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DE69618820T2 - 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren - Google Patents

3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren

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Publication number
DE69618820T2
DE69618820T2 DE69618820T DE69618820T DE69618820T2 DE 69618820 T2 DE69618820 T2 DE 69618820T2 DE 69618820 T DE69618820 T DE 69618820T DE 69618820 T DE69618820 T DE 69618820T DE 69618820 T2 DE69618820 T2 DE 69618820T2
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DE
Germany
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alkyl
group
phenyl
independently selected
mono
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DE69618820T
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Cameron Black
Pierre Hamel
Yongxin Han
Gregory Hughes
Serge Leger
Petpiboon Prasit
Zhaoyin Wang
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Merck Frosst Canada and Co
Original Assignee
Merck Frosst Canada and Co
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Ursprünglich war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 (COX-1) oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2 (COX-2), aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der COX-1, die aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Mäuse und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, COX-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, COX-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, COX-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver COX-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren- Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
  • Eine solche Verbindung wird darüber hinaus auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion inhibieren, indem sie die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert, und kann somit zur Behandlung von Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d. h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Eine kurze Beschreibung des potentiellen Nutzens von Cyclooxygenase- 2-Inhibitoren ist in dem Artikel von John Vane, Nature, Band 367, Seiten 215-216, 1994, und in einem Artikel in Drug News and Perspectives, Band 7, Seiten 501-512, 1994, gegeben.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt. Diese Verbindung sind Prodrugs von Verbindungen, die selektiv COX-2 gegenüber COX-1 inhibieren. Die Prodrugs werden in vivo in die selektiven Inhibitoren umgewandelt.
  • Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, die die Verbindungen der Formel I enthalten.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
  • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei:
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C(R&sup6;) (R&sup7;),
  • (b) O
  • (c) S und
  • (d) C=O;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,
  • (b) S(O)&sub2;NHR&sup8;,
  • (c) S(O)NHC(O)CF&sub3;,
  • (d) S(O)(NH)NH&sub2;,
  • (e) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,
  • (f) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,
  • (g) P(O)(CH&sub3;)&sub2; und
  • (h) C(S)NH&sub2;;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) NR¹&sup0;R¹¹,
  • (b) SR¹¹,
  • (c) OR¹¹,
  • (d) R¹¹,
  • (e) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl,
  • (f) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl,
  • (g) unsubstituiertem, mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
  • (4) CN,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -CO&sub2;H,
  • (9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
  • (13) Benzyloxy,
  • (14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl) -CO&sub2;R¹² und
  • (15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl) -NR¹²R¹³,
  • (h) einer mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten Heterocycloal- kylgruppe aus 5, 6 oder 7 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹²)(R¹²)-OH und
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (i) Styryl oder mono- oder disubstituiertem Styryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
  • (4) CN,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -CO&sub2;H,
  • (9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
  • (13) Benzyloxy,
  • (14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
  • (15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
  • (j) Phenylacet ylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
  • (4) CN,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -CO&sub2;H,
  • (9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
  • (13) Benzyloxy,
  • (14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹²,
  • (15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
  • (k) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Fluoralkenyl und
  • (l) mono- oder disubstituiertem bicyclischem Heteroaryl aus 8, 9 oder 10 Gliedern, das 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei wenigstens ein Heteroatom sich an jedem Ring des bicyolischen Heteroaryls befindet, die Heteroatome unabhängig ausgewählt sind aus O, S und N und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) Halogen,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
  • (6) CN,
  • (7) C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, einschließlich CF&sub3;,
  • (8) N&sub3;,
  • (9) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,
  • (10) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
  • R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, F, CONR&sup8;&sub2;, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroarylmethyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
  • R&sup4; ist
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (d) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (e) -OH,
  • (f) -OCORa,
  • (g) -SH,
  • (h) -SCOR&sup8;,
  • (i) -OCO&sub2;R&sup9;,
  • (j) -SCO&sub2;R&sup9;,
  • (k) OCONR&sup8;&sub2;,
  • (l) SCONR&sup8;&sub2;,
  • (m) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkoxy und
  • (n) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylthio,
  • oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S oder N;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹&sup7;,
  • (b) SR¹&sup8;
  • (c) NR¹&sup7;R¹&sup8;,
  • (d) NHS(O)&sub2;R¹&sup8;,
  • (e) S(O)R¹&sup8;,
  • (f) S(O)&sub2;R¹&sup8;,
  • (g) S(O)&sub2;NR¹&sup7;&sub2;,
  • (h)OP(O)(OR¹&sup6;)&sub2;;
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroaryl oder mono- oder disubstituiertes Heteroarylmethyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹&sup4;)(R¹&sup5;)-OH und
  • (9) -C(R¹&sup4;)(R¹&sup5;)-O-C&sub1;&sub0;-Alkyl, und
  • (c) C¹&supmin;¹&sup0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Fluoralkyl, CONR&sup8;&sub2;, F oder OR&sup8;,
  • oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
  • jedes R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R&sup9;;
  • jedes R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;,
  • (d) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
  • (e) Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NHz, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
  • (f) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
  • (g) C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl und
  • (h) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;;
  • jedes R¹&sup0; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R¹¹;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (b) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
  • (c) unsubstituiertem mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (4) CN,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -CO&sub2;H,
  • (9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (12) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
  • (13) Benzyloxy,
  • (14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
  • (15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
  • (d) unsubstituiertem, mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
  • (e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocyclus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine O, Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
  • (f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
  • (5) CN,
  • (6) CF&sub3;,
  • (7) N&sub3;,
  • (8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
  • jedes R¹² oder R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe; bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
  • R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, oder
  • R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, ein Carbonyl, -C(=S)- oder einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
  • jedes R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und unsubstituiertem oder mono- oder disubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl;
  • jedes R¹&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R¹&sup8;;
  • jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;,
  • (d) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
  • (e) Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H; C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
  • (f) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloal kyl,
  • (g) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 6 ist,
  • (h) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl,
  • (i) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;, und
  • (j) -CONH-Ph-CO&sub2;R¹&sup9;; und
  • R¹&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform ist eine Verbindungsgattung, worin R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹&sup7;,
  • (b) SR¹&sup8; und
  • (c) NHS(O)&sub2;R¹&sup8;.
  • Innerhalb dieser Gattung ist eine Verbindungs-Untergattung, worin
  • Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C(R&sup6;)(R&sup7;) und
  • (b) O;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) S(O)2CH&sub3; und
  • (b) S(O)&sub2;NHR&sup8;,
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹¹,
  • (b) R¹¹,
  • (c) einer mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5, 6 oder 7 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (I) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3; und
  • (6) -C(R¹²) (R¹³)-OH,
  • (d) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3; und
  • (6) -O(R¹²)(R¹³)-OH;
  • R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CH&sub2;OH oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, F, CONH&sub2;;
  • R&sup4; ist (a) Wasserstoff,
  • (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (e) -OH,
  • oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthält;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹&sup7; und
  • (b) SR¹&sup8;;
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CH&sub2;OH, CN, CH&sub2;CN, C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl, CONH&sub2;, F oder OH, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
  • jedes R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R&sup9;;
  • jedes R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (c) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
  • (f) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
  • (g) C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl und
  • (h) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H, -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (7) -CO&sub2;H,
  • (8) -CO&sub2;-C&sub1;&sub6;-Alkyl,
  • (9) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (d) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (4) CF&sub3;,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (6) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocy- clus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (4) CF&sub3;,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (6) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
  • (f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Halogen,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (4) CF&sub3;,
  • (5) C&sub1;&sub4;-Alkyl,
  • (6) -O(R¹²)(R¹³)-OH;
  • jedes R¹² oder R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
  • jedes R¹&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R¹&sup8;; und
  • jedes Rls unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H
  • (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl und
  • (d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 4 ist.
  • Innerhalb dieser Untergattung ist eine Klasse von Verbindung, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C(R&sup6;)(R&sup7;) und
  • (b) O;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) S(O)&sub2;CH&sub3; und
  • (b) S(O)&sub2;NH&sub2;;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹¹,
  • (b) R¹¹,
  • (c) einer mono- oder disubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5 oder 6 Gliedern, wobei das Heterocycloalkyl 1 oder 2 Heteroatome, die N sind, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Cl oder F,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
  • (3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy,
  • (d) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Cl oder F,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
  • (3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy;
  • R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist;
  • R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist;
  • oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden;
  • R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (b) OR¹&sup7; und
  • (c) SR¹&sup8;;
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, CH&sub2;OH, C&sub1;&submin;&sub3;-Fluoralkyl, CONH&sub2;, F oder OH, oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, oder 6 Atomen bilden;
  • jedes R&sup5; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R&sup9;;
  • jedes R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (f) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
  • (g) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanoyl;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H,
  • (d) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H,
  • (e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocyclus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H,
  • (f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H;
  • jedes R¹&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R¹&sup8;; und
  • jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl und
  • (d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 4 ist.
  • Innerhalb dieser Klasse ist eine Unterklasse von Verbindungen, worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) CH&sub2; und
  • (b) O;
  • R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) S(O)&sub2;CH&sub3; und
  • (b) S(O)&sub2;NH&sub2;;
  • R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) OR¹¹,
  • (b) R¹¹,
  • (c) einer mono- oder disubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5 oder 6 Gliedern, wobei das Heterocycloalkyl 1 oder 2 Heteroatome, die N sind, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Cl oder F,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
  • (3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy;
  • R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
  • R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
  • R&sup5; OR¹&sup7; ist;
  • R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H,
  • (b) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) F oder Cl,
  • (2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (5) CF&sub3;,
  • (6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
  • (7) -CO&sub2;H;
  • jedes R¹&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) Wasserstoff und
  • (b) R¹&sup8;; und
  • jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
  • (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl und
  • (d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 2, 3 oder 4 ist.
  • Ebenfalls innerhalb dieser Klasse ist eine Unterklasse von Verbindungen, worin
  • R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Furanyl,
  • (2) Diazinyl,
  • (3) Imidazolyl,
  • (4) Isooxazolyl,
  • (5) Isothiazolyl,
  • (6) Oxadiazolyl,
  • (7) Oxazolyl,
  • (8) Pyrazolyl,
  • (9) Pyridyl,
  • (10) Pyrrolyl,
  • (11) Tetrazinyl,
  • (12) Tetrazolyl,
  • (13) Thiadiazolyl,
  • (14) Thiazolyl,
  • (15) Thienyl,
  • (16) Triazinyl oder
  • (17) Triazolyl, und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) Halogen,
  • (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
  • (4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
  • (5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
  • (6) CN und
  • (7) CF&sub3;.
  • Innerhalb dieser Unterklasse sind die Verbindungen, worin R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Furanyl,
  • (2) Diazinyl,
  • (3) Imidazolyl,
  • (4) Oxadiazolyl,
  • (5) Pyrazolyl,
  • (6) Pyridyl,
  • (7) Pyrrolyl,
  • (8) Thiazolyl,
  • (9) Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
  • (1) Wasserstoff,
  • (2) Halogen,
  • (3) Methyl,
  • (4) Methoxy und
  • (5) CF&sub3;.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung ist in Situationen, in denen ein Ausdruck zweimal oder öfter vorkommt, wie z. B. "R&sup5;" in "CONR&sup8;&sub2;" oder "R¹&sup6;" in "OP(O)(OR¹&sup6;)&sub2;", die Definition des Ausdrucks bei jedem Vorkommen unabhängig von der Definition bei jedem weiteren Vorkommen. Ähnlich soll jedes Vorkommen von Definitionen, wie z. B. R¹² und R¹³, unabhängig von jedem weiteren Vorkommen betrachtet werden.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung soll Heteroaryl, wie in R³, R&sup6;, R&sup7; und R¹¹, u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes
  • (1) Furanyl,
  • (2) Diazinyl,
  • (3) Imidazolyl,
  • (4) Isooxazolyl,
  • (5) Isothiazolyl,
  • (6) Oxadiazolyl,
  • (7) Oxazolyl,
  • (8) Pyrazolyl,
  • (9) Pyridyl,
  • (10) Pyrrolyl,
  • (11) Tetrazinyl,
  • (12) Tetrazolyl,
  • (13) Thiadiazolyl,
  • (14) Thiazolyl,
  • (15) Thienyl,
  • (16) Triazinyl und
  • (17) Triazolyl
  • sein.
  • Ähnlich sollen für die Zwecke dieser Beschreibung cyclische Gruppen, wie z. B. Heterocycloalkyl oder Benzocarbocyclus oder Benzoheterocyclus, wie z. B. in R² und R¹¹, u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes
  • (1) Tetrahydrothiopyranyl,
  • (2) Thiomorpholinyl,
  • (3) Pyrrolidinyl,
  • (4) Hexahydroazepinyl,
  • (5) Indanyl,
  • (6) Tetralinyl,
  • (7) Indolyl,
  • (8) Benzofuranyl,
  • (9) Benzothienyl,
  • (10) Benzimidazolyl,
  • (11) Benzothiazolyl,
  • sein.
  • Ähnlich soll für die Zwecke dieser Beschreibung bicyclisches Heteroaryl, wie in R², u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, gegebenenfalls mono- oder disubstituiertes
  • sein.
  • Eine bevorzugte Gattung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin Y O ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gattung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R³ und R&sup4; jeweils Wasserstoff sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gattung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R³ Methyl ist und R&sup4; Methyl oder Ethyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gattung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R² ein Phenyl oder substituiertes Phenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gattung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R² ein OR¹¹ ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gattung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R&sup5; Hydroxy ist.
  • Die Erfindung wird durch die Verbindungen der hierin offenbarten Beispiele sowie die Verbindungen der Tabelle I veranschaulicht:
  • (a) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-9-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (b) 3-(3,5-Difluorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (c) 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (d) 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (e) 5,5-Dimethyl-2-ethoxy-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (f) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-isopropoxy-4-(4-(methyl- sulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (g) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- methylthio-2,5-dihydrofuran,
  • (h) 5-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (i) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (j) 5,S-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (k) 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran,
  • (l) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten- 1-ol,
  • (m) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-cyclopenten-1-ol,
  • (n) 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methyl- sulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
  • (o) 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-ol,
  • (p) Natrium-(5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran-2-yloxy)acetat.
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
  • AA = Arachidonsäure
  • Ac = Acetyl
  • AIBN = 2.2-Azabisisobutyronitril
  • Bn = Benzyl
  • CHO = Ovarium des chinesischen Hamsters
  • CMC = 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p- toluolsulfonat
  • COX = Cyclooxygenase
  • DBU = Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
  • DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridin
  • DMF = N,N-Dimethylformamid
  • DMSO = Dimethylsulfoxid
  • Et&sub3;N = Triethylamin
  • HBSS = Hank'sche abgestimmte Salzlösung
  • HEPES = N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]
  • HWB = Menschenvollblut
  • KHMDS = Kaliumhexamethyldisilazan
  • LDA = Lithiumdiisopropylamid
  • LPS = Lipopolysaccharid
  • mCPBA = Metachlorperbenzoesäure
  • MMPP = Magnesiummonoperoxyphthalat
  • Ms = Methansulfonyl = Mesyl
  • MsO = Methansulfonat = Mesylat
  • NBS = N-Bromsuccinimid
  • NCS = N-Chlorsuccinimid
  • NIS = N-Iodsuccinimid
  • NSAID = nichtsteroidales Antiphlogistikum
  • Oxone® = Kaliumperoxymonosulfat
  • PCC = Pyridiniumchlorchromat
  • PDC = Pyridiniumdichromat
  • RT = Raumtemperatur
  • rac. = racemisch
  • Tf = Trifluormethansulfonyl = Triflyl
  • TFAA = Trifluoressigsäureanhydrid
  • TfO = Trifluormethansulfonat = Triflat
  • THF = Tetrahydrofuran
  • DC = Dünnschichtchromatographie
  • TMPD = N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin
  • Ts = p-Toluolsulfonyl = Tosyl
  • TsO = p-Toluolsulfonat = Tosylat
  • Tz = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
  • SO&sub2;Me = Methylsulfon (auch SO&sub2;CH&sub3;)
  • SO&sub2;NH&sub2; = Sulfonamid
    • Alkylgruppenabkürzungen Dosisabkürzungen
  • Me = Methyl bid = bis in die = zweimal täglich
  • Et - Ethyl qid = quater in die = viermal am Tag
  • n-Pr - Normalpropyl tid = tert in die = dreimal am Tag
  • i-Pr - Isopropyl
  • n-Bu = Normalbutyl
  • i-Bu = Isobutyl
  • s-Bu - sekundäres Butyl
  • t-Bu = tertiäres Butyl
  • c-Pr Cyclopropyl
  • c-Bu = Cyclobutyl
  • c-Pen = Cyclopentyl
  • c-Hex = Cyclohexyl
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeuten Alkyl, Alkenyl und Alkinyl lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen. Beispiele für Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Eicosyl, 3,7-Diethyl-2,2- dimethyl-4-propylnonyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclododecylmethyl, 2-Ethyl-1-bicyclo-[4.4.0]decyl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Fluoralkyl Alkylgruppen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch Fluor ersetzt sind. Beispiele sind -CF&sub3;, -CH&sub2;CH&sub2;F, -CH&sub2;CF&sub3;, c-Pr-F&sub5;, c-Hex-F&sub1;&sub1; und dergleichen.
  • Fluoralkenyl umfaßt Alkenylgruppen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch Fluor ersetzt sind. Beispiele sind
  • -CH=CF&sub2;, -CH=CHCF&sub3;, -C(CF&sub3;)=CMe&sub2;, -CH=C(CH&sub3;)CH&sub2;CF&sub3;, -CH=CH(CH&sub2;F) und dergleichen.
  • Cycloalkyl bedeutet einen Kohlenwasserstoff, der ein oder mehrere Ringe enthält, mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclododecyl, 1-Bicyclo[4.4.0]decyl und dergleichen.
  • Beispiele für Alkenylgruppen sind u. a. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 5- Decen-1-yl, 2-Dodecen-1-yl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Cycloalkenyl Alkenylgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die einen Ring umfassen und worin die Alkenyl-Doppelbindung sich irgendwo in der Struktur befinden kann. Beispiele für Cycloalkenylgruppen sind Cyclopropen-1-yl, Cyclohexen-3-yl, 2-Vinyladamant-1-yl, 5-Methylencyclododec-1-yl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck Alkinyl Alkinylgruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2- Heptinyl, 2-Pentadecin-1-yl, 1-Eicosin-1-yl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Cycloalkinyl Gruppen aus bis 20 Kohlenstoffatomen, die einen Ring aus 3 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen. Die Alkinyl-Dreifachbindung kann sich irgendwo in der Gruppe befinden, mit der Maßgabe, daß, wenn sie innerhalb eines Rings liegt, ein solcher Ring aus 10 oder mehr Gliedern bestehen muß. Beispiele für "Cycloalkinyl" sind Cyclododecin-3-yl, 3-Cyclohexyl-1-propin-1-yl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Alkoxy Alkoxygruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Alkoxygruppen sind u. a. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Alkylthio Alkylthiogruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Alkylthiogruppen sind u. a. Methylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cycloheptylthio usw. Zum Beispiel bedeutet die Propylthiogruppe -SCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet Halogen F, Cl, Br oder I.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung sind die Heterocyclen, die gebildet werden, wenn R¹² und R¹³ durch N verbunden werden, u. a. Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin und Hexahydroazepin.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrischen Zentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereomere sowie deren racemische und aufgetrennte, enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs geeignet sein. Verbindung 1 kann auch zur Behandlung und/oder Prävention von cyclooxygenasevermittelten proliferativen Störungen, wie sie z. B. bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein.
  • Verbindung I wird aufgrund ihrer In-vivo-Umwandlung in einen COX-2- Inhibitor auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d. h. Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom geeignet sein.
  • Die Verbindungen der Formel I sind Prodrugs von selektiven COX-2- Inhibitoren und üben ihre Wirkung durch In-vivo-Umwandlung in diese wirksamen und selektiven COX-2-Inhibitoren aus. Die aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gebildeten Wirkverbindungen sind in den folgenden Schriften beschrieben:
  • WO 95/00501, veröffentlicht am 5. Januar 1995
  • In bestimmter Hinsicht haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung aufgrund verbesserter Pharmakokinetik und/oder Sicherheitsprofile Vorteile gegenüber den in diesen Schriften beschriebenen Verbindungen. Eine allgemeine Beschreibung der Vorteile und Nutzen von Prodrugs als pharmazeutisch geeignete Verbindungen findet sich in einem Artikel von Waller und George in Br. J. Clin. Pharmac., Band 28, Seiten 497-507, 1989.
  • Zur Veranschaulichung werden die folgenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung in die angegebenen COX-2-selektiven Inhibitoren umgewandelt. Beispiel Prodrucs Wirksamer Arzneistoff Publikation
  • Aufgrund ihrer In-vivo-Umwandlung in eine Verbindung mit hoher COX- 2-Inhibierungswirkung und/oder einer Spezifität für COX-2 gegenüber COX-1 wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen NSAIDs erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen, wie z. B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobro- min. Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen, und basische Ionenaustauscherharze.
  • Man wird verstehen, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden.
  • Verbindung I kann auch zur Behandlung und/oder Prävention von cyclooxygenasevermittelten proliferativen Störungen, wie z. B. denjenigen, die bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein.
  • Verbindung I wird auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung und zur Verhinderung von Knochenschwund (Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Aufgrund der hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/oder der Spezifität für Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1) wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffen (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen.
  • Ähnlich wird Verbindung I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2- Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Ab- schwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Prostaglandin, einschließlich Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen kann Verbindung I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere wie oben aufgeführte Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder mischbaren Lösungsmitteln, wie z. B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydröxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z. B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Färbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindung I kann auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten (für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten). Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden. VERFAHREN A
  • Verbindung Ia kann durch die Behandlung einer THF-Lösung von Carbonylverbindung II (WO 9500501, veröffentlicht am 5. Juni 1995) mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. DIBAL, bei 0ºC hergestellt werden. Siehe auch den Abschnitt über die Ausgangsmaterialien im Anschluß an die Beispiele. VERFAHREN B
  • Verbindung Ic kann durch die Behandlung von Lactol Ib mit einem geeigneten Alkohol, Mercaptan oder Amin in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z. B. BF&sub3;·OEt&sub2; oder H&sub2;SO&sub4;, hergestellt werden. VERFAHREN C
  • Die Verbindungen Id und Ie können durch Behandlung von Sulfid Ic mit ein bzw. zwei Äquivalenten eines Oxidationsmittels, wie z. B. OXONE, mCPBA oder MMPP, hergestellt werden. VERFAHREN D
  • Die Verbindung If kann durch Behandlung einer Verbindung Ia mit einem Säureanhydrid in Gegenwart von DMAP hergestellt werden. VERFAHREN E
  • Ein geeignet substituiertes Aryldialkylhydroxyketon III wird mit einer geeignet substituierten Essigsäure IV in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie z. B. 1- Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (CMC) und N,N-Dimethylaminopyridin, umgesetzt, um Ester V zu erhalten. Die Behandlung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ergibt dann das Lacton VI. Die anschließende Reduktion von VI, wie sie in Verfahren A angegeben ist, ergibt Ig, welches ein Beispiel der vorliegenden Erfindung ist. VERFAHREN F
  • Verbindung Ih kann durch Behandlung von Verbindung Ia mit einem geeigneten Arylisocyanat in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Hydrolyse von Ih mit einer Base in einem wäßrigen Medium ergibt Verbindung Ii.
    • Repräsentative Verbindungen
  • Tabelle I veranschaulicht Verbindungen der Formel I, die für die vorliegende Erfindung repräsentativ sind. Tabelle I Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.) Tabelle 1 (Forts.)
    • Tests zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit
  • Die Verbindung der Formel I kann durch Verwendung der folgenden Tests getestet werden, um ihrer Cyclooxygenase-2-Inhibierungswirkung zu ermitteln.
    • INHIBIERUNG DER CYCLOOXYGENASEWIRKUNG
  • Die Verbindungen werden als Inhibitoren der Cyclooxygenasewirkung in Whole-cell-Cyclooxygenasetests getestet. Diese beiden Tests messen die Prostaglandin-E&sub2;-Synthese als Reaktion auf Arachidonsäure durch Anwendung eines Radioimmunoassays. Bei diesen Tests ist eine 100%ige Wirkung definiert als der Unterschied zwischen der Prostaglandin-E&sub2;-Synthese in Abwesenheit und in Anwesenheit von Arachidonat.
