DE69615399T2

DE69615399T2 - Triacetin zur erhöhung der transdermalen penetration

Info

Publication number: DE69615399T2
Application number: DE69615399T
Authority: DE
Inventors: A Deshpanday; D Ebert; Danyi Quan; Srinivasan Venkateshwaran
Original assignee: Watson Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Finance LLC
Priority date: 1995-04-26
Filing date: 1996-04-08
Publication date: 2003-01-30
Anticipated expiration: 2016-04-09
Also published as: CA2217888A1; KR19990007786A; ZA963229B; JP2001039865A; AU696777B2; JP3228341B2; EP0871420A4; US5834010A; FR05C0008I2; AU5446796A; ES2163012T3; NZ306249A; FR05C0008I1; JP4511691B2; AR001721A1; CN1714867A; CN1182358A; EP0871420A1; DK0871420T3; US5601839A

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Förderung der Verabfolgung von bioaktiven Wirkstoffen durch biologische Membranen, einschließlich Haut und Mukosa. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Triacetin (Glycerintriacetat), um die transdermale oder transmukosale Verabfolgung einer Basisdroge mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher zu fördern.

Stand der Technik

Die orale Verabreichung von Drogen, wie sie zur Zeit eingesetzt wird, ist aus zahlreichen Gründen nicht zufriedenstellend. Erstens erfordern Drogen mit kurzen Halbwertszeiten häufige Einnahme (2 bis 4 Mal täglich), was zur unzulänglichen Befolgung durch den Patienten führen kann. Zweitens führen die kurze Plasmahalbwertszeit der Droge und die häufige Einnahmeweise zu "Gipfeln" und "Tälern" im Konzentrationsprofil des Plasmas, was die Wahrscheinlichkeit nachteiliger Nebenwirkungen verbunden mit der Gipfelkonzentration, sowie des Absinkens der therapeutischen Wirksamkeit zum Ende des Einnahmeintervalls hin erhöht. Drittens kann die potentielle Wirkung des "First-pass"- Leberstoffwechsels verbunden mit der oralen Verabreichung zu geringer Bioverfügbarkeit der Droge führen. Infolgedessen wäre ein wirksames und beständiges Drogenverabfolgungssystem, welches diese Nachteile überwindet, der aktuellen oralen Verabreichungsweise weit überlegen.
Die transdermale Verabfolgung von Drogen stellt viele Vorteile gegenüber der oralen Verabreichung bereit. Die Vorteile transdermaler Systeme umfassen Zweckdienlichkeit, ununterbrochene Therapie, bessere Befolgung durch den Patienten, Umkehrbarkeit der Behandlung (durch Entfernen des Systems von der Haut), Beseitigung der "hepatischen First-pass"-Wirkung, einen hohen Grad von Kontrolle über die Blutkonzentration der Droge und eine verbesserte Gesamttherapie.
Obwohl transdermale Systeme viele Vorteile aufweisen, sind die meisten Drogen für diese Art der Verabreichung infolge der wohl bekannten Schutzeigenschaften der Haut nicht zugänglich. Moleküle, die sich von der Umgebung in und durch unversehrte Haut bewegen, müssen zuerst das Stratum corneum, die äußere Hornschicht der Haut, und jedes Material auf ihrer Oberfläche durchdringen. Dann muß das Molekül die wachstumsfähige Epidermis und die papillare Dermis durchdringen, bevor es durch die Kapillarwände und in den systemischen Kreislauf gelangt. Unterwegs legt jedes zuvor erwähnte Gewebe einen verschiedenen Widerstand gegen die Penetration durch dasselbe Moleküls an den Tag. Es ist jedoch das Stratum corneum, eine komplexe Struktur von kompakten, verhornten Zellresten, die durch extrazellulare Lipiddomänen getrennt sind, das die größte Barriere für die Absorption von topikalen Zusammensetzungen oder transdermal verabreichten Drogen darstellt. Im Vergleich zur Mund- oder Magenschleimhaut ist das Stratum corneum viel weniger durchlässig gegenüber Molekülen von außen.
Der Fluß einer Droge durch die Haut kann erhöht werden, indem entweder (a) der Widerstand (der Diffusionskoeffizient) oder die Antriebskraft (die Löslichkeit der Droge im Stratum corneum und folglich der Gradient für die Diffusion) geändert wird. Viele Zusammensetzungen von Förderungsmitteln wurden entwickelt, um einen oder beide dieser Faktoren zu ändern. Die US-Patente Nummer 4,006,218; 3,551,154 und 3,472,931 zum Beispiel beschreiben jeweils die Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF) und N,N-Dimethylacetamid (DMA) zur Förderung der Absorption von topikal angewandten Drogen durch das Stratum corneum. Kombinationen von Förderungsmitteln bestehend aus Diethylenglykolmonoethyl oder Monoethylether mit Propylenglykolmonolaurat und Methyllaurat werden im US-Patent Nr. 4,973,468 offenbart, um die transdermale Verabfolgung von Steroiden, wie beispielsweise Progestogenen und Estrogenen, zu fördern. Ein Zweifachförderungsmittel, bestehend aus Glycerinmonolaurat und Ethanol, für die transdermale Verabfolgung von Drogen wird im US-Patent Nr. 4,820,720 dargestellt. Das US-Patent Nr. 5,006,342 listet zahlreiche Förderungsmittel für die transdermale Drogenverabreichung bestehend aus Fettsäureestern oder Fettalkoholethern von C&sub2;- zu C&sub3;-Alkanediolen auf, wobei jeder Fettsäure- /Fettalkoholabschnitt des Esters/Ethers ungefähr 8 bis 22 Kohlenstoffatome aufweist. Das US-Patent Nr. 4,863,970 zeigt penetrationsfördernde Zusammensetzungen für die topikale Anwendung, die ein aktives Permeationsmittel umfassen, das in einem penetrationsfördernden Vehikel enthalten ist, das bestimmte Mengen von einer oder mehr die Zellhülle angreifenden Verbindungen, wie beispielsweise Öleinsäuren, Oleylakohol und Glycerinesters von Oleinsäure; ein C&sub2;- oder C&sub3;-Alkanol und ein inertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser, enthält.
