) und EtOAc (150 ml) gegossen, und die Reaktion 10 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde 2 · mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden 2 · mit 1 M HCl und Sole gespült und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde kondensiert und der Rückstand wurde aus EtOAc rekristallisiert, um 4,91 g (77%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 193ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.28 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 3.12 (br s, 2H), 3.00 (br s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 226 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 45B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-N,N-dimethylcarboxamido-benz[b]thiophen
  • Das Produkt, das aus Beispiel 45A resultiert (3,00 g, 14,4 mmol), wurde mit I Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquialent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (1,55 g, 39%) zu ergeben. Smp. 218-220ºC.
  • ¹HNMR (300 MH&sub2;, DMSO) &delta; 8.28 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.02 (br s, 3H), 2.98 (br s, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 296 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 45C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylcarboxamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt, das aus Beispiel 45B resultiert, wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,547 g, 2,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,35 g, 1,42 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die Titelverbindung (0,183 g, 23%) zu ergeben. Smp. 216-219ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO)&delta; 12.79 (d, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.17 (c, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.85 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 519 (M + H)&spplus;, Anal. ber. für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4;S · 2.5 HCl: C, 55.15: H, 5.37; N, 9.19. Gef.: C, 55.50: H, 5.30; N, 8.96.
    • Beispiel 46 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carboxamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 46A 3-Cyano-4-chlor-benzamid
  • Das Produkt aus Beispiel 44A (5,55 g, 30,5 mmol) wurde mit Oxalylchlorid (2,93 ml, 33,6 mmol) durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 45A behandelt. Das entstehende Säurechlorid wurde in eine gerührte Mischung aus gesättigter NHQOH Lösung (150 ml) und EtOAc (150 ml) gegossen und die Reaktion 10 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde 2 · mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 · 1 M HCl und Sole gespült, und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde kondensiert und der Rückstand wurde aus EtOAc rekristallisiert, um 3,35 g (61%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 193ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.12 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 5.50-6.20 (br s, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 198 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 46B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-carboxamido-benz[b]thiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 46A (3,30 g, 18,3 mmol) wurde mit Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (1,08 g, 30%) zu ergeben. Smp. 248ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 9.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.21 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 268 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 46C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-carboxamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 46B wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,276 g, 1,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht, (0,246 g, 1,0 mmol) wurden in THF (40 ml) 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo kondensiert, in EtOAc (50 ml) aufgenommen, 1 Stunde lang gerührt und gefiltert, um die freie Base zu ergeben. Die Verbindung wurde mit MeOH/HCl in das HCl- Salz umgewandelt und aus EtOH/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,117 g, 22%) zu ergeben. Smp. > 300ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.72 (d, 1H), 11.20 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.72- 6.87 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.58-2.85 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 491 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S · HCl · 0.75 H&sub2;O: C, 57.77; H, 5.31; N, 10.36. Gef.: C, 57.85; H, 5.37; N, 10.17.
    • Beispiel 47 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 47A 2,4-Dinitro-benzamid
  • 2,4-Dinitrobenzoesäure (8,17 g, 38,5 mmol) wurde mit Oxalylchlorid (3,90 ml, 44,7 mmol) behandelt. Das resultierende Säurechlorid wurde mit gesättigter NH&sub4;CH Lösung (200 ml) behandelt, um die Titelverbindung (7,25 g, 89%) zu ergeben. Smp. 202-204ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.75 (d, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.48 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.91 (d, 1H), 5.50-6.20 (br s, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 229 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 47B 2,4-Dinitro-benzonitril
  • Das Produkt aus Beispiel 47A (7,23 g, 34,2 mmol) in POCl3 (100 ml) wurde für 2 Stunden auf 95ºC erhitzt und die Lösung wurde in vacuo kondensiert. Der Rückstand wurde vorsichtig in EtOAC aufgenommen und pH 7 Puffer wurde vorsichtig hinzugefügt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde 2 mit x EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde in vacuo kondensiert, um die Titelverbindung (6,12g, 93%) zu ergeben. Smp. 87-89ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 9.17 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H).
    • Beispiel 47C 3-Amino-2-carbomethoxy-6-nitro-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 47B (3,73 g, 19,3 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Ethylthioglykolat und 1 Äquivalenten K&sub2;CO&sub3; in Ethanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (2,35 g, 46%) zu ergeben. Smp. 169-170ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.90 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.29 (br s, 2H), 4.31 (q, 2H), 1.31 (t, 3H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 284 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 47D 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 47C wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,555 g, 1,9 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,418 g, 1,7 mmol), wurden durch das Verfahren, das in Beispiel 42B beschrieben ist behandelt, um die Titelverbindung (0,525 g, 58%) zu ergeben. Smp. 276-278ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.79 (d, 1H), 10,96 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.71-6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2,60-2.85 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 493 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S · HCl: C, 56.76; H, 4.76; N, 10.59, Gef.: C, 56.47; H, 4,84; N, 10.35.
    • Beispiel 48 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-nitro-benzothieno 3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 48A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-nitro-benzthiophen
  • 2-Chlor-5-nitrobenzonitril (25,0 g, 136,9 mmol), im Handel erhältlich, wurde mit 1 Äquivalent Ethylthioglykolat und 1 Äquivalent K&sub2;CO&sub3; in Ethanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (19,68 g, 54%) zu ergeben. Smp. 208-210ºC. ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 9.23(d, 1H), 8.29(d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.45 (br s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 284 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 48B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-nitro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 48A wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,555 g, 1,9 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,418 g, 1,7 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die Titelverbindung (0,329 g, 37%) zu ergeben. Smp. 298-305ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.93 (d, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.48 (d, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.72-6.86 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.59-2.86 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 493 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S · HCl: C, 56.76; H, 4.76; N, 10.59. Gef. C, 56.51; H, 4.70; N, 10.33.
    • Beispiel 49 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-acetamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 49A 3,5-Diamino-2-carbomethoxy-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 48A (10,4 g, 39,1 mmol) wurde in Isopropanol (200 ml) und 37%iger HCl (100 ml) suspendiert. SnCl&sub2; 2H&sub2;O (32,6 g, 144,6 mmol) wurde hinzugefügt, die Reaktion wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 M NaOH (200 ml) aufgenommen und mit 4 · CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und kondensiert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/Hexan rekristallisiert, um 5,60; (61%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 128-130ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 7.43 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.90 (br s, 2H), 6.88 (dd, 1H), 5.19 (br s, 2H), 4.23 (q, 2H), 1.28 (t, 3H). MS(DCI/NH&sub3;) m/e 236 M&spplus;.
    • Beispiel 49B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-acetamido-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 49A (5,30; , 22,4 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst und Toluen (120 ml) und Diisopropylethylamin (4,69 ml, 26,9 mmol) und Acetylchlorid (1,59 ml, 22,4 mmol) wurden hintereinander hinzugefügt. Die Reaktion wurde 20 Minuten lang gerührt, in NaHCO&sub3; Lösung gegossen und 4 · mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und kondensiert. Das rohe Produkt wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von EtOAc als Eluent chromatographiert, um 3,22g (52%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 248ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 10.09 (br s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.06 (br s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 296 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 49C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-acetamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt, das aus Beispiel 49B resultiert, wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,578 g, 1,9 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert, (0,418 g, 1,7 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben, die auf SiO&sub2; unter Verwendung von 20%igem MeOH/EtOAc als Eluent chromatographiert wurde, dann aufgenommen in einer Mischung aus EtOAc (50 ml) und 96%iger Ameisensäure (50 ml) kondensiert, und dann aufgenommen in Toluen (50 ml), und kondensiert, um die Titelverbindung (0,292 g, 31%) zu ergeben. Smp. 193-195ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 10.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 2.9H), 8.00 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.73 (dd, 2H), 4.05 (t, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.42 (m, 3H), 2.69-2.81 (m, 2H), 2.31-2.65 (m, 2H), 2.49 (t, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.65 (m, 2h), 1.48 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 505 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S· 1.9 HCO&sub2;H: C, 58.63; H, 5.41; N, 9.46. Gef.: C, 58.62; H, 5.48; N, 9.37.
    • Beispiel 50 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylamino- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 50A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-formamido-benzthiophen
  • Eine Mischung von 96%iger Ameisensäure (1,69 ml, 43,1 mmol) und Acetanhydrid (2,54 ml, 26,9 mmol) wurde auf 70ºC 2 Stunden lang erhitzt, gekühlt und dann zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 49A (5,00 g, 21,16 mmol) in THF (70 ml) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und gefiltert. Die Lösung wurde in vacuo kondensiert, in EtOAc aufgenommen und filtriert. Die vereinigten Filtrate ergaben 4,15 g (74%) der Titelverbindung. Smp. 202-204ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 10.32 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (dt 1H), 7.11 (br s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 282 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 50B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-(N-Methyl)-formamido-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 50A (1,78 g, 6,73 mmol) wurde zu einer Suspension von KOH (831 mg, 14,8 mmol) in DMSO (40 ml) hinzugefügt. Jodmethan (0,461 ml, 7,41 mmol) wurde dann hinzugefügt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt und in Wasser (200 ml) gegossen. Die Lösung wurde 3 · mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die Extrakte wurden 2 · mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, und kondensiert. Der Rückstand wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 20%igem EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; als Eluenz chromatographiert, um 1,05 g (56%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 173-175ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, ZH), 7.89 (d, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7.13 (br s, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 296 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 50C 3-Amino-2-carbomethoxy-5-N,N-dimethylamino-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 50B (1,91 g, 6,86 mmol) wurde in THF (50 ml) aufgelöst und auf 0ºC gekühlt, und 10 M BH&sub3; DMS Lösung (1,72 ml, 17,2 mmol) wurden hinzugefügt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 6 Stunden lang gerührt und durch langsamen Zusatz von MeOH (8 ml) abgelöscht. Die Reaktion wurde in vacuo kondensiert, in THF (150 ml) und TMEDA (15 ml) aufgenommen, und 12 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde dann zu einer Na&sub2;CO&sub3; Lösung (250 ml) hinzugefügt und 3 · mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und kondensiert. Das rohe Produkt wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von 20%igem EtOAc/Hexan als Eluent chromatographiert, um 0,80 g (49%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 7.58 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.06 (br s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.94 (s, 6H), 1.28 (t, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 265 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 50D 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N,N-dimethylamino- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 50C wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,464 g, 1,6 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,37 g, 1,5 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die freie Base der Titelverbindung zu ergeben, die auf SiO&sub2; unter Verwendung von 20%igem MeOH/EtOAc als Eluent chromatographiert wurde. Die freie Base wurde mit MeOH/HCl in das HCl-Salz umgewandelt und aus EtOH/Ether rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,586 g, 69%) zu ergeben. Smp. 240-243ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.57 (d, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 3.01 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 491 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S · 3.22 HCl: C, 53.34; H, 5.51; N, 9.21 Gef.: C, 53.35; H, 5.43; N, 9.09.
    • Beispiel 51 3-[2-(3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-carboxamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 51A 3-Amino-2-carbomethoxy-6-carboxamido-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 42A (2,46 g, 10,6 mmol) und gemahlenes KOH (7,12g, 127 mmol) wurden in tert-Butanol (80 ml)aufgenommen, um eine Aufschlämmung zu bilden, die 2a Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Mischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen und die Lösung mit 37%iger HCl auf pH 3 eingestellt. Die entstehende Mischung wurde gefiltert und die rohe Aminosäure wurde in DMSO (125 ml) und MeOH (75 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Eine 2,0 M Lösung von Trimethylsilyldiazomethan (TMSCHN&sub2;) in Hexanen (8 ml) wurde langsam hinzugefügt. Die Reaktion wurde zusätzliche 10 Minuten gerührt und in vacuo kondensiert. Das rohe Produkt wurde auf SiO&sub2; unter Verwendung von EtOAc als Eluent chromatographiert und der Rückstand wurde aus MeOH/EtOAc rekristallisiert, um 0,90 g (34%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.32 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.22 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 268 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 51B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-carboxamido-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 51A wurde mit 0,22 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,462 g, 1,67 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,369 g, 1,5 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die freie Base zu ergeben, die in 4,0 M HCl in Dioxan aufgenommen wurde und mit EtOH verrieben, um die Titelverbindung (0,191 g, 24%) zu ergeben. Smp. > 300ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.88 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.72-6.87 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 491 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S · 2HCl · 0.72 H&sub2;O: C, 54.17; H, 5.15; N, 9.72. Gef.: C, 54.26; H, 5.39; N, 9.35.
    • Beispiel 52 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methylcarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 52A 3-Cyano-4-chlor-N-methylcarboxamid
  • Das Produkt aus Beispiel 44A (3,81 g, 21,0 mmol) wurde mit Oxalylchlorid (2,09 ml, 23,1 mmol) behandelt. Das entstehende Säurechlorid wurde in eine gerührte Mischung aus Methylaminlösung (150 ml) und EtOAc (150 ml) gegossen und die Reaktion wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die wässerige Schicht wurde 2 · mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden 2 · mit 1 M HCl und Sole gespült und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde kondensiert und der Rückstand wurde aus EtOAc rekristallisiert um 2,53 g (62%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 154-156ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.70 (br q, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 2.80 (d, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 212 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 52B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-(N-methylcarboxamido)-benz[b]thiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 52A (2,52 g, 12,95 mmol) wurde mit Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Na&sub2;CO&sub3; in Methanol durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung (1,91 g, 56%) zu ergeben. Smp. 222ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 8.66 (s, 1H), 8.46 (br q, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.34 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.82 (d, 3H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 2.82 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 52C 3-[2-((3eR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methylcarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 52B wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,522 g, 1,8 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,394 g, 1,6 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 42B behandelt, um die Titelverbindung (0,368 g, 43%) zu ergeben. Smp. > 300ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO) &delta; 12.77 (d, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.72- 6.87 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.61-2.89 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 505 (M + H)&spplus;. Anal. ber. fur C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S · 1.9 HCl: C, 56.51; H, 5.25; N, 9.76. Gef.: C, 56.51; H, 5.40; N, 9.64.
    • Beispiel 53 7-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-imidazo[4,5-g]chinazolin-6,8(1H,5H)- dion Hydrochlorid
  • 5-Amino-6-carbomethoxy-benzimidazol (Keyser und Leonard, JOC, 41, (1976), Seiten 3529-3532) wurde mit Triphosgen wie beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (480 mg, 1,5 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (400 mg, 1,6 mmol), wurden in 30 ml Toluen 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica (8 : 1 : 1 EtOAc/Wasser/Ameisensäure) blitzchromatographiert und dann in die Titelverbindung durch Behandlung mit methanolischer HCl umgewandelt, um die Titelverbindung zu ergeben. Smp. 301-304ºC, 32% Ausbeute.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.30-2.57 (m, 1H), 2.60-2.84 (m, 3H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.33-3.60 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 1H), 4.09-4.19 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (c, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 432 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C24H25N5O3 2HCl H2O: C, 55.18; H, 5.60; N, 13.41. Gef.: C, 54.91; H, 5.26; N, 13.22.
    • Beispiel 54 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 54A 3-Amino-2-carbomethoxy-4-cyano-benzthiophen
  • 2,3-Didicyanonitrobenzol (2,6 g, 15 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Natriumcarbonat in Methanol wie beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung in 47%iger Ausbeute zu ergeben. Smp. 169-170ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO d 3.83 (s, 3H), 6.66 (bs, 2H), 7.68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 250 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 54B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 54A (350 mg, 1,5 mmol) wurde mit Triphosgen wie in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (380 mg, 1,5 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (370 mg, 1,6 mmol), wurden in 30 ml THF 16 Stunde unter Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica (18 : 1 : 1 EtOAc/Wasser/Ameisensäure) blitzchromatographiert und dann mit methanolischem HCl in die Titelverbindung umgewandelt. 360 mg, 47% Ausbeute. Smp. 306-308ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.92 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.17 (m, 2H), 4.19-4.35 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 473 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C26H24N4O3S HCl 0.25 H2O: C, 60.81: H, 5.01; N, 10.91. Gef.: C, 60.90; H,4.85; N, 10.90.
    • Beispiel 55 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 55A 3-Amino-2-carbomethoxy-7-cyano-benzthiophen
  • 2-Chlor-1,3-dicyanobenzol (972 mg, 6,0 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Natriumcarbonat in Methanol wie beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) &delta; 3.83 (s, 3H), 7.38 (bs, 2H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 250 (M + NH4)+.
    • Beispiel 55B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-cyano-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 55A (350 mg, 1,5 mmol) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (380 mg, 1,5 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (370 mg, 1,5 mmol), wurden in 30 ml THF unter Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde blitzchromatographiert auf Silica (18 : 1 : 1 EtOAc/Wasser/Ameisensäure) und dann mit methanolischem HCl in die Titelverbindung umgewandelt; 540 mg, 68% Ausbeute. Smp. 265- 269ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.92 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.74 (d 1H) 10.55 (bs, 1H), 12.95 (s, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 473 (M + H)+. Anal. ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S HCl 1.0 H&sub2;O: C, 59.25; H, 5.16; N, 10.63, Gef.: C, 59.49; H, 4.75; N, 10.54.
