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DE69611670T2 - Neue form (e)-3[6-[[2,6-dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-propensäure - Google Patents

Neue form (e)-3[6-[[2,6-dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-propensäure

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DE69611670T2
DE69611670T2 DE69611670T DE69611670T DE69611670T2 DE 69611670 T2 DE69611670 T2 DE 69611670T2 DE 69611670 T DE69611670 T DE 69611670T DE 69611670 T DE69611670 T DE 69611670T DE 69611670 T2 DE69611670 T2 DE 69611670T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue physikalische Form der (E)-3-[6-[[(2,6- Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure, diese enthaltende Arzneimittel und ihre therapeutische Verwendung.
  • (E) -3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure, das heißt die Verbindung der folgenden Struktur:
  • ist im Stand der Technik als Verbindung bekannt, die als Leukotrien-Antagonist von Nutzen ist. Insbesondere ist in WO 94/00437 offenbart, daß die Verbindung zur Behandlung von Psoriasis von Nutzen ist. WO 94/00433 offenbart Verfahren zur Herstellung der Verbindung. Patienten, die unter Psoriasis leiden, werden als Teil ihrer Therapie oft Sonnenlicht ausgesetzt, und eine derartige Lichteinwirkung kann potentiell den Abbau pharmazeutisch aktiver Verbindungen bewirken. Deshalb besteht Bedarf an diese Verbindung enthaltenden topischen Formulierungen, die gegenüber der Einwirkung von Sonnenlicht beständig sind.
  • (E) -3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure kann in einer Reihe von verschiedenen physikalischen Formen (auch als Polymorphe bekannt) vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt deshalb in einem ersten Gesichtspunkt (E)-3-[6- [[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure in der durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichneten Form bereit:
  • - Infrarot-Absorptionsbänder bei etwa 697, 743 und 884 cm&supmin;¹;
  • - eine einzelne Schmelzendotherme mit einem Beginn bei etwa 140ºC (Minimum bei 142,2ºC), wie anhand von Differentialscanningkalorimetrie nachgewiesen;
  • - Röntgenbeugungsstreuung (Cu-Quelle) bei 9,2, 16,4, 23,3, 26,8 und 27,3 Grad.
  • Im folgenden wird die Form mit diesen Eigenschaften als (E)-3-[6-[[(2,6- Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäureder Form II bezeichnet.
  • Um Zweifel auszuräumen, handelt es sich bei den obigen Infrarot- Absorptionsbändern um jene, die aus einem Nujolfilm erhalten werden.
  • (E) -3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure in der in WO 94/00437 offenbarten polymorphen Form weist die folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
  • - Infrarot-Absorptionsbänder bei etwa 704, 758 und 896 cm'1;
  • - eine kleine Endotherme, gefolgt von einer kleinen Exotherme von 118ºC bis 138ºC und eine Schmelzendotherme mit einem Beginn bei etwa 140ºC, wie anhand von Differentialscanningkalorimetrie nachgewiesen;
  • - Röntgenbeugungsstreuung (Cu-Quelle) bei 10,1, 20,0, 23,0, 24,0 und 25,4 Grad.
  • Die polymorphe Form mit den vorstehenden Eigenschaften wird als Form I bezeichnet.
  • (E) -3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure der Form II weist verglichen mit den bisher nachgewiesenen physikalischen Formen bestimmte überraschende Vorteile auf. Z. B. zeigt (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure der Form II verglichen mit dem Polymorphen der Form I viel höhere Lichtbeständigkeit.
  • Die Erfindung stellt in einem weiteren Gesichtspunkt auch (E)-3-[6-[[(2,6- Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure der Form II zur therapeutischen Verwendung, insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis, bereit. Bei der therapeutischen Verwendung kann (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)- thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure der Form II unter Verwendung von auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahren als herkömmliches Arzneimittel formuliert werden.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, welches (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2- pyridinyl]-2-propensäure der Form II in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt.
  • Für Fachleute ist ersichtlich, daß ein (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2- phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure der Form II in im wesentlichen reiner Form umfassendes Arzneimittel die obigen Vorteile aufweist. Mit "im wesentlichen reiner Form" ist eine Reinheit von mindestens 50%, vorzugsweise 80-90%, und am meisten bevorzugt eine Reinheit von mehr als 95% gemeint.
  • Zusammensetzungen, die Mischungen von Polymorphen der Form I und der Form II umfassen, bilden einen weiteren Gesichtspunkt der Erfindung.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- propensäure der Form II bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psoriasis bereit. Die Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Psoriasis bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge an (E)-3-[6- [[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäureder Form II an einen diese benötigenden Wirt umfaßt.
  • Der Dosierungsbereich für die Verbindung der vorliegenden Erfindung liegt erwartungsgemäß im Bereich von etwa 5 bis etwa 1000 mg täglich, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 200 mg täglich. Bei topischer Verwendung zur Behandlung von Psoriasis hängt der Dosierungsbereich von der Größe der befallenen Fläche und der Schwere der Erkrankung ab.
  • Bei erfindungsgemäßer Verabreichung sind für die Verbindungen der Erfindung keine nicht annehmbaren toxikologischen Wirkungen zu erwarten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • In einen mit Folie bedeckten konischen 50 ml-Kolben wurden nicht aufbereitete (E)- 3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure (gemäß dem in WO 95/00487 offenbarten Verfahren hergestellt) (5,0 g) und Propan- 2-ol (25 ml) eingefüllt. Die Suspension wurde unter Rückfluß erwärmt und die entstandende Lösung unter vermindertem Druck durch Papier in eine mit Folie bedeckte Phiole filtriert, die einen magnetischen Rührfisch enthielt. Die Phiole wurde verschlossen und das Filtrat 3 Stunden lang gerührt, wobei man es auf Umgebungstemperatur abkühlen ließ. Der weiße Feststoff wurde filtriert, gut abtropfen gelassen, mit Diethylether (3 ml) (siehe Anmerkung) von oben gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2- phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure als schneeweißen Feststoff (4,36 g, Gewinnung 88%) zu ergeben.
  • Anmerkung: Diethylether wurde verwendet, um das Vakuumtrocknen zu begünstigen, er kann weggelassen oder durch eine Waschung mit kaltem Propan-2- ol ersetzt werden, ohne daß sich dies auf die Ausbeute auswirkt.
  • Das Produkt wies die folgenden Eigenschaften auf:
  • - Infrarot-Absorptionsbänder bei etwa 697, 743 und 884 cm&supmin;¹;
  • - eine einzelne Schmelzendotherme mit einem Beginn bei etwa 140ºG (Minimum bei 142,2ºC), wie anhand von Differentialscanningkalorimetrie nachgewiesen;
  • - Röntgenbeugungsstreuung (Cu-Quelle) bei 9,2,16,4, 23,3, 26,8 und 27,3 Grad.
    • Beispiel 2 Vergleich der Lichtbeständigkeit kristalliner Formen.
  • Proben von Form I und Form II wurden 4 Stunden lang in einer Heraeus Sun Test CPS-Lichtkammer Xenonlicht (85000 Ix) ausgesetzt. Die Proben wurden vor und nach der Belichtung mit Hilfe von Hochdruckflüssigchromatographie auf relatives Ansprechverhalten und das Verunreinigungs-Profil analysiert.
  • nd = nicht nachgewiesen.
  • Das Dimer bezieht sich auf ein Cyclobutan-Dimer von (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)- thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-propensäure, bei welchem es sich um das hauptsächliche Abbauprodukt der Verbindung der Form I handelt. Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Form II bei Belichtung mit Xenonlicht wesentlich stabiler ist als Form I. Nach 4-stündiger Belichtung ist Form I fast vollständig abgebaut.