Triacetin ist als ein Lösemittel zum Löslichmachen oder Verdünnen einer Droge und/oder anderer Komponenten von Drogenverabfolgungssystemen bekannt. Zum Beispiel offenbaren Mahjour et al., US-Patent Nr. 4,879,297, Triacetin als ein Lösemittel in einem Förderungsmittelsystem von Propylenglykol und Linolsäure. Zunehmende Triacetinmengen und entsprechende abnehmende Linolsäuremengen in den Förderungsmittelformulierungen stehen in Wechselbeziehung mit abnehmendem Fluß und zunehmender Verzögerungszeit für die Permeation des Drogenoxymorphons, was die Vermutung zuläßt, daß Triacetin in der Förderungsmittelformulierung verhältnismäßig unwichtig ist. Als ein anderes Beispiel offenbaren Eber et al., WO9325168-Al, Triacetin als ein Lösemittel in einer Liste vieler anderer Lösemitteln, um zusammen mit einer die Zellhülle angreifenden Verbindung für die Verabfolgung von Klonidin, Progesteron, Testosteron und anderen Drogen verwendet zu werden. Andere Patenturkunden, die Triacetin als ein Lösemittel beschreiben, umfassen US- Patent Nr. 4,908,389; US-Patent Nr. 5,019,395; US-Patent Nr. 4,666,926; US-Patent Nr. 4,857,313; US-Patent Nr. 4,789,547; US-Patent 4,814,173; US-Patent Nr. 4,783,450; EP-3876467-A; JP63255227-A; JP62240628-A und JP62215537-A.
Triacetin ist auch als ein Plastizierungsmittel bekannt. Zum Beispiel lehren Edgren et al., US-Patent Nr. 5,160,743, die Verwendung von Triacetin als ein herkömmliches Plastizierungsmittel zur Verwendung mit einem Emulsionsbildner in Tabletten, Kapseln, Pulvern und dergleichen für gastrointestinale Freigabe von Drogen. Andere Patenturkunden und - druckschriften, welche die Verwendung von Triacetin als ein Plastizierungsmittel offenbaren, umfassen Lin et al., 8 Pharm. Res. 1137 (1991); WO 9313753-Al und JP3083917-A.
Triacetin wurde auch in der Funktion als ein antimikrobieller Wirkstoff beschrieben. Allen, US-Patent Nr. 4,895,727, lehrt, daß Triacetin Aktivität als Fungizid aufweist.
Des weiteren wurde festgestellt, daß Triacetin Aktivität als Absorptionsbeschleuniger enthält. Ikeda et al., WO9309783-Al, offenbaren ein piroxicamhaltiges Pflaster zum Erreichen einer entzündungshemmenden und schmerzstillenden Wirkung infolge der Absorption von Piroxicam durch die Haut und erklären, daß Triacetin die perkutane Absorption von Piroxicam verbessert. Das Pflaster setzt sich zusammen aus einem wasserlöslichen Klebstoff auf Polymerbasis; einer Glykolverbindung, wie beispielsweise Glycerin oder Propylenglykol; einem quervernetzenden Wirkstoff; einem anorganischen Pulver und einem oberflächenaktiven Stoff, wie beispielsweise Polyoxyethylen-sorbitol-monooleat, Polyoxyethylenmonooleat, Sorbitolmonooleat oder Polyoxyethylen- Kastoröl. Des weiteren wird erklärt, daß der Formulierung nötigenfalls auch Penetrationsförderungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Geschmackstoffe und Farbstoffe hinzugefügt werden können. Die Glykole und oberflächenaktiven Stoffe sind klassische Lösemittel und die Zellhülle angreifende Verbindungen, die in der Technik der Penetrationsförderung bekannt sind, z. B. US-Patent Nr. 4,855,294, weshalb sich die beobachteten Wirkungen aus der Kombination von Glykol, dem oberflächenaktiven Stoff und Triacetin zu ergeben scheinen.
Die Japanische Patenturkunde JP05148141-A beschreibt eine zweischichtiges, perkutanes Absorptionspräparat, das ein Haftmittel, Isosorbiddinitrat und einen Absorptionsbeschleuniger enthält. Es wird erklärt, daß die Absorptionsbeschleuniger Glycerintriesters sind, wobei die Fettsäureester eine Kettenlänge von 1 bis Kohlenstoffatomen aufweisen und Triacetin bevorzugt wird. Es ist anzuerkennen, daß Isosorbiddinitrat selbst löslichmachende Eigenschaften aufweist, d. h., es ist eine neutrale, "als Lösemittel wirkende Droge", Sablotsky et al., US-Patent Nr. 5,186,938.
Andere Gefäßerweiterungsmittel, wie beispielsweise Nitratester (-C-O-NO&sub2;), gekennzeichnet durch eine Sequenz von Kohlenstoff-Sauerstoff-Stickstoff, und Nitritestern, gekennzeichnet durch eine (-C-O-NO)-Sequenz, gehören zu diesen als Lösemittel wirkenden Drogen, die Glycerintrinitrat (gemäß seiner weitverbreiteten und offiziellen Bezeichnung irrtümlicherweise Nitroglyzerin genannt), Mannitolhexanitrat, Erythritoltetranitrat und Pentaerythritoltetranitrat umfassen. Infolgedessen wird die Penetrationsförderungswirkung von Triacetin, von der durch JP05148141-A berichtet wird, lediglich in Verbindung mit einer neutralen, als Lösemittel wirkenden Droge dargestellt.
Was bisher nicht gezeigt wurde, ist, daß Triacetin selbst ein wirksames Penetrationsförderungsmittel zum Verstärken der transdermalen Verabfolgung von nicht als Lösemittel wirkenden Drogen, insbesondere von Basisdrogen mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher und ihren sauren Zusatzsalzen, ist. Angesichtes der vorhergehenden Ausführungen ist zu erkennen, daß Zusammensetzungen und Verfahren zur Förderung der Penetration derartiger Basisdrogen und ihrer sauren Zusatzsalze ein bedeutender Fortschritt in der Technik wären.