    • Beispiel 56 3-[2-((3aR 9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-chlor-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 56A 2,3-Dichlorbenzamid
  • Eine Lösung von 2,3-Dichlorbenzoesäure (10,0 g, 52,4 mmol) und Oxalylchlorid (7,0 g, 55 mmol) in 100 ml Toluen wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und konzentriert. Das resulrierende Säurechlorid wurde zu einer Mischung aus EtOAc und 12N Ammoniumhydroxid hinzugefügt und kräftig gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die EtOAc Schicht wurde mit 1 M HCl, Sole, gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um 9,4g, 95% Ausbeute, des Benzamids zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 6.06 (bs, 2H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), MS (DCI/NH3) m/e 207 (M + NH4)+.
    • Beispiel 56B 2,3-Dichlorbenzonitril
  • Das Produkt aus Beispiel 56A (9,4g, 50 mmol) in 150 ml POCl wurde 2 Stunden lang auf 95ºC erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt, und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 10%igem wässerigen Kaliumcarbonat aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die EtOAc Schicht wurde mit 2 · mit 50 ml Wasser, mit Sole, gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert, um eine 96%ige Ausbeute (8,2g. Smp. 60-61ºC) des Benzonitrils zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8,1 Hz, 1H).
    • Beispiel 56C 3-Amino-2-carbomethoxy-7-chloro-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 56B (1,7 g, 10 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Natriumcarbonat in Methanol wie beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um nach der Chromatographie (4 : 1 Hexan/EtOAc) die Titelverbindung in 12%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 3.81 (s, 3H), 5.90 (bs, 2H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 259 (M + NH4)+.
    • Beispiel 56D 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-6-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 56C (300 mg, 1,25 mmol) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (300 mg, 1,12 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht, (270 mg, 1,1 mmol) wurden in 30 ml THF 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silica blitzchromatographiert (18 : 1 : 1 EtOAc/Wasser/Ameisensäure) und dann mit methanolischer HCl in die Titelverbindung umgewandelt. 320 mg eines weißen Feststoffes. Smp. 250-253ºC, 55% Ausbeute.
  • ¹H NMR (300 MHz, D6-DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.86 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.82 (s, 1H), 12.81 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 482 (M + H)+. Anal. ber. für C25H24N3O3SCl HCl 0.75 H2O: C, 56.42; H, 5.02; N, 7.90. Gef.: C, 56.20; H, 4.62; N, 7.94.
    • Beispiel 57 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 57A 3-Amino-2-carbomethoxy-6-chloro-benzthiophen
  • 2-Nitro-4-chlorbenzonitril (1,94g, 10,6 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Ethylthioglykolat und 1 Äquivalent Kaliumcarbonat in EtOH wie in Beispiel 41A beschrieben behandelt, um nach Chromatographie (4 : 1 Hexan/EtOAc) die Titelverbindung in 31%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.85 (bs, 2H), 7.33 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.1 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 256 (M + H)+.
    • Beispiel 57B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7-chloro-benzothieno 3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 57A (300 mg, 1,18 mmol) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (300 mg, 1,12 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (270 mg, 1,1 mmol), wurden in 30 ml THF für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und filtriert, um die freie Base zu ergeben, die nach Behandlung mit methanolischer HCl die Titelverbindung in 52%iger Ausbeute (300 mg) ergab. Smp. 278- 280ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.86 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.44-3.60 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 10.72 (s, 1H), 12.74 (s, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 482 (M + H)+. Anal. ber. für C25H24N3O3SCl HCl 0.5 H2O: C, 56.93; H, 4.97; N, 7.97. Gef.: C, 57.07; H, 5.08; N, 7.76.
    • Beispiel 58 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(Nmorpholinocarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 58A 3-Cyano-4-Chlor-N-morpholinobenzamid
  • 3-Cyano-4-chlorbenzoesäure (2,0 g, 11,3 mmol) wurde mit Oxalylchlorid behandelt. Das entstehende Säurechlorid (2,3 g, 11,3 mmol) wurde mit 2,2g (24 mmol) Morpholin in Methylenchlorid behandelt, um nach Chromatographie (1 : 1 Hexan/EtOAc) die Titelverbindung in 78%iger Ausbeute (2,2 g) zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO) d 3.47-3.70 (m, 8H), 7.76 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 268 (M + NH4)+.
    • Beispiel 58B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-(N-morpholinocarboxamido)-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 58A (2,1 g, 8,4 mmol) wurde mit 1 Äquivalent Methylthioglykolat und 1 Äquivalent Natriumcarbonat in MeOH wie beschrieben in Beispiel 41A behandelt, um nach Chromatographie (7 : 3 Hexane/EtOAc) die Titelverbindung in 52%iger Ausbeute, 1,4g, zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 3.47-3.85 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 5.95 (bs, 2H), 7.45 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 338 (M + NH4)+.
    • Beispiel 58C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(Nmorpholinocarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 58B (320 mg, 1,0 mmol) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (1,0 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (250 mg, 1,0 mmol), wurden in 30 ml THF über 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und gefiltert, um die freie Base zu ergeben, die nach Behandlung mit methanolischer HCl die Titelverbindung in 20%iger Ausbeute (120 mg) zu ergeben. Smp. 222 - 228ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6- DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.86 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.24-3.72 (m, 11H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.69 (s, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 561 (M + H)+. Anal. ber. für C30H32N4O5S HCl 1.0 H2O: C, 58.58; H, 5.73; N, 9.11. Gef.: C, 58.45; H, 5.64; N, 8.88.
    • Beispiel 59 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N-methyl-acetamidobenzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 59A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-(N-Methyl)-acetamido-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 49B (556mg, 2,0 mmol) wurde mit MeI (2,0 mmol) und gepulvertem KOH (4 mmol) in 3 ml DMSO bei 25ºC über 15 Minuten behandelt. Die Mischung wurde in 20 ml Eiswasser gegossen und 3 · mit 25 ml EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und konzentriert. Blitzchromatographie (4 : 1 Methylenchlorid/EtOAc) ergab 250 mg (48% Ausbeute) der Titelverbindung.
  • 1H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) d 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.37 (q, 3 = 7 Hz, 2H), 5.87 (bs, 2H), 7.29 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI/NH3) m/e 310 (M + NH&sub4;)+.
    • Beispiel 59B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-N-methyl-acetamido- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 59A (280 mg, 0,96 mmol) wurde in das Isocyanat wie zuvor beschrieben umgewandelt und mit dem Produkt aus dem Beispiel 9D wie zuvor beschrieben vereinigt. Die Chromatographie (15 : 1 : 1 EtOAc/Wasser/Ameisensäure) ergab 300 mg (54% Ausbeute) der Titelverbindung als das Ameisensäuresalz. Smp. 158-164ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) d 1.38-1.50 (m, 1H), 1.58- 1.70 (m, 1H), 1.72- 1.95 (m, 3H), 2.10-2.28 (m, 2H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.53-2.72, m, 4H), 3.15- 3.32 (m, 6H), 3.72 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.31 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 519 (M + H)&spplus;. Anal, ber. für C28H30N4O5S HCO2H 0.5 H2O: C, 60.72; H, 5.80; N, 9.77. Gef.: C, 60.43; H, 5.76; N, 9.72.
    • Beispiel 60 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methoxycarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 60A 3-Cyano-4-chloro-N-methoxybenzamid
  • Das Produkt aus Beispiel 44A wurde in das Säurechlorid wie in Beispiel 45A beschrieben umgewandelt und mit Methoxylamin behandelt, um die Titelverbindung in 78%iger Ausbeute zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) d 3.70 (s, 3H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H).
    • Beispiel 60B 3-Amino-2-carbomethoxy-5-(N-methoxycarboxamido)-benzthiophen
  • Das Produkt aus Beispiel 60A wurde mit Methylthioglykolat und Natriumcarbonat in MeOH wie zuvor beschrieben behandelt, um eine 15%ige Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) d 3.73 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 7.28 (bs, 2H), 7.78 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2 Hz, 1H), 11.78 (s, 1H).
    • Beispiel 60C 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-(N-methoxycarboxamido)- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 60B (370 mg, 1,32 mmol) wurde in das Isocyanat wie beschrieben in Beispiel 42B umgewandelt und mit dem -Produkt aus Beispiel 9D wie zuvor beschrieben vereinigt. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und filtriert, um die freie Base zu ergeben, die nach Behandlung mit HCl in Dioxan die Titelverbindung in 73%iger Ausbeute ergab. Smp. 235-240ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, D6-DMSO) d 1.52-1.68 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.33-2.58 (m, 1H), 2.62-2.86 (m, 3H), 2.95-3.08 (m, 1H), 3.42-3.55 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.94-4.20 (m, 2H), 4.20-4.35 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.95 (s, 1H), 12.78 (s, 1H), MS (DCI/NH3) m/e 521 (M + H)+. Anal. ber. für C27H28N4O5S HCl H2O, C, 56.39; H, 5.43 N, 9.74, Gef.: C, 56.68: H, 5.36; N, 9.56.
    • Beispiel 61 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 61A 3-N-Methylamino-2-carbomethoxythieno[3,2-d]pyridin
  • Zu einer 0ºC Suspension von Natriumhydrid (0,13 g 60% in Öl, 3,3mmol) in DMF (5 ml) unter N&sub2; wurde eine Lösung von 3-Amino-2- carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin (0,62g, 3,0 mmol), hergestellt wie beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 85 (1987) tropfenweise hinzugefügt. Nachdem 30 Minuten lang bei 25ºC gerührt wurde, wurde die Reaktion auf 0ºC gekühlt und MeI (0,20 ml, 3,3 mmol) hinzugefügt. Nach 1 Stunde bei 25ºC wurde die Reaktion zwischen Et&sub2;O und H&sub2;O aufgetrennt. Die Et&sub2;O Schicht wurde mit H&sub2;O gewaschen, mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert und chromatographiert (10 : 1 Hex : EtOAc), um 460 mg (70%) des gewünschten Produktes und 170 mg (24%) der Dimethylaminoverbindung zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (mono-Methylverbindung)) &delta; 3.65 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.35 (bs, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 223 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 61B 3-[2-((3aR, 9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 61A (340 mg, 1,8 mmol), Et&sub3;N (0,59 ml, 4,2 mmol) und Phosgen (0,8 ml von 1,93 M Lösung in Toluen) wurden zur Reaktion gebracht, um das intermediäre Carbamoylchlorid zu ergeben, das mit dem Produkt aus Beispiel 9D (0,40 g, 1,6 mmol) zur Reaktion gebracht wurde, um 0,60 g (80%) des gewünschten Produktes zu liefern, das in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 254-257ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 1.46-1.60 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.64-2.92 (m, 3H), 3.36-3.49 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.29 (s, 3H), 4.30 (t, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H): MS (DCI/FNH3) m/e 463 (M + H)&supmin;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S. HCl: C, 60.17; H, 5.45; N, 11.23; Gef.: C, 60.13 H, 5.61: N, 11.14.
    • Beispiel 62 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 62A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-chlorothieno[3,2-b]pyridin und 3-Amino-2-carbomethoxy-7-chlorothieno[3,2-b]pyridin
  • Zu einer Lösung von 3-Chlor-2-cyanopyridin (40 g, 0,29 mol) in 500 ml Essigsäure wurde Wasserstoffperoxid (30%, 52 g, 0,45 mol) tropfenweise hinzugefügt. Nach 18 Stunden Rühren bei 90ºC wird die Reaktion auf 25ºC abgekühlt und eine Lösung von Natriumsulfit (57 g, 0,45 mol) in H&sub2;O wird tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wird konzentriert, um den Überschuß der Essigsäure zu entfernen und der Rückstand wird zwischen 1 M NaOH und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die CH&sub2;Cl&sub2; Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert, und aus EtOAc rekristallisiert, um 23 g (51%) 3-Chloro-2-cyanopyridin-N-oxid zu ergeben. Das N- Oxid von oben (12,2g, 79 mmol) wurde in DMF (160 ml) bei 0ºC aufgenommen. Methylthioglykolat (7,1 ml, 79 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von Natriummethoxid (8,5 g, 160 mmol) in Anteilen. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis gegossen und der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert, und aus EtOAc rekristallisiert. 10,6 g (60%) 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2- b]pyridin-4-oxid wurden erhalten. Das Pyridin-N-oxid (10,6 g, 47 mmol) wird mit Phosphor-Oxychlorid (100 ml) gemischt. Die Reaktion wird für 30 Minuten auf 80ºC erhitzt. Die Reaktion wird konzentriert und aufgetrennt zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und NaHCO&sub3; Lösung.
  • Die CH&sub2;Cl&sub2; Schicht wird getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert, und chromatographiert (5 : 1 Hex : EtOAc). 8,3 g (73%) des 5-Chlor und 2,0 g (18%) des 7-Chlor Produktes wurden erhalten:
  • ¹HNMR (300 MHz, (CDCl, (5-Chloro)) &delta; 3.92 (s, 3H), 6.15 (bs, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M + H)&spplus;, ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;(7-chloro)) &delta; 3.93 (s, 3H), 6.20 (bs, 2H), 7.41 (d, 1H), 8.54 (db, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 243 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 62B 3-2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxy-5-chlorothieno[3,2-b]pyridin, hergestellt wie in Beispiel 62A (540 mg, 2,2 mmol) beschrieben, Et&sub3;N (0,74 ml, 5,3 mmol), Phosgen (1,2 ml, 1,93 M Lösung in Toluol) und das Produkt aus Beispiel 9D (0,50 g, 2,0 mmol) wurden zur Reaktion gebracht wie in Beispiel 42B beschrieben, um 0,61 g (62%) des gewünschten Produktes zu erzielen, das in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 129-131ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;(freie Base)) &delta; 1.59-1.74 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.73-2.91 (m, 3H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.32-3.53 (m, 1H), 3.73-3.88 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.88-4.13 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 4.51-4.66 (m, 1H), 4.66-4.86 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.87 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e) 483 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub3;S. HCl.(H&sub2;O)0.25: C, 55.02; H, 4.71; N, 10.69; Gef.: C, 54.90; H, 4.46; N, 10.42.
    • Beispiel 63 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-chloro- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62B wurden 3- Amino-2-carbomethoxy-7-chlorthieno[3,2-b]pyridin, hergestellt wie in Beispiel 62A beschrieben (540 mg, 2,2 mmol), Et&sub3;N (0,71 ml, 5,1 mmol), Phosgen (1,2 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen) und das Produkt aus Beispiel 9D (0,50 g, 2,0 mmol) zur Reaktion gebracht, um 0,46 g (43%) der Titelverbindung zu ergeben, die in das HCl- Salz umgewandelt wurde: Smp. > 255ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 1.54-1.70 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 1H), 2.48-2.61 (m, 1H), 2.65-2.92 (m, 4H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.70-3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.31-4.42 (m, 1H), 4.45-4.63 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.58 (bd, 1H): MS (DCI/NH3) m/e 483 (M + H)&spplus;: Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClN&sub4;O&sub3;S. HCl: C, 55.49; H, 4.66; N, 10.79; Gef.: C, 55.44; H, 4.52; N, 10.55.
    • Beispiel 64 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 64A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-methoxythieno[3,2-b]pyridin
  • Eine Lösung von 3-Amino-2-carbomethoxy-5-chlorthieno[3,2- b]pyridin, hergestellt wie in Beispiel 62A beschrieben (5 g, 21 mmol) und Natriummethoxid (4,5 g, 82 mmol) in MeOH (150 ml) wurden 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und zwischen EtOAc und NaHCO&sub3; Lösung aufgetrennt. Die EtOAc Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert, und chromatographiert (5 : 1 Hex : EtOAc), um 2,5 g der Titelverbindung zu liefern:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 3.80 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.05 (bs, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.88 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 239 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 64B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-methoxy- pyrido[2',3';4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Dem Verfahren folgend, das in Beispiel 62B beschrieben ist, lieferten das Produkt aus Beispiel 62A (530 mg, 2,2 mmol), Et&sub3;N (0,71 ml, 5,1 mmol), Phosgen (1,2 ml einer 1,93 M Lösung in Toluol) und das Produkt aus Beispiel 9D (0,50 g, 2,0 mmol) 0,91 g (94%) der Titelverbindung, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 128-130ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 1.46-1.59 (m, 1H), 1.69- 1.81 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.64-2.94 (m, 3H), 3,36- 3.52 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 8.02 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 479 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;S.HCl: C, 58.30; H,5.28; N, 10.88; Gef.: C,57.91; H, 5.20; N, 10.68.