    • Whole-Cell-Tests
  • Für Cyclooxygenasetests werden Osteosarcoma-Zellen in 1 ml Medium in Gewebekulturplatten (Nunclon) mit 24 Vertiefungen bis zur Konfluenz (1-2 · 10&sup5; Zellen/Vertiefung) kultiviert. U-937-Zellen werden in Reaktionsmischgefäßen kultiviert und schließlich mit einer Dichte von 1,5 · 10&sup6; Zellen/ml erneut in Gewebekulturplatten (Nunclon) mit 24 Vertiefungen suspendiert. Nach dem Waschen und der erneuten Suspension von Osteosarcoma- und U-937-Zellen in 1 ml HBSS wird 1 ul einer DMSO-Lösung der Testverbindung oder DMSO-Vehikel zugegeben, und die Proben werden vorsichtig vermischt. Alle Tests werden dreifach durchgeführt. Anschließend werden die Proben 5 oder 15 Minuten lang bei 37ºC inkubiert, bevor Arachidonsäure hinzugegeben wird. Arachidonsäure (peroxidfrei, Cayman Chemical) wird als eine 10 mM Stammlösung in Ethanol hergestellt und in HBSS um ein 10faches weiter verdünnt. Ein 10-ul-Aliquot dieser verdünnten Lösung wird zu den Zellen hinzugegeben, um eine Arachidonsäure- Endkonzentration von 10 uM zu ergeben. Die Kontrollproben werden mit Ethanolvehikel anstatt mit Arachidonsäure inkubiert. Die Proben werden wiederum vorsichtig vermischt und weitere 10 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Bei den Osteosarcoma-Zellen werden die Reaktionen dann durch Zugabe von 100 ul 1 N HCl unter Rühren und durch rasche Entfernung der Lösung von den Zell-Monoschichten gestoppt. Bei U-937-Zellen werden die Reaktionen durch Zugabe von 100 ul 1 N HCl unter Rühren gestoppt. Die Proben werden dann durch Zugabe von 100 ul IN NaOH neutralisiert und die PGE&sub2;-Konzentrationen durch Radioimmunoassay gemessen.
    • Whole-Cell-Tests auf COX-2 und COX-1 mit transfektierten CHO-Zellinien
  • Ovarialzellinien des chinesischen Hamsters (CHO-Zellinien), welche mit einem eukaryotischen Expressionsvektor pCDNAIII, der entweder die menschlichen COX-1- oder COX-2-cDNAs enthält, stabil transfektiert worden waren, werden für den Test verwendet. Diese Zellinien werden als CHO [hCOX-1] bzw. CHO[hCOX-2] bezeichnet. Bei Cyclooxygenasetests werden CHO[hCOX-1]-Zellen aus Suspensionskulturen und CHO[hCOX-2]-Zellen, die durch Trypsinisierung von adhärenten Kulturen erzeugt werden, durch Zentrifugation (300 · g, 10 Minuten) gesammelt und einmal in HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, gewaschen und mit einer Zellenkonzentration von 1,5 · 10&sup6; Zellen/ml erneut in HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, suspendiert. Arzneistoffe, die getestet werden sollen, werden in DMSO auf ein 66,7faches der höchsten Arzneistoff-Testkonzentration gelöst. Die Verbindungen werden typischerweise in 8 Konzentrationen doppelt getestet, wobei serielle 3fach-Reihenverdünnungen in DMSO der höchsten Arzneistoffkonzentration verwendet werden. Die Zellen (0,3 · 10&sup6; Zellen in 200 ul) werden mit 3 ul des Testarzneistoffes oder DMSO-Vehikels 15 Minuten lang bei 37ºC vorinkubiert. Arbeitslösungen von peroxidfreiem AA (5,5 uM bzw. 110 uM AA für die CHO[hCOX-1]- bzw. CHO[COX-2]-Versuche) werden durch eine 10fache Verdünnung einer konzentrierten AA-Lösung in Ethanol mit HBSS, das mM HEPES, pH 7,4, enthält, hergestellt. Die Zellen werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneistoff mit der AA/HBSS-Lösung behandelt, um eine Endkonzentration von 0,5 uM AA in dem CHO[hCOX-1]-Versuch und eine Endkonzentration von 10 uM AA in dem CHO[hCOX-2]-Versuch zu ergeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 ul 1 N HCl, gefolgt von der Neutralisation mit 20 ul 0,5N NaOH, beendet. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 4ºC mit 300 · g zentrifugiert, und ein Aliquot des geklärten tiberstandes wird zur Bestimmung der PGE&sub2;-Konzentrationen durch einen enzymbezogenen Immunoassay für PGE&sub2; (korreliertes PGE&sub2;-Enzymimmunoassay- Kit) passend verdünnt. Die Cyclooxygenaseaktivität in Abwesenheit von Testverbindungen wird als die Differenz zwischen den PGE&sub2;-Konzentrationen von Zellen, die mit Arachidonsäure behandelt wurden, gegenüber den PGE&sub2;- Konzentrationen in Zellen, die mit Ethanolvehikel scheinbehandelt wurden, ermittelt. Die Inhibierung der PGE&sub2;-Synthese durch die Testverbindungen wird als der Prozentsatz der Aktivität in Gegenwart von Arzneistoff verglichen mit der Aktivität in den positiven Kontrollproben berechnet.
    • Test der COX-1-Aktivität von U937-Zellmikrosomen
  • U-937-Zellen werden durch 5minütige Zentrifugation bei 500 · g pelletisiert und einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und erneut pelletisiert. Die Zellen werden in Homogenisierungspuffer, der aus 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 ug/ml Leupeptin, 2 ug/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 2 ug/ml Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid besteht, erneut suspendiert. Die Zellsuspension wird 4mal 10 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt und bei 4ºC 10 Minuten lang mit 10000 · g zentrifugiert. Der Überstand wird bei 4ºC 1 Stunde lang mit 100000 · g zentrifugiert. Das 100000 · g-Mikrosomalpellet wird erneut in 0,1M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, mit etwa 7 mg Eiweiß/ml suspendiert und bei -80ºC aufbewahrt.
  • Mikrosomalpräparate werden unmittelbar vor ihrer Verwendung aufgetaut, einer kurzen Ultraschallbehandlung unterworfen und dann auf eine Eiweißkonzentration von 125 ug/ml in 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA, 0,5 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion und 1 uM Hematin enthält, verdünnt. Die Tests werden doppelt in einem Endvolumen von 250 ul durchgeführt. Zunächst werden 5 ul DMSO-Vehikel oder Arzneistoff in DMSO zu 20 ul 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA enthält, in die Vertiefungen einer Polypropylen-Titrierplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Anschließend werden 200 ul des Mikrosomalpräparats zugegeben und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur vorinkubiert, bevor 25 ul 1M Arachidonsäure in 0,1M Tris-HCl und 10 mM EDTA, pH 7,40, zugegeben werden. Die Proben werden 40 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch die Zugabe von 25 ul IN HCl gestoppt. Die Proben werden mit 25 ul 1 N NaOH neutralisiert, bevor der PGE&sub2;-Gehalt durch Radioimmunoassay (Dupont-NEN- oder Amersham-Testkits) quantifiziert wird. Die Cyclooxygenaseaktivität ist definiert als die Differenz zwischen den PGE&sub2;-Konzentrationen von Proben, die in Gegenwart von Arachidonsäure und Ethanol-Vehikel inkubiert wurden.
    • Test der Aktivität von dereinigtem menschlichem COX-2
  • Die Enzymaktivität wird durch einen chromogenen Test gemessen, der auf der Oxidation von N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin (TMPD) während der Reduktion von PGG&sub2; zu PGH durch COX-2 beruht (Copeland et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202-11206).
  • Rekombinantes menschliches COX-2 wird wie früher beschrieben (Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118) aus Sf9- Zellen gereinigt. Die Testmischung (180 ul) enthält 100 mM Natriumphosphat, pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1 uM Hematin, 1 mg/ml Gelatine, 80- 100 Einheiten gereinigtes Enzym (eine Enzymeinheit ist definiert als die Enzymmenge, die benötigt wird, um eine O. D.-Änderung von 0,001/Minute bei 610 nm zu erzielen) und 4 ul der Testverbindung in DMSO. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (22ºC) 15 Minuten lang vorinkubiert, bevor die enzymatische Reaktion durch die Zugabe von 20 ul einer ultraschallbehandelten Lösung von 1 mM Arachidonsäure (AA) und 1 mM TMPD in Testpuffer (ohne Enzym oder Hematin) initiiert wird. Die Enzymaktivität wird durch Abschätzen der anfänglichen Geschwindigkeit der TMPD-Oxidation innerhalb der ersten 36 Sekunden der Reaktion gemessen. Eine nichtspezifische Oxidationsrate wird in Abwesenheit von Enzym beobachtet (0,007-0,010 O. D./ Minute) und wird subtrahiert, bevor die %-Inhibierung berechnet wird. Die IC&sub5;&sub0;-Werte ergeben sich aus einer nichtlinearen 4-Parameter-Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate der Auftragung der log- Dosis gegen die %-Inhibierung.
    • TEST MIT MENSCHLICHEM VOLLBLUT Grundlagen
  • Menschliches Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu dar, das sich für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiin- flammatorischen Verbindungen, wie z. B. selektiven COX-2-Inhibitoren, eignet. Untersuchungen haben gezeigt, daß normales Menschenblut das COX-2- Enzym nicht enthält. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, daß COX- 2-Inhibitoren keinen Einfluß auf die PGE&sub2;-Erzeugung in normalem Blut haben. Diese Inhibitoren sind nur nach der Inkubation von menschlichem Vollblut mit LPS, das COX-2 induziert, wirksam. Dieser Test kann verwendet werden, um die Inhibitorwirkung von selektiven COX-2-Inhibitoren auf die PGE&sub2;-Produktion zu untersuchen. Blutplättchen in Vollblut enthalten auch eine große Menge des COX-1-Enzyms. Unmittelbar nach der Blutgerinnung werden die Blutplättchen durch einen thrombin-vermittelten Mechanismus aktiviert. Diese Reaktion führt durch die Aktivierung von COX-1 zur Erzeugung von Thromboxan B&sub2; (TxB&sub2;). Somit kann der Einfluß der Testverbindungen auf die TxB&sub2;-Konzentrationen nach der Blutgerinnung untersucht und als ein Indiz für die COX-1-Aktivität herangezogen werden.
  • Deshalb kann der Selektivitätsgrad der Testverbindung durch Messung der Konzentrationen von PGE&sub2; nach der LPS-Induktion (COX-2) und TxB&sub2; nach der Blutgerinnung (COX-1) im selben Test bestimmt werden.
    • Verfahren A. COX-2 (LPS-induzierte PGE&sub2;-Produktion)
  • Durch Venenpunktuation wird sowohl von männlichen als auch von weiblichen Probanden frisches Blut in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Subjekte haben keine offensichtlichen Entzündungszustände und haben wenigstens 7 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. Sofort wird Plasma aus einem 2-ml-Aliquot Blut gewonnen, welches als Leerwert (basale PGE&sub2;-Konzentrationen) dient. Das restliche Blut wird 5 Minuten lang bei Raumtemperatur mit LPS (100 ug/ml Endkonzentration, Sigma Chem, #L-2630 von E. coli; verdünnt in 0,1% BSA-phosphatgepufferter Kochsalzlösung) inkubiert. Fünfhundert-ul-Aliquote Blut werden entweder mit 2 ul Vehikel (DMSO) oder mit 2 ul einer Testverbindung, deren Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 uM variieren, 24 Stunden lang bei. 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubation wird das Blut 5 Minuten lang bei 12000 · g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 100-ul-Aliquot Plasma wird zur Eiweißfällung mit 400 ul Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und nach der Umwandlung von PGE&sub2; in dessen Methyloximatderivat durch einen Radioimmunoassay-Kit (Amersham, RPA#530) gemäß dem vom Hersteller angegeben Verfahren auf PGE&sub2; getestet.
    • B. COX-1 (Gerinnungsinduzierte TxB&sub2;-Erzeugung)
  • Frisches Blut wird in Vacutainern, die keine Antikoagulationsmittel enthalten, gesammelt. Sofort werden 500-ul-Aliquote in siliconisierte Mikrozentrifugenröhrchen überführt, welche zuvor mit 2 ul entweder DMSO oder einer Testverbindung beschickt wurden, wobei die Ehdkonzentrationen von 10 nM bis 30 uM reichen. Die Röhrchen werden bei 37ºC 1 Stunde lang gewirbelt und inkubiert, damit das Blut gerinnen kann. Am Ende der Inkubation wird das Serum durch Zentrifugation (5 Minuten bei 12000 · g) gewonnen. Ein 100-ul-Aliquot Serum wird zur Eiweißfällung mit 400 ul Methanol vermischt. Der überstand wird gewonnen und durch einen Enzymimmunoassay-Kit (Cayman, #519031) gemäß dem vom Hersteller angegeben Verfahren auf TxB&sub2; getestet.
    • RATTENPFOTENÖDEMTEST Protokoll
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) läßt man über Nacht fasten-und verabreicht ihnen p.o. entweder ein Vehikel (1% Methocel oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wird mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V&sub0;) wird mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren werden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 ul einer l%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d. h. 500 ug Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V&sub3;) gemessen und die Zunahme des Pfotenvolumens (V&sub3;-V&sub0;) berechnet. Die Tiere werden durch CO&sub2;-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Daten werden mit den Werten der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet. Alle Behandlungsgruppen sind codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.
    • NSAID-INDUZIERTE GASTROPATHIE BEI RATTEN Grundlagen
  • Die Haupt-Nebenwirkung von herkömmlichen NSAIDs ist ihre Fähigkeit, Magenläsionen beim Menschen zu erzeugen. Man nimmt an, daß diese Wirkung durch die Inhibierung von COX-1 im Magendarmtrakt hervorgerufen wird. Ratten sind gegen die Wirkungen von NSAIDs besonders empfindlich. Tatsächlich sind Rattenmodelle in der Vergangenheit üblicherweise verwendet worden, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von derzeitigen herkömmlichen NSAIDs zu untersuchen. In dem vorliegenden Test wird die NSAIDinduzierte gastrointestinale Schädigung durch Messung der &sup5;¹Cr-Ausscheidung nach der systemischen Injektion von &sup5;¹Cr-markierten roten Blutkörperchen beobachtet. Die &sup5;¹Cr-Kotausscheidung ist ein gut etabliertes und empfindliches Verfahren zur Erfassung der Gastrointestinalintegrität bei Tieren und Menschen.
    • Verfahren
  • An männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) verabreicht man oral entweder einmal (akute Dosierung) oder BID 5 Tage lang (chronische Dosierung) eine Testverbindung. Unmittelbar nach der Verabreichung der letzten Dosis werden 0,5 ml &sup5;¹Cr-markierte rote Blutkörperchen von einer Spenderratte in eine Schwanzvene der Ratten injiziert. Die Tiere werden einzeln in Metabolismus-Käfige mit Futter und Wasser ad lib. gegeben. Der Kot wird über einen Zeitraum von 48 Stunden gesammelt und die &sup5;¹Cr-Kotausscheidung als Prozent der gesamten injizierten Dosis berechnet. &sup5;¹Cr- Markierte rote Blutkörperchen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Zehn ml Blut werden durch die Vena cava von einer Spenderratte in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation entfernt und mit einem gleichen Volumen HBSS ersetzt. Die roten Blutkörperchen werden mit 400 Ci Natrium-&sup5;¹chromat 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die roten Blutkörperchen zweimal mit 20 ml HBSS gewaschen, um freies Natrium-&sup5;¹chromat zu entfernen. Die roten Blutkörperchen werden schließlich in 10 ml HBSS aufgenommen, und 0,5 ml der Lösung (etwa 20 Ci) werden pro Ratte injiziert.
    • EIWEIßVERLUST-GASTROPATHIE BEI TOTENKOPFÄFFCHEN Grundlagen
  • Die Eiweißverlust-Gastropathie (erkennbar am Auftreten von zirkulierenden Zellen und Plasmaproteinen im GI-Trakt) ist eine bedeutende und dosislimitierende nachteilige Reaktion auf herkömmliche nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAIDs). Diese kann quantitativ durch intravenöse Verabreichung von &sup5;¹CrCl&sub3;-Lösung erfaßt werden. Dieses isotope Ion kann sich bereitwillig an Zellen und Serumglobine und an das endoplasmische Retikulum von Zellen binden. Die Messung der Radioaktivität, die in Kot auftritt, der bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Isotops gesammelt wurde, ergibt daher einen empfindlichen und quantitativen Hinweis auf die Eiweißverlust-Gastropathie.
    • Verfahren
  • Gruppen von männlichen Totenkopfäffchen (0,8 bis 1,4 kg) werden durch Sondenernährung entweder mit 1% Methocell oder mit 5% Tween 80 in H&sub2;O-Vehikeln (3 ml/kg BID) oder Testverbindungen in Dosen von 1-100 mg/kg BID 5 Tage lang behandelt. Intravenös wird SiOr (5 Ci/kg in 1 ml/kg phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS)) 1 Stunde nach der letzten Arzneistoff/Vehikel-Dosis verabreicht und der Kot 24 Stunden lang in einem Metabolismus-Käfig gesammelt und durch Gammazählung auf ausgeschiedenes &sup5;¹Cr untersucht. Venenblutproben werden 1 Stunde und 8 Stunden nach der letzten Arzneistoffdosierung genommen und die Arzneistoffkonzentrationen im Plasma durch RP-HPLC gemessen.
    • RATTENPLASMAKONZENTRATIONEN Per-Os-Pharmakokinetiken bei Ratten VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) läßt man vor jeder P. O.- Blutkonzentrationsuntersuchung über Nacht fasten.
  • Die Ratten werden der Reihe nach in den Käfig gegeben und die Box fest geschlossen. Die Nullblutprobe wird durch Abzwicken eines kleinen (1 mm oder weniger) Stücks von der Schwanzspitze erhalten. Anschließend streicht man mit fester aber sachter Bewegung vom Ende zur Spitze des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einem heparinisierten Vacutainer-Röhrchen gesammelt.
  • Die Verbindungen werden nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 10 ml/kg hergestellt und oral verabreicht, indem eine 16-Gauge- 3-Inch-Magensonde in den Magen eingeführt wird.
  • Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise wie die Nullblutentnahme durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gemolken/ausgestrichen.
  • Unmittelbar nach der Entnahme wird das Blut zentrifugiert, getrennt, in eindeutig markierte Ampullen gegeben und bis zur Analyse in einem Gefrierschrank aufbewahrt.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der P. O.-Dosierung sind:
  • 0,15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden,
  • 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Nach der Blutentnahme nach 4 Stunden wird den Ratten beliebig Futter zur Verfügung gestellt. Wasser wird allzeit während der Untersuchung bereitgestellt.
    • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei P. O.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
  • PEG 200/300/400 - beschränkt auf 2 ml/kg
  • Methocel 0,5%- 1,0% 10 ml/kg
  • Tween 80 5% 10 ml/kg
  • Die Verbindungen für die P. O.-Blutkonzentrationen können in Suspensionsform vorliegen. Zur besseren Auflösung kann die Lösung etwa 5 Minuten lang in ein Ultraschallbad gegeben werden.
    • Intravenös-Pharmakokinetiken bei Ratten VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) werden in Kunststoff- Schuhschachtelkäfige mit hängendem Boden, Käfigoberteil, Wasserflasche und Futter gegeben.
  • Die Verbindung wird nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von ml/kg hergestellt.
  • Von den Ratten wird unter CO&sub2;-Beruhigung die Nullblutprobe entnommen und ihnen die Dosierung verabreicht. Die Ratten werden der Reihe nach in eine mit CO&sub2; vorbeschickte Kammer gegeben und herausgenommen, sobald sie ihren Aufrichtreflex verloren haben. Die Ratte wird dann auf ein Haltebrett gelegt, ein Nasenkegel mit CO&sub2;-Zuführung wird über der Schnauze angebracht, und die Ratte wird mit Gummibändern am Brett festgehalten. Mit Hilfe von Pinzetten und Scheren wird die Drosselvene freigelegt und die Nullprobe entnommen, gefolgt von der Verabreichung einer abgemessenen Dosis der Verbindung, die in die Drosselvene eingespritzt wird. Ein leichter Fingetdruck wird auf die Einspritzstelle ausgeübt, und der Nasenkegel wurde entfernt. Die Zeit wird notiert. Diese stellt den Nullzeitpunkt dar.
  • Die 5-Minuten-Blutentnahme wird durch Abzwicken eines Stücks (1-2 mm) der Schwanzspitze durchgeführt. Anschließend streicht man mit fester aber sachter Bewegung vom Ende zur Spitze des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einer heparinisierten Sammelampulle gesammelt. Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und Blut wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gestrichen.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der I. V.-Dosierung sind entweder:
  • 0, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden
  • oder 0, 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
    • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei I. V.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden;
  • Dextrose: 1 ml/kg
  • Molecusol 25%: 1 ml/kg
  • DMSO: (Dimethylsulfoxid) Beschränkt auf ein Dosisvolumen von 0,1 ml pro Tier
  • PEG 200: Nicht mehr als 60%, vermischt mit 40% sterilem Wasser - 1 ml/kg
  • Bei Dextrose kann entweder Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat zugegeben werden, falls die Lösung trüb ist.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule injiziert. Die Quantifizierung erfolgt bezogen auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i.v. gegen p.o. bestimmt.
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
  • Cl = DOSIS i.v. (mg/kg)/FUK i.v.
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde·Kilogramm)
    • Repräsentative biolocische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Prodrugs von COX-2- Inhibitoren und sind dabei zur Behandlung von COX-2-vermittelten Erkrankungen, wie sie oben aufgezählt sind, geeignet. Der Umwandlungsgrad dieser Verbindungen in die wirksamen COX-2-Inhibitoren wird aus den repräsentativen Ergebnissen, die nachstehend zusammen mit ihren antiinflammatorischen Wirkungen gezeigt sind, ersichtlich. Die angegebenen Plasmakonzentrationen sind die maximalen Rattenplasmakonzentrationen des wirksamen COX-2-Inhibitors, die beobachtet wurden, wenn die Ratte mit einer oralen 20-mg/kg-Dosis des angegebenen Prodrugs behandelt wurde. Die ED&sub5;&sub0;-Werte in dem Rattenpfotentest bedeuten die Prodrugdosis, die erforderlich ist, um die Ödembildung um 50% zu verringern, verglichen mit der Vehikelkontrolle. Tabelle 2
  • * Maximale Plasmakonzentration der entsprechenden Carbonylverbindung, die in Ratten beobachtet wird, wenn diesen oral eine Dosis von 20 mg/kg des angegebenen Prodrugs verabreicht wird.
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist:
  • (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC, durchgeführt wurden;
  • (ii) das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600- 4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt wurde;
  • (iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
  • (iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
  • (v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten;
  • (vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
  • (vii) NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(5)-Werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal;
  • (viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp.
  • (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente).
    • BETSPIEL 1 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2,5- dihydrofuran (Verfahren A) Schritt 1 2-Hydroxy-4'-(methylsulfonyl)isobutyrophenon
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxy-4'-(methylthiol)isobutyrophenon (J. Org. Chem. 56, 5955-5958, 1991) (45 g) in t-BuOH (500 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde eine Lösung von OXONETM (194 g) in H&sub2;O (1,4 l) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt und anschließend mit EtOAc (3 · 500 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether/Hexan geschwenkt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (47,4 g) zu ergeben.
    • Schritt 2 3-Fluorphenylessigsäure-1,1-dimethyl-2-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-2-oxoethylester
  • Eine Mischung aus 2-Hydroxy-4'-(methylsulfonyl)isobutyrophenon (100 g), 3- Fluorphenylessigsäure (83 g), 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (225 g) und DMAP (25 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (21) wurde 17 Stunden lang bei RT mechanisch gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 1M HCl (1 l) zugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit einer gesättigten Lösung von Na&sub2;CO&sub3; (0,4 l) gewaschen und über MgSOq getrocknet. Nach dem Einengen wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie mit 30% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (133 g).
    • Schritt 3 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-2-(5H)-furanon
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 2 (120 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) wurde mit DBU (81,6 g) behandelt und bei RT 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 1M HCl (550 ml) behandelt und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Einengen wurde das Rohprodukt mit 20% EtOAc/Hexanen (450 ml) geschwenkt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu erhalten (108,4 g, Schmp. 172,7ºC).
    • Schritt 4 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4- (methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran
  • Zu einer -50ºC-Lösung von 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon (30 g, 83,3 mmol) in 500 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von DIBAL (90 ml, 1,5 M in Toluol) innerhalb von Minuten zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung sich innerhalb von 1 Stunde auf -10ºC erwärmen, behandelt sie dann mit 20 ml Aceton, gefolgt von 50 ml Methanol. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -20ºC erwärmt und mit wäßrigem Kaliumnatriumtartrat (20%1g, 400 ml) behandelt. Nach 1stündigem Rühren bei RT wurde das Produkt mit 500 ml 2 : 1 EtOAc/Hexan extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 2 : 1 Hexan/EtOAc geschwenkt, um 24 g gereinigte Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,00 (2H, d), 7,55 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,04 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,93 (1H, m), 6,29 (1H, d), 5,60 (1H, d), 3,15 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,36 (3H, s).