Aufgaben und Zusammenfassung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Förderung der perkutanen Verabfolgung einer Basisdroge durch die Haut oder Mukosa.
Eine Aufgabe der Erfindung ist auch die Bereitstellung einer Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Förderung der transdermalen Verabfolgung der Basisdroge Oxybutynin oder eines sauren Zusatzsalzes davon durch die Haut oder Mukosa.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Förderung der transdermalen Verabfolgung einer Basisdroge mit einem pKa-Wert von 8,0 oder höher, wie beispielsweise Oxybutynin oder eines sauren Zusatzsalzes davon, unter Verwendung von Triacetin als ein Penetrationsförderungsmittel zum Durchdringen der Haut oder Mukosa mit der Droge.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Matrixpflaster für die transdermalen Verabreichung einer Basisdroge mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher bereitgestellt, das umfaßt:
a) eine körperverträgliche Polymerschicht, wobei das körperverträgliche Polymer ein Haftmittel ist, das aus Akrylen, Vinylacetaten, Natur- und Synthesekautschuk, Ethylenvinylacetat-Kopolymeren, Polysiloxanen, Polyakrylaten, Polyurethanen, plastizierten Polyether-Blockamidkopolymeren, plastizierten Styren-Kautschuk-Blockkopolymeren und Mischungen davon ausgewählt wird;
b) eine Basisdroge, die perkutan absorbierbar ist und einen pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher aufweist, und
c) ein Permeationsförderungsmittel, das im wesentlichen aus Triacetin besteht.
Bevorzugte Basisdrogen mit einem pKa-Wert von 8,0 oder höher umfassen Oxybutynin, Scopolamin, Fluoxetin, Epinephrin, Morphin, Hydromorphon, Atropin, Cocain, Buprenorphin, Chlorpromazin, Imipramin, Desipramin, Methylphenidat, Methamphetamin, Lidocain, Procain, Pindolol, Nadolol, Carisoprodol und saure Zusatzsalze davon. Oxybutynin und saure Zusatzsalze davon werden besonders bevorzugt. Triacetin ist vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 50 Gewichtsprozent des Matrixpflasters, insbesondere von 1 bis 40 Gewichtsprozent und ganz besonders von 2 bis 20 Gewichtsprozent vorhanden. Die Polymerschicht ist vorzugsweise ein Haftmittel, kann aber auch auf eine Haftmittelschicht geschichtet oder mit einem Deckhaftmittel verwendet werden. Geeignete Polymere umfassen Akryle, Vinylacetate, Natur- und Synthesekautschuk, Ethylenvinylacetat-Kopolymere, Polysiloxane, Polyakrylate, Polyurethane, plastizierte Gewicht-Polyether-Blockamidkopolymere, plastizierte Styren-Kautschuk-Blockkopolymeren und Mischungen davon. Haftmittel auf Akrylkopolymerbasis werden bevorzugt. Das Matrixpflaster kann auch Verdünnungsmittel, Arzneistoffträger, Weichmacher, Plastiziermittel, Hautreizungsreduktionsmittel, Trägerelemente und Mischungen davon enthalten, vorausgesetzt, daß derartige Zusatzstoffe die elementaren und neuartigen Charakteristiken des Matrixpflasters nicht verändern.
Das Verfahren zur Förderung der transdermalen Penetration einer Basisdroge umfaßt das Auftragen des zuvor beschriebenen Matrixpflasters auf eine ausgewählte Anwendungsstelle.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Bevor die vorliegende Zusammensetzung und das vorliegende Verfahren zur Förderung der transdermalen Verabfolgung einer Basisdroge, wie beispielsweise Oxybutynin und saure Zusatzsalze davon, offenbart und beschrieben werden, ist klarzustellen, daß diese Erfindung nicht auf die hierin offenbarten konkreten Prozeßschritte und Materialien beschränkt ist, da derartige Prozeßschritte und Materialien etwas variieren können. Es ist auch klarzustellen, daß die hierin eingesetzte Terminologie lediglich zum Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungsbeispiele verwendet wird und nicht einschränken soll, da der Rahmen der vorliegenden Erfindung nur durch die anhängenden Patentansprüche und Äquivalente davon eingeschränkt wird.
Es ist zu beachten, daß die Singularformen "ein", "eine" und "der", "die" und "das", wie sie in dieser Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet werden, auch Pluralbezugnahmen umfassen, sofern aus dem Kontext nicht eindeutig etwas anderes hervorgeht. Infolgedessen umfaßt zum Beispiel die Bezugnahme auf eine Drogenverabfolgungsvorrichtung, die "eine Droge" enthält, ein Gemisch aus zwei oder mehr Drogen, umfaßt die Bezugnahme auf "ein Haftmittel" die Bezugnahme auf ein oder mehr von derartigen Haftmitteln und umfaßt die Bezugnahme auf "einen Arzneistoffträger" die Bezugnahme auf ein Gemisch aus zwei oder mehr von derartigen Arzneistoffträgern.
In der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie in Übereinstimmung mit den nachstehend dargelegten Definitionen verwendet.
Die hierin verwendeten Begriffe "Förderung", "Penetrationsförderung" oder "Permeationsförderung" beziehen sich auf eine Erhöhung in der Durchlässigkeit einer biologischen Membran (d. h., Haut oder Mukosa) gegenüber einer Droge, um die Geschwindigkeit zu erhöhen, mit welcher die Droge durch die Membran dringt. "Permeationsförderungsmittel", "Förderungsmittel", "Penetrationsförderungsmittel" oder ähnliche Begriffe beziehen sich auf ein Material, das eine derartige Penetrationsförderung zustande bringt, und eine "wirksame Menge" eines Förderungsmittels bezieht sich auf eine Menge, die bewirkt, daß die Penetration durch die Haut oder Mukosa eines ausgewählten Wirkstoffes zu einem ausgewählten Grad verbessert wird. Die verbesserte Permeation, wie sie durch die Verwendung derartiger Förderungsmittel bewirkt wird, kann zum Beispiel durch Messen der Geschwindigkeit der Diffusion der Droge durch tierische oder menschliche Haut unter Verwendung eines Diffusionszellengeräts beobachtet werden. Eine derartige Diffusionszelle wird durch Merritt et. al., Diffusion Apparatus for Skin Penetration, 1 J. of Controlled Release 61 (1984), beschrieben, das hierin zum Zwecke der Bezugnahme aufgenommen wird.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "transdermale" oder "perkutane" Verabfolgung auf die Verabfolgung einer Droge durch Durchgang in und durch das Haut- oder Mukosagewebe. Deshalb werden die Begriffe "transdermal" und "transmukosal" austauschbar verwendet, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Desgleichen werden auch die Begriffe "Haut", "Derma", "Epidermis", "Mukosa" und dergleichen austauschbar verwendet, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.