    • Beispiel 65 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-methoxy- pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 65A 3-Amino-2-carbomethoxy-7-methoxythieno[3,2-b]pyridin
  • Unter Anwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 64A, lieferte 3-Amino-2-carbomethoxy-7-chlorothieno[3,2-b]pyridin, hergestellt wie in Beispiel 62A (2,0 g, 8,2 mmol) beschrieben, 1,1 g (56%) der Titelverbindung nach Chromatographie mit 1 : 1 Hex: EtOAc:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.18 (bs, 2H), 6.81 (d, 2H), 8.52 (d, 2H); MS (DCI/NH3) m/e 239 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 65B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6-methoxy- pyrido[2',3': 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Unter Anwendung des Verfahrens beschrieben in Beispiel 64B lieferten das Produkt aus Beispiel 65A (530 mg, 2,2 mmol), Et&sub3;N (0,71 ml, 5,1 mmol), Phosgen (1,2 ml einer 1,93 M Lösung in Toluol), und das Produkt aus Beispiel 9D (0,50 g, 2,0 mmol) 0,82 g (85%) der Titelverbindung, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 235-237ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) d 1.48-1.62 (m, 1H), 1.75- 1.87 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 3.07- 3.19 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.66 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 4.26-4.45, (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 8.59 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 479 (M + H)+; Anal. ber. für C25H26N4O4S. HCl.(H2O)0.5: C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69; Gef.: C, 56.93: H, 5.04: N, 10.46
    • Beispiel 66 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-4(1H,3H)-on Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-(N,N'-Dimethyl-N'-formamidinyl)indol wurde hergestellt aus dem bekannten 2-Carboethoxy-3-aminoindol (Unangst, P.C.J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 495) durch das Verfahren von Gupton, J.T., Miller, J.F., Bryant, R.D., Maloney, P.R., Foster, B.S. Tetrahedron, 1987, 43(8), 1747. 2- Carboethoxy-3-(N,N'-dimethyl-N'-formamidinyl)indol (0,75 g, 2,9 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,5 g, 2,0 mmol) wurden wie in Beispiel 34B vereinigt, um die Titelverbindung (0,45 g, 46%) als einen Feststoff zu liefern: Smp. > 210ºC (MeOH/Et&sub2;O);
  • ¹HNMR (300 MHz, D&sub2;O) &delta; 8.29 (s, 1H), 8.13 - 8.09 (d, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.93 (d, 1H), 6.91 - 6.88 (d, 1H), 4.81 - 4.78 (m, 3H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (t, J = 6 Hz 3H) 2.90 - 2.70 (m, 3H) 2.55 - 2.65 (m, 1H), 1.89 - 2.0 (m, 1H), 1.63 - 1.70 (m, 1H): MS (DCI/NH&sub3;) m/z 415 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2; 0.1 H&sub2;O: C, 61.14; H, 5.76; N, 11.40. Gef.: C, 6.13; H, 5.71; N, 11.27.
    • Beispiel 67 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 5-Chor-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde aus 3- Chloro-6-nitrobenzonitril und Ethylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von Beck, J.R. J. Org. Chem. 1972, 3224, hergestellt. Diese Verbindung (0,52 g, 2,03 mmol) wurde in der Art und Weise beschrieben in Beispiel 9E behandelt und das resultierende Isocyanat wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (0,417 g, 1,69 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,273 g, 32%) als einen weißen Feststoff zu liefern: Smp. > 210ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.65 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.18 (rn, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 38), 3.52 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H); MS (CI) m/z 482 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3;S 0.9 HCl: C, 54.47; H, 4.74; N, 7.62. Gef.: C, 54.47; H, 4.70; N, 7.49.
    • Beispiel 68 3-[2-((3aR,SbR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7,8-dimethoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 5,6-Dimethoxy-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde aus 4,5-Dimethoxy-2-nitro Benzonitril und Ethylthioglykolat wie beschrieben bei De Angelis, G.G.; Hess, H-J.E. US Patent 3,706,747 hergestellt. Diese Verbindung (0,355 g, 1,33 mmol) wurde in der Art und Weise beschrieben in Beispiel 9E behandelt und das resultierende Isocyanat wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (1,42 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,079 g, 10%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. > 220ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 12.44 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.70 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.63 (m, 1H); MS (CI) m/z 508 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5;S 0.9 HCl: C, 52.87; H, 5.24; N, 6.85. Gef.: C, 53.00; H, 5.34; N, 6.69.
    • Beispiel 69 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methyl-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 4-Methyl-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde aus 6- Nitro-o-toluonitril und Ethylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von Beck, J. R. J. Org. Chem. 1972, 3224 hergestellt. Diese Verbindung (0,853 g, 3,86 mmol) wurde in der Art und Weise beschrieben in Beispiel 9E behandelt und das resultierende Isocyanat wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (3,21 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,95 g, 59%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. > 270ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 7.94 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1,62 (m, 1H); MS (Cl) m/z 462 (M + H)&supmin;, Anal. ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S 0,2 HCl: C, 61,80; H, 5,63; N, 8,32, Gef.: 61.9; H, 5.66; N, 8.20.
    • Beispiel 70 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2,3-dihydro- pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-4(1H,3H)-on Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 9D (0,50 g, 2,03 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und DMF (10 ml) wurden 3-Amino- thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure (0,52g, 2,23 mmol), EDCT (0,59 g, 3,1 mmol, HOBT, 0,47 g, 3,1 mmol) und Diisopropylethylamin (0,60 ml, 3,1 mmol) hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde in 5%igem NaHCO&sub3; abgelöscht, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), und eingedampft. Das entstehende Amid (1,1 g, 2,61 mmol) und 37% Formaldehydlösung und KOH (219 mg, 3,91 mmol) in MeOH (50 ml) wurden 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zu einem weißen Feststoff konzentriert und auf Silicagel (CHCl&sub3; : MeOH : NH&sub4;OH/800 : 120 : 9) chromatographiert, um das Produkt als eine freie Base zu ergeben. Dies wurde in CH&sub2;C&sub2; aufgelöst und mit HCl/Et&sub2;O (1 M) behandelt, was nach Verdampfung das Hydrochlorid ergab. Das Salz wurde aus EtOH/Et&sub2;O rekristallisiert, um die Titelverbindung (495 mg, 45%) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben: Smp. 228-230ºC (EtOH/Et&sub2;O).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,62 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 6,75 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 6 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 3 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/z 435 (M + H)&spplus;, Anal. ber. für. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;S 0,30 HCl: C, 55,60; H, 5,50; N, 18,81. Gef.: C, 55,48; H, 5,48; N, 10,51,
    • Beispiel 71 3-[2-(cis-3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-4(1H,3H)-an Hydrochlorid
  • 2-Carboethoxy-3-(N,N'-dimethyl-N'- formamidinyl)pyrazinothiophen wurde aus dem bekannten 2 Carboethoxy-3-aminopyrazinthiophen (Schneller, S.W.; Cloush, F.W.; J, Heterocyclic Chem, 1975, 12, 513) durch das Verfahre von Gupton, J. T.; Miller; J.F.; Bryant, R.D.; Maloney, P.R.; Foster B.S. Tetrahedron, 1987, 43(8), 1747, hergestellt, 2- Carboethoxy-3-(N,N'-dimethyl-N'-formamidinyl)pyrazinthiophen (500 mg, 1,79 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (442 mg, 1,79 mmol), wurden wie in Beispiel 34B kombiniert, um die Titelverbindung (558 mg, 67%) als einen Feststoff zu ergeben; Smp. 185-187ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,54 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.50 (m, 2H); 2.70 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 4.20 (m, 2H); 6.70 (t, J = 9 Hz, 2H); 7,10 (t, J = 9 Hz, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.75 (d, J = 3 Hz, 1H); 8.82 (d, J = 3 Hz, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/z 434(M + H)&spplus; Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O&sub2;S 0,50 HCl: C, 56,58; H, 5.06; N, 14.34, Gef,: C, 56.75: H, 5.23; N, 14.06.
    • Beispiel 72 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-chloro-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 4-Chlor-3-amino-2-caroboethoxybenzothiophen wurde aus 2,6- Dichlorobenzonitril und Ethylthioglykolat wie beschrieben in De Angelis, G.G.; Hess, H.-J.E. U.S. Patent 3,706,747 hergestellt, Diese Verbindung (1,0 g, 4,17 mmol) wurde in der Art und Weise behandelt, die in Beispiel 9E beschrieben ist, und ein Anteil des resultierenden Isocyanates (0,442 g, 1,65 mmol) wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (1,65 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (0,273 g, 32%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. > 270ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 8.16 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.61 (m, 1H); MS (CI) m/z 482 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;Cl&sub5;N&sub3;O&sub3;S 0,2 HCl: C, 57.11; H, 4.83; N, 7.99, Gef,: C, 57.09; H, 4.78; N, 7.78.
    • Beispiel 73 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9-methoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 4-Methoxy-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde hergestellt aus 2-Methoxy-6-chlorbenzonitril und Ethylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von Schneller, S. W.; Cloush, F. W. J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 513. Diese Verbindung (800 mg, 3,18 mmol) wurde in der in Beispiel 9E beschriebenen Art und Weise behandelt, und das resultierende Isocyanat wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (710 mg, 2,88 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (130 mg, 10%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 193-195ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, MeOD) &delta; 1.65 (m, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.92 (m, 2H); 3.18 (m, 1H); 3.62 (m, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 4.45 (m, 2H); 6.80 (m, 2H); 7.08 (m, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.60 (m, 2H), MS (DCI/NH&sub3;) m/s 478 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub4;S 0,80 HCl 0,10 H&sub2;O: C, 57.30; H, 536; N, 7.71, Gef.: C, 57.30; H, 5.69; N, 7.50.
    • Beispiel 74 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-methyl-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 5-Methyl-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde aus 3- Methyl-6-chlorobenzonitril und Ethylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von De Angelis, G.G.; Hess. J-J.E. US Patent 3,706,747 hergestellt. Diese Verbindung (1,0 g, 4,26 mmol) wurde in der in Beispiel 9E beschriebenen Art und Weise behandelt, und das resultierende Isocyanat wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (350 mg, 1,45 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung (340 mg, 52%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 196-198ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, MeOD) &delta; 1.20 (m, 1H); 1.40 (m, 2H); 2.1 (m, 1H); 2.50 (s, 3H); 2.65 (m, 2H); 3.10 (m, 2H); 3.58 (m, 2H); 3.74 (s, 3H); 3.84 (m, 2H); 4.12 (m, 2H); 6.75 (q, J = 9 Hz, 2H); 7.02 (t, J = 9 Hz, 1H); 7.40 (m, 1H); 7.75 (m, 1H); 7.90 (d, J = 3 Hz, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/z: 462 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;ClN&sub3;O&sub3;S 0.10 HCl: C, 62.25; H, 5.65; N, 8.38, Gef.: C, 62.12; H, 5.51; N, 8.12
    • Beispiel 75 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 75A (3aS,9bS)-2-Cyanomethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Gemäß dem Verfahren in Beispiel 9C lieferten (3aS,9bS)-6- Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid (2,8 g, 11,7 mmol), Chloracetonitril (0,97 g, 12,8 mmol), Diisopropylamin (7,5 ml) und Acetonitril (15 ml) 2,48 g (88%) des gewünschten Produktes nach Chromatographie (Hex : EtOAc 4 : 1).
  • ¹H NMIR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,60 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 2.58 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.48 (q, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.70 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.12 (t, 1H).
    • Beispiel 75B (3aS,9bS)-2-Aminoethyl-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 9D lieferte das Produkt aus Beispiel 75A (1,88 g, 7,8 mmol), Lithiumaluminiumhydrid (1,77 g, 46 mmol) und THF (50 ml) 1,9 g (99%) der Titelverbindung.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,50 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.80 (t, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.28 (t, 1H, 3.40 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.67 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.11 (t, 1H).
    • Beispiel 75C 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 31 lieferten das Isocyanat (0,25 g, 1,0 mmol) von 3-Amino-2- carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24 : 85 (1987), das Produkt aus Beispiel 75B (0,20 g, 0,83 mmol), Triethylamin (0,10 g, 1,0 mmol) und Toluen (20 ml) 0,32g (86%) des gewünschten Produktes, das in das HCl-Salz umgewandelt wurde.
  • Smp. 216-218ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60-1.75 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 1H), 3.21-3.40 (m, 1H), 3.55-3.68 (m, 3H), 3.68-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.18-4.35 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 2H), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.79 (d, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S.HCl: C, 59.43; H, 5.19; N, 11.55; Gef.: C, 59.16: H, 5.05; N, 11.26.
    • Beispiel 76 3-(2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 76A 3-Amino-2-carbomethoxyfuro[2,3-b]pyridin
  • 2-Cyano-3-hydroxypyridin (1,2 g, 10 mmol) hergestellt wie in Synthesis 316 (1983) beschrieben, wurde antelisweise zu einer 0ºC Suspension von NaH (0,4g einer 60%igen Dispersion, 10 mmol) in DMF (5 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über 20 Minuten bei 0ºC wurde Ethylbromacetat tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei 25ºC gerührt und wurde dann in Eiswasser gegossen. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt durch Filtration und wurde mit einem kleinen Anteil Wasser gewaschen. Der rohe Ethylester wurde in EtOAc aufgenommen, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und konzentriert (1,16 g erhalten). Zu dem Pyridin (1,0 g, 5,0 mmol) in THF (20 ml) wurde Kalium t- Butoxid (0,56 g, 5,0 mmol) hinzugefügt. Nach Rühren für 45 Minuten wurde die Reaktion aufgetrennt zwischen EtOAc und NaHCO&sub3; Lösung, Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) gefiltert und konzentriert, um 0,76 g (76%) der Titelverbindung zu liefern:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,46 (t, 3H), 4,47 (q, 2H), 5,21 (bs, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H),
    • Beispiel 76B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2:4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 27 lieferten das Isocyanat des Produktes aus Beispiel 76A (0,44 g, 2,0 mmol), das Produkt aus Beispiel 9D (0,4g, 1,6 mmol), Triethylamin (0,2g, 2,0 mmol) sowie Toluen (15 ml) den intermediären Harnstoff (0,36 g, 0,75 mmol). Die Behandlung des Harnstoffes mit Kalium t-Butoxid (0,75 ml einer 1 M Lösung in THF) in Ethanol (10 ml) und THF (3 ml) unter Rückfluß über 1 Stunde lieferte die Titelverbindung, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 218-220ºC.
  • ¹H NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.60-174 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.52-2.65 (m, 1H), 2.75-2.92 (m, 2H), 3.14-3.48 (m, 2H), 3.58-3.74 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.87-4.22 (m, 2H), 4.42 (1, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 433 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;.HCl.(H&sub2;O)0.5: C, 60.31; H, 5.48; N, 11.72; Gef,: C, 60.36; H, 5.39; N, 11.49.
    • Beispiel 77 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 36, lieferten 3-Amino-2-carbomethoxyfuro[2,3-b]pyridin (0,52 g, 2,6 mmol), das Produkt aus Beispiel 9D (0,52 g, 2,1 mmol), Triethylamin (0,59 ml, 4,2 mmol) sowie Phosgen (1,1 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen), unter Ersetzung von THF anstelle von CH&sub2;Cl&sub2; als Lösungsmittel, 0,31 g (55%) der Titelverbindung, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde:
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.53-1.68 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 1H), 2.26-2.56 (m, 1H), 2.60-2.84 (m, 3H), 2.95-3.11 (m, 1H), 3.20-3.43 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 3H), 3.69-3.88 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3.96-4.32 (m, 3H), 6.73-6.88 (m, 2H), 7,18 (t, 1H), 7.76-2.74 (m, 1H), 8.27-8.33 (m, 1H), 8.74-8.79 (m, 1H), 10.02 und 10.35 (bs und bs, 1H), 12.71 (bd, 1H): MS (DCI/NH&sub3;) m/e 433 (M + H)&spplus;; Analr ber. für for C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub4;.HCl.(H&sub2;O)0.75: C, 59.74: H, 5.53; N, 11.61; Gef.: C, 59.76; H, 5.07; N, 11.56.
    • Beispiel 78 3-[2-((3aS,9bS)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 31 lieferte das Isocyanat (0,56 g, 2,4 mmol) von 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2- b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), das Produkt aus Beispiel 75B (0,49 g, 2,0 mmol) und Toluen 0,72g (80%) der Titelverbindung, die in das di-HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. > 260ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.58-1.75 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.59-3.67 (m, 3H), 3.70-3.89 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.19-4.34 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 6.78-6.84 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 1H), 8.25-8.33 (m, 1H), 8.80-8.85 (m, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 449 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S.(HCl)&sub2;: C, 55.28; H, 55.02; H, 5.74; N, 10.74; Gef.: C, 55.32; H, 5.12; N, 10.65.