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem in jedem Fall angegebenen Verfahren hergestellt.
    • BEISPIEL 2 3-(3,5-Difluorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,00 (2H, d), 7,56 (2H, d), 6,9-6,8 (3H, m), 6,29 (1H, d), 5,67 (1H, d), 3,15 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,37 (3H, s).
    • BEISPIEL 3 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,78 (2H, m), 7, 44 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,89 (2H, m), 6,35 (1H, s), 3,11 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,36 (3H, s).
    • BEISPIEL 4 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphen 1)-2-methoxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren B)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,78 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,22 (28, m), 6,95 (28, m), 6,00 (1H, s), 3,45 (3H, s), 3,14 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,35 (3H, s).
    • BEISPIEL 5 5,5-Dimethyl-2-ethoxy-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren B)
  • Zu einer Lösung von 5, 5-Dimethyl-2-hydroxy-3-(3-fluorphenyl)-4-(4- (methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran (Beispiel 1, 500 mg, 1,38 mmol) in 5 ml EtOH wurden 3 Tropfen BF&sub3;OEt&sub2; zugegeben. Die Mischung wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und der resultierende Niederschlag filtriert und mit EtOH gewaschen, um 497 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,00 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,20 (1H, m), 6,98 (3H, m), 6,10 (1H, s), 3,85 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,15 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,20 (3H, t).
    • BEISPIEL 6 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-isopropoxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren B)
  • ¹H-NMR-(CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,95 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,18 (1H, m), 6,93 (3H, m), 6,15 (1H, s), 4,13 (1H, m), 3,15 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,25 (3H, d), 1,20 (3H, d)
    • BEISPIEL 7 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-9-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-methylthio- 2,5-dihydrofuran (Verfahren B)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,95 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,21 (1H, m), 6,95 (3H, m), 6,53 (1H, s), 3,13 (3H, s), 2,12 (3H, s), 1,61 (3H, s).
    • BEISPIEL 8 5-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,98 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,17 (1H, m), 7,02 (2H, m), 6,94 (1H, m), 6,39 (1H, d), 5, 67 (1H, d), 3,14 (3H, s), 1,72 (1H, m), 1,60 (1H, m), 1,35 (3H, s), 1,04 (3H, t).
    • BEISPIEL 9 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren E)
  • Analyse: Berechn. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;FO&sub5;S: C, 60,31; H, 5,06; S, 8,47. Gefunden: C, 60,24; H, 5,16; S, 8,34,
    • BEISPIEL 10 5,5-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-2,5-dihydrofuran (Verfahren E) Schritt 1 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on
  • Eine Lösung von 3,4-Difluorphenoxyessigsäure (0,51 g, 2,73 mmol), 2- Hydroxy-4'-(methylsulfonyl)isobutyrophenon (Bsp, 1, Sehritt 1, 0,5 g, 2,1 mmol), CMC (1,13 g, 2,73 mmol) und DMAP (15 mg, 0,10 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt. DBU (0,63 ml, 4,2 mmol) wurde anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Reihe nach mit Wasser, 1 N 801 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan verrieben, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. Schmp.: 93-95ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,93-6,97 (1H, m), 7,12- 7,29 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub2;O&sub5;S: C, 57,86; H, 4,09. Gefunden: C, 57,77; H, 4,28,
    • Schritt 2 5,5-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-2-hydroxy-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4- (methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on (500 mg, 1,27 mmol) in 10 ml THF wurde DIBAL (1,5M in Toluol, 2,8 ml, 4,2 mmol) zugegeben. Man erwärmte auf RT und rührte 30 Minuten lang. Die Reaktion wurde mit Aceton, gefolgt von 0,5M Natriumkaliumtartrat, gequencht und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Toluol ergab 350 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,91 (2H, d), 7,68 (2H, d), 7,07-7,12 (2H, m), 6,92- 6,97 (1H, m), 5,90 (1H, d), 5,69 (1H, d), 3,09 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,46 (3H, s). Schmp. 151ºC. Analyse: Berechn. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;F&sub2;O&sub5;S: C, 57,57; H, 4,58. Gefunden: C, 57,42; H, 4,67.
    • BEISPIEL 11 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5- dihydrofuran (Verfahren A) BEISPIEL 12 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,75 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,24-7,16 (2H, m), 6,99- 6,95 (2H, m), 5,18 (1H, br. s), 3,12-3,00 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,00 (1H, m).
    • BEISPIEL 13 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-cyclopenten-1-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,76 (2H, d), 7,42 (2H, d), 7,28-7,20 (5H, m), 5,13 (1H, m), 4,08 (1H, d), 3,08 (3H, s), 3,05 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,44 (1H, m), 1, 95 (1H, m).
    • BEISPIEL 14 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran (Verfahren D)
  • Zu einer Lösung von 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4- methyisulfonylphenyl)-2,5-dihydrofuran (Beispiel 1, 0,8 g) und Triethyl- amin (2 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurden DMAP (5 mg) und Essigsäureanhydrid (1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt, dann mit gesättigtem wäßrigem NaHCO&sub3; gequencht. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in 1 : 1 EtOAc/Hexanen geschwenkt, um 0,5 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,03 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,27 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,00 (2H, m), 6,37 (1H, m), 3,16 (3H, s), 2,03 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,35 (3H, s).
    • BEISPIEL 17 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-ol (Verfahren A) Schritt 1 3-(4-(Methylthiol)phenyl)-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer -65ºC-Lösung von 4-Bromthioanisol (61 g, 0,3 mol) in THF (800 ml) wurde eine Lösung von n-BuLi (2,3M in Hexanen, 120 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß eine Innentemperatur von unter -55ºC aufrechterhalten wurde. Der resultierende Schlamm wurde 2 Stunden lang bei -65ºC gerührt, dann mit einer Lösung von 3-Ethoxy-2-cyclopenten- 1-on (35 g, 0,28 mmol) in THF (50 ml) behandelt. Nach 30 Minuten bei -65ºC wurde die Lösung auf 0ºC erwärmt und mit gesättigt. wäßr. NHaCl (400 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit 3 · 1 l EtOAc extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das resultierende Material wurde in 200 ml 1 : 1 EtOAc/Hexanen geschwenkt, um 45 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 2 2-Brom-3-(4-(methylthiol)phenyl)-2-eyclopenten-1-on
  • Zu einer Suspension von 3-(4-(Methylthiol)phenyl)-2-cyclopenten-1-on (9,64 g, 47,2 mmol) in CCl&sub4; (200 ml) wurde eine Lösung von Brom (5 ml) in CCl&sub4; (30 ml) innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die resultierende orange Suspension wurde 1,5 Stunden lang gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit Triethylamin (14 ml, 100 mmol) versetzt. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit 1M HCl (300 ml) gequencht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit 90% CH&sub2;Cl&sub2;/Hexanen ergab die Titelverbindung (7,13 g).
    • Schritt 3 2-Brom-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 2-Brom-3-(4-(methylthiol)phenyl-2-cyclopenten-1-on (5,73 g, 20,2 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und MeOH (50 ml) wurde MMPP (19 g, 30,7 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei RT 5 Stunden lang gerührt, dann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigt. wäßr. NaHCO&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und eingedampft. Der resultierende Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/Hexanen geschwenkt, um die Titelverbindung (5,57 g) zu ergeben.
    • Schritt 4 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer Mischung aus 2-Brom-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1- on (664 mg, 2,11 mmol), 3,5-Difluorphenylboronsäure (832 mg, 5,27 mmol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (83 mg, 0,09 mmol) und Triphenylphosphin (96 mg, 0,36 mmol) wurden 40 ml 3 : 1 : 1 Toluol : n-Propanol : Wasser zugegeben und die Mischung mit Stickstoff gespült. Nach 10minütigem Rühren wurde Diethylamin (1,1 ml, 10,6 mmol) zugegeben und die Lösung 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen 1M NaOK und EtOAc aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, 1M HCl und Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie mit 50% CH&sub2;Cl&sub2;/Hexanen als Elutionsmittel, gefolgt von der Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Ether/Hexanen, ergab die Titelverbindung (223 mg).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,95 (2H, d), 7,65 (2H, d), 6,98 (1H, m), 6,82 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,15 (3H, s), 2,68 (2H, m).
    • Schritt 5 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- cyclopenten-1-ol
  • Zu einer -78ºC-Lösung von 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-2-cyclopenten-1-on (98 mg, 0,28 mmol) in THF (5 ml) wurde DIBAL (1,5M Toluollösung, 0,4 ml, 0,6 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 15 Minuten lang gerührt, dann auf -78ºC abgekühlt und mit 0,5 0 ml Aceton gequencht. Die Lösung wurde erwärmt und in 1M Natriumkaliumtartrat gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Kristallisation aus Ether/Hexanen ergab die Titelverbindung (90 mg).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,85 (2H, d), 7,45 (2H, d), 6,85 (3H, m), 5,13 (1H, m), 4,33 (d, 1H), 3,10 (3H, s), 3,02 (1H, m), 2,83 (1H, m), 2,48 (1H, m), 1,95 (1H, m).
    • BEISPIEL 20 Natrium-(5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran-2-yloxy)acetat (Verfahren B)
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,01 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,00 (1H, m), 6,35 (1H, s), 3,98 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,29 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,28 (3H, s).
    • BEISPIEL 39 3-Isopropoxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 300 MHz) δ 7,90 (2H, m), 7,83 (2H, m), 5,96 (1H, d), 5,53 (1H, d), 4,66 (1H, m), 3,12 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,25 (6H, m). Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub5;S: C, 58,88; H, 6,79. Gefunden: C, 58,69; H, 6,69.
    • BEISPIEL 40 3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-(3-pyridinyl)-2-cyclopenten-1-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 300 MHz) δ 8,46 (1H, m), 8,40 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,22 (1H, m), 5,22 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,02 (3H, s), 2,80 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,03 (1H, m).
    • BEISPIEL 41 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-2,5-dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • Analyse: Berechn. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;O&sub4;S: C, 66,26; H, 5,85. Gefunden: C, 66,19; H, 6,02.
    • BEISPIEL 43 3-(3,4-Difluorphenyl)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2,5-dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 300 MHz) δ 8,00 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,21 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,03 (1H, m), 6,28 (1H, d), 5,16 (1H, d), 3,15 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,38 (3H, s).
    • BEISPIEL 44 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2,5- dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 300 MHz) δ 7,90 (4H, m), 5,95 (1H, dd), 5,50 (1H, dd), 4,00 (1H, m), 3,10 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,30 (3H, d), 0,3- 1,10 (5H, m).
    • BEISPIEL 45 3-Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2,5- dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • Analyse: Berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;O&sub5;S: C, 60,34; H, 6,55. Gefunden: C, 60,81; H, 6,48. MS: 321 (M&spplus; - OH).
    • BEISPIEL 46 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-2,5-dihydrofuran-2-ol (Verfahren A)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 400 MHz) δ 7,95-7,70 (4H, m), 7,35-6,90 (3H, m), 5,95 (1H, m), 3,10 (3H, 25), 2,95-2,65 (9H, m), 1,75 und 1,68 (3H, 25). MS (FAB): 464 (M&spplus;), 447 (M&spplus; - OH).
    • BEISPIEL 47 4-[3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylcyclopent-2-enyloxycarbonylamido]- benzoesäureethylester (Verfahren A + F)
  • Zu einer Lösung von Ethyl-4-isocyanatobenzoat (0,47 g) und Pyridin (0,5 ml) in 15 ml Toluol wurde eine Lösung von 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2- phenyl-2-cyclopenten-1-ol (0,40 g) in 4 ml Toluol zugegeben. Nach 1,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde Ethanol (1 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt. Nach dem Waschen mit 1M CuSO&sub4; (2 · 20 ml) wurde die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt und das Produkt anschließend in 50 ml 1 : 1 EtOAc/Hexan auskristallisiert, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,11 g).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 400 MHz) δ 9,00 (1H, br. s), 7,93 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,2-7,3 (5H, m), 6,24 (1H, m), 4,30 (2H, q), 3,21 (1H, m), 3,10 (3H, s), 2,87 (1H, dd), 2,62 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,33 (3H, t).
    • BEISPIEL 48 4-[3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylcyclopent-2-enyloxycarbonylamido]- benzoesäure (Verfahren A + F)
  • Zu einer Lösung von 4-[3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-phenylcyclopent-2- enyloxycarbonylamido]benzoesäureethylester (0,41 g) in 11 ml THF wurden 1M LiOH (1,85 ml) und Wasser (2 ml) zugegeben. Nach 8tägigem Rühren wurde die Reaktion mit NHQOAc-Pufferlösung (25% Gew./Vol.) behandelt und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde in 20 ml EtOAc geschwenkt, um die Titelerbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;, 400 MHz) δ 10,95 (1H, br. s), 9,00 (1H, br. s), 7,97 (2H, d), 7,81 (1H, d), 7,64 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,25 (5H, m), 6,26 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,13 (3H, s), 2,90 (1H, ddd), 2,63 (1H, m), 2,05-2,18 (1H, m).
  • Der folgende Abschnitt nennt Beispiele für die Herstellung von Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen innerhalb des Umfangs der Erfindung. Wie die Fachleute erkennen werden, ist der folgende Abschnitt eine in sich geschlossene Einheit. Daher soll, obwohl der Abschnitt Beispielnummern und andere Bezeichnungen enthalten kann, die auch für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, eine solche doppelte Verwendung nicht bedeuten, daß die Beispiele und die Bezeichnungen identisch sind.
  • Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
    • Verfahren A
  • Ein geeignet substituiertes Säurehalogenid wird mit Thioanisol in einem Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Aluminiumchlorid, umgesetzt, um ein Keton zu ergeben, das dann mit Base, wie z. B. wäßrigem Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, mit einem Phasentransferreagenz, wie z. B. Aliquat 336, hydroxyliert wird. Die anschließende Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. MMPP, in Lösungsmitteln, Wie z. B. CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, ergibt ein Sulfon, das mit einer geeignet substituierten Essigsäure in einem Lösungsmittel, wie z. B. CH&sub2;Cl&sub2;, in Gegenwart eines Veresterungsmittels wie CMC und DMAP umgesetzt und anschließend mit DBU behandelt wird, um Lacton Ia zu ergeben.
    • Verfahren B
  • Ein geeignet substituiertes Hydroxyketon wird mit einem geeignet substituierten Säurehalogenid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin, acyliert. Der erhaltene Ester wird dann mit einem geeignet substituierten Nukleophil R²XH in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, und mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, umgesetzt, die anschließende Behandlung mit DBU in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, ergibt Lacton Ia.
    • Verfahren C
  • Ein Halogenester von Essigsäure wird mit einem geeignet substituierten Nukleophil in Wasser mit Natriumhydroxid gekuppelt, um eine geeignet substituierte Essigsäure zu ergeben, die dann wie in Verfahren A umgesetzt wird, um Lacton Ia zu ergeben.
    • Verfahren D
  • Ein Halogenester wird mit einem geeignet substituierten Amin R²R¹&sup5;NH in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, umgesetzt, um ein Zwischenprodukt zu ergeben, das dann mit DBU in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, umgesetzt wird, um Lacton Ia zu ergeben.
    • Verfahren E
  • Ein geeignet substituiertes Bromketon wird mit einer geeignet substituierten Säure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Diisopropylethylamin oder Triethylamin, umgesetzt, um einen Ester zu ergeben, der dann mit DBU in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, behandelt wird, um Lacton Ia zu ergeben.
    • Verfahren F
  • Ein geeignet substituiertes Hydroxyketon wird mit einem geeignet substituierten Säurehalogenid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, und mit einer Base, wie z. B. Pyridin, umgesetzt, um einen Ester zu ergeben, der dann unter Verwendung von Natriumhydrid in einem Gemisch aus THF und DMF cyclisiert wird, um ein Lacton zu ergeben. Das Lacton wird dann mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. MMPP, mCPBA oder OXONE®, in Lösungsmitteln, wie z. B. Dichlormethan und/oder Methanol, oxidiert, um Lacton Ia zu ergeben.
    • Verfahren G
  • Ein geeignet substituiertes Hydroxyketon wird mit Acetylbromid oder -chlorid in einem. Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, mit einer Base, wie z. B. DBU und DMAP, acyliert. Die weitere Behandlung mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. DMF, bewirkt eine Cyclis-ierung, um das Sgliedrige Lacton zu ergeben. Die Behandlung dieses Lactons mit einer Base, wie z. B. LDA, und einem geeignet substituierten Säurehalogenid in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, gefolgt von der Oxidation mit einem Reagenz, wie z. B. MMPP, in einem Lösungsmittel, wie z. B. CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, und der Hydrolyse durch eine Base, wie z. B. NaOH, in einem Lösungsmittel, wie z. B. MeOH/THF, ergibt einen Alkohol Ib, der dann durch ein Reagenz, wie z. B. Jones-Reagenz, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, oxidiert wird (das ursprünglich gebildete Keton wird bei der Reaktion reduziert und acyliert, daher ist die Hydrolyse und die erneute Oxidation erforderlich, um Keton Ic zu ergeben). Alternativ kann Alkohol Ib durch Verwendung eines Aldehyds R²-CHO als das Elektrophil anstatt eines Säurehalogenids erhalten werden.
    • Verfahren H
  • Ein geeignet substituiertes Methylsulfid wird mit einem Reagenz, wie z. B. MMPP, in Lösungsmitteln, wie z. B. Dichlormethan und Methanol, gefolgt von der Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid, dann wäßrigem Natriumhydroxid, zum Sulfoxid oxidiert. Die weitere Behandlung durch Cl&sub2; in wäßriger Essigsäure, gefolgt von der Behandlung mit einem Amin, ergibt ein intermediäres Sulfonamid. Dieses Sulfonamid wird dann mit einer geeignet substituierten Säure in Gegenwart eines Reagenzes, wie z. B. CMC, verestert, und die weitere Behandlung mit einer Base, wie z. B. DBU, ergibt das Lacton. In dem Fall, wo die Amingruppe durch eine säurelabile. Gruppe geschützt ist, ergibt die Behandlung mit einer Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Verbindung Ia.
    • Verfahren I
  • Ein geeignet substituiertes Bromketon wird mit einer geeignet substituierten Säure in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, und mit einer Base, wie z. B. Et&sub3;N, umgesetzt. Die Behandlung mit DBU und anschließend O&sub2; ergibt eine Hydroxyverbindung Id. Die Veretherung dieses Hydroxys mit einem Alkohol in einem Lösungsmittel, wie z. B. THF, und mit einer Säure, wie z. B. HCl, ergibt Ie. Durch Oxidation des Sulfids zu einem Sulfon durch ein Reagenz, wie z. B. m-CPBA, und dann Verdrängung dieses Sulfons durch ein geeignet substituiertes Nukleophil wird Verbindung Ia erhalten.
    • Verfahren J
  • Ein geeignet substituiertes Nukleophil wird mit einem geeignet substituierten Halogenacetat in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, mit einer Base, wie z. B. DBU, umgesetzt, um Verbindung Ia zu ergeben.
    • Verfahren K
  • Ein geeignet substituiertes Vinylketon wird mit einem geeignet substituierten Benzaldehyd mit einem Katalysator, wie z. B. 3-Benzyl-5-(2- hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie z. B. 1,4-Dioxan, gekuppelt, um ein Diketon zu bilden. Das Diketon wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, mit einer Base, wie z. B. DBU, zum Endprodukt Ig cyclisiert. Wenn R¹ = SO&sub2;Me, kann das Ausgangsmaterial auch ein p-Methylthiobenzaldehyd sein, wobei die Methylthiogruppe unter Verwendung von MMPP, mCPBA oder OXONE® im letzten Schritt zum SO&sub2;Me oxidiert wird.
    • BEISPIEL 1 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-on Schritt 1: 2-Methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on
  • Zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (136 g, 1,02 mol) in Chloroform (1,0 l), die auf -10ºC abgekühlt worden war, wurde tropfenweise Isobutyrylchlorid (115 ml, 1,10 mol) zugegeben. Anschließend wurde Thioanisol (100 ml, 0,85 mol) tropfenweise zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe ließ man die Reaktion bei RT 1,5 Stunden lang fortschreiten. Die Reaktion wurde auf 10ºC abgekühlt und durch die Zugabe von Wasser (750 ml) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (2 · 500 ml), gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (2 · 500 ml), Salzlösung (1 · 500 ml) gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum kristallisierte das resultierende Rohprodukt beim 30minütigen Stehen unter Hochvakuum aus, um die Titelverbindung als einen braunen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 2: 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on (28,5 g, 147 mmol, Schritt 1), Aliquat 336 (11,0 ml, 24 mmol) und Tetrachlorkohlenstoff (21 ml, 218 mmol) in Toluol (43 ml) wurde Natriumhydroxid zugegeben (12,9 g, Pellets, 322 mmol). Die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei 15ºC und anschließend 16 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) und EtOAc (300 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie mit 15% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen dicken Sirup zu ergeben.
    • Schritt 3: 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on
  • Zu einer kalten (4 C) Lösung von 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on (45,0 g, 214 mmol, Schritt 2) in t-Butanol (500 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde eine Lösung von OXONETM (194 g, 316 mmol) in Wasser (1,4 l) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei RT 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc (400 ml) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc (2 · 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (250 ml) gelöst, Hexan (150 ml) wurde zugegeben und das Produkt 2 Stunden lang geschwenkt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 4: 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on
  • Eine Lösung von 3,4-Difluorphenoxyessigsäure (0,51 g, 2,73 mmol), 2- Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on (0,5 g, 2,1 mmol, Schritt 3), CMC (1,13 g, 2,73 mmol) und DMAP (15 mg, 0,10 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt. Anschließend wurde DBU (0,63 ml, 4,2 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 3 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und der Reihe nach mit Wasser, 1 N HCl und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan zerrieben, wobei die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wurde. Schmp.: 93-95ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,93-6,97 (1H, m), 7,12-7,29 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub2;O&sub5;S: C, 57,86; H, 4,09;
  • Gefunden: C, 57,77; H, 4,28
    • BEISPIEL 2 3-(3-Fluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde 5 die Titelverbindung aus 3-Fluorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.: 136- 138ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,79 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,85-6,94 (3H, m), 7,31- 7,86 (1H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
    • BEISPIEL 3 3-(3,5-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-an
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3,5-Difluorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.:
  • 159-161ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,80 (6H, s), 3,17 (3H, s), 6,78-6,84 (3H, m), 7,96 (2H, d), 8,06 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub2;O&sub5;S: C, 57, 86; H, 4,09;
  • Gefunden: C, 57,66; H, 4,30
    • BEISPIEL 4 3-Phenoxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 3-Phenoxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5H-furan-2- an
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Phenoxyessigsäure und 2-Hydroxy- 2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt 4), hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,79 (68, s), 2,51 (3H, s), 7,03-7,10 (38, m), 7,30- 7,37 (4H, m), 7,72 (2H, d).
    • Schritt 2 3-Phenoxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-an
  • Die in Schritt 1 erhaltene Verbindung (150 mg, 0,46 mmol) wurde in 5 Dichlormethan (5 ml) mit 3 Chlorperoxybenzoesäure (250 mg, 1,3B mmol) 18 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O zerrieben, um die Titelverbindung zu ergeben. Schmp.: 135-136ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub2;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,05-7,08 (3H, m), 7,28- 7,30 (2H, m), 7,92 (2H, d), 8,01 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;O&sub5;5: C, 63,67; H, 5,06; S, 8,95;
  • Gefunden: C, 64,02; H, 5,10; S, 8,84
    • BEISPIEL 5 3-(2,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-an Schritt 1 2-Bromessigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- propan-1-onester
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-on (4,0 g, 16,5 mmol, Beispiel 1, Schritt 3) in Dichlormethan (100 ml) wurden Pyridin (23,5 ml, 291 mmol) und Bromacetylbromid (24,9 ml, 285,3 mmol) portionsweise innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT erwärmen und rührte eine weitere Stunde lang. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (40% EtOAc/Hex.) ergab 3,50 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,00 (2H, s),8,05 (2H, m), 8,25 (2H, m).
    • Schritt 2 2-(2,4-Difluorphenoxy)essigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester
  • Natriumhydrid, 60%ige Dispersion (66 mg, 1,66 mmol) wurde mit Hexan gespült, in 7 ml DMF suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Zu dieser Suspension wurde 2,4-Difluorphenol (170 ul, 1,79 mmol) zugegeben. Nach 5 Minuten bei 0ºC wurde 2-Bromessigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- propan-1-onester (Schritt 1) (233 mg, 1,79 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang gerührt. Dichlormethan wurde zugegeben und die Mischung mit 1 N HCl gewaschen und das organische Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 25% EtOAc/Et&sub2;O aufgetrennt und mit 1 N NaOH, Wasser (2x), Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach der Filtration und dem Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 470 mg der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,75 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,80 (2H, s), 6,60 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, m), 8,05 (2H, m), 8,20 (2H, m).