Mit dem Begriff "Permeationsmittel" oder "Droge" sind alle chemischen Materialien oder Verbindungen gemeint, die für die transdermale oder transmokusale Verabreichung geeignet sind, welche in der geeigneten Form einer freien Base oder eines sauren Zusatzsalzes vorhanden sind und eine gewünschte biologische oder pharmakologische Wirkung durch transdermale Verabfolgung hervorrufen. Derartige Substanzen umfassen die breite Klasse von Verbindungen, die normalerweise durch Körperoberflächen, wie beispielsweise die Haut, verabfolgt werden. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Wirkstoffe in allen therapeutischen Hauptbereichen, einschließlich - aber nicht darauf beschränkt - antiinfektiöser Wirkstoffe, wie beispielsweise Antibiotika und antivirale Chemotherapeutika, Analgetika und analgetischer Kombinationen, Anorektika, Antidiarrhoika, Antihistaminika, entzündungshemmender Mittel, Antimigränepräparate, Mittel gegen Bewegungskrankheit, Mittel gegen Übelkeit, Antineoplastika, Antiparkinsondrogen, Antipruriginosa, Antipsychotika, Antipyretika, Antispasmodika, einschließlich gastrointestinaler und urinaler, Anticholinergika, Sympathomimetika, Xanthinderivate, kardiovaskulärer Präparate, einschließlich Kalziumkanalblocker, Betablocker, Antiarrhythmika, Antihypertensiva, Diuretika, vasodilatanzien, einschließlich allgemeiner koronarer, peripherer und zerebraler, Stimulanzien für das Zentralnervensystem, einschließlich Husten- und Erkältungspräparate, Nasentropfen, Diagnostika, Hormone, Immunsuppressiva, Muskelrelaxanzien, Parasympatholytika, Parasympathomimetika, Psychostimulanzien, Sedativa und Beruhigungsmittel. Der Begriff "Permeationsmittel" oder "Droge" bezieht sich auch auf Gemische. Mit Gemischen sind die Kombinationen von Permeationsmitteln aus verschiedenen Kategorien, Gemische von Permeationsmitteln aus derselben Kategorie und Gemische von Formen freier Basen und von Salzen derselben oder verschiedener Permeationsmittel aus denselben oder verschiedenen Kategorien.
Mit "Basisdroge" ist eine Droge oder ein Permeationsmittel gemeint, das eine freie Base oder ein saures Zusatzsalz davon ist. Bevorzugte Basisdrogen enthalten eine Aminogruppe, welche die Droge mit einem basischen Charakter bereitstellt. Besonders bevorzugt sind konzentrierte Basisdrogen mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher. Bevorzugte Beispiele von Basisdrogen, die durch das penetrationsfördernde System der vorliegenden Erfindung verabfolgt werden können, umfassen Oxybutynin, Scopolamin, Fluoxetin, Epinephrin, Morphin, Hydromorphon, Atropin, Cocain, Buprenorphin, Chlorpromazin, Imipramin, Desipramin, Methylphenidat, Methamphetamin, Lidocain, Procain, Pindolol, Nadolol, Carisoprodol und saure Zusatzsalze davon. Oxybutynin und saure Zusatzsalze davon werden besonders bevorzugt.
Mit "wirksamer Menge" einer Droge oder eines Permeationsmittels ist eine Menge einer Verbindung gemeint, die nicht toxisch ist, aber ausreicht, um die gewünschte lokale oder systemische Wirkung zu erzielen. Eine "wirksame Menge" eines Permeationsförderungsmittel, wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Menge, die ausgewählt wird, um die gewünschte Erhöhung in der Membrandurchlässigkeit und dementsprechend die gewünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsgeschwindigkeit und Drogenmenge bereitzustellen.
Mit "Drogenverabfolgungssystem", Drogen-/Förderungsmittelzusammensetzung" oder irgendeiner ähnlichen Terminologie ist eine formulierte Zusammensetzung gemeint, welche die Droge enthält, die in Kombination mit einem Penetrationsförderungsmittel transdermal verabfolgt wird. Andere pharmazeutisch annehmbare Materialien oder Zusatzstoffe, wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Hautreizungsreduktionsmittel, Trägerelemente und Vehikel, Arzneistoffträger, Plastiziermittel, Weichmacher oder andere Zusatzstoffe und Mischungen davon, können ebenfalls in der Drogen- /Förderungsmittelzusammensetzung enthalten sein, vorausgesetzt, daß derartige Zusatzstoffe die elementaren und neuartigen Charakteristiken des Matrixpflasters nicht wesentlich beeinflussen.
Mit dem Begriff "Matrix", "Matrixsystem" oder Matrixpflaster" ist ein aktives Permeationsmittel oder Droge gemeint, die aufgelöst oder suspendiert wird in einer körperverträglichen Polymerphase, vorzugsweise ein druckempfindliches Haftmittel, das auch andere Bestandteile enthalten kann oder in welchem auch das Förderungsmittel aufgelöst oder suspendiert wird. Diese Definition soll auch Ausführungsbeispiele umfassen, wobei eine derartige Polymerphase auf ein druckempfindliches Haftmittel geschichtet oder mit einem Deckhaftmittel verwendet wird. Ein Matrixsystem umfaßt normalerweise und vorzugsweise eine Haftmittelschicht mit einer undurchlässigen Schutzschicht, die auf die entfernte Oberfläche davon geschichtet ist, und, vor der transdermalen Anwendung, einem Trennüberzug auf der Oberfläche, die dem Haftmittel am nächsten gelegen ist. Die Schutzschicht schützt die Polymerphase des Matrixpflasters und verhindert die Freigabe der Droge und/oder des Förderungsmittels an die Umgebung. Der Trennüberzug funktioniert auf ähnliche Weise wie die undurchlässige Schutzschicht, wird aber vor der Anwendung des Pflasters auf eine Anwendungsstelle vom Matrixpflaster abgetrennt. In der Technik der transdermalen Drogenverabfolgung ist bekannt, daß Matrixpflaster üblicherweise derartige Schutzschicht- und Trennüberzugskomponenten enthalten, und es sollte berücksichtigt werden, daß die Matrixpflaster gemäß der vorliegenden Erfindung derartige Schutzschicht- und Trennüberzugskomponenten oder ihre funktionalen Äquivalente umfassen. Das US-Patent Nr. 5,122,383 beschreibt eine derartige Schutzschicht und einen derartigen Trennüberzug und wird hierin zum Zwecke der Bezugnahme aufgenommen. Ein Matrixsystem ist daher eine Form einer Einheitsdosis einer Drogenzusammensetzung in einem Polymerträger, der auch das Förderungsmittel und andere Komponenten enthält, welche formuliert sind, um die Drogenzusammensetzung in der Polymerschicht in einer drogenübertragenden Beziehung mit der Derma, d. h., mit der Haut oder Mukosa, zu halten. Ein Matrixpflaster unterscheidet sich von einem "Flüssigkeitsspeicherpflaster", wobei ein aktives Permeationsmittel oder Droge in einer gelierten Flüssigkeit aufgelöst wird, die enthalten ist in einer okklusiven Vorrichtung mit einer undurchlässigen Hinterfläche und einer gegenüberliegenden Fläche, die mit einer durchlässigen Membran und Haftmittel zweckmäßig für transdermale Anwendung konfiguriert ist. Zum Beispiel US-Patent Nr. 4,983,395.
Wie hierin verwendet, bezieht sich "Anwendungsstelle" auf einen Punkt, der für topikale Anwendung mit oder ohne Hilfe einer mechanisch gestützten Freigabevorrichtung, Pflaster oder Verband, z. B. hinter dem Ohr, auf dem Arm, Rücken, der Brust, dem Unterleib, Bein, Fußrist usw., geeignet ist.
Wie zuvor beschrieben, umfaßt die vorliegende Erfindung ein Matrixpflaster zur Förderung der transdermalen Verabfolgung einer Basisdroge mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher, umfassend:
a) eine körperverträgliche Polymerschicht;
b) eine wirksame Menge einer perkutan absorbierbaren Basisdroge mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder höher; und
c) eine wirksame Menge eines Permeationsförderungsmittels, das im wesentlichen aus Triacetin besteht.
Es ist überraschend und unerwartet, daß Triacetin zwar in der Förderung der transdermalen Penetration von Basisdrogen, insbesondere der mit einem pKa-Wert von ungefähr 8,0 oder darüber, aber nicht von neutralen oder sauren Drogen wirksam ist. Von diesen Basisdrogen, für welche die Permeation durch Triacetin verbessert wird, werden freie Oxybutyninbase und saure Zusatzsalze davon bevorzugt. Es ist des weiteren überraschend, daß, obwohl Triacetin als ein Penetrationsförderungsmittel für Basisdrogen, wie beispielsweise eine freie Oxybutyninbase, in Matrixpflasterformulierungen wirksam ist, keine Penetrationsförderung von Basisdrogen (einschließlich Oxybutynin) oder anderen Drogen bei Flüssigkeitsspeicherpflastern, die Formulierungen gelierter Drogen beinhalten, beobachtet wurde.
Geeignete Polymere, die in der körperverträglichen Polymerschicht des Matrixpflasters verwendet werden können, umfassen druckempfindliche Haftmittel, die für Langzeitkontakt mit der Haut geeignet sind. Derartige Haftmittel müssen mit der Droge und dem Förderungsmittel, sowie mit allen Trägerelementen und/oder Vehikeln oder anderen Zusatzstoffen, welche in die Drogen-/Förderungsmittelzusammensetzung aufgenommen werden, physikalisch und chemisch verträglich sein. Geeignete Haftmittel zur Verwendung in dem Matrixpflaster umfassen Akrylhaftmittel, einschließlich quervernetzter und nicht quervernetzter Akrylkopolymere; Vinylacetathaftmittel; Natur- und Synthesekautschuk, einschließlich Polyisobutylene, Neoprene, Polybutadiene und Polyisoprene; Ethylenvinylacetat-Kopolymere; Polysiloxane; Polyakrylate; Polyurethane; plastizierte Gewicht-Polyether-Blockamidkopolymere und plastizierte Styren-Kautschuk-Blockkopolymere.
Bevorzugte Kontakthaftmittel zur Verwendung in dem Matrixpflaster hierin sind Akrylhaftmittel, wie beispielsweise TSR (Sekisui Chemical Co., Osaka, Japan) und DuroTak®- Haftmittel (National Starch & Chemical Co., Bridgewater, N. J.), und Polyisobutylenhaftmittel, wie beispielsweise ARcareTM MA-24 (Adhesive Research, Glen Rock, Pennsylvania).
Bei Verwendung enthält das Matrixpflaster eine entfernte Schutzschicht, die auf die Polymerschicht geschichtet ist. Die entfernte Schutzschicht definiert die Seite des Matrixpflasters, die der Umgebung zugewandt ist, d. h., entfernt von der Haut oder Mukosa. Die Schutzschicht dient dazu, die Matrixpolymerschicht und die Drogen- /Förderungsmittelzusammensetzung zu schützen und eine undurchlässige Schicht bereitzustellen, welche den Verlust von Droge an die Umgebung verhindert. Infolgedessen muß das Material, das für die Schutzschicht gewählt wird, mit der Polymerschicht, der Droge und dem Förderungsmittel verträglich und minimal durchlässig gegenüber sämtlichen Komponenten des Matrixpflasters sein. Vorteilhafterweise kann die Schutzschicht undurchsichtig sein, um die Komponenten des Matrixpflasters gegen Zersetzung durch Aussetzen ultraviolettem Licht zu schützen. Des weiteren muß die Schutzschicht in der Lage sein, sich mit der Polymerschicht zu binden und sie zu tragen, und außerdem muß sie biegsam sein, um den Bewegungen einer Person, die das Matrixpflaster verwendet, entgegenzukommen. Geeignete Materialien für die Schutzschicht umfassen Metallfolien, metallisierte Polyfolien, Verbundfolien oder Schichten, die Polyester enthalten, wie beispielsweise Polyesterterephtalat, Polyester oder aluminisierten Polyester, Polytetrafluorethylen, Polyether-Blockamidkopolymere, Polyethylenmethyl-methacrylat-Blockkopolymere, Polyurethane, Polyvinylidenchlorid, Nylon, Silikonelastomere, auf Kautschuk basierendes Polyisobutylen, Styren, Styren-butadien- und Styren-isopren- Kopolymere, Polyethylen und Polypropylen. Eine Dicke von ungefähr 0,0125 mm bis 0,25 mm (0,0005 bis 0,01 Zoll) wird bevorzugt. Der Trennüberzug kann aus denselben Materialien wie die Schutzschicht oder anderen geeigneten Schichten, die mit einer geeigneten Trennfläche überzogen werden, hergestellt werden.
Das Matrixpflaster kann des weiteren verschiedene Zusatzstoffe zusätzlich zur Polymerschicht, Basisdroge und dem triacetinhaltigen Penetrationsförderungsmittel, welche die Grundbestandteile des transdermalen Drogenverabfolgungssystems sind, umfassen. Diese Zusatzstoffe sind im allgemeinen jene pharmazeutisch annehmbaren Bestandteile, die in der Drogenverabfolgungstechnik und insbesondere in der Technik der transdermalen Drogenverabfolgung bekannt sind, vorausgesetzt, daß derartige Zusatzbestandteile die elementaren und neuartigen Charakteristiken des Matrixpflasters nicht wesentlich verändern. Zum Beispiel können geeignete Verdünnungsmittel Mineralöl, Polymere niedrigen Molekulargewichts, Plastizierungsmittel und dergleichen umfassen. Viele transdermale Drogenverabfolgungsformulierungen weisen die Neigung auf, Hautreizungen zu bewirken, wenn sie längere Zeit auf der Haut belassen werden, weshalb die Beigabe eines Hautreizungsreduktionsmittels dazu beiträgt, eine Zusammensetzung zustande zu bringen, die von der Haut besser toleriert wird. Ein bevorzugtes Hautreizungsreduktionsmittel ist Glycerin, US-Patent Nr. 4,855,294.
Es ist jedoch anzumerken, daß andere sogenannte Beschleunigungspromotoren oder Komponenten von Permeationsförderungsmittel, wie beispielsweise Lösemittel und die Zellhülle angreifende Verbindungen in der vorliegenden Erfindung nicht notwendig sind, geschweige denn erwünscht sind.
Zur Verabfolgung der Basisdroge gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Matrixpflastervorrichtung, die eine Polymerschicht, eine Basisdroge, wie beispielsweise Oxybutynin, und ein triacetinhaltiges Penetrationsförderungsmittel enthält, an einer ausgewählten Anwendungsstelle mit der Haut oder Mukosa in Kontakt gebracht und durch ein geeignetes druckempfindliches Haftmittel an ihrer Stelle gehalten. Vorzugsweise ist die Polymerschicht des Matrixpflasters ein Haftmittel, aber die Polymerschicht kann auch auf eine Haftmittelschicht geschichtet oder mit einem Deckhaftmittel verwendet werden.
Obwohl die Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten, spezifischen Ausführungsbeispielen davon beschrieben wurde, ist es selbstverständlich, daß das, was folgt, zur Veranschaulichung und nicht zur Beschränkung des Rahmens der Erfindung dienen soll. Andere Aspekte der Erfindung sind für den Durchschnittsfachmann, an den die Erfindung gerichtet ist, offensichtlich.