Claims (6)

1. (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- Propensäure nach Form II, gekennzeichnet durch die folgenden Charakteristika:
- Infrarotabsorptionsbänder mit ungefähr 697, 743 und 884 cm&supmin;¹;
- eine einzelne Schmelzendotherme mit einem Beginn bei ungefähr 140ºC (mindestens bei 142, 2ºC) wie durch die Differentialscanningkalorimetrie definiert;
- Röntgenbeugungsstreuung (Cu-Quelle) bei 9,2, 16,4, 23,3, 26,8 und 27,3 Grad.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die in Anspruch 1 beschriebene Form von(E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- Propensäure in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
3. (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- Propensäure wie in Anspruch 1 beschrieben zur therapeutischen Verwendung.
4. (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2- Propensäure wie in Anspruch 1 beschrieben zur Behandlung oder Prophylaxe von Psoriasis.
5. Arzneimittel umfassend (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2- phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-Propensäure zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß die (E)-3-[6-[[(2,6- Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2-pyridinyl]-2-Propensäure sowohl als Form II, wie in Anspruch 1 beschrieben, als auch als Form I, gekennzeichnet durch die nachfolgenden Charakteristika, vorliegt:
- Infrarotabsorptionsbänder mit ungefähr 704, 758 und 896 cm&supmin;¹;
- eine kleine Endotherme gefolgt von einer kleinen Exotherme von 118ºC bis 138ºC und einer Schmelzendotherme mit einem Beginn bei ungefähr 140ºC wie durch die Differentialscanningkalorimetrie definiert;
- Röntgenbeugungsstreuung (Cu-Quelle) bei 10,1, 20,0, 23,0, 24,0 und 25,4 Grad.
6. Verwendung von (E)-3-[6-[[(2,6-Dichlorophenyl)-thio]methyl]-3-(2-phenylethoxy)-2- pyridinyl]-2-Propensäure der Form II bei der Herstellung von einem Medikament zur Behandlung von Psoriasis.
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