    • Schritt 3 3-(2,4-Difluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer Lösung von 2-(2, 4-Difluorphenoxy)essigsäure-2-methyl-1-(4- (methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester (Schritt 2) (470 mg, 1,14 mmol) in Acetonitril (7 ml) wurde DBU (187 ul, 1,25 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung 20 Minuten lang auf 5ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde Dichlormethan hinzugegeben und die Mischung mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, über Watte filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie, gefolgt von Schwenken in EtOAc/Et&sub2;O, ergab 122 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 6,90 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,85 (2H, m), 8,00 (2H, m).
    • BEISPIEL 6 3-(4-Chlorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.: 113- 114ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,11 (2H, d), 7,31 (2H, d), 7,91 (2H, d), 8,04 (2H, d).
    • BEISPIEL 7 3-(3,4-Dichlorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3,4-Dichlorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.: 144-145ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,12-7,15 (1H, m), 7,35- 7,36 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,04 (2H, d).
    • BEISPIEL 8 3-(9-Fluorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Fluorphenoxyessigsäure hergestellt. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,02-7,13 (9H, m), 7,91 (2H, d), 8,01 (2H, d).
    • BEISPIEL 9 3-(4-Fluorphenylthio)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Fluorphenylthioessigsäure hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,55 (6H, s), 3,08 (3H, s), 6,58 (2H, m), 7,26 (2H, m), 7,35 (2H, d), 7,94 (2H, d).
    • BEISPIEL 10 3-(3,5-Difluorphenylthio)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Mischung aus 3,5-Difluorthiophenol (1,0 g) und Methylbromacetat (1,2 g) in Methanol (20 ml) wurden 2 ml einer Lösung von NaOH (0,69 ml 10N in 3 ml Wasser) zugegeben, die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann wurden 2 ml 10N NaOH zugegeben und die Mischung eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Et&sub2;O gewaschen, dann mit 1 N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, wobei 850 mg 3,5-Difluorphenylthioessigsäure erhalten wurden. Diese Säure wurde wie in Schritt 1 umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,60 (6H, s), 3,10 (3H, s), 6,60-6,80 (3H, m), 7,45 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • BEISPIEL 11 3-Phenylthio-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelerbindung aus Phenylthioessigsäure erhalten. Schmp.: 98-114ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,61 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,21-7,30 (5H, m), 7,61 (2H, d), 7,96 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;O&sub4;S&sub2;: C, 60,94; H, 4,84; S, 17,12;
  • Gefunden: C, 61,01; H, 4,90; S, 16,94
    • BEISPIEL 12 3-(N-Phenylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 2-Phenylaminoessigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-onester
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 13, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von Anilin, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,70 (6H, s), 3,15 (3H, s), 3,95 (2H, br. s), 5,15 (1H, br. s), 6,40 (2H, m), 6,55 (1H, m), 7,00 (2H, m), 8,00 (2H, m), 8,00 (2H, m), 8,25 (2H, m).
    • Schritt 2 3-N-Phenylamino-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 13, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2-Phenylaminoessigsäure-2-methyl- 1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,65 (6H, s), 3,05 (3H, s), 6,70 (3H, m), 6,95 (2H, m), 7,25 (1H, br. s), 7,50 (2H, m), 7,75 (2H, m).
    • BEISPIEL 13 3-(N-Methyl-N-phenylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on Schritt 1 2-(N-Phenyl-N-methylamino)essicisäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester
  • Zu einer Lösung von 2-Bromessigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-onester (Beispiel 5, Schritt 1) (1,0 g, 2,75 mmol) in Toluol (2,5 ml) wurde N-Methylanilin (3,0 ml, 27,5 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung 16 Stunden lang auf 115ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Reaktionsmischung mit Salzlösung gewaschen und durch Watte filtriert. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 850 mg der Titelverbindung.
    • Schritt 2 3-(N-Methyl-N-phenylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer Lösung von 2-(N-Phenyl-N-methylamino)essigsäure-2-methyl-1- (4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester (700 mg, 1,80 mmol) in Acetonitril (3 ml) wurde DBU (2,7 ml, 18,0 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung 1 Stunde lang auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde Dichlormethan zugegeben und die Mischung mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie, gefolgt von Schwenken in EtOAc/Hex., ergab 266 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,70 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,70 (1H, m), 6,80 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,90 (2H, m).
    • BEISPIEL 14 3-Cyclohexyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 2-Brom-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on
  • Zu einer Lösung von 2-Methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt 1) (417,94 g) in Ethylacetat (1,2 l) und Cyclohexan (1,7 l) wurde Brom (110 ml) portionsweise zugegeben. Nach 10minütigem Rühren wurde die Mischung mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen. Zu dieser Mischung wurden dann Natriumwolframat (6,7 g), Aliquat 336 (25 g) und Wasser (200 ml) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung auf 50ºC erwärmt und langsam mit Wasserstoffperoxid (30%1g, 600 ml) versetzt. Anschließend wurden Ethylacetat und Wasser zu der Mischung hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und die Titelverbindung kristallisierte aus und wurde durch Filtration gesammelt.
    • Schritt 2 2-Cyclohexyloxyessigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-onester
  • Eine Lösung von 2-Cyclohexyloxyessigsäure (1,74 g, 11 mmol), 2-Brom- 2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on (3,05 g, 10 mmol) und Diisopropylethylamin (2,20 g, 17 mmol) in 30 ml Ethanol wurde 15 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst und mit EtOAc extrahiert, mit 5%iger HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 3,0 g der Titelverbindung.
    • Schritt 3 3-Cyclohexyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 5H-furan-2-on
  • Eine Lösung des Esters aus dem vorherigen Schritt (492 mg, 1,29 mmol) und DBU (1 ml) in 5 ml Acetonitril wurde 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wurde 5%ige HCl zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert, mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung. Schmp.: 143-144ºC.
  • ¹H NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,20-1,35 (3H, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,66 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,20 (3H, s), 4,85 (1H, m), 8,00- 8,10 (4H, m).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub5;S: C, 62,62; H, 6,64; .
  • Gefunden: C, 62,28; H, 6,57
    • BEISPIEL 15 3-Phenylthio-9-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Bei 0ºC wurde Triethylamin (335 ul) zu einer Lösung von Thiophenoxyessigsäure (161 mg) und 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (272 mg, WO 9500501, Beispiel 9, Schritt 1) in 5 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -200 abgekühlt und mit DBU (265 ul) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei -20ºC gerührt und durch die Zugabe von 1 N HCl gequencht. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Kieselgelchromatographie teilweise gereinigt. Das unreine Produkt wurde aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
  • 1H-NMR (CDCl&sub3;) 5 3,10 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,24-7,38 (5H, m), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;O&sub4;S&sub2;: C, 58,94; H, 4,07;
  • Gefunden: C, 58,88; H, 4,18
    • BEISPIEL 16 3-Benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 3-Phenylpropansäure-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)- propan-1-on-2-ylester
  • Zu einer -30ºC-Lösung von 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)- phenyl)propan-1-on (1,05 g, Beispiel 1, Schritt 2) in Dichlormethan (20 ml) wurde 3-Phenylpropionylchlorid (1,68 g) in Dichlormethan (10 ml) zugegeben, gefolgt von Pyridin (791 mg), und die Mischung ließ man langsam auf 25ºC erwärmen und 12 Stunden lang rühren. Ethylacetat wurde zu der Mischung hinzugegeben, und sie wurde mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 1,36 der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,65 (68, s), 2,50 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, t), 2,75- 2,85 (2H, t), 7,10-7,40 (7H, m), 7,90-8,00 (2H, d).
    • Schritt 2 3-Benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-5H-furan-2- on
  • Zu einer 0ºC-Lösung des Esters aus dem vorherigen Schritt (1,14 g) in DMF (10 ml) und THF (2 ml) wurde Natriumhydrid (120 mg einer 80%igen Dispersion) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Anschließend wurde sie auf eisgekühlte 1 N HCl gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei 596 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,50 (6H, s), 2,55 (3H, s), 3,50 (2H, s), 7,05-7,30 (7H, m), 7,35-7,40 (2H, dl
    • Schritt 3 3-Benzyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung des Lactons aus dem vorhergehenden Schritt (596 5 mg) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (5 ml) wurde portionsweise MMPP (2 · 590 mg) zugegeben, und man ließ die Mischung sich langsam auf 25ºC erwärmen. Nach 2 Stunden bei 25ºC wurde die Mischung zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether geschwenkt, um 530 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C2082004S: C, 67, 40; H, 5, 65;
  • Gefunden: C, 67,28; H, 5,78
    • BEISPIEL 17 3-(3,4-Difluorphenylhydroxymethyl)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich den Schritten 1, 2 und 3 von Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von 3,4-Difluorbenzaldehyd als Elektrophil, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,45 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,00 (1H, br. s), 5,50 (1H, br. s), 6,45-6,55 (2H, d), 7,00-7,30 (3H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
    • BEISPIEL 18 3-(3,4-Difluorbenzoyl)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-on
  • Durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich Schritt 4 von Beispiel 19, und unter Verwendung der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,75 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,35-7,45 (1H, m), 7,65- 7,75 (2H, d), 7,75-7,90 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
    • BEISPIEL 19 3-Benzoyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 Essicisäure-2-methyl-1-(4-methylthiophenyl)propan-1-on-2-ylester
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)- propan-1-on (150 g, Beispiel 1, Schritt 2), DBU (217 g) und DMAP (7 g) in Dichlormethan (850 ml) wurde Acetylchlorid (112,2 g) tropfenweise zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 25C gerührt. Weiteres DBU (32,5 g) wurde zugegeben und die Mischung weitere 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über 2 N HCl (800 ml) gegossen und die organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O, dann 25% Ethylacetat in Hexan, geschwenkt, dann filtriert und getrocknet, wobei 74 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,60 (6H, s), 1,90 (3H, s), 2,55 (3H, s), 7,30 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • Schritt 2 5,5-Dimethyl-4-(9-(methyithio)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer 0-5ºC-Lösung des Esters aus dem vorhergehenden Schritt (74 g) in DMF (1,2 l) wurde NaH (9 g, 80%ige Dispersion) portionsweise hinzugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl wurde langsam hinzugegeben. Anschließend wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 30% Ethylacetat/Hexan geschwenkt, um die Titelverbindung (38 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,70 (6H, s), 2,55 (3H, s), 6,40 (1H, s), 7,40 (2H, d), 7,70 (2H, d).
    • Schritt 3 5,5-Dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(phenylhydroxymethyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer -78ºC-Lösung des in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Lactons (702 mg) in THF wurde 0,67M LDA (9,25 ml) zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang umgesetzt. Anschließend wurde Benzoylchlorid (913 mg) bei -78ºC zugegeben, und nach 15 Minuten wurde die Mischung auf eisgekühlte 1 N HCl gegossen. Das organische Material wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. MMPP (4,9 g) wurde zugegeben und die Mischung erwärmt und 2 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Eiswasser gegossen und die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 190 mg Verbindung zu ergeben, welche in Methanol (2 ml) und THF (1 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit einer katalytischen Menge NaOH versetzt wurde. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft.
    • Schritt 4 3-Benzoyl-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)yhenyl)-5H- furan-2-on
  • Der Rückstand wurde in Aceton (3 ml) gelöst und mit Jones-Reagenz (3M, 150 ul) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit. Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether geschwenkt, um die Titelverbindung zu erhalten (123 mg).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub5;S: C, 64,85; H, 4,84;
  • Gefunden: C, 69,63; H, 5,23
    • BEISPIEL 20 4-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenoxy-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on
  • Durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich wie das in Beispiel 1 verwendete, jedoch unter Verwendung von (1-Hydroxycyclopentyl)-(4-(methylsulfonyl)phenyl)methanon von Beispiel 21, Schritt 3, und Phenoxyessigsäure, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,80-2,30 (8H, m), 3,04 (3H, s), 6,95-7,35 (5H, m), 7,75 (2H, d), 7,95 (2H, d).
    • BEISPIEL 21 4-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylthio-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-on Schritt 1: Cyclopentyl-(4-(methylthio)phenyl)methanon
  • Zu einer Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (9,3 g, 69,6 mmol) in 58 ml CHCl&sub3; bei 0ºC wurde tropfenweise Cyclopentancarbonylchlorid (10,0 g, 75,4 mmol) zugegeben, gefolgt von Thioanisol (7,21 g, 58,0 mmol). Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Wasser (200 ml) wurde unter Kühlung zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit CHCl&sub3; (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinten wäßrigen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel (4% EtOAc/Hexan) chromatographiert, um 11,9 g des Titelketons (93%) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 7,94 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 3,79 (q, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,00-1,71 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 4H).
    • Schritt 2: (1-Hydroxycyclopentyl)-(4-(methylthio)phenyl)methanon
  • Zu einer Lösung des Ketons von Schritt 1 (7,2 g, 32,7 mmol) in 4,7 ml CCl&sub4; und 9,6 ml Toluol wurden Aliquat 336 (2,11 g, 5,20 mmol) und gepulvertes NaOH (2,88 g, 71,9 mmol) zugegeben und die Mischung bei RT 16 Stunden lang gerührt. Zu der braunen Mischung wurden 100 ml 5%ige wäßr. HCl zugegeben und mit EtOAc (4 · 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Chromatographie auf Kieselgel (20% EtOAc/Hexane) ergab 5,4 g der Titelverbindung als einen weißen wachsartigen Feststoff (70%).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 8,11 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 4,63 (s, 1H, verschwindet beim Waschen mit D&sub2;O), 2,56 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,89 (m, 4H), 1,71 (m, 2H).
    • Schritt 3 (1-HVdroxycyclopentyl)-(4-(methylsulfonyl)phenyl)methanon
  • Das in Schritt 2 erhaltene Sulfid (56 g) wurde in Dichlormethan (800 ml) und Methanol (200 ml) gelöst und mit MMPP (139 g) behandelt und 3 Stunden lang gerührt. Die organische Schicht wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 4 4-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylthio-1-oxaspiro[4.4]- non-3-en-2-on
  • Das Hydroxyketon aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Phenylthioessigsäure wie in dem Verfahren für Beispiel 1, Schritt 4, umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 1,70-2,05 (8H, m), 3,06 (3H, s), 7,10-7,25 (5H, m), 7,35 (2H, d), 7,90 (2H, d).
    • BEISPIEL 22 4-(2-Oxo-3-phenylthio-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-4-yl)benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 1-(Hydroxycyclopentyl)-(4-methylthiophenyl) - methanon (52 g, Beispiel 21, Schritt 2) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) und Methanol (200 ml) bei 0ºC wurde portionsweise MMPP (61 g) zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, um das Sulfoxid- Zwischenprodukt (7,56 g) zu ergeben, das in TFAA (100,0 ml) gelöst und 3 Stunden lang refluxiert wurde. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise und unter Stickstoff mit 10N NaOH (24 ml) versetzt. Nach 0,5stündigem kräftigem Rühren wurden Essigsäure (100 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und 20 Minuten lang Chlorgas hindurchgeleitet. Das überschüssige Chlor wurde unter Vakuum entfernt und die Mischung auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde auf 0ºC abgekühlt und mit t-Butylamin (10 ml) versetzt und 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit 6 N HCl neutralisiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether geschwenkt. Dieses Hydroxyketon (325 mg) wurde dann wie in Beispiel 1, Schritt 4, unter Verwendung von Phenylthioessigsäure (200 mg) umgesetzt, um ein Zwischenprodukt (300 mg) zu ergeben, das in Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (8 ml) 18 Stunden lang gerührt wurde. Die Lösungsmittel wurden anschließend unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,65-2,20 (8H, m), 6,68 (2H, br. s), 7,25 (58, m), 7,55 (2H, d), 7,95 (2H, d).
    • BEISPIEL 23 3-(4-Fluorbenzyl)-5,5-dimethyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Anwendung eines Verfahrens, ähnlich dem für Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von 3-(4-Fluorphenyl)propionylchlorid, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,50 (6H, s), 3,15 (3H, s), 4,45 (2H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, d), 7,85-7,95 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, d).
    • BEISPIEL 24 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methoxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on Schritt 1 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on
  • Durch Nacharbeiten eines Verfahrens, ähnlich dem in Beispiel 1, Schritt 1, verwendeten, jedoch unter Verwendung von Propionylchlorid, wurde 1-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on erhalten. Eine Lösung dieser Verbindung (163,4 g) in Chloroform (2,2 l) wurde dann auf 0ºC abgekühlt und mit Brom (40 ml in 200 ml CHCl&sub3;) und konzentriertem HBr (10 ml) 5 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat : Hexan 1 : 1 geschwenkt, um die Titelverbindung (191 g) zu ergeben.
    • Schritt 2 5-Hydroxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylthio-5H-furan-2-on
  • Zu einer Mischung aus 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on (6,0 g, 20,6 mmol) und Thiophenoxyessigsäure (3,8 g, 22,6 mmol) in Acetonitril (60 ml) wurde Triethylamin (4,0 ml, 28,8 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die DC zeigte kein verbliebenes Bromketon, und DBU (4,0 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt., dann wurde eine weitere Stunde lang Luft durch die Mischung geleitet. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit 1 N wäßriger HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Et&sub2;O geschwenkt, um die Titelverbindung (6,0 g) als ein blaßgelbes Pulver zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,68 (3H, s), 3,16 (3H, s), 6,86 (1H, s), 7,35 (5H, m), 7,78 (2H, d), 7,98 (2H, d).
    • Schritt 3 5-Methoxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylthio-5H-furan-2-on
  • Der Alkohol (2,5 g, 6,6 mmol) aus dem vorhergehenden Schritt wurde in Methanol (100 ml), THF (20 ml) und konzentrierter HCl (5 ml) gelöst und 24 Stunden lang auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (2,0 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,65 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,40 (3H, s), 7,18-7,40 (5H, m), 7,88 (2H, d), 7,98 (2H, d).
    • Schritt 4 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methoxy-5-methyl-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-2-on
  • Zu einer Lösung der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung (2,0 g, 5,1 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei RT wurde mCPBA (4,0 g, Aldrich, 57-86%ig, -16 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei RT 3 Stunde lang gerührt und mit weiterem mCPBA (2,0 g) versetzt. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde die Mischung mit 1 N NaOH, Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um ein Disulfon als einen weißen Schaum (2,0 g) zu ergeben. Zu einer Lösung von 3,4-Difluorphenol (2,0 g, 14,9 mmol) in DMF wurde 10N NaOH (1 ml, 10 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung des obigen Disulfons (2,0 g, 4,7 mmol) in DMF zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang auf 80-85ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt, mit EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte wurden mit 1 N NaOH, 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (600 mg).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,86 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,95-7,40 (3H, m), 8,08 (2H, d), 8,16 (2H, d).
    • BEISPIEL 25 3-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Mischung aus 2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester (1,0 g, 3,13 mmol, hergestellt ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 5, Schritt 1) und 5-Chlor-2-pyridinol (0, 41 g, 3, 16 mmol) in CH&sub3;CN (20 ml) wurde DBU (1,5 ml, 10,0 mmol) bei RT zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, dann 3 Stunden lang auf 65-700 erwärmt. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert und mit Hexan : EtOAc (1 : 1) eluiert, um einen farblosen öligen Rückstand zu ergeben, der in Et&sub2;O geschwenkt wurde, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver (230 mg) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,80 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,94 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,19 (1H, d).
    • BEISPIEL 26 3-(2-Pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxypyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,00-7,20 (2H, m), 7,80- 8,20 (6H, m).
    • BEISPIEL 27 3-(6-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyliphenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-6-methylpyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 6,85 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • BEISPIEL 28 3-(3-Isochinolinoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2- on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Hydroxyisochinolin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,80 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,40-8,10 (9H, m), 9,00 (1H, s).
    • BEISPIEL 29 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenoxycyclopent-2-enon Schritt 1 1-(4-(Methylthio)phenyl)-5-phenoxypenta-1,4-dion
  • Zu einer Mischung, die 1-Phenoxybut-3-en-2-on (1,0 g) (A. G. chultz, R. D. Lucci, W. Y. Fu, M. H. Berger, J. Erhardt und W. K. Hagmann, J. Amer. Chem. Soc. 100, 2150 (1978)), 4-(Methylthio)benzaldehyd (0,62 g) und Triethylamin (0,343 ml) in 1,4-Dioxan (20 ml) enthält, wurde 3-Benzyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchlorid (110 mg) zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei 100ºC wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um 140 mg der Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
    • Schritt 2 3-(4-Methylthio)phenyl)-2-phenoxycyclopent-2-enon
  • Zu dem Diketon von Schritt 1 (120 mg) in Methanol (80 ml) wurde DBU (0,1 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 18 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Anschließend wurde das Methanol abgedampft und die rohe Mischung mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid versetzt, die Mischung wurde anschließend mit EtOAc extrahiert, die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 3 (4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenoxycyclopent-2-enon
  • Zu der in Schritt 2 erhaltenen erbindung (60 mg) in Dichlormethan (4,5 ml) und Methanol (2,4 ml) wurde Oxone® (450 mg) in Wasser (1 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang gerührt. Wasser wurde zu der Mischung hinzugegeben, welche dann mit Dichlormethan extrahiert wurde, die organischen Schichten wurden vereint und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,65 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 7,05-7,35 5H, m), 8,10 (4H, m).
    • BEISPIEL 30 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-enon Schritt 1: 3,4-Difluorphenoxymethylvinylketon
  • Zu einer Suspension von 3,4-Difluorphenoxyessigsäure (5,00 g, 25,7 mmol) Lithiumsalz in DME (20 ml) wurde eine 1M THF-Lösung von Vinylmagnesiumbromid (38 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 18 Stunden wurde die resultierende klare Lösung auf 1 N HCl (67 ml) gegossen. Die wäßrige Phase wurde dann mit Et&sub2;O gewaschen. Die etherische Phase wurde mit H&sub2;O, 1M K&sub2;CO&sub3;, dann H&sub2;O, gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und dem Eindampfen wurde ein oranges Öl erhalten und als solches für den nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 2: 2-(3,4-Difluorphenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent- 2-enon
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung der in dem vorhergehenden Schritt erhaltenen Verbindung, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,60 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 6,90 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, q), 8,10 (4H, 2d).
    • BEISPIEL 32 3-(5-Benzothiophenyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyliphenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxybenzothiophen hergestellt.
  • Schmp.: 150-152ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,17 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,92-7,99 (5H, m).
    • BEISPIEL 37 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(pyridin-4-yloxy)-5H-furan-2-on
  • Zu einer RT-Lösung von 2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester (318 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) wurde 4- Pyridon (380 mg, 4,0 mmol) zugegeben, gefolgt von DBU (623 mg, 4,1 mmol), und die Mischung wurde langsam innerhalb von 16 Stunden auf RT erwärmt und anschließend 1-2 Stunden lang auf 60-70C erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und auf eisgekühltes verdünntes NHaCl und EtOAc gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1/1 Aceton/Toluol) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,8 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,05-7,15 (2H, m), 7,9-8,1 (4H, AB), 8,4-8,5 (2H, m).
    • BEISPIEL 38 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(pyridin-3-yloxy)-5H-furan-2-on
  • Zu einer RT-Lösung von 2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4- (methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester (318 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) wurde -3-Hydroxypyridin (95 mg, 1 mmol) zugegeben, gefolgt von DBU (623 mg, 4,1 mmol), und die Mischung wurde langsam innerhalb von 16 Stunden auf RT erwärmt und dann 1-2 Stunden lang auf 60-70ºC erwärmt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt und auf eisgekühltes verdünntes NHaCl und EtOAc gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1/l Aceton/Toluol) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NOSS: C, 60,16; H, 4,77; N, 3,90.
  • Gefunden: C, 60,01 H, 4,81; N, 3,90.
    • BEISPIEL 39 3-(2-Methyl-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von S-Hydroxy-2-methylpyridin hergestellt. Schmp.: 168-169ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,77 (6H, s), 2,41 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,37 (ZH, dd), 7,93 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,25 (1H, d).
    • BEISPIEL 44 3-(2-Fluor-4-trifluormethyl)phenoxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5,5- dimethyl-5H-furan-2-an
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens für Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus 2-Fluor-4-trifluormethylphenol hergestellt; Schmp. 192-194.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s); 7,49 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz). Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;F&sub4;O&sub5;S: C, 54,06; H, 3,63; Gefunden: C, 54,09; H, 3,72.
    • BEISPIEL 45 3-(5-Chlor-2-pyridylthio)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelerbindung aus 5-Chlor-2-mercaptopyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,72 (3H, m), 8,06 (2H, d), 8,42 (1H, m).