    • Beispiel 79 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 79A (3aR,9bR)-9-Methoxy-(2-(4-Aminobutyl))-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Eine Suspension der freien Base des Produktes aus Beispiel 16B (1,95 g, 8,1 mmol), 4-Brombutyronitril (0,81 ml, 8,1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,66 g, 12,2 mmol) in Acetonitril wurden 18 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Reaktion wurde aufgetrennt zwischen kaltem Wasser und EtOAc. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Sole gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert und chromatographiert (2% EtOH) in Sole, getrocknet (MgSO&sub4;) gefiltert, konzentriert und chromatographiert (2% EtOH in EtOAc), um 1,87 g (85%) des Nitrilintermediates zu ergeben. Eine Lösung des Nitrils (1,8 g, 6,7 mmol) in THF wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,52g, 40 mmol) in THF (40 ml) hinzugefügt. Nach 4 Stunden bei 25ºC lieferte eine Fieser- Aufarbeitung 1,8 g der Titelverbindung:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,40- 1.60 (m, 4H), 1.68 (q, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.50 - 2.67 (m, 3H), 2.70 (t, 28), 3.11 (dd, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.60 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 6,68 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.08 (t, 1H).: MS (DCI/NH&sub3;),
    • Beispiel 79B 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-Pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 36, lieferte 3- Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin (0,36 g, 1,8 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), das Produkt aus Beispiel 79A (0,40 g, 1,5 mmol), Triethylamin (0,50 ml, 3,7 mmol) und Phosgen (0,94 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen) unter Ersetzung von CH&sub2;Cl&sub2; durch THF als das Lösungsmittel, 0,12g (17%) der Titelverbindung, die in das di-HCl Salz umgewandelt wurde: Smp. > 250º;
  • ¹HNMR (300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.79-1.85 (m, 6H), 2.67-2.88 (m, 3H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.96 (dd, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 6.74-6.84 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.81 (dd, 1H); MS (DCl/NH&sub3;) m/e 477 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.(HCl)&sub2;.(NH&sub4;Cl)0,5: C, 54.19; H, 5.59; N, 10.93; Gef.: C, 54.35; H, 5.59; N, 10.87.
    • Beispiel 80 3-2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz-[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Ethyl 3-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,43 g, 1,9 mmol) hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het, Chem., 12: 513 (1975), Triphosgen (0,13 g, 0,43 mmol), Triethylamin (0,44 ml, 3,2 mmol), und Toluen wurden bei 25ºC 2 Stunden lang gerührt und dann fast bis zum Rückfluß erhitzt. Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand und das Produkt aus Beispiel 79A (0,44 g, 1,6 mmol) wurden in einer kleinen Menge Toluen aufgenommen. Nach Erhitzen unter Rückfluß über 18 Stunden, wurde die Reaktion konzentriert und chromatographiert (10% EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;), um 0,24 g (31%) der Titelverbindung zu ergeben, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 185º (dec);
  • ¹HNMR(300 MHz, CD&sub3;OD) &delta; 1.63-1.98 (m, 6H), 2.69-2.85 (m, 3H), 3.20-3.41 (m, 4H), 3.60- 3.82 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.11-4.16 (m, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.84 (d, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 478 (M + H)&spplus; Anal. ber. für C2&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S. HCl. H&sub2;O: C, 56.43; H, 5.68; N, 13.16; Gef.: C, 56.00; H, 5.46; N, 12.78.
    • Beispiel 81 3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- -d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J, Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987) wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das entstehende Isocyanat (0,27 g, 1,1 mmol) und das Produkt aus Beispiel 79A (0,26 g, 0,99 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E, um 0,17 g (40%) der Titelverbindung nach Chromatographie (10% EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;) zu ergeben, die in das HCl-Salz umgewandelt wurden: Smp. 190º;
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,60-1.80 (m, 6H), 2.56-2.80 (m, 4H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.12-3.29 (m, 2H), 3.32-3.58 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91-4.08 (m, 3H), 6.75 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.73-8.82 (m, 2H), 10.78 (bs, 1H), 12.70 (bd, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 477 (M + H)&supmin;; Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub3;S.HCl. (H&sub2;O)1.5: C, 57.82; H, 5.97; N, 10.37; Gef.: C, 57.37; H, 5.54; N, 12.28,
    • Beispiel 82 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2,3-h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • 5-Amino-6-chinolincarbonitril (1,25 g, 7,39 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Y. Tomioko, Chem. Pharm. Bull, 33(4): 1360, 1985 wurde zu der entsprechenden Säure durch Behandlung mit Ethanol/NaOH (1 : 1) hydrolysiert. Die entstehende Säure (0,9 g, 4,7 mmol) wurde mit TMS-Diazomethan in CH&sub2;Cl&sub2; behandelt, um den entsprechenden Ester zu ergeben. Die Behandlung mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie beschrieben in Beispiel 9E ergab das entsprechende Isocyanat. Das resultierende Isocyanat (0,55 g, 2,4 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,5 g, 2 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um nach Chromatographie in 18 : 1 : 1 (Ethylacetat : Ameisensäure : Wasser) die Titelverbindung (0,25 g, 28%) als eine freie Base zu ergeben. Sie wurde in das HCl-Salz umgewandelt und aus Ethanol/Ether kristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. > 250ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 9.02 (dd, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.68 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.9 (t, 2H), 2.5-2.75 (m, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.5-1.8 (m, 2H): MS (DCI(NH3)) m/e 443(M + H); Anal. ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;.2HCl: C, 60.59; H, 5.48; N, 10.87; Gef.: C, 60.10; H, 5.55; N, 10.55.
    • Beispiel 83 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,2-h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 82, wurde 8- Amino-7-methoxycarbonylchinolin, hergestellt durch die Substitution von 5-Nitrochinolin mit 8-Nitrochinolin, mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen wie beschrieben in Beispiel 9E behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,6 g, 2,6 mmol) und die Verbindung aus Beispiel 9D (0,42 g, 1,7 mmol) wurden durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 9E behandelt, um die Titelverbindung nach Chromatographie (0,2 g, 27%) zu ergeben: Smp. > 250º;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 9.78 (s, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1.6 (m, 1H); MS (DCI) m/e 443(M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;·2HCl: C, 60.59; H, 5.48; N, 10.87; Gef.: C, 60,10; H, 5.55; N, 0.55,
    • Beispiel 84 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3,4-h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 82 wurde 5- Amino-6-methoxycarbonylisochinolin (0,35 g, 1,74 mmol), hergesüellt durch die Substitution von 5-Nitrochinolin durch 5- Nitroisochinolin, in 20 ml THF aufgelöst und mit einem Äquivalent einer 1,93M Lösung von Phosgen in Toluen, wie beschrieben in Beispiel 36, behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,42 g, 1,7 mmol) durch die Verfahren beschrieben in Beispiel 36 zur Reaktion gebracht, um die Titelverbindung nach Chromatographie (0,12 g, 15%) zu ergeben:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;)(freie Base) &delta; 9.48 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.5-2.95 (m, 5H), 2.38 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); Anal. ber. für for C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3; · 2HCl · 1,5 C&sub2;H&sub5;OH: C, 59.59; H, 6.38; N, 9.58; Gef.: C, 59,11; H, 5.80; N, 9.23.
    • Beispiel 85 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 85A 5-Methyl-6-carboethoxy-7-amino-1H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin
  • 2-Chlor-3-cyanopyrazin (0,808 g, 5,79 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Shneller, et al,, J. Het. Chem., 12: 513 (1975) wurde an 30 ml DMF unter Stickstoff aufgelöst und mit Sarcosinethylesterhydrochlorid (0,978 g, 6,37 mmol), gefolgt von K&sub2;CO&sub3; (1,68 g, 12,16 mmol) bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig über 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach denen die gekühlte Lösung aufgetrennt wurde zwischen Wasser und CHCl&sub3;. Die wässerige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert und die vereinigten organischen Stoffe mit Wasser, dann Sole gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab ein grün-schwarzes Öl, das durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von 3 : 1 bis 1 : 1 Hexane : Ethylacetat gereinigt wurde, um 0,40 g (31%) der Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu ergeben. Smp.: 119-121ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.47 (t, 3H), 4.01 (s, 3H), 4,46 (q, 2H), 5.65 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;)
    • Beispiel 85B 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 85A entsteht (0,375 g, 1,70 mmol) wurde mit Triphosgen (0,500 g, 1,70 mmol) in 40 ml 1 : 1 THF : Toluen unter Stickstoff vereinigt und für 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das entstehende weiße feste Isocyanat wurde in 40 ml 1 : 1 THF : Toluen aufgelöst und mit Triethylamin (0,47 ml, 3,40 mmol) gefolgt von einer, 5 ml THF Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,398 g, 1,62 mmol), behandelt. Diese Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und dann mit 1,2 ml (1,20 mmol) 1M KOt-Bu in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser und CHCl&sub3; aufgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit CHCl&sub3; extrahiert und die vereinigter organischen Stoffe wurden mit Wasser, dann Sole, gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab einen gelben Feststoff, der in das HCl-Salz umgewandelt wurde, das aus kochendem Ethanol rekristallisiert, wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (0,225 g, 29%). Smp.: 300-302ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO- d&sub6;) &delta; 1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.30 - 2.87 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.34 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.97 - 4.22 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 430 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 8.64 (s, 2H), 12.49 (s, 1H), HRFAB ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub6;O: 447,2145; Gef.: 447,2144. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub6;O&sub3;-HCl- 0.25 H&sub2;O: C, 59.13; H, 5.69; N, 17.24; Gef,: C, 59.16; H, 5.72; N, 16.77,
    • Beispiel 86 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 86A 1-Methyl-2-carboethoxy-3-amino-1H-pyrrol[2,3-b]pyridin
  • 2-Chlor-3-cyanopyridin (2,00 g, 14,43 mmol) wurde mit Sarcosinethylesterhydrochlorid (3,32g, 21,65 mmol) und Kaliumcarbonat (6,98 g, 50,52 mmol) in DMF wie beschrieben in Beispiel 85A behandelt, um die Titelverbindung (1,04 g, 33%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. Smp.: 123-126ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.45 (t, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.43 (q, 2H), 4.95 (br s, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 220 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 86B 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 86A resultiert, wurde mit Triphosgen (0,365 g, 1,23 mmol) wie beschrieben in Beispiel 85B behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde weiter mit Triethylamin (0,46 ml, 3,28 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,385 g, 1,56 mmol), behandelt und abschließend mit 2,0 ml 1 M KOt-Bu in THF gemäß Beispiel 85B, um 0,35 g des HCl-Salzes als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • Smp.: 232-235ºC. ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.63 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.30 - 2.86 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.35 - 3.60 (m, 3H), 3.60 - 3.90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,96 - 4,40 (m, 4H), 4,07 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,58 (m, 1H), 12,34 (br s, 1H), HRFAB ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub3;: 44,62192; Gef.: 446.2183. Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;-2HCl-0,5H&sub2;O: C, 56.93; H, 5.73; N, 13.28; Gef.: C, 57.20; H, 5.61; N, 13.22,
    • Beispiel 87 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2,3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 87A 6-Carbomethoxy-7-amino-1H-furo[2,3-b]pyrazin
  • 2-Chlor-3-cyanopyrazin (0,751 g, 5,38 mmol) wurde mit Methylglykolat (0,533 g, 5,92 mmol) und Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,07 mmol) in 20 ml DMF wie beschrieben in Beispiel 85A behandelt. Die Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 1 Hexan : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,33 g, 32%) als einen gelben Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 4,02 (s, 3H), 5,29 (br s, 2H0, 8,47 (d, 1H), 8,56 (d,1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 194 (M + H)&spplus;, 211 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 87B 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrazino[2',3':4,5]furo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 87A entsteht (0,32 g, 1,65 mmol), wurde mit Triphosgen (0,49%, 1,65 mmol) in 40 ml 1 : 1 THF : Toluen unter Stickstoff vereinigt und 14 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das entstehende weiße feste Isocyanat wurde in 40 ml 1 : 1 THF : Toluen aufgelöst und mit Triethylamin (0,34 ml, 250 mmol) gefolgt von einer 5 ml THF Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,406 g, 1,65 mmol), behandelt. Diese Mischung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Feststoff zu ergeben, der umgewandelt wurde in sein HCl-Salz. Die Verreibung in kochendem Ethanol ergab die Titelverbindung (0,258 g, 33%) als einen überweißen Feststoff. Smp.: 310-312ºC,
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,62 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 2.30 - 2.87 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.42 - 3.60 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.28 (m, 2H, 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 12.91 (br s, 1H), HRFAB ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub5;O&sub4;: 434,1828; Gef.: 434.1830. Anal. ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub4;-HCl-0.5 H&sub2;O: C, 57.68; H, 5.26; N, 14.62; Gef.: C, 58.01; H, 5.33; N, 14.44.
    • Beispiel 88 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-chloro- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 88A 2-Chlor-3-cyano-pvridin-1-oxid
  • 2-Chlor-3-cyanopyrazin (5,00 g, 35,94 mmol) wurde in 35 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; unter Stickstoff aufgelöst und auf 0ºC gekühlt. Zu diesem wurden 11,65 g (43,95 mmol) K&sub2;S&sub2;O&sub8; portionsweise hinzugefügt. Der Kolben wurde mit einem CaCl&sub2; Trocknungsröhrchen ausgestattet, die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 Stunden lang gerührt. Nach der Auftrennung zwischen CHCl&sub3; und Eiswasser wurde die getrennte wässerige Phase mit CHCl&sub3; extrahiert. Die vereinigten organischen Stoffe wurden mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3;, Sole, gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab 2,01 g (36%) der Titelverbindung als einen überweißen Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 8.12 (d, 1H), 8,38 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 173 (M + NH&sub4;)+.
    • Beispiel 88B Ethyl-3-aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat-7-oxid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 88A resultiert (2,90 g, 18,64 mmol), wurde in 100 ml DMF unter Stickstoff aufgelöst und mit Ethylthioglykolat (2,24g, 18,64 mmol) behandelt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0ºC wurde sie mit festem NaOEt (2,54g, 37,29 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann für 13 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgetrennt zwischen Ethylacetat und Sole und die Schichten wurden getrennt. Nach der Extraktion der wässerigen Phase mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Stoffe mit Wasser, Sole, gewaschen und über MgSO&sub4; getocknet. Die Konzentrierung ergab einen gelben Feststoff, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2 : 1 dann 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat gereinigt wurde, um 3,509 (78%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 126-127.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.40 (t, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.25 (br s, 2H), 8.02 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 240 (M + H)&spplus;, 257 (M + NH&sub4;)&spplus; Anal. ber. für C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S: C, 45.18; H, 3.79; N, 17.56; Gef. C, 44.94; H, 3.77; N, 17.47.
    • Beispiel 88C Ethyl-3-amino-6-chlorthieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 88B resultiert (0,88 g, 3,68 mmol), wurde in 50 ml POCl&sub3; unter Stickstoff aufgelöst und 3 Stunden lang auf 95ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und aufgetrennt zwischen Ethylacetat und Wasser, Nach der Extraktion der wässerigen Phase mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Stoffe mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3;, Sole gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab eine Mischung aus zwei Bestandteilen, die durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution von 10 : 1 bis 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat getrennt wurden, um 0,56 g (59%) der Titelverbindung und 0,30 g (34%) Ausgangsmaterial zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.41 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 6.11 (br s, 2H), 8.60 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 258 (M + H)&spplus;, 275 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 88D 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-chloro- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 88C resultiert (0,420 g, 1,63 mmol), wurde mit Triphosgen (0,484 g, 1,63 mmol) wie in Beispiel 85B beschrieben behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,32 g, 3,20 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,394 g, 1,60 mmol), wie beschrieben behandelt. Die Rekristallisation des HCl-Salzes aus kochendem Ethanol ergab 0,394g (47%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Smp.: 262-265ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.61 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.35 - 2.90 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.41 - 3.65 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 484 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C23H22N5O3SCl-HCl-0.75 H&sub2;O: C,51.74; H, 4.63; N, 13.12: Gef. C, 51.73; H, 4.30; N, 12.93.
    • Beispiel 89 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methoxy- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 89A Ethyl-3-amino-6-methoxythieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 88C (0,700 g, 2,72 mmol) resultiert, wurde in 75 ml MeOH aufgelöst, mit festem NaOMe (1,47 g, 27,2 mmol) behandelt und die resultierende Lösung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigtem NH&sub4;Cl und CHCl&sub3; aufgetrennt. Nach Extraktion der wässerigen Phase mit CHCl&sub3; wurden die vereinigten organischen Stoffe mit Wasser, dann Sole, gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab 0,500 g (77%) reine Titelverbindung als einen gelben Feststoff. Smp.: 181-182ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.02 (br s, 2H), 8.30 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 240 (M + H)&spplus;, 257 (M + NH&sub4;)&spplus;. Anal. ber. für C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub3;S: C, 45.18; H, 3.79; N, 17.56; Gef.: C, 45.25; H, 3.48; N, 17.41.