Experimentelle Hautflußstudien

In-vitro-Flußstudien der Haut menschlicher Leichname wurden unter Verwendung von modifizierten, nichtummantelten Franz- Permeationszellen durchgeführt. Die Temperatur der Zellen wurde bei 32ºC gehalten, indem die Zellen in ein Kreislaufwasserbad gegeben wurden, das über einem Rührmodul angeordnet wurde. Die epidermale Membran wurde von der gesamten Haut des menschlichen Leichnams abgetrennt durch das Heißtrennverfahren von Kligman & Christopher, 88 Arch. Dermatol. 702 (9163), das hierin zum Zwecke der Bezugnahme aufgenommen wird und das Behandlung der gesamten Hautdicke bei 60ºC 60 Sekunden lang einbezieht, wonach das Stratum corneum und die Epidermis (epidermale Membran) behutsam von der Dermis geschält wurden.
Für Hautflußstudien von Matrixvorrichtungen wurde die epidermale Membran in rechteckige Streifen und die Matrixvorrichtung in kreisförmige Platten von 0,96 cm² geschnitten. Der Trennüberzug wurde von der Platte abgezogen und die Platte wurde auf die Oberfläche des Stratum corneum der epidermalen Membran geschichtet, um ein Haut-Matrixlaminat zu bilden. Dann wurde das Haut-Matrixlaminat zwischen die Spender- und Empfängerkompartimente einer Diffusionszelle geladen, wobei die epidermale Seite dem Empfängerkompartiment zugewandt war. Das Laminat wurde an seiner Stelle festgeklemmt, und das Empfängerkompartiment wurde dann mit einer geeigneten Empfangslösung für eine ausgewählte Droge gefüllt. Die Empfangslösung wurde derart ausgewählt, daß die Droge in der Lösung stabil war, die anschließende Analyse der Droge nicht beeinträchtigt wurde und die Löslichkeit der Droge angemessen war, um das ganze Experiment hindurch Sinkbedingungen zu gewährleisten. Die Diffusionszelle wurde dann in ein Kreislaufwasserbad gegeben, das kalibriert war, um die Hautoberflächentemperatur bei 32 ± 1 ºC zu halten. In vorbestimmten Stichprobenintervallen wurden die gesamten Inhalte des Empfängerkompartiments für die Drogenquantisierung gesammelt, und das Empfängerkompartiment wurde mit einer frischen Empfangslösung gefüllt, wobei darauf geachtet wurde, sämtliche Luftblasen an der Haut/Lösungschnittstelle zu entfernen.
Für Hautstudien von Gelformulierungen (d. h. für Ausführungen von Flüssigkeitsspeicherpflastern) wurde die epidermale Membran zugeschnitten und zwischen zwei Hälften der Permeationszelle gegeben, wobei das Stratum corneum dem Spenderkompartiment zugewandt war. Die Haut wurde über Nacht bei 32ºC mit einer Natriumazidlösung von 0,02% (Gew./v) im Empfängerkompartiment hydratisieren gelassen. Am nächsten Morgen wurden 75 ul einer gelierten Formulierung in einen Hohlraum gegeben, der durch Anordnen einer Scheibe aus Polytetrafluorethylen über der Oberfläche des Stratum corneum geschaffen wurde. Der Hohlraum wurde dann eingeschlossen durch Klemmen einer okklusiven Schutzschicht über die Scheibe und das Gel. Eine geeignete Empfangslösung für eine ausgewählte Droge wurde in dem Empfangskompartiment in Kontakt mit der dermalen Seite der Epidermis angeordnet. Die Empfangslösung im Empfängerkompartiment wurde derart ausgewählt, daß die Droge in der Lösung stabil war, die anschließende Analyse nicht beeinträchtigt wurde und die Löslichkeit der Droge angemessen war, um das ganze Experiment hindurch Sinkbedingungen zu gewährleisten. In vorbestimmten Stichprobenintervallen wurden die gesamten Inhalte des Empfängerkompartiments für die Drogenquantisierung gesammelt, und das Empfängerkompartiment wurde mit einer frischen Empfangslösung gefüllt, wobei darauf geachtet wurde, sämtliche Luftblasen an der Haut/Lösungschnittstelle zu entfernen.
Die kumulative Menge von Droge, die durch die epidermale Membran eindrang, Qt (ug/cm²), wurde zu jedem Zeitpunkt t durch die folgende Formel bestimmt:
Qt = (Cn·V)/A
wobei Cn die Konzentration (ug/ml) der Droge in der Empfangsprobe für die entsprechende Probezeit, V das Volumen der Flüssigkeit in der Empfangskammer (~6.3 cm³) und A der Diffusionsbereich der Zelle (0,64 cm²) ist. Die Steigung der besten Passlinie zum Diagramm von Qt gegen t ergibt den Fluß stabilen Zustands (Jss, ug/cm²/h); der Achsenabschnitt dieser Linie auf der Zeitachse ergibt die Verzögerungszeit (tL, h).