    • BEISPIEL 46 2-(3,5-Difluorphenoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-enon
  • Durch Anwendung einer Vorschrift, ähnlich wie sie für Beispiel 29 beschrieben wurde, jedoch unter Verwendung von 1-(3,5-Difluorphenoxy)but- 3-en-2-on, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,60 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,20 (2H, t), 6,60 bis 6,85 (3H, m), 8,10 (4H, 2d).
    • BEISPIEL 47 3-(2-Pyrimidinoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxypyrimidin-Hydrochlorid hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,34 (1H, t), 7,40 (2H, d), 8,06 (2H, d), 8,68 (2H, d).
    • BEISPIEL 48 3-(3-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on Schritt 1: 2-Hydroxy-3-methylpyridin
  • Zu 10%iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; (90 ml) bei 0ºC wurde 2-Amino-3-methylpyridin (6,0 g, 56 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt und mit einer Lösung von 4 N wäßriger NaNO&sub2; (13 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang weiter gerührt und auf RT erwärmt. Anschließend wurde der pH- Wert durch die Zugabe von 10N wäßriger NaOH auf 6-7 eingestellt. Die gesamte Mischung wurde dann mit CHCl&sub3; extrahiert, mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Et&sub2;O geschwenkt, um die Titelverbindung (2,5 g, 42%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 2,02 (3H, s), 6,10 (1H, m), 7,30 (2H, m).
    • Schritt 2: 3-(3-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-3-methylpyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 2,30 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,05 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,95 (3H, m), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 49 3-(3-Chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 2-Chlor-5-hydroxypyridin hergestellt. Schmp.: 176-177ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,79 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,70 (1H, m), 7,96 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,33 (1H, d), 8, 40 (1H, d).
    • BEISPIEL 51 3-(3-(1,2,5-Thiadiazolyl)oxy)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,5-dimethyl- 5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens für Beispiel 25 wurde die Titelverbindung aus 3-Hydroxy-1,2,5-thiadiazol hergestellt; Schmp. 127-129.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub2;: C, 49,17; H, 3,85; N, 7,65; Gefunden: C, 49,01; H, 3,84; N, 7,37.
    • BEISPIEL 52 3-(5-Isochinolinoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxyisochinolin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,80 (6H; s), 3,10 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,85 (1H, d), 7,95 (4H, m), 8,04 (1H, d), 8,58 (1H, d), 9,30 (1H, s).
    • BEISPIEL 53 3-(6-Amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-6-aminopyridin hergestellt.
  • Schmp.: 165-166ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br.), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 54 3-(3-Chlor-4-fluor)phenoxy-4-(methylsulfonyl)phenyl)-5,5-dimethyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens für Beispiel 25 wurde die Titel- Verbindung aus 3-Chlor-4-fluorphenol hergestellt; Schmp.: 130-132C.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,76 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,10 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 9 Hz), 7,30 (1H, m), 7,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz).
    • BEISPIEL 55 3-(6-Chinolinoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyllphenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelerbindung unter Verwendung von 6-Hydroxychinolin hergestellt. Schmp.: 171-172 C.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,82 (6H, s), 3,08 (3H, s), 7,46 (1H, m), 7,53-7,60 (3H, m), 7,95-8,01 (5H, m), 8,23 (1H, m), 8,80 (1H, m).
    • BEISPIEL 56 3-(5-Nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan- 2-an
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-5-nitropyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,80 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,38 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,66 (1H, m), 9,05 (1H, m).
    • BEISPIEL 57 3-(2-Thiazolylthio)-5,5-dimethyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2- on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 2-Mercaptothiazol hergestellt. Schmp.: 174-176ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,67 (6H, s), 3,19 (3H, s), 7,59 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,74 (2H, d), 8,07 (2H, d).
    • BEISPIEL 58 3-(3-Fluor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 5-Fluor-2-hydroxypyridin hergestellt. Schmp.: 157-159ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,76 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,16 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d), 8,07 (1H, m).
    • BEISPIEL 109a 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on Schritt 1: 5,5-Dimethyl-3-hydroxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5H-furan- 2-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung des Alkohols von Beispiel 1, Schritt 3, (29,5 g, 122 mmol) in CH&sub3;CN (350 ml) wurden Pyridin (25 ml) und Acetoxyacetylchlorid (25 g, 183 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 7 Stunden bei RT wurde DBU (31 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach einem Zeitraum von 1 Stunde bei 80ºC wurde eine zweite Portion DBU (35 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80ºC gehalten. Man ließ die Reaktionsmischung sich auf RT abkühlen. Die Mischung wurde auf Eiswasser (2,5 l) gegossen, das 100 ml konzentrierte 801 enthielt. Der braune Feststoff wurde gesammelt und in heißem Acetonitril gelöst und durch einen Silicapfropfen filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der resultierende Feststoff in EtOAc geschwenkt, um die Titelverbindung zu ergeben (21,2 g, 62%).
    • Schritt 2 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-propoxy)- 5H-furan-2-on
  • Zu einer Suspension des Alkohols von Schritt 1 (18,16 g, 64,4 mmol) in Benzol (350 ml) wurden ein Überschuß an 2-Todpropan (19,3 ml) und Ag&sub2;CO&sub3; (53,3 g, 1,06 mmol) zugegeben. Nach dem 18stündigen Rühren wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit heißem EtOAc gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde die rohe Verbindung durch Flashchromatographie (35% bis 40% EtOAc/Hexan, gefolgt von der Zugabe von 5% CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 19 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, Septett), 8,05 (4H, s).
    • BEISPIEL 109b 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(2-propoxy)-5H-furan-2-on Schritt 1: 5,5-Dimethyl-3-hydroxy-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5H-furan- 2-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung des Alkohols von Beispiel 1, Schritt 3, (14,0 g, 57,8 mmol) in CH&sub3;CN (180 ml) wurden Pyridin (10,0 ml) und Acetoxyacetylchlorid (12,7 g, 93,0 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 7 Stunden bei RT wurde DBU (15,0 ml) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach einem Zeitraum von 1 Stunde bei 80ºC wurde eine zweite Portion DBU (20,0 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei 80ºC gehalten. Man ließ die Reaktionsmischung auf RT abkühlen. Die Mischung wurde mit EtOAc (500 ml) und H&sub2;O (500 ml) verdünnt und mit 6 N HCl angesäuert. Nach der Zugabe von Salzlösung (100 ml) wurde die wäßrige Phase 2mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft, um einen braunen Rückstand zu ergeben. Zum Feststoff wurde eine 2 : 1-Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2;-Toluol (150 ml) gegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit CH&sub2;Cl&sub2;-Toluol gewaschen, um 7,0 g der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 2 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-propoxy)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Suspension des Alkohols von Schritt 1 (100 mg, 0,354 mmol) in Benzol (5,0 ml) wurden ein Überschuß an 2-Iodpropan (105 ml) und Ag&sub2;CO&sub3; (294 mg, 1,06 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 18 Stunden bei 45ºC wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde die rohe Verbindung durch Flashchromatographie (35% auf 40% EtOAc) gereinigt, um 70 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) δ 1,25 (6H, d), 1,70 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,20 (1H, Septett), 8,05 (4H, s).
  • Alternativ kann Verbindung 109 auf die folgende Weise hergestellt werden:
    • Schritt A1: 2-Methyl-1-(4-(thiomethyl)phenyl)propan-1-on
  • Ein 500-ml-Kolben wurde unter N&sub2; mit 34,5 g (259 mmol) AlCl&sub3; und 100 ml ODCB beschickt. Die kräftig gerührte Aufschlämmung wurde auf 8ºC abgekühlt ufid innerhalb von 30 Minuten mit Isobutyrylchlorid (28,6 ml, 261 mmol) versetzt, wobei die Temperatur bei 10-15ºC gehalten wurde.
  • Die Zugabe von Isobutyrylchlorid war leicht exotherm:
  • Der AlCl&sub3;/Isobutyryl-Komplex wurde bei 7ºC 30 Minuten lang gealtert. Es wurde für eine wirksame Kühlung gesorgt, und die Reaktionsmischung wurde innerhalb von 120 Minuten mit Thioanisol (31,2 g) versetzt, wobei eine Innentemperatur von 8-13ºC aufrechterhalten wurde.
  • Die Zugabe von Thioanisol war sehr exotherm. Nach der Zugabe von etwa der Hälfte des Thioanisols bildete sich ein dicker gelber Niederschlag. Die Niederschlagsbildung wurde von einer Exothermen begleitet. Gasförmiges HCl wird bei der Reaktion gebildet, so daß der austretende Gasstrom mit wäßrigem NaOH gewaschen werden sollte, bevor er in die Atmosphäre abgelassen wird.
  • Die Reaktion wurde 1 Stunde lang auf 16ºC erwärmt.
  • Die Reaktionsmischung war zu diesem Zeitpunkt eine dicke gelbe Aufschlämmung. Die HPLC-Analyse eines gequenchten (EtOAc/H&sub2;O) Aliquots zeigte die Beendigung der Reaktion.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf 10 C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten mit 160 ml 5%iger wäßriger HCl versetzt.
  • Die Zugabe war extrem exotherm, und insbesondere bei der anfänglichen Zugabe war eine genaue Überwachung der Temperatur notwendig.
  • Die zweiphasige Mischung wurde 60 Minuten lang kräftig gerührt. Die untere organische Phase wurde entfernt.
  • Eine quantitative Untersuchung der organischen Phase zeigte eine Ausbeute von 98%.
    • Schritt A2: 2-Brom-2-methyl-1-(4-(thiomethyl)phenyl)propan-1-on
  • Ein 500-ml-Kolben wurde mit der Lösung der Verbindung von Schritt A1 (246 mmol) beschickt. Etwa 10% des Broms (1,3 ml, 26 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionsmischung gerührt, bis die rote Farbe nach 45 Minuten verschwunden war. Der Rest des Br&sub2; (12 ml) wurde innerhalb von 60 Minuten zugegeben.
  • Die Reaktion war exotherm, und die Temperatur stieg auf ca. 32ºC.
  • Gasförmiges HBr wurde bei der Reaktion freigesetzt, daher wurde der ausströmende Gasstrom mit wäßrigem NaOH gewaschen, bevor er in die Atmosphäre abgelassen wurde.
  • Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 30ºC gealtert, wonach die HPLC-Analyse das Ende der Reaktion anzeigte.
  • Die Zugabe eines leichten Überschusses an Br&sub2; führt zur teilweisen Oxidation des Sulfids zum Sulfoxid.
  • Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 160 ml H&sub2;O gequencht, und die resultierenden 182,0 ml organische Phase wurden direkt für die Oxidation (nächster Schritt) verwendet (95%ige Versuchsausbeute).
    • Schritt A3: 2-Brom-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus dem vorherigen Schritt in ODCB in einem 500-ml-Reaktionsgefäß mit einem Heizmantel, einem Rückflußkühler und einem Bodenventil wurde unter N&sub2; eine Lösung von Na&sub2;WO&sub4; (0,45 g, 1,4 mmol) und Aliquat 336 (2,2 g, 5,4 mmol) in 3,0 ml H&sub2;O zugegeben. Die heterogene Reaktionsmischung wurde unter kräftigem Rühren auf 35ºC erwärmt und mit ca. 3,0 ml H&sub2;O&sub2; (30%ig) versetzt.
  • Die Oxidation war extrem exotherm. Nach einer Induktionperiode von ca. 3 Minuten stieg die Temperatur rasch auf 50-65ºC an.
  • Der Rest des H&sub2;O&sub2; (36 ml) wurde innerhalb von 1 Stunde zugegeben. Am Ende der Zugabe zeigte die HPLC-Analyse das Ende der Reaktion an.
  • Die Reaktionsmischung wurde auf 80ºC erwärmt, die untere organische Phase wurde entfernt und innerhalb 1 Stunde auf 6ºC abgekühlt.
  • Das Produkt fiel bei ca. 50ºC ohne Animpfen aus.
  • Die Aufschlämmung wurde filtriert und mit 25,0 ml ODCB und 30,0 ml Hexan und dreimal mit 20,0 ml 60ºC warmem H&sub2;O gewaschen. Nach dem Trocknen wurden 37,8 g der Titelverbindung (97%ige Ausbeute, ca. 91%ige Gesamtausbeute aus Thioanisol) als ein weißes Pulver erhalten,
    • Schritt A4: Isbpropoxyessiqsäure
  • Ein 500-ml-Gefäß, das mit einem mechanischen Rührer, einer Thermoelementsonde und einem Stickstoffeinlaß ausgestattet war, wird mit 200 ml IPA (K. F. 220 ug/ml) und Natriumhydroxid (6,0 g, 0,145 mol) beschickt. Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt, bis sich das feste Natriumhydroxid löste.
  • Nach 3 Stunden am Rückfluß wird eine homogene Lösung erhalten.
  • Die Lösung wurde auf ~70ºC abgekühlt und mit Toluol (15,0 ml) versetzt. Sie wurde destilliert, bis 100 ml Destillat gesammelt waren. Eine Mischung aus IPA/Toluol (85 : 15, 100 ml) wurde zugegeben, und ~0,1 l Flüssigkeit wurden abdestilliert (was dreimal wiederholt wurde). Am Ende der Destillation (~0,4 l Destillat gesammelt) wurde die Lösung mit IPA auf ein Volumen von ~300 ml verdünnt.
  • Das Destillat wird analysiert, um die Menge an entferntem Wasser zu ermitteln. Wenn das entfernte Wasser < 75% der theoretischen Menge ist (K. F. von IPA + dem in NaOH + 1 Äquiv. erzeugt), sollte die Destillation fortgesetzt werden. Die Lösung wurde dann auf 60-70ºC abgekühlt und portionsweise innerhalb von 5 Minuten mit Natriumchloracetat (15,9 g, 0,134 mol) versetzt. Während der Zugabe wird keine Exotherme beobachtet. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und eine Probe der Aufschlämmung wurde für die Untersuchung entnommen.
  • Die Reaktion wird durch ¹H-NMR überwacht. Ein Aliquot (~0,2 ml) der Mischung wird entnommen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird für die ¹H-NMR-Messung in D&sub2;O gelöst. Die Reaktion wird als beendet betrachtet, wenn das Ausgangsmaterial < 3% beträgt, vgl. mit dem Produkt.
  • Die Reaktion wurde durch Zugabe von 60,0 ml Wasser gequencht und unter vermindertem Druck (150-200 mBas, 50-60ºC) eingeengt, bis ~250 ml Destillat gesammelt waren. Weiteres Wasser (40,0 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Normaldruck destilliert, bis die Chargentemperatur ~103ºC erreicht hatte (~100 ml Lösung übrig, ~300 ml Lösungsmittel entfernt). Die Lösung wurde auf 10-20ºC abgekühlt und durch Zugabe von konz. Salzsäure (12,5 ml, 0,15 mol) neutralisiert.
  • Während der Zugabe der Säure kann ein Kühlen von außen notwendig sein. Der End-pH-Wert wollte < 2,3 betragen, vorzugsweise ~2.
  • t-Butylmethylether (80,0 ml) wurde hinzugegeben. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid (~9,0 g) gesättigt und die zweiphasige Mischung 0,5 Stunden lang bei 10-15ºC gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 2 · 60,0 ml t-Butylmethylether rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und mit 2 · 10,0 ml gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen.
  • Der pH-Wert der 2. Salzlösungs-Waschlösung sollte > 2,5 betragen.
  • Die organische Lösung wurde 14 Stunden lang über 4A-Molekularsieben (10,0 g) getrocknet und filtriert. Die Siebe wurden mit 3 · 15,0 ml t- Butylmethylether gewaschen. Der t-Butylmethylether wurde unter vermindertem Druck (~200 mbar, 45-50 C) entfernt. Isopropoxyessigsäure wurde als eine hellgelbe Flüssigkeit erhalten.
  • Ausbeute: 11,8 g, 75%ige Ausbeute.
    • Schritt A5 : 2-(Isopropoxy)essicisäure-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-on-2-ylester
  • Ein 100-ml-Kolben wurde der Reihe nach mit trockenem Ethanol (45,0 ml, K. F. < 100 ug/ml), Isopropoxyessigsäure (2,32 g), Diisopropylethylamin (4,85 ml) und dem Bromsulfon (Schritt A3) (5,0 g) beschickt, Die Mischung wird zum Rückfluß erhitzt, bis kein Bromsulfon mehr nachgewiesen wird (HPLC, Reaktionszeit 12-14 Stunden).
  • Die Reaktion wird als beendet betrachtet, wenn das Bromsulfon < 0,05 Flächen-% beträgt, vgl. mit dem Produkt.
  • Nach dem Ende der Reaktion ließ man die Lösung abkühlen und impfte sie bei 42ºC an. Die Kristallisation begann sofort, und die Mischung wurde auf 1ºC abgekühlt und 1 Stunde lang gealtert. Der Produkt-Ester wird filtriert und mit Ethanol (0ºC, 5,0 ml Waschmenge) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuumofen wurde die weiße kristalline Titelverbindung ohne weitere Behandlung im nächsten Schritt verwendet.
  • Ausbeute: 4,15 g.
    • Schritt A6: 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(2-nropoxy)-5H- furan-2-on
  • Ein 1-1-Kolben wurde der Reihe nach mit trockenem Acetonitril (320 ml, K. F. < 100 ug/ml), Isopropyltrifluoracetat (30,1 g, 0,193 mol) und DBU (36,70 g, 0,24 mol) beschickt. Die Lösung wurde bei -20ºC 15 Minuten lang gerührt und mit dem Ester von Schritt A5 (55,0 g, 0,161 mol) versetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt und der Reaktionsfortschritt durch HPLC überwacht.
  • Die Reaktion wird als beendet betrachtet, wenn die Zwischenprodukt- Peaks < 0,2 Flächen-% betragen, vgl. mit dem Produkt.
  • Nach dem Ende der Reaktion wurde die Lösung auf ~40ºC abgekühlt und filtriert (1-u-Inline-Kapsel). Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck bei 40-50ºC eingeengt, bis 0,20 l Destillat gesammelt waren. Wasser (350 nil) wurde langsam bei ~45ºC zugegeben. Nachdem 130 ml Wasser zugegeben worden waren, wurde die Lösung trüb (40-45ºC), und ~0,02 g kristalline Titelverbindung wurden als Impfmittel zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gealtert und das restliche Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei ~20ºC gealtert, dann filtriert. Der Kuchen wurde mit 2 · 65 ml 1 : 4 MeCN/Wasser und 3 · 65 ml Wasser gewaschen. Das Titelprodukt wurde luftgetrocknet und im Vakuum getrocknet (35ºC, 200 mbar).
  • Ausbeute -48,0 g, 92%.
    • BEISPIEL 110 3-(3-Trifluormethyl)phenoxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5,5-dimethyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Trifluormethylphenol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,79 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,41 (3H, m), 7,55 (1H, m), 7,95 (2H, dd, J = 2, 6,6 Hz), 8,03 (28, dd, J = 2, 6,7 Hz).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;F&sub3;O&sub5;S: C, 56,34; H; 4,02; Gefunden: C, 56,21; H, 4,01.
    • BEISPIEL 111 5,5-Dimethyl-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(piperidin-1-carbonyl)-5-H- furan-2-on Schritt 1 5,5-Dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran-3-carbonsäureethylester
  • Eine Mischung aus 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- propan-1-on (2,87 g, 11,8 mmol), Ethylhydrogenmalonat (2,02 g, 15,3 mmol), CMC (6,51 g, 15,4 mmol) und DMAP (0,35 g, 2,8 mmol) wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die Mischung wurde 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit DBU (4 ml, 27 mmol) versetzt, 1 Stunde lang gerührt, dann zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 1M HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (90% Ether/Hex.) ergab 2,50 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 8,09 (2H, m),7,68 (2H, m), 4,05 (2H, q), 3,16 (3H, s), 1,58 (6H, s), 0,96 (3H, t).
    • Schritt 2 5,5-Dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(piperidin-1- carbonyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer Raumtemperatur-Lösung von Piperidin (284 mg, 3,33 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;·(15 ml) wurde Trimethylaluminium (2M in Hexan, 1,7 ml, 3,4 mmol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das Produkt von Schritt 1 (310 mg, 0,92 mmöl) in einer Portion zugegeben und die Mischung 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt und in 1M HCl gegossen (Gasentwicklung). Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und eingedampft. Die Reinigung durch Flashchromatographie (80% EtOAc/Hex.) ergab 175 mg der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 8,08 (2H, m), 7,80 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,17 (3H, s), 1,65 (6H, s), 1,55 (2H, m), 1,40 (4H, m).
    • BEISPIEL 112 5,5-Dimethyl-3-(2-butoxy)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1 5,5-Dimethyl-3-(2-butoxy)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Suspension des Alkohols von Beispiel 109, Schritt 1, (300 mg, 1,06 mmol) in Benzol (20,0 ml) wurden 2-Iodbutan (300 ul) und Ag&sub2;CO&sub3; (400 mg, 3,27 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 4 Stunden bei 45C wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und mit CHZCl&sub2; gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie (35% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 150 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,09 (3H, t), 1,20 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 5,00 (1H, m), 8,00 (9H, s).
    • BEISPIEL 113 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(3-pentoxy)-5H-furan-2-on Schritt 1 Pentyl-3-oxyessigsäure
  • Zu einer Lösung von 3-Pentanol (17,6 g, 200 mmol) in Benzol (200 ml) wurde NäH (6,0 g, 400 mmol) zugegeben. Nach 1 Stunde bei RT wurde Chloressigsäuresäue-Natriumsalz (25,6 g, 200 mmol) zu der obigen Mischung hinzugegeben. Nach einem Zeitraum von 2 Stunden am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung in 820 gegossen und mit 1-101 angesäuert. Die Mischung wurde mit 082012 extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, über Kieselsäure (30% EtOAc in Hexan) filtriert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde die Titelverbindung durch Destillation gereinigt (5,0 g)
    • Schritt 2 Pentyl-3-oxyessiasäure-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)- propan-1-onylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung einer ähnlichen Vorschrift, wie sie für Beispiel 1, Schritt 3, beschrieben ist, hergestellt.
    • Schritt 3 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(3-pentyloxy)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Lösung des Esters von Schritt 2 (500 mg, 1,35 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde NaH (50 mg, 1,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde leicht erwärmt, um eine orange Mischung zu ergeben. Nach dem Standard-Extraktions-Aufarbeitungsverfahren (EtOAc) wurde die rohe Mischung durch Flashchromatographie (35% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 115 mg der Titelverbindung durch Filtration in Et&sub2;O/Hexan zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,85 (6H, t), 1,60 (4H, m), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,9.0 (1H, Quintett), 8,05 (4H, s).
    • BEISPIEL 115 2-(5-Chlor-2-pyridinoxy)-3-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopent-2-enon
  • Durch Verwendung einer Vorschrift, ähnlich der für Beispiel 29 beschriebenen, jedoch unter Verwendung von 1-(5-Chlorpyridyl-2-oxy)but-3- en-2-on, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 2,50 (2H, t), 2,80 (3H, s), 3,10 (2H, t), 7,10 (1H, d), 7,30 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,85 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
    • BEISPIEL 116 3-(4-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-4-methylpyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,76 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,90 (1H, s), 5 6,98 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,98 (1H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 117 (5R)-3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on Schritt 1: 2-(S)-t-Butyl-S-(R)-ethyl-4-hydroxy-5-methyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-1,3-dioxolan-4-on
  • Zu einer Lösung von 4-Bromthioanisol (27,3 g, 134 mmol) in 300 ml wasserfreiem THF bei -72ºC wurde 2,5M n-BuLi in Hexanen (54 ml, 135 mmol) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unterhalb -55ºC gehalten wurde, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei -72ºC gerührt. Eine Lösung von 2-(S)-t-Butyl-5-(R)-ethyl-5-methyl-1,3- dioxolan-4-on (16,8 g, 90 mmol, Tetrahedron, 1984, 40, 1313) in 50 ml THF wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung bei -72ºC 15 Minuten lang gerühtt. Anschließend wurde Essigsäure (13 ml) langsam zugegeben und die Mischung weitere 10 Minuten lang bei -72ºC gerührt. Die Reaktion wurde mit 25%igem wäßrigem NH&sub4;OAc bei -72ºC gequencht, und man ließ sie auf RT erwärmen. Das Titelprodukt wurde in i-PrOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit EtOAc/Hexan 2,5 und 5% gereinigt, um 22,4 g (80%) eines weißen Feststoffs zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Mischung aus 2 Diastereomeren 1,8 : 1) d 0,58, 1,52, 1,68 und 2,05 (2H, 4 m), 0,70 und 1,36 (3H, 25), 0,73 und 0,98 (3H, 2t), 1,00 (9H, 25), 2,47 (3H, 25), 2,47 und 2,57 (1H, 25, ML 4,80 und 5,00 (1H, 25), 7,20 (2H, 2d), 7,45 (2H, 2d).