    • Beispiel 89B 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methoxy- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 89A resultiert (0,400 g, 1,67 mmol), wurde mit Triphosgen (0,50 g, 1,67 mmol) wie beschrieben in Beispiel 85B behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,25 g, 2,50 mmol) und der Verbindung, die aus, Beispiel 9D entsteht (0,411 g, 1,67 mmol), wie beschrieben behandelt. Die Verreibung des HCl-Salzes in kochendem Ethanol ergab 0,457 g (56%) der Titelverbindung als einen dunklen Feststoff. Smp.: 243-245ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.58 - 2,86 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,37 - 3,91 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,91 - 4,20 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,30 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6.84, (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 8,56 (s, 1H), 12,77 (s, 1H), HRFAB ber. für for C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub5;C&sub4;: 480,1706; Gef.: 480,1710, Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;S-HCl-0,5 H&sub2;O: C, 54,90; H, 18; N, 13,34; Gef.: C, 55.02; H, 5.04; N, 13.43,
    • Beispiel 90 3-(2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-5-isopropyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 90A Ethyl 3-(N-isopropyl)aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Ethyl 3-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,500 g, 2,24 mmol) wurde in 15 ml THF unter Stickstoff aufgelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit 4,9 ml 0,5M KHMDS in Toluen (2,46 mmol) behandelt. Das entstehende purpurne Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2- Jodpropan (0,46 g, 2,69 mmol) behandelt und dann 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Zusatz von 1 ml EtOH wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und direkt auf eine Silicagelsäure aufgebracht. Die Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10 : 1 bis 4 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,210 g, 35%).
  • ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.30 (d, 6H), 1,40 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 5,27 (dh, 1H), 7,42 (br d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,58 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 266 (M + H)
    • Beispiel 90B Ethyl 3-(N-isopropyl-N-chlorcarbamoyl)aminothieno[2,3-b]pyrazin- 2-carboxylat
  • Eine CH&sub2;Cl&sub2; Lösung der Verbindung, die aus Beispiel 90A resultiert (0,200 g, 0,754 mmol), wurde auf 0ºC gekühlt und nacheinander mit Triethylamin (0,19 g, 1,88 mmol) und Phosgen (1,20 ml einer 20%igen Lösung in Toluen, 2,26 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 15 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und direkt auf eine Silicagelsäule aufgebracht. Die Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10 : 1 bis 5 : 1 Hexane : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,206 g, 83%) als ein farbloses Öl.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,23 (d, 3H), 1,39 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 4.50 (m, 3H), 8.71 (d, 1H), 8,83 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 328 (M + H)&spplus;. 345 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 90C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-5-isopropyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 90B resultiert (0,200 g, 0,610 mmol), wurde in 15 ml Toluen aufgelöst und mit Triethylamin gefolgt von der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,150 g, 0,610 mmol), behandelt. Nach 3 Stunden Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und direkt auf eine Silicagelsäule aufgebracht. Die Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab die Titelverbindung. Die Umwandlung in das HCl-Salz ergab 0,188 g, (58%) eines dunklen Feststoffes. Smp.: 286-288ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.55 - 1,70 (m, 7H), 1.80 (m, 1H), 2.35 - 2.85 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.40 - 3.65 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.75 (br d, 1H), 6.84 (br d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8.93 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), HRFAB ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub3;S: 492,2069; Gef.: 492,2079, Anal. ber. fur C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub5;O&sub3;S-HCl-0.25 H&sub2;O: C, 58.64; H, 5.77; N, 13.15; Gef.: C, 58.65; H, 5.53; N, 13.05.
    • Beispiel 91 3-2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-phenyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 91A 3-Cyano-2-chlor-5-phenylpyrazin
  • 3-Carboxamido-2-hydroxy-6-phenylpyrazin (7,56 g, 35,13 mmol) hergestellt durch das Verfahren von Dick und Wood, J. Chem Soc., xx: 1379 (1955) wurde in Triethylamin (7,11 g, 70,26 mmol suspendiert, auf 0ºC gekühlt und in 50 ml POCl&sub3; aufgelöst. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, bevor sie in vacuo konzentriert wurde. Das entstehende schwarze Öl wurde 5x mit 100 ml Et&sub2;O extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml kaltem, 10%igen Na&sub2;CO&sub3; behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser, Sole, gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab die Titelverbindung (3,20 g, 42%) als einen dunklen Feststoff. Smp.: 143-145ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7.57 (m, 3H), 8.10 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 233 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 91B Ethyl-3-amino-6-phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 91A resultiert (1,00 g, 4,65 mmol), wurde wie in Beispiel 41A beschrieben mit Ethylthioglykolat (0,56 g, 4,65 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; (0,49 g, 4,65 mmol) in 20 ml EtOH behandelt. Die Rekristallisation des rohen Produkts aus EtOH/H&sub2;O ergab die Titelverbindung (1,19 g, 86%) als einen gelb-grünen Feststoff. Smp.: 173-175ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.42 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 6.18 (br s, 2H), 7.55 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 300 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 91C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-phenyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 91B entsteht (0,710 g, 2,37 mmol), wurde mit Triphosgen (0,700 g, 2,37 mmol) wie in Beispiel 85B beschrieben behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,48 g, 4,74 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,550 g, 2,25 mmol) wie beschrieben behandelt. Die Verreibung des HHCl-Salzes in kochendem Ethanol und Filtration ergaben 0,435 g (33%) der Titelverbindung als einen gelb-grünen Feststoff. Smp.: 310-311ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.63 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.35 - 2.90 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.44 - 3.65 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.61 (m, 3H), 8.33 (m, 2H), 9.59 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 526 (M + H)&spplus;, Anal. ber. für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S-HCl: C, 61.97; H, 5.02; N, 12.46; Gef.: C, 61.75: H, 5.01; N, 12.29.
    • Beispiel 92 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 92A 3-Cyano-2-chlor-6-methyl-pyrazin
  • 3-Carboxamido-2-hydroxy-6-methylpyrazin (4,09 g, 26, 70 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Dick und Wood, J. Chem. Soc., 1379 (1955) wurde wie in Beispiel 91A beschrieben mit Triethylamin (5,41 g, 53,41 mmol) und 70 ml POCl&sub3; behandelt, um die Titelverbindung (3,16 g, 77%) als einen flauschigen gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 63-65ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 2.70 (s, 3H), 8.50 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 171 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 92B Ethyl-3-amino-6-methyl-thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 92A (1,00 g, 6,51 mmol) resultiert, wurde wie in Beispiel 41A beschrieben mit Ethylthioglykolat (0,782 g, 6,51 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; (0,69 g, 6,51 mmol) in 20 ml EtOH behandelt. Die Rekristallisation des rohen Produktes aus EtOH/H&sub2;O ergab die Titelverbindung (1,12 g, 72%) als einen hellgelben Feststoff. Smp.: 121-123ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,41 (t, 3H), 2.71 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.15 (br s, 2H), 8.45 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 238 (M + H)&spplus;, 255 (M + NH&sub4;)&spplus;. Anal. ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2;S, C, 50.62; H, 4.67; N, 17.71; Gef.: C, 50.75; H, 4.45; N, 17.70.
    • Beispiel 92C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 92B entsteht (0,275 g 1,16 mmol), wurde mit Triphosgen (0,344 g, 1,16 mmol) wie beschrieben in Beispiel 85B behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,23 g, 2,28 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,280 g, 1,14 mmol) wie beschrieben behandelt. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab die Titelverbindung. Die Umwandlung in das HCl-Salz ergab 0,281 g (49%) dunklen Feststoff.
  • Smp.: 264-265ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,61 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.37 - 2.83 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.44 - 3.63 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8.88 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 464 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S-HCl-1.50 H&sub2;O: C, 54.69; H, 5.55; N, 13.29; Gef.: C, 54.83: H, 5.24; N, 13.24.
    • Beispiel 93 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl-7,8-diethyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 93A 3-Carboxamido-2-hydroxy-5,6-diethylpyrazin
  • 3,4-Hexadion (8,77 g, 76,85 mmol) und Aminomalonamid (7,50 g, 64,04 mmol) wurden in 50 ml H&sub2;O aufgelöst und auf einem Dampfbad 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen über Nacht wurden die resultierenden Kristalle gesammelt, zerstoßen und in vacuo getrocknet, um 1,97 g (16%) der Titelverbindung als einen braungelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 95-97ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.20 (m, 6H), 2.78 (m, 4H), 8.33 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 13.03 (s, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 196 (M + H)&spplus;, 213 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 93B 3-Cyano-2-chlor-5,6-diethylpyrazin
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 93A resultiert (1,77 g, 9,07 mmol) wurde wie in Beispiel 91A beschrieben mit Triethylamin (2,75 g, 27,20 mmol) und 50 ml POCl&sub3; behandelt, um die Titelverbindung (1,24g, 70%) als ein braunes Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.33 (t, 3H), 1.35 (c, 3H), 2.88 (q, 2H), 2.91 (q, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 196 (M + H)&spplus;, 213 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 93C Ethyl-3-amino-5,6-diethyl-thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 93B resultiert (1,21 g, 6,18 mmol), wurde mit Ethylthioglykolat (0,743 g, 6,18 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; (0,66 g, 6,18 mmol) in 30 ml EtOH vereinigt und 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zwischen CHCl&sub3; und gesättigtem NH&sub4;Cl aufgeteilt und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, dann Sole gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab ein braunes Öl, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution zunächst mit 10 : 1 dann 5 : 1 Hexan : Ethylacetat gereinigt wurde, um die Titelverbindung (1,24g, 72%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 96-99ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.36 (t, 3H), 1.39 (1, 3H), 1.41 (t, 3H), 2.95 (q, 2H), 2.98 (q, 2H), 4.39 (q, 2H), 6.14 (br s, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 280(M + H)&spplus;, 297 (M + NH&sub4;)&spplus;. Anal. ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S: C, 55.89; H, 6.13; N, 15.04: Gef.: C, 55.81; H, 6.05; N, 14.79.
    • Beispiel 93D 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8-diethyl- pyrazino[2',3:4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 93C entsteht (0,500 g, 1,79 mmol) wurde mit Triphosgen (0,530 g, 1,79 mmol) wie beschrieben in Beispiel 85B behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,36 g, 3,58 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,418 g, 1,70 mmol) wie beschrieben behandelt. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab die Titelverbindung. Die Umwandlung in das HCl-Salz und Rekristallisation aus EtOH/Et&sub2;O ergab die Titelverbindung (0,316 g, 35%) als einen weißen Feststoff. Smp.: 183-186ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.32 (t, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.57 - 2.85 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.03 (q, 2H), 3.05 (q, 2H), 3.40 - 3.60 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.80 - 4.20 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 6.76 (br d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 506. (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub3;S-HCl-1.0H&sub2;O: C, 57.90; H, 6.12; N, 12.50; Gef.: C, 57.79; H, 5.95; N, 12.44.
    • Beispiel 94 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 94A Ethyl-3-(N-(2-methoxyethyl)amino)-6-methyl-thieno[2,3-b]pyrazin- 2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 92B resultiert (0,630 g, 2,66 mmol), wurde gemäß Beispiel 90A mit 6,37 ml 0,5M KHMDS in Toluen (3,19 mmol) und 2-Bromethylmethylether (1,10 g, 7,96 mmol) in 40 ml THF behandelt. Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution zunächst mit 5 : 1 dann 4 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,360 g, 48%) gefolgt von Ausgangsmaterial (0,160 g, 25%).
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.40 (t, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 4.31 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.70 (br t, 1H), 8.42 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 296 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 94B Ethyl 3-(N-(2-methoxyethyl)-N-chlorocarbamoyl)aminothieno[2,3- b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 94A resultiert (0,340a, 1,20 mmol), wurde mit Triethylamin (0,36 g, 3,60 mmol) und Phosgen (0,37 ml einer 20% Lösung in Toluen, 3,60 mmol) wie beschrieben in Beispiel 90B behandelt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösungsgradienten von 3 : 1 bis 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,39 g, 91%) als ein farbloses Öl.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.46 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.54 - 3.72 (m, 2H), 3.94 - 4.18 (m, 2H), 4.29 - 4.56 (m, 2H), 4.47 (q, 2H), 8.68 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 358 (M + H)&spplus;, 375 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 94C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-methoxyethyl)-7-methyl- pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 94B resultiert (0,380 g, 1,06 mmol), wurde mit Triethylamin (0,107 g, 1,06 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D resultiert (0,254 g, 1,03 mmol) wie in Beispiel 85B beschrieben behandelt. Die Rekristallisatior des HCl-Salzes aus EtOH ergab die Titelverbindung (0,263 g, 46%) als einen weißen Feststoff. Smp.: 222-224ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.61 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.56 - 2.87 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.75 (br d, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 8.92 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 522 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub4;S-HCl-0.5 H&sub2;O: C, 57.29; H, 5.70; N, 12.37; Gef.: C, 56.98; H, 5.72; N, 12.21.
    • Beispiel 95 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 95A Ethyl 3-(N-methylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • In eine gerührte Suspension von reinem NaH (0,82 g, 3,40 mmol) in 10 ml THF bei -730Q wurde eine kalte (-78ºC) 20 ml THF Lösung von Ethyl 3-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,690 g, 3,09 mmol) eingeleitet. Das Reaktionsgemisch ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 2 Stunden lang gerührt und dann mit Jodmethan (0,460 g, 3,24 mmol) behandelt, Nach Rühren für 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 5 ml MeOH verdünnt und konzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution zunächst mit 10 : 1 dann 5 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,610 g, 84%) als einen gelben Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.40 (t, 3H), 3.60 (d, 3H), 4.36 (q, 2H), 7.48 (br s, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.57 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 238 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 95B Ethyl 3-(N-methyl-N-chlorcarbamoylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2- carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 95A resultiert (0,500 g, 2,11 mmol) wurde mit Triethylamin (0,53 g, 5,27 mmol) und Phosgen (3,29 ml einer 20%igen Lösung in Toluen, 6,32 mmol) wie beschrieben in Beispiel 90B behandelt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösungsgradienten von 5 : 1 bis 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,58 g, 92%) als ein farbloses Öl.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.46 (t, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 8,82 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 300 (M + H)&spplus;. 317 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 95C 3-[2-(cis-(3aR, 9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 95B entsteht (0,421 g, 1,40 mmol) wurde mit Triethylamin (0,170 g, 1,68 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,346 g, 1,40 mmol), wie beschrieben in Beispiel 85B behandelt. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab die Titelverbindung. Die Umwandlung in das HCl-Salz und die Rekristallisierung aus EtOH/Et&sub2;O ergab 0,132 g (20%) dunklen Feststoff. Smp.: 293-295ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.62 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.25 - 2.90 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 3,27 -3,90 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.92 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.35 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.01 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 464 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S-HCl-H&sub2;O: C, 55.65; H, 5.45; N, 13.52: Gef.: C, 5.87; H, 5.22; N, 13.42.
    • Beispiel 96 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- benzylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 96A Ethyl 3-(N-benzylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Ethyl 3-Aminothieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,45 g, 2,02 mmol) wurde mit freiem NaH (0,058 g, 2,42 mmol) und Benzylbromid (0,380 g, 2,22 mmol) wie beschrieben in Beispiel 94A behandelt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von 10 : 1 bis 3 : 1 Hexane : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,39 g, 62%) als einen gelben Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.39 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 5.38 (d, 2H), 7.19 - 7.42 (m, 5H), 7.88 (br t, 1H), 8.55 (m, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 314 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 96B Ethyl 3-(N-benzyl-N-chlorcarbamoylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2- carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 96A resultiert (0,380 g, 1,22 mmol), wurde mit Triethylamin (0,37 g, 3,66 mmol) und Phosgen (1,91 ml einer 20%igen Lösung in Toluen, 3,66 mmol) wie beschrieben in Beispiel 94B behandelt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,36 g, 76%) als ein farbloses Öl.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,32 (t, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 7.18 (m, 5H), 8.68 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 376 (M + H)&spplus;, 393 (M + NH&sub4;)&spplus;.
    • Beispiel 96C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- benzylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 96B entsteht (0,32 g, 0,825 mmol) wurde mit Triethylamin (0,084 g, 0,825 mmol) und der Verbindung aus Beispiel 9D (0,203 g, 0,825 mmol) wie in Beispiel 85B beschrieben behandelt. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab die Titelverbindung. Die Umwandlung in das HCl-Salz, gefolgt von Verreibung in kochendem EtOH ergab 0,255 g (54%) als weißen Feststoff. Smp.: 280-282ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.30 - 2.88 (m, 3H) 3,03 (m, 1H), 3.53 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 6.00 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 8.92 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 540 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub3;S-HCl: C, 62.55; H, 5.25; N, 12.16; Gef.: C, 62.31; H, 5.17; N, 11.93.
    • Beispiel 97 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 97A Ethyl-(4-(3-cyanopyridyl))qlycinat
  • Ethylglycinathydrochlorid (30,23 g, 216 mmol) und NaHCO&sub2; (12,73 g, 152 mmol) wurden in 200 ml 95%igem EtOH vereinigt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu diesem wurde 4-Chlor-3- cyanopyridin (3,00 g, 21,6 mmol) hinzugefügt und das entstehende Gemisch wurde 13 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde zwischen Et&sub2;O und Wasser aufgetrennt und die Schichten getrennt. Nach Extraktion der wässerigen Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; wurden die vereinigten organischen Stoffe mit Wasser, dann Sole gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Konzentrierung ergab einen orangen Feststoff, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Ether gereinigt wurde, um die Titelverbindung (2,25 g, 51%) ebenso wie 1,07 g (36%) Ausgangsmaterial zu ergeben.