Beispiel 1

Die freie Oxybutyninbase, pka = 10,3, ist eine konzentrierte Basisdroge, die für die antispastische und anticholinergische Therapie transdermal verabreicht wird. Matrixpflaster, die variierende Mengen von freien Oxybutyninbasen und Penetrationsförderungsmitteln enthalten, wurden hergestellt und getestet, wie oben beschrieben. Die Matrixsysteme bestanden aus 5 bis 20 Gewichtsprozent freier Oxybutyninbase und 0 bis 20 Gewichtsprozent des Förderungsmittels, enthalten in einem Akrylkopolymerhaftmittel medizinischen Grades.
Die Matrixformulierungen wurden folgendermaßen hergestellt. Zuerst wurde der Feststoffgehalt des Haftmittels durch Wägen einer kleinen Menge der Haftmittellösung in einer vorgewogenen Aluminiumschale bestimmt. Das Lösemittel wurde über Nacht durch Trocknen in einem Konvektionsofen, der bei 80ºC gehalten wurde, verdampft, und das Gewicht des Rückstands (trockenes Haftmittel) und der Prozentsatz des festen Haftmittelgehalts der Lösung wurden bestimmt. Sobald der Feststoffgehalt bestimmt war, wurde ein bekanntes Gewicht der Akrylkopolymerhaftmittellösung in eine Glasflasche eingewogen. Aus dem Gewicht der Haftmittellösung und dem Prozentsatz des festen Haftmittelgehalts wurde die Haftmittelmenge in der Lösung berechnet. Die freie Oxybutyninbase und das Förderungsmittel wurden in die Flasche in Verhältnissen beigemengt, um die ausgewählte Endzusammensetzung zu ergeben. Dann wurde die Flasche fest verschlossen, mit einer Laborschicht versiegelt und über Nacht gedreht, bis sich alle Bestandteile komplett aufgelöst hatten und die resultierende Lösung sichtbar klar war.
Dann wurden ungefähr 8 ml der Lösung auf einem silanisierten Polyestertrennüberzug verteilt und mit einem 10 Mil Spalt-Gußmesser gegossen. Das Gußstück wurde dann in einem Konvektionsofen bei 70ºC 15 Minuten lang getrocknet, um das Lösemittel zu verdampfen und eine trockenen Schicht von ungefähr 0,002 Zoll Dicke zu ergeben. Eine Polyethylenschutzschicht von 0,003 Zoll Dicke wurde mit einem Gummiroller auf die getrocknete Haftmittelschicht geschichtet. Diese Matrixlaminate wurden dann verwendet, um In-vitro- Hautflußstudien durchzuführen, wie oben beschrieben. Die Ergebnisse der Hautflußexperimente sind in Tabelle 1-3 dargestellt.
A A = Haftmittel = TSR; D = Droge = Oxybutynin; E = Förderungsmittel = Triacetin
B Mittel ± SD
A A = Haftmittel = DuroTak 87-2196; D = Droge = freie Oxybutyninbase; E = Förderungsmittel = Triacetin
B Mittel ± SD
A A = Haftmittel = Arcare MA-24; D = Droge = freie Oxybutyninbase; E = Förderungsmittel = Triacetin
B Mittel ± SD
Diese Ergebnisse zeigen, daß Triacetin den Hautfluß der freien Oxybutyninbase im Vergleich zu den Kontrollen Haftmittel/freie Oxybutyninbase, die kein Triacetin aufweisen, bedeutend erhöht. Diese Förderungswirkungen durch Triacetin wurden bei allen drei Haftmitteln, die in diesen Matrixformulierungen getestet wurden, beobachtet. Bei einem TSR- Haftmittel mit einer Drogenbeladung von 20% beträgt die Erhöhung im Vergleich zu den Kontrollen ungefähr zwischen 50% bei 5% (Gew./Gew.) Triacetin, das Dreifache bei 10% (Gew./Gew.) Triacetin und fast das Vierfache bei 20% (Gew./Gew.) Triacetin. Beim Haftmittel DuroTak® 87-2196 mit einer Drogenbeladung von 20% beträgt die Erhöhung im Hautfluß im Vergleich zu den Kontrollen ungefähr das Dreifache bei 10% (Gew./Gew.) Triacetin und das Fünffache bei 20% (Gew./Gew.) Triacetin. Beim Haftmittel Arcare® MA-24 wurde mit einer Drogenbeladung von 15% im Vergleich zu den Kontrollen eine zweifache Erhöhung im Hautfluß bei 10% (Gew./Gew.) Triacetin beobachtet.

Beispiel 2

Die Aktivität einiger wohlbekannter Förderungsmittel zur Förderung des transdermalen Flusses einer freien Oxybutyninbase wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 berechnet, mit der Ausnahme, daß diese Förderungsmittel Triacetin ersetzten. Die Ergebnisse der In-vitro-Hautflußtests sind in Tabelle 4 dargestellt.
A A = Haftmittel = TSR; D = Droge = freie Oxybutyninbase; E = Förderungsmittel
B Mittel ± SD
Diese Ergebnisse zeigen, daß keines der wohlbekannten getesteten Förderungsmittel, Sorbitanmonooleat (ARLACEL 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware), N-methyl-pyrrolidon (Pharmasolve®, International Specialty Chemicals, Wayne, NJ), Laurylalkohol, Isopropylmyristat oder Glycerinmonooleat, die Fähigkeit an den Tag legte, den transdermalen Hautfluß der Basisdroge, freie Oxybutyninbase, in einem Matrixsystem zu erhöhen.

Beispiel 3

Piroxicam ist ein schwach basischer, entzündungshemmender, schmerzstillender und fiebersenkender Wirkstoff mit einem pKa-Wert von 6,3. Die Aktivität von Triacetin zur Förderung des transdermalen Flusses von Piroxicam wurde gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 berechnet, mit der Ausnahme, daß Piroxicam das Oxybutynin ersetzte. Diese Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
A A = Haftmittel = TSR; D = Droge = freie Piroxicambase; E = Förderungsmittel = Triacetin
B Mittel ± SD
Diese Ergebnisse zeigen, daß Triacetin den Hautfluß von Piroxicam reduziert. Diese Ergebnisse legen nahe, daß die Flußförderung von Piroxicam in Gelen, die in Ikeda et al., WO 9309783-Al, erwähnt wird, nicht infolge des Triacetins allein erfolgt, sondern auch eine Folge von der Kombination von Glykol und oberflächenaktiven Stoffen zu sein scheint.

Beispiel 4

Flüssigkeitsspeicher-Gelformulierungen, die freie Oxybutyninbase und Triacetin enthalten, wurden getestet, wie oben beschrieben. Derartige Flüssigkeitsspeicher-Gelformulierungen wurden in Mengen von 10 ml hergestellt. Ethanol, Wasser, Glycerin und Triacetin wurden in einer abgedeckten Phiole in ausgewählten Verhältnissen gemischt. Dann wurden 400 mg freier Oxybutyninbase in die Phiole beigemengt, die Phiole wurde verschlossen und mit Ultraschall beschallt, um die Droge vollständig aufzulösen. Danach wurden 0,3 g modifizierter Hydroxyethylzellulose (NATROSOL PLUS 330CS, Aqualon, Wilmington, Delaware) als Geliermittel dem Gemisch beigemengt, und die Inhalte wurden gut durchgemischt und über Nacht behutsam gedreht, um das Geliermittel vollständig aufzulösen. Das resultierende Gel wurde dann in den Hautflußstudien verwendet, deren Ergebnisse in Tabelle 6 dargestellt sind.
A Et = Ethanol; W = Wasser; G = Glycerin; E = Förderungsmittel = Triacetin
B Mittel ± SD
Diese Ergebnisse zeigen, daß Triacetin den Fluß von Oxybutynin von einer Gelformulierung, wie sie beispielsweise in einer Flüssigkeitsspeichervorrichtung verwendet werden kann, nicht fördert.
Der Fluß nimmt bei triacetinhaltigen Systemen eigentlich ab, übereinstimmend mit Mahjour et al., US-Patent Nr. 4,879,297. Infolgedessen kann Triacetin, obwohl es die Penetration von Oxybutynin von Matrixformulierungen sehr wirksam fördert, die Penetration derselben Droge von Speicherformulierungen nicht fördern.