    • Schritt 2: 2-(R)-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)-1-butanon
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt 1 (32,0 g, 103 mmol), p- Toluolsulfonsäure (900 mg) und 35 ml Wasser wurde eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Die Titelverbindung wurde in 200 ml EtOAc extrahiert und die Lösung als solche im nächsten Schritt verwendet.
    • Schritt 3: 2-(R)-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-1- butanon-1-on
  • Zu dem Produkt von Schritt 2 in 200 ml EtOAc in einem Eisbad (um die Temperatur der Reaktion unterhalb 25ºC zu halten) wurden 100 ml t-BuOH, 2,3 g Aliquat 336® und eine Lösung von 73,1 g Oxone® (238 mmol KHSO&sub5;) in 450 ml Wasser zugegeben und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde sie mit 10N NaOH neutralisiert. Das Titelprodukt wurde in i-PrOAc extrahiert, über Na&sub2;SO, getrocknet und durch Flashchromatographie auf Silica mit EtOAc/Toluol 20 und 40% gereinigt, um 23,8 g eines farblosen Öls zu ergeben. NMR-Versuche mit dem chiralen Shift-Reagenz Eu(hfc)3 zeigten einen Enantiomerenüberschuß von mehr als 94%. [&alpha;]D²&sup5; = -11,2º (c = 0,8, CHCl&sub3;).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 0,87 (3H, t), 1,57 (3H, s), 1,93 (2H, m), 3,07 (3H, s), 3,53 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,13 (2H, d).
    • Schritt 4: (5R)-3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3,4-Difluorphenoxyessigsäure und (2R)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on hergestellt. [&alpha;]D = +9,4º (c 0,9, Aceton).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,95 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,18 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,95 (2H, d), 8,06 (2H, d).
    • BEISPIEL 118 (5R)-3-(4-Chlorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und (2R)-2-Hydroxy- 2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,11 (25, d), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,03 (2H, d).
    • BEISPIEL 119 3-(2-Methyl-3-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Hydroxy-2-methylpyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,77 (6H, s), 2,48 (3H, s), 3,14 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,93 (2H, d), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m).
    • BEISPIEL 120 3-(4-Methyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on (1,5 g, 5,3 mmol, Beispiel 109, Schritt 1), 2-Chlor- 4-methyl-5-nitropyridin (1,0 g, 5,8 mmol) und gepulvertem KOH (300 mg, 5,4 mmol) in DMF (20 ml) wurde 12 Stunden lang auf 100ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit H&sub2;O verdünnt, mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit EtOH geschwenkt, um die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (1,7 g, 77%)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,80 (6H, s), 2,68 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,85 (1H, s).
    • BEISPIEL 121 3-(5-Chlor-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on Schritt 1: 3-(5-Amino-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Eine Mischung aus 3-(4-Methyl-5-nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4- (4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on (1,4 g, 3,3 mmol), Eisenpulver (1,5 g, 27 inmol) und NH&sub4;Cl (150 mg) in 67%igem wäßrigem EtOH (45 ml) wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die heiße Mischung wurde durch Celite filtriert. Das flüchtige Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, filtriert und unter Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver zu ergeben (1,2 g, 94%).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,72 (6H, s), 2,20 (3H, s), 3,15 (3H, s), 4,42 (2H, br. 15 s), 6,75 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • Schritt 2: 3-(5-Chlor-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Zu einer Suspension von 3-(5-Amino-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5- dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on (600 mg, 1,6 mmol) in 6M wäßriger Hei (3 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 4M wäßrigem NaNO&sub2; (450 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde klar, und anschließend bildete sich ein Niederschlag. Nach 30minütigem Rühren wurde die Diazotisierungsmischung zu einer Lösung von CuCl (300 mg, 3,0 mmol) in konzentrierter HCi (2 ml) bei 0ºC zugegeben, dann 10 Minuten lang auf 70- 80ºC erwärmt, auf RT abgekühlt und mit H&sub2;O verdünnt und unter Vakuum getrocknet. Die Umkristallisation aus EtOH-Aceton ergab die Titelverbindung als einen hellgelben Feststoff (360 mg, 57%).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,76 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,10 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, s).
    • BEISPIEL 122 3-(5-Fluor-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-an
  • Zu einer Suspension von 3-(5-Amino-4-methyl-2-pyridyloxy)-5,5- dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on (650 mg, 1,68 mmol, Beispiel 121, Schritt 1) in 6M wäßriger Hei (4 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 4M wäßrigem NaNO&sub2; (450 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 0C wurde 60%iges wäßriges HPF&sub6; (2 ml) zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit H&sub2;O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 850 mg Diazoniumsalz zu ergeben.
  • Das Diazoniumsalz wurde anschließend mit einer Propanfackel erwärmt, bis die Verbindung sich zu zersetzen begann. Der dunkelbraune Rückstand wurde in Aceton gelöst und über Kieselgel mit Hexanen : EtOAc (2 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelerbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben (100 mg, 17%)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,72 (6H, s), 2,34 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,02 (1H, m), 7,90 (2H, d), 7,94 (1H, s), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 123 3-(3-Chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan- 2-an Schritt 1: 3-(3-Nitro-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Eine Mischung aus 3-Hydroxy-5,5-dimethyl-9-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on (1,5 g, 5,3 mmol), 2-Chlor-3-nitropyridin (1,0 g, 6,3 mmol) und gepulvertem KOH (320 mg, 5,7 mmol) in DMF (20 ml) wurde 12 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit H&sub2;O verdünnt, mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc-Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit Hexanen : EtOAc (1 : 1) ergab einen festen Rückstand. Der Rückstand wurde mit EtOH geschwenkt, um 1,6 g (73%) der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,82 (6H, s), 3,18 (3H, s), 7,50 (1H, m), 8,00 (4H, m), 8,50 (1H, m), 8,60 (1H, d).
    • Schritt 2: 3-(3-Amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-2-on
  • Eine Mischung aus 3-{4-Methyl-4-nitro-2-pyridyloxy)-5, 5-dimethyl-4- (4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on (1,5 g, 3,7 mmol), Eisenpulver (1,5 g, 27 mmol) und NH&sub4;Cl (150 mg) in 67% wäßrigem EtOH (45 ml) wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die heiße Mischung wurde durch Celite filtriert. Das flüchtige Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in 5 Wasser suspendiert, filtriert und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein braunes Pulver zu ergeben (1,4 g, quantitativ).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,76 (6H, s), 3,18 (3H, s), 4,88 (2H, br. s), 6,86 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,98 (4H, m).
    • Schritt 3: 3-(3-Chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Zu einer Suspension von 3-(3-Amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4- methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on (700 mg, 1,7 mmol) in 6M wäßriger HCl (3 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von 4M wäßrigem NaNO&sub2; (500 ml, 2,0 mmol) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren wurde die Diazotisierungsmischung zu einer Lösung von CuCl (400 mg, 4,0 mmol) in konzentrierter HCl (2 ml) bei 0ºC zugegeben, dann 10 Minuten lang auf 70-80ºC erwärmt, auf RT abgekühlt, mit 820 verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit Hexanen : EtOAc (1 : 1) ergaben einen festen Rückstand (100 mg). Die Umkristallisation aus EtOH ergab die reine Titelverbindung (90 mg, 13%)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,80 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,94 (2H, d), 7,98 (1H, m), 8,05 (2H, d), 8,10 (1H, m).
    • BEISPIEL 124 3-(4-Fluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-propyl-5H-furan- 2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die. Titelverbindung aus 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)- phenyl-1-pentanon und 4-Fluorphenol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,94 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,78 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,14 (3H, s), 7,08 (4H, m), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 125 3-(Diethylamino)-5,5-dimethyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1: 2-(Diethylamino)essigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)propan-1-on-2-ylester
  • Zu einer Raumtemperaturlösung von 2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester (2,00 g, 6,27 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde Diethylamin (1,62 ml, 15,7 mmol) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden lang auf 60ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (80% EtOAc/Hex.) ergab 1,70 g der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,85 (6H, t), 1,70 (6H, s), 2,37 (4H, q), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, s), 8,00-8,07 (2H, m), 8,15-8,22 (2H, m).
    • Schritt 2: 3-(Diethylamino)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 5H-furan-2-on
  • Natriumhydrid, 60%ige Dispersion, (0,478 g, 11,96 mmol) wurde in Hexan gewaschen und in DMF (5 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wurde eine 0ºC-Lösung von 2-(Diethylamino)essigsäure-2-methyl-1-(9-(methyl- sulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester (1,70 g, 4,78 mmol) in DMF (20 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 15 Minuten lang auf RT erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gequencht. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Schwenken in Ether/Hexanen gereinigt, um nach der Filtration 500 mg kristallinen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,95 (6H, t), 1,45 (6H, s), 3,07 (4H, q), 3,17 (3H, s), 7,65-7,70 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m)
    • BEISPIEL 127 5,5-Dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)- 5H-furan-2-on
  • Zu einer RT-Lösung von 2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-onester (954 mg, 3 mmol, Beispiel 25) in Acetonitril (15 ml) wurde 3,5-Dichlor-2-pyridon (656 mg, 4,0 mmol) zugegeben, gefolgt von DBU (2,28 g, 15 mmol), und die Mischung wurde langsam bis zum leichten Rückfluß 2 Stunden lang erwärmt. Die Mischung wurde auf 25ºC abgekühlt, die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1/1, EtOAc/Hexan, dann 100% EtOAc) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;C&sub1;&sub2;NO&sub5;S: C, 50,48; H, 3,53; N, 3,27.
  • Gefunden: C, 50,53; H, 3,49; N, 3,21.
    • BEISPIEL 128 (5R)-3-(4-Bromphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Bromphenoxyessigsäure und (2R)-2-Hydroxy- 2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 3,15 (3H, s), 7,05 (2H, d), 7,50 (2H, d), 7,94 (2H, d), 8,05 (2H, d).
    • BEISPIEL 129 (5R)-3-(4-Methoxyphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus (2R)-2-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenylbutan-1-on (hergestellt ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 5, Schritt 1) und 4-Methoxyphenol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,92 (3H, t), 1,75 (3H, s), 2,08 (2H, q), 3,14 (3H, s), 3,74 (3H, s), 6,83 (2H, d), 6,97 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,99 (2H, d).
    • BEISPIEL 130 (5R)-3-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5- (2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on Schritt 1: 2-(S)-t-Butyl-5-(R)-methyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-1,3- dioxolan-4-on
  • Zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 13 ml Diisopropylamin und 54 ml 1,6M n-BuLi in Hexanen in 200 ml wasserfreiem THF bei 0ºC) bei -72ºC wurde langsam 2-(S)-t-Butyl-5-(S)-methyl-1,3- dioxolan-4-on (12,95 g, 81,9 mmol, Tetrahedron, 1984, 40, mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur unterhalb -60ºC gehalten wurde, und die Mischung wurde eine Stunde lang bei -72ºC gealtert. 1,1,1-Trifluor-2-iodethan (25 g, 119 mmol) wurde rasch zugegeben, die Reaktionstemperatur wurde auf -45C erhöht und die Mischung 45 Minuten lang bei -72ºC gealtert, und anschließend ließ man sie innerhalb von 20 Minuten auf -20ºC erwärmen. Anschließend wurde gesättigtes wäßriges NH&sub4;Cl zugegeben und das Produkt in i-PrOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, um 7,51 g eines braunen Öls zu ergeben. Sdp. 90ºC/20 mm Hg.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, Mischung aus Diastereoisomeren 3,2 : 1) d 0,97 (9H, 2s), 1,50 und 1,54 (3H, 2s), 2,59 (2H, m), 5,22 (1H, 2d).
    • Schritt 2: 2-(R)-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4,4,4- trifluor-1-butanon
  • Durch Anwendung der Verfahren von Beispiel 117, Schritte 1, 2 und 3, wurde das Produkt von Schritt 1 in die Titelverbindung umgewandelt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 1,68 (3H, s), 2,72 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,08 (3H, s), 3,35 (1H, br. s, OH), 8,03 (2H, d), 8,14 (1H, d).
    • Schritt 3: (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenyl- 4,4,4-trifluorbutan-1-on
  • Eine Mischung aus (2R)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)- phenyl-4,4,4-trifluor-1-butanon (5,2 g, 16,8 mmol), Chloressigsäure (2,0 g, 21 mmol), CMC (9, 5 g, 22 mmol) und DMAP (100 mg) in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt. Die DC zeigte, daß die Veresterung beendet war. Die Mischung wurde mit 820 (2mal) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Chromatographie über Kieselgel und mit Hexanen : EtOAc (1 : 1) als Elutionsmittel ergab 6,0 g (92%) der Titelverbindung als ein Öl.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) b 1,98 (3H, s), 3,18 (3H, s), 3,28 (2H, m), 4,35 (2H, m), 8, 08 (2H, d), 8, 28 (2H, d).
    • Schritt 4: (5R)-3-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-on und 5-Chlor-2-pyridinol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,94 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,20 (1H, d), 7,95 (1H, m), 7,98 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,16 (1H, m).
    • BEISPIEL 133 3-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-propyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenyl-1-pentanon (hergestellt auf dieselbe Weise wie die für die Verbindung in Beispiel 1, Schritte 1, 2 und 3) und 5-Ghlor-2-pyridinol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, t), 1,92 (2H, m), 1,76 (3H, s), 2,05 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,16 (1H, d), 7,90 (3H, m), 8,02 (2H, d), 8,16 (1H, m).
    • BEISPIEL 134 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan- 2-on Schritt 1: (1-Cyclopropylethoxy)essigsäure
  • Zu einer Suspension von NaH (80%ig in Ol) (15,7 g, 523 mmol) in THF (180 ml) bei 0ºC wurden Bromessigsäure (28,0 g, 203 mmol) und a-Methylcyclopropanmethanol (10,0 g, 116 mmol) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde dann bei 700 gerührt. Nach einem Zeitraum von 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf kaltes H&sub2;O gegossen und die H&sub2;O-Phase einmal mit Et&sub2;O extrahiert. Die Wasserphase wurde mit HCi angesäuert und zweimal mit Et&sub2;O extrahiert. Der Ether wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Öl wurde anschließend durch Flashchromatographie (40% EtOAc in Hexan auf 40% EtOAc in Hexan + AcOH) gereinigt, um 5,0 g der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 2: 2-(1-Cyclopropylethoxy)essigsäure-2-methyl-1-(4-methyl- sulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester
  • Eine Mischung aus (l-Cyclopropylethoxy)essigsäure (1,0 g, 6,90 mmol; Beispiel 134, Schritt 1), 2-Hydroxy-2-methyl-1-(9-(methylsulfonyl)phenyl)- propan-1-on (1,37 g, 5,76 mmol; Beispiel 1, Schritt 3), CMC (8,90 g, 20,8 mmol) und DMAP (100 mg, 0,820 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde 18 Stunden lang bei RT stehengelassen. Die resultierende Mischung wurde zwischen NH&sub4;OAc (20%) und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierende Mischung wurde durch Flashchromatographie (35% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 590 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 3: 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer Lösung von 2-(1-Cyclopropylethoxy)essigsäure-2-methyl-1-(4- (methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on-2-ylester (590 mg, 1,60 mmol; Beispiel 134, Schritt 2) in CH&sub3;CN (20 ml) wurden Isopropyltrifluoracetat (294 ml, 2,07 mmol) und DBU (782 mg, 5,14 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 18 Stunden bei 70ºC wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flashchromatographie (30% EtOAc in Toluol) gereinigt, um 270 mg der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,20 bis 0,50 (5H, ml, 0,90 (1H, m), 1,35 (3H, d), 1,65 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,35 (1H, Quintett), 8,10 (4H, m).
    • BEISPIEL 136 5-Methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-{propoxy)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 109 beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenyl)- 4-trifluorbutan-1-on die Titelverbindung erhalten.
    • Schritt 2: 3-Hydroxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-5-(2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,30 (6H, 2d), 1,80 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15 bis 3,40 (2H, m), 5,30 (1H, Quintett), 8,10 (4H, m).
    • BEISPIEL 140 5(R)-5-Ethyl-5-methyl-(4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(2-propoxy)-5H- furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 109, Schritt 2, unter Verwendung von (5R)-5-Ethyl-3-hydroxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on, welches aus der Verbindung von Beispiel 117, Schritt 3, durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 109, Schritt 1, hergestellt wurde, hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,80 (6H, 2d), 1,60 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,15 (3H, s), 5,20 (1H, Quintett), 8,00 (4H, s).
    • BEISPIEL 141 5,5-Dimethyl-3-(2,2-dimethylpropyloxy)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Mischung aus 5,5-Dimethyl-3-hydroxy-4-(4- (methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on (500 mg, 1,77 mmol, Beispiel 109, Schritt 1) in DMF (6 ml) wurden NaH (65 mg, 1,2 Äquiv.) und Neopentyliodid (585 ul) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 18 Stunden bei 70ºC wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc verdünnt. Die Mischung wurde mit H&sub2;O gewaschen und die organische Phase abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende Öl wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (124 mg) nach dem Ausfällen mit Et&sub2;O als einen weißen Feststoff zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,95 (9H, s), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 4,00 (2H, s), 8,00 (4H, m).
    • BEISPIEL 143 5(R)-3-(1-Cyclopropylethoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on Schritt 1: (1-Cyclopropylethoxy)essigsäure-2(R)-methyl-1-(4-(methyl- sulfonyl)phenyl)butan-1-on-2-ylester
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 134, Schritt 2, beschrieben unter Verwendung von (1-Cyclopropylethoxy)essigsäure und 2(R)-2- Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)butan-1-on von Beispiel 117, Schritt 3, hergestellt.
    • Schritt 2: 5(R)-3-(1-Cyclopropylethoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 134, Schritt 3, beschrieben hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,1-0,4 (4H, m), 0,75 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,40 (3H, dd), 1,70 (3H, s), 2,05 (28, m), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 8,05 (m, 4H).
    • BEISPIEL 144 5(S)-5-Ethyl-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-3-(2-propoxy)-5H-furan- 2-an Schritt 1: (t)-2-Methyl-1-(4-methylsulfonylnhenyl)prop-2-en-1-ol
  • Zu einer Lösung von 4-Bromthioanisol (51 g) in THF (600 ml), die auf -72ºC abgekühlt worden waren, wurde tropfenweise eine Lösung von n-BuLi (120 nil, 2,4M in Hexan) innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -78ºC gerührt und anschließend innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten mit einer Lösung von Methacrolein (20,3 g) in THF (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten auf -20ºC erwärmt und anschließend mit gesättigtem NH&sub4;Cl (200 ml) und H&sub2;O (200 ml) gequencht. Das Produkt wurde mit 500 ml 1 : 1 Hexan/EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Der Extrakt wurde filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (55 g) zu ergeben.
    • Schritt 2: (t)-2-Methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol
  • Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung des Produkts von Schritt 1 (55 g, roh) in MeOH (1 l) wurde eine Lösung von Oxone® (190 g in 700 ml H&sub2;O) innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben, Die Mischung wurde bei 5ºC weitere 3 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um MeOH zu entfernen, und die verbleibende wäßrige Mischung wurde mit 1 l 2 : 1 EtOAc/Hexan extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 3 : 2 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (22 g) als ein farbloses Öl zu ergeben.
    • Schritt 3: (S)-2-Methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1-ol
  • Zu einer auf -25ºC gekühlten Lösung von trockenen 4A-Molekularsieben (20 g) und Ti(O&sub2;Pr)&sub4; (24,8 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) wurde tropfenweise (+ )-Diisopropyltartrat (22,4 ml) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei -25ºC wurde eine Lösung von (±) -2-Methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)prop-2-en-1- ol (21 g) in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung von t-Butylhydroperoxid (20 ml, 5M in Decan). Die Reaktionsmischung wurde 5 Stunden lang bei -25t gerührt und anschließend mit 500 ml 10%iger wäßriger Weinsäurelösung gequencht. Nach 1stündigem Rühren wurde die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie zuerst mit 3 : 1 Hexan/EtOAc, gefolgt von 1 : 2 Hexan/EtOAc, als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (9 g) zu ergeben.
    • Schritt 4: (R)-(2-Methyloxiran-2-yl)-(4-methansulfonylphenyl)methanol
  • Durch Nacharbeiten des in Schritt 3 beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von 15 g 4A-Molekularsieben, 500 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 12,4 ml Ti(OiPr)&sub4;, 11,2 ml (-)-Diisopropyltartrat, 20 ml 5M tBuOOH in Decan und 9,8 g des Produkts von Schritt 3 die Titelverbindung (7,6 g, weißer Feststoff) erhalten.
    • Schritt 5: (R)-[(1-Ethoxyethoxy)-(4-methansulfonylphenyl)methyl]-2- methyloxiran
  • Zu einer auf 0ºC gekühlten Lösung des Produkts von Schritt 4 (7,2 g) und Ethylvinylether (50 ml) in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 50 mg Camphersulfonsäure hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 20 Minuten lang gerührt und anschließend mit 1 ml Et&sub3;N behandelt, eingeengt, um die rohe Titelverbindung (9 g) zu ergeben.
    • Schritt 6: (R,S)-1-(1-Ethoxyethoxy)-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-2-ol
  • Zu einer auf -90ºC abgekühlten Suspension von CuI (20 g) in EtO (450 ml)wurde tropfenweise eine Lösung von MeLi (150 ml, 1,4M in Et&sub2;O zugegeben). Nach 20minütigem Rühren bei -40ºC wurde eine Lösung des Rohprodukts von Schritt 7 (9 g) in 50 ml Et&sub2;O zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei -400 gerührt und anschließend mit 20 ml MeOH und 300 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung gequencht. Luft wurde 1 Stunde lang unter Rühren bei RT in die Mischung geleitet. Die resultierende Mischung wurde dann mit 400 ml Et&sub2;O extrahiert und der Et&sub2;O-Extrakt über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, um die rohe Titelverbindung (10 g) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 7: (R,S)-2-Methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1,2-diol
  • Eine Lösung des Rohprodukts aus Schritt 8 (10 g) in 200 ml THF, 50 ml AcOH und 50 ml H&sub2;O wurde 15 Stunden lang auf 50ºC erwärmt. Anschließend wurde die Mischung eingeengt, um die rohe Titelverbindung (7 g) zu ergeben, die ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 8: (S)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonylphenyl)butan-1-on
  • Zu einer auf 10ºC gekühlten Lösung des Rohprodukts von Schritt 7 (7 g) und (Bu&sub3;Sn)&sub2;O (30 ml) in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde eine Lösung von Br&sub2; (9,3 g in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2;) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei RT wurde die Mischung mit einer Lösung von KF (500 ml, 3 N) und 500 ml Et&sub2;O verdünnt. Der erzeugte Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat abgetrennt. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie mit 1 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um 5 g der Titelverbindung als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 8,31 (2H, d), 8,00 (2H, d), 4,67 (1H, s), 3,18 (3H, s), 2,00 (1H, m), 1,30 (1H, m), 1,50 (3H, s), 0,90 (3H, t).
    • Schritt 9: 5(S)-5-Ethyl-S-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-(2- propoxy)-5H-furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 1, Schritt 4, unter Verwendung von 2-Propoxyessigsäure und 2(S)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4- (methylsulfonyl)phenyl)butan-1-on hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,80 (3H, t), 1,30 (6H, t), 1,70 (3H, s), 2,10 (2H, m), 3,20 (3H, s), 5,25 (1H, m), 8,05 (9H, m).
    • BEISPIEL 146 UND 147 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5, 5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on (146) und 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on (147)
  • Das Racemat von Beispiel 134 wurde auf einer HPLC-CHIRALPAK- AD(Daicel)-Säule mit 10% Isopropanol in Hexan aufgetrennt.
    • BEISPIEL 148 3-(Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-{4-(methylsulfonyl)phenyl-5H-furan- 2-on Schritt 1: 3-(Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 141 unter Verwendung von 5,5-Dimethyl-3-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,30 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,15 (1H, m), 1,60 (6H, s), 3,20 (3H, s), 4,20 (2H, d), 8,00 (4H, s).
    • BEISPIEL 149 5,5-Dimethyl-3-(isobutoxy)-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 141 beschrieben unter Verwendung von 5,5-Dimethyl-3-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on und 1-Brom-2-methylpropan hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,90 (6H, d), 1,65 (6H, d), 1,95 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,10 (2H, d), 8,00 (4H, m).
    • BEISPIEL 150 3-(4-Bromphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Bromphenoxyessigsäure hergestellt.
  • Schmp.: 150-152ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,77 (6H, s), 3,15 (3H, s), 7,07 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 53 3-(6-Amino-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-6-aminopyridin hergestellt.