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.33 (t, 3H), 4.02 (d, 2H), 4.30 (q, 2H), 5.62 (br t, 1H), 6.44 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.50 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 206 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 97B Ethyl-3-amino-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-carboxylat
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 97A entsteht (2,00 g, 9,75 mmol) wurde in 50 ml absolutem EtOH unter Stickstoff aufgelöst und mit festem NaOEt (0,730 g, 10,72 mmol) behandelt, Die entstehende Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit CHCl&sub3; extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt. Elution mit 5%, dann 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;) &delta; 1.33 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.02 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.82 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 206 (M + H)&supmin;.
    • Beispiel 97C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 97B entsteht (0,399 g, 1,94 mmol) wurde mit Triphosgen (0,433 g, 1,45 mmol) wie beschrieben in Beispiel 39 behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde mit Triethylamin (0,402 g, 3,97 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,465 g, 1,89 mmol) wie beschrieben behandelt. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab den intermediären Ester- Harnstoff als das Ameisensäuresalz (1,07 g, 99%). Das Ameisensäuresalz wurde durch Auflösen in 2M NH&sub3; in MeOH und Verdampfen in seine freie Base umgewandelt. Der Rückstand wurde in 75 ml THF unter Stickstoff aufgelöst und wurde dann mit 5,2 ml einer 1 M KOt-Bu Lösung in THF (5,2 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktion mit 5 ml Wasser abgelöscht, konzentriert und direkt auf eine Säule von Silicagel aufgebracht. Die Elution mit 18 : 1 : 1 dann 9 : 1 : 1 Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure ergab 0,96 g (97%) der Titelverbindung als das Ameisensäuresalz. Dies wurde umgewandelt in das HCl-Salz durch Behandlung mit methanolischem HCl. Smp.: > 300ºC (dec.).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.52 - 1.90 (m, 2H), 2.26 - 2.88 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.21 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.30 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.85 (br s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 432 (M + H)+. HRCI ber. für. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub5;O&sub3;: 432,2036; Gef.: 432,2032.
    • Beispiel 98 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- ethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 98A Ethyl 3-(N-ethylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Ethyl 3-Amino[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,500 g, 2,24 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het. Chem., 12 : 513 (1975), wurde mit Kalium bis(Trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluen, 2,46 mmol) in 30 ml THF bei -70ºC behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, Jodethan (2,35 mmol, 0,188 ml) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde unter N&sub2; über 12 Stunden gerührt. Zusätzliches Jodethan wurde hinzugefügt (1,12 mmol, 0,09 ml) und nach 0,5 Stunden wurde Ammoniumchlorid hinzugefügt und die Mischung wurde zu einem gelben Feststoff verdampft, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 2 : 98 Ethylacetat : Hexan gereinigt wurde, um 0,300 g (53%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 90- 92ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.32 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.38 (q, 3H), 8.53 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 252 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 98B Ethyl 3(N-Ethyl-N-chlorcarbamoylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2- carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 98A (0,290 g, 1,16 mmol) wurde mit Triethylamin (2,90 mmol) in 30 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; vereinigt und auf 0ºC gekühlt. Die entstehende Lösung wurde mit Phosgen (1,93 M in Toluen, 3,4B mmol) behandelt und über Nacht sich unter Rühren unter N&sub2; auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde zu einem gelben Öl verdampt, das durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 95 Ethylacetat : Hexanen gereinigt wurde, um 0,278 g (84%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.24 (t, 3H), (t, 3H), 3.87 (q, 1H), 4.02(q, 1H), 4,5 (q, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.824, 1H), MS (DCJ/NH&sub3;) m/e 3I4 (M+H)&spplus;.
    • Beispiel 98C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- ethylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 98B (0,278 g, 0,975 mmol) wurde mit- Triethylamin (0,340 ml, 2,44 mmol) und 0,240 g (0,975 mmol) des Produktes aus Beispiel 9D in 12 ml wasserfreiem Toluen vereinigt und unter Rückfluß über 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Feststoff konzentriert und durch Säulenchromatoraphie auf Silicagel unter Elution mit 3 : 3 : 94 Wasser : Ameisensäure : Ethylacetat gereinigt, um 0,336 g (72%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde in das HCl-Salz durch Behandlung mit einem Überschuß an HCl in Methanol umgewandelt, um einen dunklen Feststoff zu ergeben. Smp.: 278-280ºC (dec).
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO- d&sub6;) &delta; 1,32 (t, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 8.92 4, 1H), 9.01 (d, 1H), HRMS ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub5;SO&sub3;: 478,1913, Gef.: 478,1918. Anal. ber. Gef.: 478,1918. Anal. ber, für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N5&sub4;SO&sub3;-HCl-1/2 H&sub2;O: C, 57.41; H, 5.59: N, 13.39; Gef.: C, 57.84; H, 5.40; N, 13.29.
    • Beispiel 99 3-[2-(cis-(3aR, 9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- phenylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 99A 2-Chlor-3-cyano-5-phenylpyrazin und 2-Chlor-3-cyano-6- phenylpyrazin
  • Eine Mischung aus 5- und 6-Phenylstrukturisomeren von 2- Hydroxy-3-carboxamidopyrazinen (7,2 g, 33,5 mmol), hergestellt durch das Verfahren von R. G. Jones. J. Am. chem. Soc. 71 : 78 (1949), wurde mit Phosphoroxychlorid (56 ml, 586 mmol) und Triethylamin (9,3 ml, 67 mmol) vereinigt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde verdampft, um ein schwarzes Öl zu ergeben, das mit Ether (3 · 100 ml) extrahiert wurde; die vereinigten Extrakte wurden mit 300 ml 10% Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, wonach die wässerige Schicht mit Ether rückextrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Aktivkohle entfärbt und durch Celit gefiltert, dann verdampft, um einen weißen Feststoff als eine 60 : 40 Mischung der 5 und 6-Phenylisomere zu ergeben; Smp. (Mischung) 121-125ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz CDCl&sub3;) &delta; 7.52 (m, 5H major und minor), 8.02 (d, 2H (major), 8.11 (d, 2H (minor)), 9.0 (s, 1H (major)), 9.05 (s, 1H (minor)). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 215 (M)+.
    • Beispiel 99B Ethyl 3-Amino-5-phenylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 99A (1,55 g, 7,16 mmol) wurde nacheinander mit Ethylthioglykolat (0,863 ml, 7,88 mmol) und Natriumcarbonat (0,760 g, 7,16 mmol) in wasserfreiem Ethanol (20 ml) behandelt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem Feststoff konzentriert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 95 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 1,0 g (47%) der Titelverbindung als eine gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 116-118ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1,24 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7,53 (m, 3H), 8.09 (d, 2H), 9.09 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 300 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 99C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- phenylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 99B (0,484 g, 1,62 mmol) wurde mit 0,529 g (1,78 mmol) Triphosgen in 48 ml einer unter Rückfluß erhitzten 1 : 1 Toluen : THF Mischung über 14 Stunden behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das resultierende Isocyanat mit 0,400 g (1,62 mmol) des Produktes aus Beispiel 9B und 0,048 g (3,40 mmol) Triethylamin in 48 ml unter Rückfluß erhitztem Toluen über 6 Stunden behandelt. Die gekühlte Mischung wurde gefiltert und der weiße Niederschlag wurde verworfen. Die entstehende Lösung wurde konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit einem Überschuß an HCl in Methanol gemischt und eingedampft wurde; der entstehende Feststoff wurde mit kochendem Ethanol verrieben, um 0,208 g (24%) der Titelverbindung als einen grün-gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 296-298ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) d 1.6 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 6.72-6.86 (m, 2H), 7,27 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 8.48 (d, 2H), 9.55 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 526 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C29H28N5SO3-HCl-1/2 H2O: C, 60.99; H, 5.12; N, 12.26; Gef.: C, 60.66; H, 5.03; N, 12.06.
    • Beispiel 100 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- diphenylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid Beispiel 100A 2-Chlor-3-cyano-5,6-diphenylpyrazin
  • 5,6-Diphenyl-2-hydroxy-3-carboximidopyrazin (5,42 g, 18,7 mmol), hergestellt durch das Verfahren von R.G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71 : 78 (1949) wurde mit Phosphoroxychlorid (80 g, 204 mmol) und Triethylamin (3,8 g, 37 mmol) vereinigt und unter Rückfluß 2 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt, zu einem braunen Feststoff eingedampft und dann mit Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden über 10%igem Na&sub2;CO&sub3; gerührt, währenddessen ein Niederschlag erschien, Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, mit MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und eingedampft, um 1,1 g (20%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp. 201- 204ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 7.41 (m, 10H), MS (DCI/NH&sub3;) m/e 292 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 100B Ethyl 3-Amino-5,6-diphenylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 100A (1,32 g, 4,5 mmol) wurde mit Ethylthioglykolat (0,593 g, 4,95 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; in 12 ml Ethanol vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 10 : 90 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 0,355 g (21%) der Titelverbindung als einem gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.33 (t, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.12 (br s, 1H), 7.31-7.52 (sev m, 10H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 375.
    • Beispiel 100C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7-8- diphenylpvrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 100B (0,355 g) wurde mit Triphosgen (0,310 g, 1,04 mmol) wie beschrieben in Beispiel 99C behandelt. Das resultierende Isocyanat wurde weiter mit Triethylamin (0,194 ml, 1,39 mmol) und 0,163 g (0,672 mmol) des Produktes aus Beispiel 9D behandelt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, gefiltert und verdampft, dann mit Ethanol gemischt und über Dampf erhitzt; Ether wurde hinzugefügt und der Niederschlag wurde gesammelt. Dieser wurde mit einem Überschuß an HCl Methanol gemischt, dann verdampft, dann mit Ethanol verrieben, gefiltert, um 0,140 g (35%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 208-211ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.62 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.52-2.81 (sev m, 3H), 3.0-3.08 (m, 2H), 3.5-3.59 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.9-4.31 (sev m, 5H), 6.78 (t, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.38- 7,56 (sev m, 10H), 13.1 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 602 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für for C35H31N5SO3-HCl-3/2 H2O: C, 63.20: H, 5.30; N, 10.53: Gef.: C, 62.98; H, 5.08; N, 10.16.
    • Beispiel 101 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- butylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 101A Ethyl 3-(N-Butylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Ethyl 3-Amino[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,500 g 2,24 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het. Chem., 12 : 513 (1975) wurde mit Kalium bis(Trimethylsilyl)amid (0,5M in Toluen, 3,70 mmol) in 50 ml THF bei -70ºC behandelt, und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Jodbutan (0,401 ml, 3,53 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht auf 60ºC erwärmt. NH&sub4;Cl wurde hinzugefügt und die Mischung wurde eingedampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 95 Hexan : Ethylacetat gereinigt, um 0,606 g (64%) der Titelverbindung auf einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 0.96 (t, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 4.1 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 7.56 (br t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.56 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) 280 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 101 B Ethyl 3-(N-Butyl-N-chlorcarbamoylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2- carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 101A (0,590 g, 2,1 mmol), Triethylamin (0,731 ml, 5,25 mmol) und Phosgen (1,93M in Toluen, 3,26 ml, 6,3 mmol) wurden wie in Beispiel 98B in 50 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; zur Reaktion gebracht. Die Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 1 Ethylacetat : Hexanen ergab 0,718 g (100%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 0.87 (t, 3H) 1.19- 1.28 (m, 2H), 1.46 (t, 3H), 1.6 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.82 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) 372 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 101C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- butylpyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 101B (0,718 g, 2,1 mmol), Triethylamin (0,731 ml, 5,25 mmol) und 0,517 g (2,10 mmol) des Produktes aus Beispiel 9D wurden in 25 ml wasserfreiem Toluen vereinigt und 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, wurde gefiltert und das Filtrat wurde gemischt, dann in einem Überschuß von 1 M HCl in Methanol eingedampft und dann in Isopropanol kristallisiert, um 0,392 g (37%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 240-244ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 0.94 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.6-1.82 (sev, m, 4H), 2.42 (m, 1H), 2.60-2.82 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 8,91 (d, 1H), 9.02 (d, 1H), MS (DCI/NH&sub3;) 506 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;SO&sub3; - HCl: C, 59.82; H, 5.95; N, 12.92 Gef.: C, 59.69: H, 5.85; N, 12.74
    • Beispiel 102 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-(2- methoxyethoxy)ethyl)pyrazino[2',3';: 4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 102A Ethyl 3-(N-(2-(2-Methoxyethoxy)ethyl)amino)thieno[2,3-b]pyrazin- 2-carboxylat
  • Ethyl 3-Amino[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (0,750 g, 3,36 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het. Chem., 12 : 513 (1975), wurde mit Kalium bis(trimethylsilyl)amid (0,5M in Toluen, 3,70 mmol) in 50 ml THF bei -70ºC behandelt und man ließ auf Raumtemperatur erwärmen, 1- Brom-2-(2-methoxyethoxy)ethan (0,457 ml, 3,36 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter N&sub2; zunächst bei Raumtemperatur und dann bei 60ºC 3 Stunden lang gerührt. NH&sub4;Cl wurde hinzugefügt und die Mischung wurde eingedampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 4 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 0,324g (29%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1,40 (t, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.73 (c, 2H), 4.32 (m, 4H), 7.71 (br t, 1H), 8.53 (s, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) 325 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 102B Ethyl 3-(N-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)-N- chlorcarbamoylamino)thieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 102A (0,324 g, 1,0 mmol), Phosgen (1,93M, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,348 ml, 2,50 mmol) wurden wie in Beispiel 98B zur Reaktion gebracht. Nach Rühren über Nacht unter N&sub2; bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf 0ºC gekühlt und mit Phosgen (1,93M, 1,0 mmol) und Triethylamin (0,139 ml, 1 mmol) behandelt und unter N&sub2; bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 1 Hexanen : Ethylacetat gereinigt, um 0,247 g (66%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.48 (t, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.26-3.4 (sev m, 5H), 3.72 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 8.80 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) 383 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 102C 3- 2-(cis-(3aR, 9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2-(2- methoxyethoxy)ethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 102B (0,247 g, 0,664 mmol), Triethylamin (0,231 ml, 1,66 mmol) und 0,163 g (0,664 mmol) des Produktes aus Beispiel 9D wurden in 8 ml wasserfreiem Toluen vereinigt und unter Rückfluß für 2,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde eingedampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 5 : 90 Wasser : Ameisensäure : Ethylacetat gereinigt. Die entstehende homogene Fraktionen wurden konzentriert und mit einem Überschuß an 1 M HCl in Methanol gemischt und eingedampft, der Rückstand wurde mit Ethanol/Diethylether kristallisiert, um 0,115 g (39%) der Titelverbindung als einen gelb-weißen körnigen Feststoff zu ergeben. Smp. 226-228ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz DMSO-d&sub6;) &delta; 1.40 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.6-2.83 (m, 3H), 3.0-3.08 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.7-438 (sev m, 12H), 4.95 (m, 2H), 6.75-6.88 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), HRMS ber. für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub5;SO&sub5;: 552,2281, Gef.: 552.2281. Anal. ber. für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub5;SO&sub5;-HCl- H&sub2;O: C, 55.71; H, 5.54; N, 11,41; Gef.: C, 5.48; H, 5.99; N, 11.55.
    • Beispiel 103 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- dimethylpyrazino [2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid Beispiel 103A 2-Chlor-3-cyano-5,6-dimethylpyrazin
  • 5,6-Dimethyl-2-hydroxy-3-carboximidopyrazin (4,4 g, 26,3 mmol), hergestellt durch das verfahren von R.G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 71 : 78 (1949), wurde mit Phosphoroxychlorid (70 ml) und Triethylamin (7,3 ml, 52,3 mmol) vereinigt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verbindung wurde weiterhin gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 100A behandelt, um 3,3 g (75%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Smp.: 83-85ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 2,54 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), MS (DCI/NH3) 185.
    • Beispiel 103B Ethyl 3-Amino-5,6-dimethylthieno[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat
  • Die Verbindung aus Beispiel 103A (1,5 g, 8,95 mmol), Ethylthioglykolat (1,08 ml, 9,85 mmol) und Na&sub2;CO&sub3; (0,949 g, 8,95 mmol) wurden in 25 ml wasserfreiem Ethanol vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, gefiltert, und der Feststoff wurde in Ethanol/H&sub2;O rekristallisiert, um 1,3 g (58%) der Titelverbindung zu ergeben. Smp. 136-139ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.4 (t, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.12 (br s 2H), MS (DCI/NH&sub3;) 252 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 103C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- dimethylovrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung aus Beispiel 103B (0,26%, 1,07 mmol) wurde mit Triphosgen (0,349 g, 1,18 mmol) in 26 ml 1 : 1 THF : Toluen vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und eingedampt, dann mit 0,290 g (1,18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9D in 26 ml 1 : 1 THF : Toluen und Triethylamin (0,313 ml, 2,25 mmol) vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde verdampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 5 : 9 Wasser : Ameisensäure : Ethylacetat gereinigt, um 0,560 g (77%) der Titelverbindung zu erzielen. Dieses wurde mit einem Überschuß an HCl-Methanol eingedampft, dann mit Ethanol/Diethylether kristallisiert, um 0,236 g der Titelverbindung als einen dunklen Feststoff zu produzieren. Smp.: 308-310ºC.