Beispiel 5

Die folgenden Formulierungen stehen beispielhaft für andere Zusammensetzungen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung mit Triacetin und anderen hochbasischen, aktiven Permeationsmitteln in Matrixpflastern. Derartige Matrixpflaster können gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 1 hergestellt werden. Mehrere verschiedene Arten von druckempfindlichen, hautberührenden Haftmitteln medizinischen Grades können verwendet werden, wie beispielsweise Akrylkopolymerhaftmittel oder "Akrylhaftmittel" (z. B. DuroTak 80-1196, National Starch; Gelva 737. Monsanto Co., St. Louis, Missouri), Haftmittel auf Kautschukbasis oder "Kautschukhaftmittel", wie beispielsweise Polyisobutylen, oder "PIB-Haftmittel" (z. B. Adhesive Research MA-24) und Haftmittel auf Silikonbasis oder "Silikonhaftmittel", wie beispielsweise Dow Bio- PSA. Alle Zusammensetzungen sind in Bereichen angegeben, die in Gewichtsprozent ausgedrückt werden.

Formulierung 5-A

Morphin 0,1-2,5%
Akryl-Haftmittel 82,5-94,9%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-B

Hydromorphon 30,0-40,0%
PIB-Haftmittel 55,0-68,0%
Triacetin 2,0-20,0%

Formulierung 5-C

Scopolamin 2,0-10,0%
PIB-Haftmittel 75,0-93,0%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-D

Atropin 1,0-10,0%
Silikon-Haftmittel 85,0-98,0%
Triacetin 1,0-5,0%

Formulierung 5-E

Cocain 0,5-5,0%
Akryl-Haftmittel 80,0-94,5%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-F

Buprenorphin 0,5-5,0%
PIB-Haftmittel 85,0-97,0%
Triacetin 2,5-10,0%

Formulierung 5-G

Scopolamin 0,5-5,0%
Akryl-Haftmittel 90,0-96,4%
Triacetin 1,0-5,0%

Formulierung 5-H

Chlorpromazin 0,5-7,5%
Akryl-Haftmittel 78,5-94,5%
Triacetin 1,0-20,0%

Formulierung 5-I

Imipramin 0,5-5,0%
Akryl-Haftmittel 85,0-97,0%
Triacetin 2,5-10,0%

Formulierung 5-J

Desipramin 0,5-5,0%
Akryl-Haftmittel 87,5-94,0%
Triacetin 2,5-7,5%

Formulierung 5-K

Methylphenidat 0,1-1,0%
Silikon-Haftmittel 94,0-97,4%
Triacetin 2,5-5,0%

Formulierung 5-L

Methamphetamin 2,5-10,0%
Akryl-Haftmittel 82,5-95,0%
Triacetin 2,5-7,5%

Formulierung 5-M

Lidocain 0,1-5,0%
Akryl-Haftmittel 90,0-98,9%
Triacetin 1,0-5,0%

Formulierung 5-N

Procain 0,1-5,0%
PIB-Haftmittel 80,0-97,4%
Triacetin 2,5-15,0%

Formulierung 5-O

Pindolol 0,1-10,0%
Akryl-Haftmittel 65,0-94,9%
Triacetin 5,0-25,0%

Formulierung 5-P

Nadolol 0,1-10,5%
Akryl-Haftmittel 74,5-94,9%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-O

Fluoxetin 5,0-40,0%
Akryl-Haftmittel 35,0-84,9%
Triacetin 5,0-25,0%

Formulierung 5-R

Fluoxetin 5,0-40,5%
PIB-Haftmittel 55,5-90,0%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-S

Fluoxetin 5,0-40,5%
Silikon-Haftmittel 55,5-89,5%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-T

Fluoxetin 5,0-40,5%
EVA-Kopolymer 55,5-89,5%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-U

Fluoxetin 5,0-40,5%
Styren-Kautschuk-Blockkopolymer 55,5-89,5%
Triacetin 5,0-15,0%

Formulierung 5-V

Carisoprodol 5,0-40,5%
PIB-Haftmittel 55,5-89,5%
Triacetin 5,0-15,0%

Claims

1. Matrixpflaster zur transdermalen Verabreichung einer Basisdroge mit einem pK&sub2;-Wert von ungefähr 8,0 oder höher, umfassend

a) eine körperverträgliche Polymerschicht, wobei das körperverträgliche Polymer ein Haftmittel ist, das aus Akrylen, Vinylacetaten, Natur- und Synthesekautschuk, Ethylenvinylacetatkopolymeren, Polysiloxanen, Polyakrylaten, Polyurethanen, plastizierten Polyether-Blockamidkopolymeren, plastizierten Styren-Kautschuk-Blockkopolymeren und Mischungen davon ausgewählt wird;

b) eine Basisdroge, die perkutan absorbierbar ist und einen pK&sub2;-Wert von ungefähr 8,0 oder höher aufweist, und

c) ein Permeationsförderungsmittel, das im wesentlichen aus Triacetin besteht.

2. Matrixpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Basisdroge ein Element ist, das aus Oxybutynin, Scopolamin, Fluoxetin, Epinephrin, Morphin, Hydromorphon, Atropin, Cocain, Buprenorphin, Chlorpromazin, Imipramin, Desipramin, Methylphenidat, Metamphetamin, Lidocain, Procain, Pindolol, Nadolol, Carisoprodol und sauren Zusatzsalzen davon ausgewählt wird.

3. Matrixpflaster nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Basisdroge ein Element ist, das aus Oxybutynin und sauren Zusatzsalzen davon ausgewählt wird.

4. Matrixpflaster nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Permeationsförderungsmittel 0,1 bis 50 Gewichtsprozent des Matrixpflasters umfaßt.

5. Matrixpflaster nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Permeationsförderungsmittel 1 bis 40 Gewichtsprozent des Matrixpflasters umfaßt.

6. Matrixpflaster nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Permeationsförderungsmittel 2 bis 20 Gewichtsprozent des Matrixpflasters umfaßt.

7. Matrixpflaster nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Haftmittel ein Akrylkopolymer ist.

8. Matrixpflaster nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixpflaster des weiteren ein Element umfaßt, das aus Verdünnungsmitteln, Arzneistoffträgern, Weichmachern, Plastiziermitteln, Hautreizungsreduktionsmitteln, Trägerelementen und Mischungen davon ausgewählt wird.

9. Matrixpflaster nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixpflaster ein Hautreizungsreduktionsmittel umfaßt und daß das Hautreizungsreduktionsmittel ein Glycerin ist.

10. Matrixpflaster nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerschicht auf ein Haftmittel geschichtet wird.

11. Matrixpflaster nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerschicht mit einem Haftmittel belegt wird.