  • Schmp.: 165-166ºC. ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,74 (6H, s), 3,14 (3H, s), 5,52 (2H, s, br.), 6,17 (1H, d), 6,24 (1H, d), 7,41 (1H, t), 7,90 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 31 3-(2-Chinolinoxy)-5,5-dimethyl-9-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxychinolin hergestellt. Schmp.: 141- 142ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,83 (6H, s), 3,11 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,52 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,93-8,02 (5H, m), 8,39 (1H, s).
    • BEISPIEL 50 3-(2-Chlor-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 2-Chlor-5-hydroxypyridin hergestellt. Schmp.: 196-197ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,78 (6H, s), 3,16 (3H, s), 7,33 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,14 (TH, m).
    • BEISPIEL 159 3-(6-Benzothiazolyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 6-Hydroxybenzothiazol hergestellt. Schmp.: 212ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,79 (6H, s), 3,10 (3H, s), 7,34 (1H, s), 7,86 (1H, d), 7,93-8,00 (5H, m), 9,15 (1H, s).
    • BEISPIEL 160 3-(6-Chlor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 6-Chlor-2-hydroxypyridin hergestellt.
  • Schmp.: 119-121ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,78 (6H, sl, 3,15 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,89-8,06 (5H, m).
    • BEISPIEL 161 3-(4-Chinazolyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2- on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Hydroxychinazolin hergestellt. Schmp.:
  • 174-177ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,76 (6H, s), 3,12 (3H, s), 7,58 (1H, t), 7,67 (1H, d), 7,76 (2H, d), 7,85 (1H, t), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s).
    • BEISPIEL 162 (5R)-3-(5-Fluor-2-pyridyloxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenylbutan-1-on (hergestellt ähnlich wie die Verbindung von Beispiel 5, Schritt 1, jedoch unter Verwendung der 2(R)-Verbindung von Beispiel 117, Schritt 3) und 5-Fluor-2-hydroxypyridin hergestellt. Schmp.: (CI, CH&sub4;) m/z 392 (M + H)&spplus;.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,12 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,91 (2H, d), 8,02-8,07 (3H, m).
    • BEISPIEL 163 (5R)-3-(4-(Fluorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von (2R)-2-Hydroxy- 2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on (Beispiel 117, Schritt 3) und 4-Fluorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.: 96,8-97,4ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,92 (3H, t), 1,77 (3H, s), 2,11 (2H, q), 3,14 (3H, s), 7,08-7,11 (4H, m), 7,9 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 164 (5R)-3-(5-Fluor-2-pyridyloxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5- (2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-on (Beispiel 130, Schritt 3) und 5-Fluor-2-hydroxypyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,24 (2H, q), 7,20 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,98-8,07 (5H, m).
    • BEISPIEL 165 3-(1-Isochinolinyloxy)-5,5-dimethyl-4-(methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 1-Hydroxyisochinolin hergestellt.
  • Schmp.: 193,5-194,5.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 3,12 (3H, s), 6,57 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,50-7,76 (5H, m), 8,02 (2H, d), 8,24 (1H, d).
    • BEISPIEL 166 (SR)-3-(4-Fluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 2(R)-Hydroxy-2- methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4,4,4-trifluor-1-butanon (Beispiel 130, Schritt 2) und 4-Fluorphenoxyessigsäure hergestellt. Schmp.: 104,7- 107,0ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,27 (2H, m), 7,07-7,13 (4H, m), 7,98-8,04 (4H, m). Schmp.: (CI, CH&sub4;) m/z 463 (M + H)&spplus;.
    • BEISPIEL 167 3-(3-Fluor-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan- 2-an
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 3-Fluor-2-hydroxypyridin hergestellt. Schmp.: 156-157ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,78 (6H, s), 3,14 (3H, s), 7,23 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,91 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (2H, d).
    • BEISPIEL 168 (5R)-3-(3,9-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5- (2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1-(4- methylsulfonyl)phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-on (Beispiel 130, Schritt 3) und 3,4-Difluorphenol hergestellt.
    • BEISPIEL 169 (5R)-3-(5-Chlor-2-pyridyloxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on
  • Zu einer Lösung von 2-(R)-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-1-butanon (800 mg, 30 mmol), Beispiel 117, Schritt 3, in 24 ml Acetonitril wurden Chloressigsäure (383 mg), CMC (1,7 g) und DMAP (20 mg) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei RT 4 Stunden lang gerührt.
  • Dann wurden 5-Chlor-2-hydroxypyridin (602 mg) und DBU (1,85 ml) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang gerührt. Wasser wurde anschließend zu der Mischung hinzugegeben, welche mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, dann mit 1 N HCl, Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft wurde. Die Reinigung durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 40% EtOAc/Hexan ergab die Titelverbindung.
  • Schmp.: 191ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3; &delta; 0,95 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,11 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,18 (1H, d), 7,89-7,93 (3H, m), 8,03 (2H, d), 8,16 (1H, d).
    • BEISPIEL 170 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-5-trifluormethyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on Schritt 1: 2-Trifluormethyl-2-trimethylsilyloxypropionitril
  • Eine Mischung aus 1,1,1-Trifluoraceton (8,9 ml, 0,1 mmol), Trimethylsilylcyanid (13,3 ml, 0,1 mmol) und Zinkiodid (5 mg) wurde 18 Stunden lang gerührt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 2: 2-Hydroxy-1-(4-methylthio)phenyl-2-trifluormethylpropanon
  • Zu einer Lösung von 4-Bromthioanisol (19 g, 94 mmol) in THF (200 ml) bei -78ºC wurde 1,33M n-Buthyllithium (71 ml, 94 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -78ºC gerührt, dann wurden 10 g (47 mmol) der Verbindung von Schritt 1 zugegeben, und man ließ die. Mischung sich auf RT erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit 25% NH&sub4;OAc gequencht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um 9,7 g der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt: 2-Hydroxy-1-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-trifluormethylpropanon
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 117, Schritt 3, beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde die Titelverbindung erhalten.
    • Schritt 4: 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-5-trifluormethyl-4-(4- methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des in Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der in dem vorhergehenden Schritt verwendeten Verbindung wurde die Titelverbindung erhalten. Schmp.: 154,1ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 2,06 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,26 (1H, dd), 7,77 (2H, d), 8,02 (2H, d).
    • BEISPIEL 171 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-5-propyl-5H- furan-2-on Schritt 1: 2-Methyl-1-(4-methylthiophenyl)pentan-1-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Methylvalerylchlorid und Thioanisol hergestellt.
    • Schritt 2: 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylthiophenyl pentan-1-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus dem in Schritt 1 erhaltenen Produkt erhalten.
    • Schritt 3: (3,4-Difluorphenoxy)essigsäure-1-methyl-1-(4-methylthiobenzoylbutyl)ester
  • Eine Lösung von 3,4-Difluorphenoxyessigsäure (0,38 g), dem Produkt von Schritt 2 (0,24 g), CMC (1,0 g) und DMAP (100 mg) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde bei RT 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (20 ml) behandelt und mit 1 : 1 EtO- Ac/Hexan (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 4: (3,4-Difluorphenoxy)essigsäure-1-methyl-1-(9-methylsulfonylbenzoylbutylester
  • Eine Lösung des Rohprodukts von Schritt 3 in 50 ml 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (Vol./Vol.) wurde mit MMPP (1,0 g) behandelt. Die Mischung wurde bei RT 30 Minuten lang gerührt und anschließend mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert und die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 5: 3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)- phenyl)-5-propyl-5H-furan-2-on
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt 4, CF&sub3;CO&sub2;iPr (0,5 ml) und DBU (0,2 ml) in CH&sub3;CN (30 ml) wurde 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Mischung auf RT abgekühlt, mit AcOH (1 ml) behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 : 1 EtOAc/Hexan (20 ml) gereinigt und durch ein Kieselgelkissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand bei 5ºC 15 Stunden lang mit 5 : 1 Hexan/EtOAc (10 ml) gerührt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration als ein weißer Feststoff (380 mg) isoliert.
  • ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 8,04 (2H, d), 7,93 (2H, d), 7,28 (1H, m), 7,12 (1H, m), 6,92 (1H, m), 3,15 (3H, s), 2,06 (2H, m), 1,79 (3H, s), 1,80-1,96 (2H, m), 0,92 (3H, t).
    • BEISPIEL 174 3-Cyclobutyloxy-5,5-dimethyl-9-(4-methylsulfonylphenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeite n des für Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von Cyclobutyloxyessigsäure erhalten. Schmp. 111-112ºC; MS (CI, CHQ) m/z 337 (M + H)&spplus;; Anal. berechn. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;O&sub5;S: C, 60,70; H, 5,99; S, 9,53; gefunden: C, 60,39; H, 6,05; S, 9,60.
    • BEISPIEL 175 3-(1-Indanyloxy)-5,5-dimethyl-4-(9-(methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 1-Indanyloxyessigsäure erhalten. Schmp. 128-129ºC; MS (CI, CH&sub4;) m/z 398 (M + H)&spplus;; und Anal. berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub5;S: C, 66,31; H, 5,56; S, 8,05; gefunden: C, 66,27; H, 5,47; S, 8,34.
    • BEISPIEL 176 3-(2-Indanyloxy)-5,5-dimethyl-9-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 14 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 2-Indanyloxyessigsäure erhalten. Schmp. 142-143ºC; MS (CI, CH&sub4;) m/z 3,99 (M + H)&spplus;; Anal. berechn. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;O&sub5;S: C, 66,31; H, 5,56; gefunden: C, 66,50; H, 5,64.
    • BEISPIEL 177 3-Cyclopentyloxy-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 109 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Cyclopentylbromid hergestellt. Schmp.: 121- 122ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,55-1,85 (8H, m), 1,65 (6H, s), 3,15 (3H, s), 5,43 (1H, m), 7,98-8,07 (4H, m).
    • BEISPIEL 178 3-(3,3-Dimethylcyclopentyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)- 5H-furan-2--on Schritt 1: 3,3-Dimethylcyclopentanol
  • Zu einer Lösung von 4,4-Dimethyl-2-cyclopenten-1-1-on (1,65 g, 15 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde Palladium auf Aktivkohle (270 mg) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 22 Stunden lang kräftig gerührt. Die Reaktion wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) verdünnt und auf einem Kieselgelkissen filtriert, mit EtOAc gewaschen. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation unter Atmosphärendruck unter Verwendung einer 15-cm-Vigreux-Kolonne entfernt. Der Destillationsrückstand wurde in MeOH (50 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumborhydrid (304 mg, 8 mmol) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei RT 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde mit NH&sub4;OAc Äquiv.-25% Gew./Vol. verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (50% Et&sub2;O/Pentan) ergab 1,14 g der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,94 (3H, s), 1,07 (3H, s), 1,25-1,4 (2H, m), 1,55-1,63 (2H, m), 1,67 (1H, dd), 1,85-1,95 (1H, m), 3,42 (1H, d), 4,27 (1H, m).
    • Schritt 2: 3-Iod-1,1-dimethylcyclopentan
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 3,3-Dimethylcyclopentanol (Schritt 1) (1,14 g, 10 mmol) und Triethylamin (2,0 ml, 14,3 mmol) in Dichlormethan wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,0 ml, 12,9 mmol) zugegeben. Man ließ die Reaktion 30 Minuten lang bei 0ºC ablaufen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit Lithiumiodid (6,68, 50 mmol) versetzt. Die resultierende Suspen- sion wurde 20 Stunden lang bei RT gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Dieses Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie mit 40 Et&sub2;O/Pentan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titel- Verbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,98 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,38-1,46 (1H, m), 1,57- 1,64 (1H, m), 1,93 (1H, dd), 2,06-2,16 (2H, m), 2,29 (1H, m), 4,38 (1H, Quintett).
    • Schritt 3:
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 109 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Iod-1,1-dimethylcyclopentanol (Schritt 2) hergestellt. Schmp.: 99-100ºC.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, s), 0,99 (3H, s), 1,32-1,40 (1H, m), 1,48- 1,62 (2H, m), 1,65 (6H, s), 1,74 (1H, dd), 1,78-1,88 (1H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 3,17 (3H, s), 5,90 (1H, m), 8,02 (4H, dm).
    • BEISPIEL 179 3-Isopropoxy-5-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-propyl-5H-furan-2--on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 171 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Isopropoxyphenylessigsäure hergestellt.
  • Schmp.: 95-96C.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,88 (3H, t), 1,12-1,32 (2H, m), 1,28 (6H, 2d), 1,67 (3H, s), 2,00 (2H, m), 3,17 (3H, s), 5,22 (1H, Heptett), 8,04 (4H, s).
    • BEISPIEL 180 3-(2-Methoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on Schritt 1: 5-Hydroxy-2-methoxypyridin
  • Zu 6M wäßriger HCl (20 ml) bei 0ºC wurde 5-Amino-2-methoxypyridin (3,1 g, 25 mmol) zugegeben, man rührte 10 Minuten lang und gab eine Lösung von 4M wäßrigem NaNO&sub2; (7 ml, 28 mmol) tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu. Nach weiterem 30minütigem Rühren wurde 60%iges HPF&sub6; (2 ml) zugegeben, und es bildete sich sofort ein Niederschlag. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, H&sub2;O (50 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit H&sub2;O (3mal) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um das entsprechende Diazoniumsalz als braunes Pulver zu ergeben (6,5 g, 92%).
  • Das obige Diazoniumsalz in Essigsäureanhydrid (25 ml) wurde 1 Stunde lang auf 100-110ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit H&sub2;O verdünnt und mit Et&sub2;O extrahiert. Der feste Rückstand wurde filtriert und die etherische Schicht abgetrennt, mit gesättigtem wäßr. NaHCO&sub3;, Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und eingeengt, um das 5-Acetoxy-2-methoxypyridin als ein braunes Öl (600 mg) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 2,26 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,78 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,92 (1H, d).
  • Zu einer Lösung des 5-Acetoxy-2-methoxypyridins (600 mg, 3,59 mmol) in MeOH (10 ml) wurde 1M wäßr. NaOH (10 ml, 10 mmol) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei RT wurde das flüchtige Lösungsmittel im Vakuum entfernt, mit HOAc angesäuert und mit CHCl&sub3; (3mal) extrahiert. Die vereinten CHCl&sub3;-Extrakte wurden mit H&sub2;O gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als ein braunes Öl zu ergeben (240 mg, verfestigte sich beim Stehen).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 3,78 (3H, s), 6,60 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 8,20 (1H, br, s).
    • Schritt 2: 3-(2-Methoxy-5-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-2-methoxypyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,66 (1H, d), 7,47 (1H, dd), 7,90 (2H, d), 7,95 (1H, d), 8,04 (2H, d).
    • BEISPIEL 181 3-(5-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-an Schritt 1: 2-Hydroxy-5-methylpyridin
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 48, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Amino-5-picolin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 2,05 (3H, s), 6,36 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,35 (1H, dd).
    • Schritt 2: 3-(5-Methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2-Hydroxy-5-methylpyridin hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 2,28, 3,16 (3H, s), 6,98 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,90 (2H, d), 7,96 (1H, d), 8,04 (2H, d).
    • BEISPIEL 184 (5RS)-3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5- (2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on Schritt 1: 2(R&sup5;)-2-Methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)-4,4,4-trifluor-1- butanon
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 2(RS)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylchlorid (GB 2238790-A) und Thioanisol hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,22 (3H, d), 2,30 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,82 (1H,- m), 3,88 (1H, m), 7,35 (2H, d), 7,92 (2H, d).
    • Schritt 2: 2-(RS)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)phenyl)-4,4,4- trifluor-1-butanon
  • Zu 2-(RS)-2-Hydroxy-2-methyl-1-{4-(methylthio)phenyl)-4,4,4- trifluor-1-butanon (12 g, 45,8 mmol) und Triethylphosphit (16 ml) in DMF (250 ml) bei -10ºC wurde 1M t-BuOK (46 ml, 46 mmol) in t-BuOH zugegeben und 3 Stunden lang Luft durch die Mischung geleitet. Nach dem Quenchen mit 2,5M wäßr. HOAc (20 ml) wurde die Mischung mit H&sub2;O verdünnt, mit Et&sub2;O extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit H&sub2;O (2mal), 0,5M wäßr. NaOH gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit Hexanen : EtOAc (4 : 1) ergaben die Titelverbindung als ein gelbes Ol (6,0 g, -90% rein).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,62 (3H, s), 2,54 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 7,32 (2H, d), 8,15 (2H, d).
    • Schritt 3: 2-(RS)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 4,4,4-trifluor-1-butanon
  • Zu einer Lösung von 2-(RS)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylthio)- phenyl)-4,4,4-trifluor-1-butanon (6,0 g, 21,6 mmol) in CH&sub3;Cl (200 ml) wurde mCPBA (12 g, Aldrich 27,301-1, 57-86%ig) bei 00 zugegeben. Die Mischung wurde langsam innerhalb eines. Zeitraums von 1 Stunde auf RT erwärmt, mit 1M wäßriger NaoH (2mal), Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreiem MgSO&sub4;) und eingeengt. Die Chromatographie über Kieselgel und die Elution mit Hexanen : EtOAc (2 : 1) ergab die Titelverbindung (4,0 g, 60%)
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,66 (3H, s), 2,70-3,20 (2H, m), 3,18 (3H, s), 5,35 (1H, s), 8,04 (2H, d), 8,30 (2H, d).
    • Schritt 4: (5RS)-3-(3,4-Difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3,4-Difluorphenoxyessigsäure und 2-(RS)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-4,4,4-trifluor-1- butanon hergestellt. Das NMR der Titelverbindung ist mit dem von Beispiel 168 identisch.
    • BEISPIEL 185 3-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on Schritt 1: 3-Chlor-4-methoxyphenoxyessiasäure
  • Zu einer Mischung aus Hydrochinon (24 g, 0,22 mol) und Ethylbromacetat (24 ml, 0,22 mol) in DMF (300 ml) wurde lOM wäßr. NaOH (22 ml, 0,22 mol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0ºC gerührt, mit H&sub2;O verdünnt, mit 6M wäßr. Hoi angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der EtOAc- Extrakt wurde getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Et&sub2;O geschwenkt, um Ethyl-4-hydroxyphenoxyacetat (5,8 g) als ein weißes Pulver zu ergeben.
  • Ethyl-4-hydroxyphenoxyacetat (1,5 g, 7,6 mmol) wurde mit SO&sub2;Cl&sub2; (1,5 ml) umgesetzt, um Ethyl-3-chlor-4-hydroxyphenoxyacetat (700 mg, -80% rein) als ein weißes Pulver zu ergeben. Zu einer Lösung von Ethyl-3-chlor-4- hydroxyphenoxyacetat (700 mg, 3,0 mmol) und MeI (0,280 ml, 4,5 mmol) in DMF (5 ml) bei 0ºC wurde 1011 wäßr. NaOH (0,320 ml, 3,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang bei RT gerührt, dann mit H&sub2;O verdünnt und mit EtOAc extrahiert, um Ethyl-3-chlor-4-methoxyphenoxyacetat (700 mg) zu ergeben.
  • Das obige Ethyl-3-chlor-4-methoxyphenoxyacetat (700 mg) wurde mit 1M wäßr. NaOH in THF-MeOH (30 ml, 2 : 1) hydrolysiert, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 3,84 (3H, s), 4,70 (2H, s), 6,85-7,10 (3H, m).
    • Schritt 2: 3-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl) phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Chlor-4-methoxyphenoxyessigsäure und 2-Hydroxy-2-methyl-1-(9-methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on (Beispiel 1, Schritt 3) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,95-7,20 (3H, m), 7,86 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • BEISPIEL 186 (5R)-3-(3-Chlor-4-methoxyphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Chlor-4-methoxyphenoxyessigsäure und (2R)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on (Beispiel 117, Schritt 3) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,94 (3H, t), 1,76 (3H, s), 2,10 (2H, q), 3,15 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,95-7,20 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,00 (2H, d).
    • BEISPIEL 188 (5R)-3-(4-Chlorphenoxy)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlorphenoxyessigsäure und (2R)-2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1- on (Beispiel 130, Schritt 2) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,95 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,36 (2H, d), 8,02 (4H, m).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClF&sub3;O&sub5;S: C, 52,13; H, 3,50.
  • Gefunden: C, 52,27; H, 3,63.
    • BEISPIEL 189 (5R)-3-(4-Bromphenoxy)-5-(2,2,2-trifluorethyl)-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1, Schritt 4, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Bromphenoxyessigsäure und (2R)- 2-Hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenyl-4,4,4-trifluorbutan-1-on (Beispiel 130, Schritt 2) hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,94 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,25 (2H, m), 7,07 (2H, d), 7,50 (2H, d), 8,02 (4H, m).
    • BEISPIEL 195 5-Cyclopropylmethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-5-methyl-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on Schritt 1: 2-Cyclopropylmethyl-2-methyl-1-(4-thiomethyl)phenylpropan- 1-on
  • Zu einer kalten (-78ºC) Lösung von 1-(4-Thiomethyl)phenylpropan-1-on (900 mg, 5 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde eine Lösung von KHMDS (5,5 mmol, 11 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 5 Minuten lang auf RT erwärmt und dann auf 0ºC abgekühlt. Brommethylcyclopropan (810 mg, 6 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde auf RT erwärmt und 20 Stunden lang gerührt. Wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und der eingeengte rohe Extrakt durch Chromatographie auf Kieselgel (mit 20% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 435 mg (37%) der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 2: 2-Cyclopropylmethyl-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylpropan-1-on
  • Zu einer Lösung des Produkts aus Schritt 1 (435 mg, 1,87 mmol) in einer Mischung aus CH&sub2;ClCH&sub2;Cl (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde MMPP (2,3 g, 3,7 mmol) in 2 Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei RT gerührt. H&sub2;O wurde zugegeben und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit WO und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das rohe Öl wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (mit 30% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 363 mg (83%) der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 3: Cyclopropylmethyl-2-hydroxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)- phenylpropan-1-on
  • Zu einer Mischung aus dem Produkt von Schritt 2 (310 mg, 1,16 mmol), CCl&sub4; (268 mg, 1,74 mmol), Aliquat 336® (75 mg, 0,185 mmol) und Toluol (293 mg, 3,19 mmol) wurde pulverförmiges NaOH (102 mg, 2005 mmol) portionsweise zugegeben. Wäßrige NH&sub4;Cl-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde mit 1 N HCl neutralisiert und mit EtOAc extrahiert, und der eingeengte rohe Extrakt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel (mit 30% EtOAc/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 124 mg (38%) der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 4: S-Cyclopropylmethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-5-methyl-4-(4- methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 117 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus dem Produkt von Schritt 3 und 3,4-Difluorphenoxyessigsäure hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; -0,01 (1H, m), 0,19 (1H, m), 0,42 (1H, m), 0,51 (1H, m), 0,71 (1H, m), 1,82 (3H, s), 1,87 (1H, dd), 2,26 (1H, dd), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,29 (1H, q), 8,05 (4H, q).
    • BEISPIEL 196 (5R)-3-(3-Fluorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-Fluorphenol und (2R)-2-Chloracetoxy-2- methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on, das wie in Beispiel 162 hergestellt wurde, hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, t), 1,79 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,89 (3H, m), 7,46 (1H, q), 7,93 (2H, d), 8,05 (2H, d).
    • BEISPIEL 197 (5R)-3-(4-Chlor-3-fluorphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlor-3-fluorphenoxyessigsäure und (2R)-2- Chloracetoxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,94 (3H, t), 1,80 (3H, s), 2,13 (2H, q), 3,15 (3H, s), 6,95 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,48 (1H, t), 7,94 (2H, d), 8,04 (2H, d).
    • BEISPIEL 198 (5R)-3-(3-Phenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2- on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus Phenol und (2R)-2-Chloracetoxy-2-methyl-1- (4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on, das wie in Beispiel 162 hergestellt wurde, hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,94 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,15 (2H, q), 3,14 (3H, s), 7,09 (3H, m), 7,33 (2H, m), 7,93 (2H, d), 8,01 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub5;S: C, 64,50; H, 5,41.
  • Gefunden: C, 63,94; H, 5,48.
    • BEISPIEL 199 (5R)-3-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-5-ethyl-5-methyl-4-(4-methylsulfonyl)- phenyl-5H-furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlor-3-methylphenol und (2R)-2- Chloracetoxy-2-methyl-1-(4-methylsulfonyl)phenylbutan-1-on, das wie in Beispiel 162 hergestellt wurde, hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,93 (3H, t), 1,78 (3H, s), 2,12 (2H, q), 2,30 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,91 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;ClO&sub5;S: C, 59,93; H, 5,03.
  • Gefunden: C, 59,59; H, 5,02.
    • BEISPIEL 200 3-(4-Chlor-3-methylphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H- furan-2-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 108 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-Chlor-3-methylphenoxyessigsäure und 2- Chloracetoxy-2-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)propan-1-on hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,76 (6H, s), 2,79 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,92 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,92 (2H, d), 8,02 (2H, d).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;ClO&sub5;S: C, 59,04; H, 4,71.