  • ¹HNMR(300 MHz DMSO-d&sub6;) &delta; 1.61 (s, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.6- 2.79 (sev m, 4H), 3.01 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.09- 4.81 (sev m, 4H), 6.71-6.86 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 12.86 (m, 1H), HMRS ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub5;SO&sub3; 478,1913, Gef.: 478,1913, Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;SO&sub3;- HCl-H&sub2;O: C, 56.44; H, 5.68; N, 13.10: Gef.: C, 56.61: H, 5.19; N, 13.13.
    • Beispiel 104 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 104A Ethyl 3-(N-(2-methoxyethyl)ethyl)amino)thieno[2,3-b]pyrazin-2- carboxylat
  • Ethyl 3-amino[2,3-b]pyrazin-2-carboxylat (1,0 g, 4,48 mmol), hergestellt durch das Verfahren von Schneller und Clough, J. Het. Chem., 12 : 513 (1975), wurde mit Kalium bis(trimethylsilyl)amid (0,5 M in Toluen, 8,96 ml) in 15 ml THF bei -70ºC behandelt, und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 2-Bromethylmethylether (0,454 ml, 4,70 mmol) wurde hinzugefügt und die Reaktion wurde über Nacht unter N&sub2; bei 60ºC gerührt. Die Mischung wurde gekühlt und eingedampft, dann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 1 : 9 Ethylacetat : Hexan gereinigt, um 0,640 g (51%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.32 (t, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 4.32 (t, 2H), 7.70 (br t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 282 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 104B Ethyl 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-chlorcarbamoylamino)thieno[2,3- b]pyrazin-2-carboxylat
  • Das Produkt aus Beispiel 104A (0,620 g, 2,20 mmol) wurde mit Phosgen (1,93 M in Toluen, 3,41 ml, 6,6 mmol) und Triethylamin (0,767 ml, 5,5 mmol) zur Reaktion gebracht und gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 98B gereinigt. Die Titelverbindung wurde als 0,582 g (81%) eines gelben Öles erhalten.
  • ¹HNMR (300 MHz DMSO-d&sub6;) d 1.31 (t, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 4,23 (q, 2H), 4.3 (q, 2H), 8.78 (2 Singulett, 2H). MS (DCI/NH&sub3;) 344 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 104C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrazino[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 104B (0,466 g, 1,42 mmol) wurde mit Triethylamin (0,238 ml, 1,70 mmol) und 0,350 g (1,42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9D in 15 ml wasserfreiem Toluen vereinigt und unter Rückfluß für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Feststoff konzentriert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 5 : 5 : 90 Wasser : Ameisensäure : Ethylacetat gereinigt, um 0,505 g (69%) der Titelverbindung zu ergeben. Dieses wurde durch Behandlung mit einem Überschuß an HCl in Methanol in das HCl-Salz umgewandelt, um 0,362 g eines dunklen Feststoffes zu ergeben. Smp. 247-251ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta;. 1.61 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.62-2,83 (sev m, 3H), 2.9-3.1 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.49 - 3.60 (sev m 3H), 3.69 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81- 4.48 (sev m, 5H), 4.95 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.01 (d, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 507 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C26H30N5O4SCl-HCl: C, 57.40; H, 5.56; 12,87; Gef.: C, 57.17; H, 5.43; N, 12.70.
    • Beispiel 105 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid Beispiel 105A Ethyl 3-(N-(2-methoxyethyl)ethyl)amino)thieno[3,2-b]pyridin-2- carboxylat
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2- b]pyridin (1.08 g, 5,2 mmol), hergestellt durch das Verfahren beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), in THF (18 ml) wurde KHMDS (11,4 ml, 5,7 mmol 0,5 M Toluen) tropfenweise bei -78ºC unter Stickstoff hinzugefügt. Das entstehende purpurfarbene Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, behandelte mit 2-Bromethylmethylether (0,53 ml, 5,5 mmol) in THF (20 ml) und erhitzte bis zum Rückfluß für 24 Stunden. Die Säulenchromatographie des rohen Konzentrates auf Silicagel unter Elution mit 9 : 1 Hexanen : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (0,360 g, 26%).
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 3,44 (s, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.43 (t, 2H), 7.3 (dd, 1H), 8.1 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 267 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 105B Ethyl 3-(N-(2-Methoxyethyl)-N-chlorcarbamoylamino)thieno[3,2- b]pyridin-2-carboxylat
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 105A (0,360 g, 1,40 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) wurde mit Triethylamin (0,47 ml, 3,40 mmol) und Phosgen (2,1 ml, 4,1 mmol einer 20%igen Lösung in Toluen) bei 0ºC behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, über Nacht gerührt und in vacuo verdampft, um einen festen Rückstand zu ergeben, Der hohe Feststoff wurde in 1 : 1 Methylenchlorid : Ethylacetat aufgelöst und durch ein Kissen von Silicagel gefiltert. Die Verdampfung der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (0,44 g, 95%) als einen Feststoff.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 63.12 (s, 3H), 3,37- 3.54 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 4.29 - 4.56 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 83 (dd, 1H). MS (DCI/NH&sub3;) m/e 329 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 105C 3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyll-1-(2- methoxyethyl)pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion Hydrochlorid
  • Die Verbindung, die aus Beispiel 105B entsteht (0,44 g, 1,3 mmol) wurde mit Triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol) und der Verbindung, die aus Beispiel 9D entsteht (0,33 g, 1,3 mmol), in 15 ml wasserfreiem Toluen vereinigt und für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Feststoff konzentriert und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 18 : 1 : 1 (Ethylacetat : Wasser : Ameisensäure) gereinigt, um 0,435 g (62%) der Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde durch Behandlung mit einem Überschuß an HCl in Methanol in das HCl-Salz umgewandelt, um einen dunklen Feststoff zu ergeben, Smp. 278-280ºC (dec.).
  • ¹HNMR(300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.32 (t, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 1.79 (m, 1H),
  • Rekristallisation des HCl-Salzes aus EtOH ergab die Titelverbindung (0,411 g, 56%) als einen weißen Feststoff. Smp.: 252-254ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 1.54-1.68 (m, 1H), 1.72-1.88 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 3H), 2.94-3.1 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.49 - 3.60 (m 3H), 3.69 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.81-4.48 (m, 5H0, 5-5.15 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.7 (dd, 1H). MS(DCI/NH&sub3;) m/e 507 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub5;C&sub4;S-1HCl-1.3H&sub2;O: C, 57.25; H, 5.98; N, 9.89; Gef.: C, 57.11; H, 5.63; N, 10.0.
    • Beispiel 106 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8-methoxy-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 5-Methoxy-3-amino-2-carboethoxybenzothiophen wurde aus 3- Methoxy-6-nitrobenzonitril und Methylthioglykolat unter Verwendung des Verfahrens von Dunn, A.D.; Norrie, R.J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 85 hergestellt, 5-Methoxy-3-amino- 2-carboethoxybenzothiophen (540 mg, 2,2B mmol) wurde in der Art und Weise beschrieben in Beispiel 9E behandelt und das resultierende Isocyant wurde mit dem Material aus Beispiel 9D (300 mg, 1,90 mmol) vereinigt und wie in Beispiel 34B behandelt, um die Titelverbindung (110 mg, 12%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. 192-194ºC,
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) &delta; 8.00 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.05 (m, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/z 478 (M + H)&spplus;. Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;S 0,10 HCl: C, 56.35; H, 5.29; N, 7.58, Gef.: C, 56.50; H, 5.38; N, 7.98.
    • Beispiel 107 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- hydroxypyrido[2',3':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 64 (800 mg, 1,7 mmol) und 4M HCl (20 ml) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und NaHCO&sub3; Lösung aufgetrennt. Die CH&sub2;Cl&sub2; Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert und chromatographiert (18 : 1 : 1 EtOAc : HCOOH : H&sub2;O), 0,46 g (60%) der freien Base wurden nach einer NaHCO&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2; Aufarbeitung erzielt, die in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wurde: Smp. > 260ºC.
  • ¹HNMR (300 MHz, DMSO-d6)(freie Base) d 1.37-1.50 (m, 1H), 1.58-1.70 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.34-2.67 (m, 6H), 3.15-3.33 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 6.57 (d, 1H), 6.73 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 8.03 (d, 1H); MS (DCI/NH&sub3;) m/e 465 (M + H)+; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;S.HCl.(H&sub2;O)0,5: C, 56,52; H, 5.14; N, 10.99; Gef.: C, 56.49; H, 4.92: N, 10.79.
    • Beispiel 108 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-cyanopyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 108A 3-Amino-2-carbomethoxy-5-cyanothieno[3,2-b]pyridin
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin-4-oxid (3,1 g, 13,8 mmol) wird mechanisch unter N&sub2; bei 25ºC gerührt, wobei Dimethylsulfat (1,3 ml, 14 mmol) tropfenweise hinzugefügt wird, Nach Rühren bei 80ºC für 2 Stunden wird die Reaktion auf 25ºC gekühlt und der resultierende Feststoff wird mit zugefügtem Aceton (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wird in 10 ml H&sub2;O aufgelöst und dann tropfenweise zu einer 0ºC Lösung von KCN (2,7 g, 41 mmol) in H&sub2;O (10 ml) hinzugefügt. Danach Rühren bei 25ºC für 18 Stunden, Die Reaktion wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert, konzentriert und chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2;). 1,5 g (47%) der Titelverbindung wurden erzielt:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 3.94 (s, 3H), 6.25 (bs, 2H), 7.70 (d, 1H), 8.20 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 234 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 108B 3-[2-((3aR, 9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-cyanopyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 108A (0,50 g, 2,1 mmol) und Triethylamin (0,66 ml, 4,7 mmol) in THF (50 ml) bei 25ºC wird Phosgen (3,3 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen) hinzugefügt. Nach Rühren für 18 Stunden bei 25ºC wird die Reaktion bis zur Trockenheit konzentriert und der Rückstand in heißem Toluen aufgenommen. Das Triethylaminhydrochlorid wird durch Filtration entfernt und das Toluenfiltrat wird bis zur Trockenheit konzentriert, um überschüssiges Phosgen zu entfernen. Dieses intermediäre Isocyanat und das Produkt aus Beispiel 9D (0,43 g, 1,7 mmol) wurden in Toluen 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde konzentriert und chromatographiert (10% EtOH in CH&sub2;Cl&sub2; gesättigt mit NH&sub3;), um 0,55 g (67%) der Titelverbindung zu ergeben, die umgewandelt wurde in das HCl-Salz:
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;(freie Base))&delta; 1.65-1.80 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 1H), 2.55- 2.68 (m, 1H), 2.77-3.14 (m, 4H), 3,36-3.68 (m, 1H), 3.79-3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.97-4.22 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 1H), 4.50-4.69 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.81 (bd, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.07 (d, 1H); MS (DCI/NH3) m/e (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 109 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 109A (3aR,9bR)-6-Hydroxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrobromid
  • Das Produkt, das aus Beispiel 9B resultiert (5 g, 20,9 mmol), wurde in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und die entstehende Lösung wurde auf -78ºC gekühlt, 21 ml 1M Lösung von Bortribromid in Methylenchlorid wurde zu der Lösung hinzugefügt und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden lang gerührt. Sie wurde erneut auf -78ºC gekühlt und mit Methanol behandelt. Verdampfung und Verreiben mit Ethylacetat lieferte 4,9 g (87%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
    • Beispiel 109B (3aR,9bR)-6-Hydroxy-2-carbobenzyloxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Hydrobromid
  • Das Produkt, das aus Beispiel 109A erzielt wurde (4,9 g 18,21 mmol) wurde in 100 ml Trifluoracetessigsäure aufgelöst. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und Acetylchlorid (2,58 ml, 36,42 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Es wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und zwischen NaHCO&sub3; Lösung und CH&sub2;Cl&sub2; augetrennt. CBZ Chlorid (3,8 ml, 1,5 Äquivalente) wurde zu dieser zweiphasigen Lösung hinzugefügt und sie wurde für 2 Stunden heftig gerührt. Dann wurden die Schichten getrennt und die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und NH&sub4;OH Lösung wurde hinzugefügt. Es wurde über Nacht gerührt, dann wurden die Lösungsmittel verdampft und der erzielte Rückstane wurde in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser, verdünnter HCl und Sole gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, um 6,9 g der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    • Beispiel 109C (3aR,9bR)-6-Ethoxy-2-carbobenzyloxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol hydrobromid
  • Das Produkt aus Beispiel 109B (3,5 g, 10,83 mmol) wurde in 300 ml Aceton aufgelöst; 3,0 g K&sub2;CO&sub3; (2 Äquvalente) und 1,03 ml (12,87 mmol) Jodethan wurden zu der Lösung hinzugefügt und sie wurde unter Rückfluß 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Der erzielte Rückstand wurde chromatographiert unter Elution mit 20%igem Ethylacetat/Hexan, um 2,3 g der Titelverbindung zu ergeben.
    • Beispiel 109D (3aR,9bR)-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 109C (2,3 g) wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, 0,23 g Pd/C wurden zu der Lösung hinzugefügt und sie wurde unter 4 Atmosphären Druck über 18 Stunder hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung zu ergehen:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,1 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.42 (t, 3H).
    • Beispiel 109E (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6-ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Das Produkt aus Beispiel 109D (1,4g, 6,45 mmol) wurde mit 0,45 ml (1,1 Äquivalenten) Chloracetonitril wie in Beispiel 9C dargestellt behandelt, um 1,3 g des intermediären Nitrils zu ergeben. Die Reduktion mit 1,3 g LiAlH&sub4; wie beschrieben in Beispiel 9D ergab 1,1 g der Titelverbindung:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,09 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,02 (q, 28), 3,42 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,48- 2,78 (m, 5H), 2,18 (t, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
    • Beispiel 109F 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin (3,2 g), hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24: 85(1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,34 g, 1,3 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 109E entsteht (0,3 g, 1,15 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9D behandelt, um die Titelverbindung (0,12 g, 22,6%) als einen weißen Feststoff zu erhalten: Smp. 220-222ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)&delta; 8,7 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.68 (dd, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.0 (q, 2H), 3.5m (3), 2.92 (t, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.4 (t, 3H); MS (DCI(NH&sub3;)) m/e 463(M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;SO&sub3;·HCl: C, 60,42; H, 5,07; N, 11,27; Gef.: C, 59,93; H, 5.37; N, 11.03.
    • Beispiel 110 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren beschrieben in J, Heterocyclic Chem., 24 : 85 (1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen in der Anwesenheit von 2 Äquivalenten Triethylamin behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,4 g, 1,7 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 109E entsteht (0,35 g, 1,35 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9D behandelt, um 0,22g (35%) der Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 8,72 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,08 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 4,0 (q, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (t, 3H); MS (DCI(NH&sub3;)) m/e 463(M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub4;SO&sub3; · 2HCl: C, 56,29; H, 4,91; N, 10.50; Gef.: C, 55.87; H, 4.65; N, 10.44.
    • Beispiel 111 3-[2-(cis-6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid Beispiel 111A 2-Aminoethyl-6,7-methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • 6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol (3,8 g, 17,5 mmol) wurde mit 1,3 ml (1,1 Äquivalenten) Chloracetonitril wie beschrieben in Beispiel 9B behandelt, um 3 g (67%) des intermediären Nitrils zu bilden, das desweiteren einer Reduktion mit 3 g LiAlH&sub4; unterworfen wurde wie in Beispiel 9C beschrieben, um 2,6 g (86,2%) der Titelverbindung zu ergeben:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 6,62 (dd, 2H), 5,93 (s, 2H), 3,38 (q, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,48-2,7 (m, 5H), 2,18 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H).
    • Beispiel 111B 3-[2-(cis-6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-d]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J. Heterocyclic Chem., 24: 85 (1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,42 g, 1,8 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 111A entsteht (0,4 g, 1,5 mmol), wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9D behandelt, um die Titelverbindung (0,2g, 28,8%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Smp. > 250º;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 8,73 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,6 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,46 (m, 3H), 2,92 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (m, 1H): MS (DCI(NH&sub3;)) m/e 463(M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S · HCl · H&sub2;O: C, 54.80; H, 4.98; N, 10.65; Gef.: C, 54.67; H, 4.60; N, 10.48.
    • Beispiel 112 3-[2-(cis-6,7-Methylendioxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • 3-Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin, hergestellt durch das Verfahren von Dunn und Norrie, J, Heterocyclic Chem., 24 : 85(1987), wurde mit 0,33 Äquivalenten Triphosgen behandelt. Das resultierende Isocyanat (0,42 g, 1,8 mmol) und die Verbindung, die aus Beispiel 111A entsteht (0,4 g, 1,5 mmol) wurden durch das Verfahren beschrieben in Beispiel 9D behandelt, um die Titelverbindung (0,12 g, 22,6%) als einen weißen Feststoff zu ergeben:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 8.71 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 5 (91, J = s Hz, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.6 (m, 1H); MS (CDI(NH3)) m/e 463 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub4;S · 2HCl · 0,25 H&sub2;O: C, 53,39; H, 4,57; N, 10.38; Gef.:, C, 53.20; H, 3.98; N, 10.10.
    • Beispiel 113 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid Beispiel 113A (3aR,9bR)-6-Hydroxy-2-carbobenzyloxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol Trifluormethansulfonatester
  • Zu einer gerührten Lösung des Produktes aus Beispiel 109B (0,385 g, 1,2 mmol, 1,0 Äquivalente) in 12 ml auf -78ºC gekühltem CH&sub2;Cl&sub2; wurde Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol, 1,0 Äquivalente) gefolgt von Trifluormethansulfonsäureanhydrid, (0,17 ml, 1,2 mmol, 1,0 Äquivalente) hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde weiter bei -78ºC für 1 Stunde gerührt, wonach sie auf Raumtemperatur erwärmt wurde, mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O (15 ml)gewaschen, gefolgt von gesättigtem NaHCO&sub3;. Die resultierende Lösung wurde dann über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und die Lösungsmittel verdampft, um das rohe Produkt als ein Öl zu ergeben. Die Reinigung des rohen Produktes auf Silicagel lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl, (0,39 g, 70%).
  • ¹H NMIR (300 MHz, CDCl&sub3;), &delta;(TMS): 1.60, (1H, m); 1.92, (1H, m); 2.50, (1H, m), 2.67 (1H, m); 3.00, (1/2 H, t, J = 3.0 Hz); 3.05, (1/2 H, t, J = 3,0 Hz); 3.23, (1H, q, J = 9,0 Hz); 3.45, (2H, m); 3.73, (1H, dd, J = 6,0 Hz); 3,98, (1H, m); 5.13, (2H, m); 7,15, 3H, m); 7,34, (5H, m).
    • Beispiel 113B (3aR,9bR)-6-Acetyl-2-carbobenzyloxy-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Zu einer gerührten Lösung des Produktes aus Beispiel 113A (0,385 g, 0,85 mmol, 1,0 Äquivalente) in 3 ml DMF wurde Triethylamin, (0,355 ml, 0,255 mmol, 3,0 Äquivalente), Butylvinylether (0,821 ml, 5,9 mmol, 7,0 Äquivalente), 1,3- bis(Diphenylphosphino)propan (0,05 g, 0,12 mmol, 0,15 Äquivalente) und Palladium(II)acetat (0,02 g, 0,12 mmol, 0,15 Äquivalente) hinzugefügt. Die entstehende dunkle Reaktionslösung wurde für 2 Stunden auf 80ºC erhitzt, wonach es auf Raumtemperatur gekühlt wurde und mit 5%igem (V/V) HCl (2 ml) abgelöscht und bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt wurde. Die Reaktion wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 30 ml) extrahiert und die entstehenden vereinigten organischen Stoffe wurden mit H&sub2;O und Sole gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert und verdampft und getrennt (Silicagel, 5 : 1 Hexane/Ethylacetat), um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben, (0,18 g, 61%).
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;), &delta;(TMS): 1,54, (1H, m); 1.86, (1H, m); 2.45, (1H, m), 2.55, (3H, s) 2.90, (1H, m); 3.07, (1H, m); 3.25, (1H, q, J = 9,0 Hz); 3,45, (2H, m); 3.73, (1H, dd, J = 6.0 Hz); 4.00, (1H, m); 5.13, (2H, m); 7.22, (2H, m); 7.34, (5H, m); 7.52, (1H, m).
    • Beispiel 113C (3aR,9bR)-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-[1H]-hexahydrobenz[e]isoindol Hydrochlorid
  • Das Produkt aus Beispiel 113B (0,30 g, 0,085 mmol, 1,0 Äquivalente) wurde in 25 ml trockenem Methanol aufgelöst, zu welchem /ml konzentrierte 1101 hinzugefügt wurde. Zu dieser Lösung wurde trockenes 10%iges Pd/C (0,045 g) hinzugefügt, die entstehende Suspension wurde dann einer Wasserstoffatmosphäre bei 4 Atmosphären Druck 17 Stunden lang bei Raumtemperatur ausgesetzt. Die Reaktionssuspension wurde dann gefiltert und verdampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der mit Methanol/Diethylether verrieben wurde, um die Titelverbindung zu liefern, (0,172g, 78%).
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;), &delta;(TMS): 1.17, (3H, t, J = 7.5 Hz); 1.63, (1H, m); 1.95, (1H, m), 2.63, (4H, m); 2.90, (1H, m); 3.07, (1H, t, J = 12 Hz); 3.22, (1H, dd, J = 9.0 Hz, J = 3 Hz); 3.77, (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 3,0 Hz), 7.07, (3H, m).
    • Beispiel 113D (3aR,9bR)-2-Cyanomethyl-6-ethyl-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Das Produkt aus Beispiel 113C (1,23 g, 5,2 mmol), Chloracetonitril (0,22 ml, 5,7 mmol), Kaliumcarbonat (2,4 g, 11,4 mmol), Aceton (30 ml) und Wasser (10 ml) wurden unter Rückfluß 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Ethylacetat und Titelverbindung aufgetrennt. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) gefiltert, konzentriert und chromatographiert (2 : 1 Hex : Ethylacetat), um 1,0 g (80%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.20 (t, 3H), 1.61 - 1.71 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.50-2.79 (m, 7H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.50 (q, 1H), 3.65 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (t, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 241 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 113E (3aR,9bR)-2-Aminoethyl-6-ethyl-2,3,3a,4,5,9b-[1H]- hexahydrobenz[e]isoindol
  • Das Produkt aus Beispiel 113D (1,0 g, 4,2 mmol) in 20 ml THF wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH&sub4; (0,93 g, 25 mmol) in THF (80 ml) hinzugefügt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Reaktion durch den portionsweisen Zusatz von Natriumsulfatdecahydrat abgelöscht. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und der Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Die Konzentrierung des Filtrates lieferte 0,97 g (95%) der Titelverbindung:
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 1.19 (t, 3H), 1.47-1.84 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.45-2.74 (m, 6H), 2.81 (t, 2H), 3.22-3.33 (m, 2H), 3.45 (q, 1H), 4.15-4.27 (m, 1H), 6.95-7.13 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/e 245 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 113F 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Dihydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62 lieferte 3- Amino-2-carbomethoxythieno[3,2-b]pyridin (0,47 g, 2,3 mmol) hergestellt wie beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 85 (1987), Triethylamin (0,71 ml, 5,1 mmol), Phosgen (1,2 ml einer 1,93 N Lösung in Toluen) und das Produkt aus Beispiel 113E (0,50 g 2,0 mmol), 0,78 g (85%) der Titelverbindung, die in das di-HCL- Salz umgewandelt wurde: Smp. 245-247ºC;
  • ¹HNMR(300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 1.17 (1, 3H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.53-2.87 (m, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.67 (q, 1H), 4.13-4.25 (m, 2H), 4.25-4.37 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H), 7.98 (dd, m), 8.70 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 447 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S.(HCl)&sub2;: C, 57.80: H, 5,43; N, 10.78; Gef.: C, 58.55; H, 5.52; N, 10.84.
    • Beispiel 114 3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Ethyl-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion Hydrochlorid
  • Gemäß dem Verfahren beschrieben in Beispiel 62 lieferte 3- Amino-2-carbomethoxythieno[2,3-b]pyridin (0,24 g, 1,1 mmol), hergestellt wie beschrieben in J. Heterocyclic Chem., 85 (1987), Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol), Phosgen (0,59 ml einer 1,93 M Lösung in Toluen) und das Produkt aus Beispiel 113E (0,25 g, 1,0 mmol) 0,27 g (60%) der Titelverbindung, die in das HCl-Salz umgewandelt wurde: Smp. 197-203ºC;
  • ¹HNMR (300 MHz, CDCl&sub3; (freie Base)) &delta; 1.16 (s, 3H), 1.53- 1.66 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 3.44-3.59 (m, 3H), 4.36 (t, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H); MS (DCI/NH3) m/e 447 (M + H)&spplus;; Anal. ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S, HCl.(H&sub2;O)0.25: C, 61,59; H, 5.69; N, 11.49: Gef.: C, 62.16; H, 5.63; N, 11.60.
    • Beispiele 116-143
  • Die folgenden Verbindungen können durch die Verfahren, die in den vorherigen Beispielen und Schemata beschrieben sind, hergestellt werden.
    • Bsp. Name
  • 116 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 117 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl- pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 118 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,3- oxazin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 119 3-[12-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-2H-[1]benzothieno[2,3-e]-1,3- oxazin-4(3H)-on;
  • 120 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 121 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8-chloro-[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 122 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 123 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 124 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]pyrrolo[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 125 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrimido[4',5': 4,5]thieno[2,3- c]pyridazin-6,8(5H,7H)-dion;
  • 126 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-oxazolo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 127 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-thiazolo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 128 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-imidazo[4,5-g]chinazolin- 6,8(5H,7H)-dion;
  • 129 3-[2-((3aR,9aS)-trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1- yl)ethyl]-[1)benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 130 3-[2-((3aS,9aR)-trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1- yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 131 3-[2-(cis-6-Ethoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 132 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 133 3-[2-(cis-6-Bromo-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 134 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 135 3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H-pyrimido[5,4-b]indol-4(3H)- on;
  • 136 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 137 3-[4-(trans-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
  • 138 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 139 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin-2,4(1H,3H)- dion;
  • 140 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 141 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzothieno[2,3-d]pyrimidin- 4(3H)-on;
  • 142 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • 143 3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-pyrido[2',3':4,5]thieno[3,2- d]-pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
  • Das vorhergehende ist für die Erfindung rein illustrativ und soll die Erfindung nicht auf die beschriebenen Verbindungen einschränken. Variationen und Veränderungen, die offensichtlich sind für jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, sollen innerhalb des Schutzumfangs und der Art der Erfindung liegen, die in den anliegenden Ansprüchen bestimmt sind.

Claims (15)

1. Eine Verbindung gemäß der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei
n eine ganz Zahl von einschließlich 2 bis einschließlich 6 ist;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy,
Hydroxy,
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
Halo,
Carboxy, und
(C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl;
W aus der Gruppe bestehend aus folgendem gewählt ist:
wobei R&sub4; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, und
wobei R&sub3; aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff,
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl,
unsubstituiertem Phenyl, und
Phenyl, das mit C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl substituiert ist;
worin
U, zusammengenommen mit den Kohlenstoffatomen, an die er gebunden ist, einen annelierten Ring bildet, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
(a) einem unsubstituierten oder substituierten fünfgliedrigen Ring, der vier Kohlenstoffatome besitzt, zwei Doppelbindungen und ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist und wobei der Ringsubstituent aus der Gruppe bestehend aus folgendem gewählt ist: C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy) carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und
(b) einem sechsgliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist, wobei jeder Ringsubstituent unabhängig aus der Gruppe bestehend aus folgendem gewählt ist, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1; -C&sub1;&sub0; Alkoxy;
worin
Y an zwei benachbarte Atome des Ringes U angebunden ist und zusammengenommen mit den beiden Atomen des Ringes U an die er gebunden ist, einen annelierten Ring bildet, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
(a) einem unsubstituierten oder substituierten fünfgliedrigen Ring, der vier Kohlenstoffatome besitzt, zwei Doppelbindungen und ein Heteroatom, gewählt aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S- wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist und der Ringsubstitutent aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und
(b) einem sechsgliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring, der unsubstituiert oder substituiert ist, wobei jeder Ringsubstituent unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1; -C&sub1;&sub0; Alkoxy oder es kann entweder
(i) der sechsgliedrige carbocyclische aromatische Ring Y oder
(ii) der sechsgliedrige aromatische Ring Y zusammen mit dem sechsgliedrigen carbocyclischen aromatischen Ring U durch nur eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe substituiert sein, unter Bildung einer Ringstruktur, die an zwei Positionen der aromatischen Ringe angebunden ist; und
(c) einem unsubstituierten oder substituierten sechsgliedrigen Ring, der ein bis drei Doppelbindungen und ein bis zwei Stickstoffatome besitzt, wobei jeder Ringsubstituent unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy besteht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei X aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, m aus 1, 2 und 3 gewählt ist, und R&sub8; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und, falls m gleich zwei ist, kann (R&sub8;)m weiterhin aus Methylendioxy und Ethylendioxy gewählt sein; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei X aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, m aus 1, 2 und 3 gewählt ist, und R&sub8; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1; -C&sub1;&sub0; Alkoxy) carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und falls m gleich zwei ist, kann (R&sub8;)m weiterhin aus Methylendioxy und Ethylendioxy gewählt sein;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei m aus 1, 2 und 3 gewählt ist und R&sub8; bei jedem Auftreten unabhängig gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und, falls m zwei ist, kann (R&sub8;)m weiterhin aus Methylendioxy und Ethylendioxy gewählt sein;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei m aus 1, 2 und 3 gewählt ist und R&sub8; bei jedem Auftreten unabhängig gewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff. C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, und, falls m gleich zwei ist, kann (R&sub8;)m weiterhin aus Methylendioxy und Ethylendioxy gewählt sein;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei X gewählt ist, aus Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, wobei p aus 1 und 2 gewählt ist, und wobei R&sub9; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -N(R&sub5;)-, -O- und -S-, wobei R&sub5; gleich Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl ist, wobei p aus 1 und 2 gewählt ist, und wobei R&sub9; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei p aus 1 und 2 gewählt ist und wobei R&sub9; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht: Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei p aus 1 und 2 gewählt ist und wobei R&sub9; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl und C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei einer von R&sub1; und R&sub2; gleich C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy ist und der andere gleich Wasserstoff ist, wobei n aus einer ganzen Zahl von 2 bis 4 gewählt ist und wobei W aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
wobei m aus 1, 2 und 3 gewählt ist, wobei R&sub8; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy) carbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy und, falls m gleich zwei ist, (R&sub8;)m weiterhin aus Methylendioxy und Ethylendioxy gewählt sein kann, wobei p aus 1 und 2 gewählt ist und R&sub9; bei jedem Auftreten unabhängig aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:
Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, Phenyl, Halo, Cyano, Nitro, Carboxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, (C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy)carbonyl;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
11. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
12. Verbindung nach Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, die aus folgendem besteht:
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(trans-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-methyl-[1]- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[4-(cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]benz[e]isoindol-1-yl)butyl]-[1]- benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b-Hexahydro-[1H]- benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-benzo[h]chinazolin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1H- pyrimido[5,4-b]indol-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1- yl)ethyl]pyrido[3',2',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1- yl)ethyl]pyrido[3',2',4,5]thieno-[3,2- d]pyrimidin-4(3H)-on;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-9- methyl[1]benzothieno-[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1- yl)ethyl)pyrido[4',3',4,5]thieno-[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methyl-[1]benzothieno-[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7- cyano-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8- cyano-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl) ethyl]-[1]-8- carboxamido-benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7- nitro-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e)isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8- nitro-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-[((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8- acetamido-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,59b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7- carboxamido-benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]- 8-(N-methylcarboxamido)-benzothieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-7- chlor-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methyl-pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- chlor-pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6- chlor-pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- methoxy-pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-6- methoxy-pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-8- chlor-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]- 7,8-dimethoxy-benzothieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9- methyl-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 4(1H,3H)-on;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9- chlor-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-[1]-9- methoxy-benzothieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)- dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[3',2',4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H) dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[2',3',4,5]furo[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H) dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)butyl]- pyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)butyl]- pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-9-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)butyl]- pyrido[3',2',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR) cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[2,3-h]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR) cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[3,2-h]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[3,4-h]chinazolin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,59b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[3',2'4,5]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7- chlor-pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7- methoxy-pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-5- isopropyl-pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7- methylpyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)-7-methyl- pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- methylpyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- pyrido[3',4',4,5]pyrrolo[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1- ethylpyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]- 1-(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)pyrazino[2',3',4,5] thieno[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-7,8- dimethylpyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-(cis-(3aR,9bR)-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-1-(2- methoxyethyl)pyrazino[2',3',4,5]thieno[3,2- d]pyrimidin-2,4(1H,3H)-dion;
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- hydroxypyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion; und
3-[2-((3aR,9bR)-cis-6-Methoxy-2,3,3a,4,5,9b- hexahydro-[1H]-benz[e]isoindol-1-yl)ethyl]-8- cyanopyrido[2',3',4,5]thieno[3,2-d]pyrimidin- 2,4(1H,3H)-dion;
oder ein pharmazeutisch vertragliches Salz davon.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) bei einem Wirtssäugetier, das eine soche Behandlung benötigt.
15. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.
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