  • Gefunden: C, 59,18; H, 4,78.
    • BEISPIEL 201 (5R)-3-(5-Brom-2-pyridyloxy)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-methyl-5-(2,2,2- trifluorethyl)-5H-furan-2-on Schritt 1: (5R)-4-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3,6-dioxabicyclo[3.1.0]hexan-2-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung des Chloracetats (1,16 g, 3 mmol) von Schritt 3, Beispiel 130, in Acetonitril (15 ml) wurde DBU (0,491 ml, 3,3 mmol) zugegeben und die Mischung auf 25ºC erwärmt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf eisgekühlte 1 N HOi und Ethylacetat gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht ein weiteres Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die im wesentlichen reine Titelverbindung (0,930 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,60-1,70 (3H, s), 2,50-3,05 (2H, m), 3,13 (3H, s), 4,40-4,30 (1H, 2s), 7,95-8,05 (4H, 2d).
    • Schritt 2: (5R)-3-(5-Brom-2-pyridyloxy)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5- methyl-5-(2,2-trifluorethyl)-5H-furan-2-on
  • Zu einer 0ºC-Mischung des Epoxids (0,930 g) von Schritt 1 in Dimethylformamid (3 ml) und Isopropanol (12 ml) wurde das Kaliumsalz von 5-Brom-2-hydroxypyridin, hergestellt aus 5-Brom-2-Hydroxypyridin und einem Äquivalent 8 N KOH, gefolgt vom Eindampfen zur Trockene mit Toluol und Hochvakuumtrocknung, (0,742 g, 3,5 mmol) zugegeben und die Mischung langsam 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eisgekühltes Ammoniumchlorid und Ethylacetat gegossen; die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht weiter einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, um nach der Reinigung auf Kieselgel (10% Aceton/Toluol) die Titelverbindung (0,380 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,90 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, AB), 7,15 (1H, d), 7,95-8,10 (5H, m), 8,25 (1H, d).
    • BEISPIEL 202 (5R)-3-(5-Brom-2-pyridyloxy)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-5-ethyl-5-methyl- 5H-furan-2-on Schritt 1:
  • Zu einer 25t-Mischung von (2R)-Chloressigsäure-2-methyl-1-(4- (methylsulfonyl)phenyl)butan-1-onester (0,896 g, 2,7 mmol, hergestellt wie in Beispiel 162) und 5-Brom-2-hydroxypyridin (0,560 g, 3,2 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde DBU (1,5 ml) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang auf 70-80ºC erwärmt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und die Mischung auf Kieselgel (10% Acetonitril/Toluol) gereinigt, um die Titelverbindung (0,587 g) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,90-1,0 (3H, t), 1,75 (3H, s), 2,00-2,15 (2H, m), 3,15 (3H, s), 7,10-7,15 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d), 8,20-8,30 (1H, d).
    • BEISPIEL 203 3-(5-Chlor-6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl- 5H-furan-2-on Schritt 1: 3-{5-Nitro-6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Eine Suspension, die aus dem Alkohol (2,82 g, 10 mmol) von Schritt 1, Beispiel 109, 3-Nitro-6-chlor-2-picolin [C. A. 70 : 114970s] (2,06 g, 12 mmol) und 10 N NaOH (1,1 ml) in DMF (35 ml) hergestellt wurde, wurde 8 Stunden lang auf 105ºC erhitzt. Anschließend wurde sie auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eisgekühlte H&sub2;O und Ethylacetat gegossen. Der pH-Wert wurde auf ca. 8 eingestellt, dann wurde die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht ein weiteres Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um nach der Reinigung auf Kieselgel (10% Aceton/Toluol) die Titelverbindung zu ergeben (4,180 g).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 2,70 (3H, s), 3,15 (3H, s), 7,15-7,20 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d), 8,45-8,55 (1H, d).
    • Schritt 2: 3-(5-Amino-6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Eine Mischung aus der Verbindung aus dem vorherigen Schritt (3,19 g, 7,6 mmol), Ammoniumchlorid (0,250 g) und Eisenpulver (3 g) in Ethanol (50 ml) und H&sub2;O (20 ml) wurde 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, wonach sie, während sie warm war, rasch über Celite filtriert wurde. Zum dem Filtrat wurden Wasser (250 ml) und Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht in weiteres Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um nach der Reinigung durch Schwenken in Diethylether die Titelverbindung zu ergeben (3,0 g).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 2,10 (3H, s), 3,25 (3H, s), 4,75-4,85 (2H, br. s), 6,65-6,70 (1H, d), 7,00-7,05 (1H, d), 7,80-8,00 (4H, 2d).
    • Schritt 3: 3-(5-Chlor-6-methyl-2-pyridyloxy)-5,5-dimethyl-4-(4- methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on
  • Natriumnitrit (0,152 g, 2,2 mmol) in H&sub2;O (1 ml) wurde tropfenweise zu einer 0ºC-Suspension der Verbindung (0,776 g) aus dem vorhergehenden Schritt in 6 N HCl (4 ml) zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden lang bei 0ºC gerührt. Anschließend wurde sie tropfenweise in eine Lösung von CuCl (0,396 g, 4 mmol) in 12 N HCl (3 ml) überführt. Die Reaktionsmischung wurde ca. 10 Minuten lang auf 80ºC erwärmt, dann auf 25ºC abgekühlt. Die Mischung wurde auf eisgekühlte WO gegossen und der pH auf ca. 4-5 eingestellt, dann wurde Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht ein weiteres Mal mit Ethylacetät extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um nach der Reinigung durch Schwenken in Diethylether die Titelverbindung zu ergeben (0,310 g).
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 1,75 (6H, s), 2,40 (3H, s), 3,15 (3H, s), 6,90-7,00 (1H, d), 7,75-7,85 (1H, d), 7,85-8,05 (4H, 2d).
    • BEISPIEL 207 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on Schritt 1: 3-Diazo-2,4-(3H,5H)-furanon
  • Zu Tetronsäure (5,00 g, 49,9 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) bei 0ºC wurden Et&sub3;N (8,3 ml, 59,6 mmol) und Tosylazid (7,37 g, 37,4 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 2 Stunden bei RT wurde die Reaktionsmischung zwischen NH&sub4;OAc (25%) und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierende Mischung wurde durch Flashchromatographie (20% auf 35% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 1,4 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.
    • Schritt 2: 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-hydroxy-2(5H)-furanon
  • Zu der Mischung aus 3-Diazo-2,4-(3H,5H)-furandion (300 mg, 2,38 mmol; Beispiel 207, Schritt 1) und &alpha;-Methylcyclopropanmethanol (2,0 ml) wurde Rhodiumacetat (30 mg) zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang auf 130ºC erhitzt. Der überschüssige Alkohol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und die resultierende rohe Mischung durch Flashchromatographie (10% auf 20% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 50 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    • Schritt 3: 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-(4-methylthio)phenyl)-5H-furan-2- on
  • Zu einer Mischung aus 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-hydroxy-2-(SH)- füranon (50 mg, 0,27 mmol; Beispiel 207, Schritt 2) und Diisopropylethylamin (0,066 ml, 0,38 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,0 ml) bei -20ºC wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,060 ml, 0,36 mmol) zugegeben. Nach einem Zeitraum von 5 Minuten bei -20ºC wurde die Reaktionsmischung auf 0ºC, dann auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wurde zwischen NH&sub4;OAc (25%) und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 30 mg Material zu ergeben.
    • Schritt 4: 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H- furan-2-on
  • Zu einer Mischung aus 3-(1-Cyclopropylethoxy)-4-(4-methylthio)- phenyl)-SH-furan-2-on (30 mg, 0,10 mmol; Beispiel 207, Schritt 3) in CH&sub2;Cl&sub2; ((1,0 ml) MeOH (3,0 ml) wurde ein Überschuß an OXONE® (150 mg) zugegeben. Nachdem die DC das Reaktionsende angezeigt hatte, wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die Titelverbindung wurde durch Flashchromatographie gereinigt, um 6 mg Material zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,20-0,60 (4H, m), 1,10 (1H, m), 1,45 (3H, d), 3,20 (3H, s), 4,50 (1H, m), 5,30 (2H, s), 8,10 (4H, m).
    • BEISPIEL 208 3-(1-Cyclopropylmethoxy)-4-(4-methylsulfonyl)phenyl)-5H-furan-2-on
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 207 beschrieben hergestellt.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 0,40-0,65 (4H, m), 1,30 (1H, m), 3,20 (3H, s), 4,30 (2H, d), 5,30 (2H, s), 8,05 (4H, m).
    • HERSTELLUNG DER VORSTUFE FÜR BEISPIEL 40 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-(3-pyridinyl)-2-cyclopenten-1-on Schritt 1: 2-Brom-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 2-Cyclopenten-1-on (125 g, 1,52 mol) in CCl&sub4; (1,2 l) in einem Dreihalskolben, der mit einem oben angebrachten Rührer ausgestattet war, wurde eine Lösung von Brom (269 g, 1,68 mol) in CCl&sub4; (400 ml) tropfenweise innerhalb von 4 Stunden zugegeben, wobei eine Innentemperatur von < 2ºC aufrechterhalten wurde. Anschließend wurde eine Lösung von Et&sub3;N (310 ml, 2,22 mol) in CCl&sub4; (200 ml) tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden zugegeben, wobei eine Innentemperatur von < 10ºC aufrechterhalten wurde. Die resultierende Suspension wurde 1 Stunde lang auf RT erwärmt, dann auf 0ºC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit zwei 700-ml-Portionen 3M HCl und 500 ml Salzlösung gewaschen, dann durch Watte filtriert. Das Einengen ergab 228 g eines orangen Öls, das aus 150 ml 2 : 1 Hexan: Ether kristallisiert wurde, um 191 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 7,94 (1H, t), 2,72 (2H, m), 2,46 (2H, m).
    • Schritt 2: 2-Brom-3-(4-(methylthio)phenyl)-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer -78ºC-Lösung von 4-Bromthioanisol (35,1 g, 173 mmol) in THF (500 ml) wurde nBuLi (1,6M in Hexan, 107,5 ml, 172 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 45 Minuten lang gerührt, dann mit einer Lösung von 2-Brom-2- cyclopenten-1-on (25,4 g, 158 mmol) in THF (150 ml) versetzt, und man ließ die Mischung auf 0ºC erwärmen und quenchte sie mit gesättigtem wäßrigem NH&sub4;Cl. Der Großteil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit zwei Portionen EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Dieses Material wurde in DMF (300 ml) gelöst, auf 0ºC abgekühlt und mit PDC (72,4 g, 192 mmol) behandelt. Die resultierende Mischung wurde auf RT erwärmt und 2 Stunden lang gerührt, dann in H&sub2;O (1,2 l) gegossen und mit zwei 500-ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4;, getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu ergeben, welcher direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
    • Schritt 3: 2-Brom-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-on
  • Zu einer 0ºC-Lösung von 2-Brom-3-(4-(thiomethyl)phenyl)-2- cyclopenten-1-on in 2 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (500 ml) wurde MMPP (100 g) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann eingeengt und zwischen gesättigtem NaHCO&sub3;, 1M Na&sub2;S&sub2;O&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; aufgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, durch Watte filtriert und eingedampft.
  • Der resultierende Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O geschwenkt, um 23 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 8,12 (4H, m), 3,22 (2H, m), 3,20 (3H, s), 2,69 (2H, m).
    • Schritt 4: Lithium-3-pyridinyltrimethylboranat
  • Zu einer -88ºC-Lösung von 3-Brompyridin (10,1 ml, 104,8 mmol) in Et&sub2;O (450 ml) wurde eine 1,6M Hexanlösung von n-BuLi (66 ml, 105,6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf -78ºC erwärmt, um eine dicke gelbe Aufschlämmung zu ergeben. Anschließend wurde Triisopropylborat (26 ml, 112,7 mmol) zugegeben, um eine leichte Exotherme (-78ºC auf -63ºC) und eine klare Lösung zu ergeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt, dann auf RT erwärmt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH gelöst und dreimal eingeengt, um 27,2 g Pyridin-3-yltrimethyllithiumboronat zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD, 400 MHz) &delta; 7,15 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,15 (1H, m), 8,50 (1H, m).
    • Schritt 5: 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-(3-pyridinyl)-2-cyclopenten- 1-on
  • Zu einer Mischung aus 2-Brom-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- cyclopenten-1-cn (3,37 g, 10,7 mmol), Lithium-3-pyridinyltrimethylboronat (3,43 g, 18,2 mmol), Pd&sub2;(dba)&sub3; (0,196 g, 0,214 mmol) und PPh&sub3; (0,224 g, 0,855 mmol) wurden Toluol (75 ml), n-Propanol (25 ml) und H&sub2;O (25 ml) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und 15 Minuten lang unter N&sub2; gerührt, anschließend zum Rückfluß erhitzt. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt, mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit H&sub2;O gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und 3mal mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereint, mit Salzlösung gewaschen und durch Watte filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie (100% EtOAc), gefolgt von Schwenken in einer Mischung aus CH&sub2;Cl&sub2; und Et&sub2;O, gereinigt, um 2,6 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,55 (1H, m), 8,34 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,65 (1H, m), 57,49 (2H, m), 7,33 (1H, m), 3,12 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,80 (2H, m).

Claims (19)

1. Eine Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C (R&sup6;) (R&sup7;)
(b) O
(c) S und
(d) C=O;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,
(b) S(O)&sub2;NHR&sup8;,
(c) S(O)(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,
(d) S(O)(NH)NH&sub2;,
(e) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,
(f) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,
(g) P(O)(CH&sub3;)&sub2; und
(h) C(S)NH&sub2;;
R² ausgewählt, ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) NR¹&sup0;R¹¹,
(b) SR¹¹,
(c) OR¹¹,
(d) R¹¹,
(e) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl,
(f) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl,
(g) unsubstituiertem, mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
(15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
(h) einer mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5, 6 oder 7 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1; &sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1; &sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1; &sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹²)(R¹¹)-OH und
(9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(1) Styryl oder mono- oder disubstituiertem Styryl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹¹)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
(15)-O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
(j) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹²
(15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
(k) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Fluoralkenyl und
(l) mono- oder disubstituiertem bicyclischem Heteroaryl aus 8, 9 oder 10 Gliedern, das 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome enthält, wobei wenigstens ein Heteroatom sich an jedem Ring des bicyclischen Heteroaryls befindet, die Heteroatome unabhängig ausgewählt sind aus O, S und N und die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(6) CN,
(7) C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, einschließlich CF&sub3;,
(8) N&sub3;,
(9) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-OH,
(10) -C(R&sup5;)(R&sup6;)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, F, CONR&sup8;&sub2;, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Benzyl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroaryl, unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroarylmethyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
(9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
R&sup4; ist
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(e) -OH,
(f) -OCOR&sup8;,
(g) -SH,
(h) -SCOR&sup8;
(i) -OCO&sub2;R&sup9;,
(7) -SCO&sub2;R&sup9;,
(k) OCONR&sup8;&sub2;,
(l) SCONR&sup8;&sub2;,
(m) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkoxy und
(n) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkylthio,
oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus O, S oder N;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹&sup7;,
(b) SR¹&sup8;,
(c) NR¹&sup7;R¹&sup8;,
(d) NHS(O)&sub2;R¹&sup8;,
(e) S(O)R¹&sup8;,
(f) S(O)&sub2;R¹&sup8;,
(g) S(O)&sub2;NR¹&sup7;,
(h) OP(O)(OR¹&sup6;)&sub2;;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
(a) Wasserstoff,
(b) unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Phenyl oder unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Benzyl oder unsubstituiertes oder mono- oder disubstituiertes Heteroaryl oder mono- oder disubstituiertes Heteroarylmethyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹&sup4;)(R¹&sup5;)-OH und
(9) -C(R¹&sup4;)(R¹&sup5;)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, und
(c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Fluoralkyl, CONR&sup8;&sub2;, F oder OR&sup8;,
oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
jedes R8 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff und
(b) R&sup9;;
jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;,
(d) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
(e) Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
(f) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
(g) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl und
(h) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-AlkyTthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;;
jedes R10 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff und
(b) R¹¹;
R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(b) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Cycloalkyl,
(c) unsubstituiertem mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(2) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-C-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
(15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³
(d) unsubstituiertem, mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹²)(R¹³-OH und
(9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
(e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocyclus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
(9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
(f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;.
(8) -C (R¹²)(R¹³)-OH und
(9) -O(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl;
jedes R¹² oder R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff und
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
oder R¹² und R¹³ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) Wasserstoff und
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, oder
R¹&sup4; und R¹&sup5; zusammen mit dem Kohlenstoff, an das sie gebunden sind, ein Carbonyl, -C(=S)- oder einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
jedes R¹&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und unsubstituiertem oder mono- oder disubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, CN, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl;
jedes R¹&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff und
(b) R¹&sup8;; und
jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H,
(C) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-NH&sub2;,
(d) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;,
(e) Benzyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO2H und CF&sub3;,
(f) C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-CYcloalkyl,
(g) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 6 ist,
(h) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyl,
(i) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;, und
(j) -CONH-Ph-CO&sub2;R¹&sup9;; und
R¹&sup9; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹&sup7;,
(b) SR¹&sup8; und
(c) NHS(O)&sub2;R¹&sup8;.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der:
Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C (R&sup6;)(R&sup7;) und
(b) O;
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,
(b) S(O)&sub2;NHR&sup8;,
(c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3; und
(d) S(O)(NH)NH&sub2;;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) SR¹¹,
(b) OR¹¹,
(c) R¹¹,
(d) unsubstituiertem, mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-CO&sub2;R¹² und
(15) -O-(C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl)-NR¹²R¹³,
(e) einer mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5, 6 oder 7 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(5) CN,
(6) CF&sub3;,
(7) N&sub3;,
(8) -C(R¹²)(R¹³)-OH und
(9) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(f) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(4) CN,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(7) N&sub3;,
(8) -CO&sub2;H,
(9) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(10) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(11) -C(R¹²)(R¹³)-O-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(12) -C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-CO&sub2;-R¹²,
(13) Benzyloxy,
(14) -O-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-CO&sub2;R¹²,
(15) -O-(C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-NR¹²R¹³; und
R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, F, CONR&sup8;&sub2;
R&sup4; ist (a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,
(e) -OH,
(f) -OCOR&sup8;,
(g) -SH,
oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthält;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹&sup7;,
(b) SR¹&sup8; und
(c) NHS(O)&sub2;R¹&sup8;;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, CH&sub2;OR&sup8;, CN, CH&sub2;CN, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Fluoralkyl, CONR&sup8;&sub2;, F oder OR&sup8;,
oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
jedes R¹² oder R¹³ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) Wasserstoff und
(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl;
jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(b) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl und
(d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 6 ist.
4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, bei der:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) S(O)&sub2;CH&sub3; und
(b) S(O)&sub2;NHR&sup8;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹¹,
(b) R¹¹,
(c) einer mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5, 6 oder 7 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3; und
(6) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(d) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3; und
(6) -C(R¹²)(R¹³)-OH;
R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CH&sub2;OH oder C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl, F, CONH&sub2;;
R&sup4; ist (a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(e) -OH,
oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthält;
R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹&sup7; und
(b) SR¹&sup8;;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, CH&sub2;OH, CN, CH&sub2;CN, C&sub1;&submin;&sub4;-Fluoralkyl, CONH&sub2;, F oder OH,
oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5, 6 oder 7 Atomen bilden;
jedes R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) Phenyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- NH&sub2;, CN, COaH und CF&sub3;,
(f) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
(g) C&sub1;-C&sub4;-Alkanoyl und
(h) Benzoyl oder mono-, di- oder trisubstituiertem Benzoyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H, -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- NH&sub2;, CN, CO&sub2;H und CF&sub3;;
R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(7) -CO&sub2;H,
(8) -CO&sub2;-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
(9) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(d) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(4) CF&sub3;,
(5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(6) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocyclus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(4) CF&sub3;,
(5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(6) -C(R¹²)(R¹³)-OH,
(f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5-, 6- oder 7gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(4) CF&sub3;,
(5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(6) -C(R¹²)(R¹³)-OH;
jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl und
(d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1 bis 4 ist.
5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der:
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) S(O)&sub2;CH&sub3; und
(b) S(O)&sub2;NH&sub2;;
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹¹,
(b) R¹¹,
(c) einer mono- oder disubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5 oder 6 Gliedern oder einem Benzoheterocyclus, wobei das Heterocycloalkyl oder der Benzoheterocyclus 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio und
(5) CF&sub3;,
(d) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus
der Gruppe, bestehend aus
(1) Halogen,
(2) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio und
(5) CF&sub3;;
R³ ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Fluoralkyl oder F;
R&sup4; ist (a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
(d) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylthio,
(e) -OH,
oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5 oder 6 Gliedern bilden, wobei der Ring gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus O, S oder N, enthält;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig sind
(a) Wasserstoff,
(b) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, CH&sub2;OH, C&sub1;&submin;&sub3;-Fluoralkyl, CONH&sub2;, F oder OH,
oder R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Kohlenstoffring aus 3, 4, 5 oder 6 Atomen bilden;
jedes R&sup9; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
(f) C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl,
(g) C&sub1;-C&sub3;-Alkanoyl; und
R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H,
(d) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H,
(e) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzoheterocyclus, wobei der Benzoheterocyclus ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus O, S oder N, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe enthält, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H,
(f) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Benzocarbocyclus, wobei der Carbocyclus ein 5- oder 6gliedriger Ring ist, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H;
jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl und
(d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 1, 2, 3 oder 4 ist.
6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 5, bei der:
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹¹,
(b) R¹¹,
(c) einer mono- oder disubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5 oder 6 Gliedern, wobei das Heterocycloalkyl 1 oder 2 Heteroatome, die N sind, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Cl oder F,
(2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
(3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy,
(d) Phenylacetylen oder mono- oder disubstituiertem Phenylacetylen, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Cl oder F,
(2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
(3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy;
R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist;
oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen monocyclischen Ring aus 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden.
7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 6, bei der:
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹¹,
(b) R¹¹,
(c) einer mono- oder disubstituierten Heterocycloalkylgruppe aus 5 oder 6 Gliedern, wobei das Heterocycloalkyl 1 oder 2 Heteroatome, die N sind, und gegebenenfalls eine Carbonylgruppe enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Cl oder F,
(2) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl und
(3) C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy;
R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
R&sup5; OR¹&sup7; ist;
R¹¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Phenyl, wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H,
(b) unsubstituiertem, mono- oder disubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, oder das Heteroaryl ein monocyclicher Ring aus 6 Atomen ist und der Ring ein Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome enthält, und wobei die Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) F oder Cl,
(2) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(5) CF&sub3;,
(6) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
(7) -CO&sub2;H;
jedes Rls unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl und
(d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 2, 3 oder 4 ist.
8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, bei der:
R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) OR¹¹,
(b) R¹¹;
jedes R¹&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(a) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(b) -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CO&sub2;H,
(c) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanoyl und
(d) H-(Oxyethyl)n, wobei n 2, 3 oder 4 ist.
9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 7, bei der
R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Furanyl,
(2) Diazinyl,
(3) Imidazolyl,
(4) Isooxazolyl,
(5) Isothiazolyl,
(6) Oxadiazolyl,
(7) Oxazolyl,
(8) Pyrazolyl,
(9) Pyridyl,
(10) Pyrrolyl,
(11) Tetrazinyl,
(12) Tetrazolyl,
(13) Thiadiazolyl,
(14) Thiazolyl,
(15) Thienyl,
(16) Triazinyl oder
(17) Triazolyl, und die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
(4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(5) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,
(6) CN und
(7) CF&sub3;.
10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, bei der
R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Furanyl,
(2) Diazinyl,
(3) Imidazolyl,
(4) Isooxazolyl,
(5) Isothiazolyl,
(6) Oxadiazolyl,
(7) Oxazolyl,
(8) Pyrazolyl,
(9) Pyridyl,
(10) Pyrrolyl,
(11) Thiazolyl,
(12) Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
(4) C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy,
5 (7) CF&sub3;.
11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, bei der
R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Furanyl,
(2) Diazinyl,
(3) Imidazolyl,
(4) Oxadiazolyl,
(5) Pyrazolyl,
(6) Pyridyl,
(7) Pyrrolyl,
(8) Thiazolyl,
(9) Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Halogen,
(3) Methyl,
(4) Methoxy und
(5) CF&sub3;.
12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, bei der
R² ein mono- oder disubstituiertes Heteroaryl ist, wobei das Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Furanyl,
(2) Diazinyl,
(3) Imidazolyl,
(4) Oxadiazolyl,
(5) Pyrazolyl,
(6) Pyridyl,
(7) Thiazolyl,
(8) Thienyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
(1) Wasserstoff,
(2) Cl oder F,
(3) Methyl,
(4) Methoxy und
(5) CF&sub3;.
13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(a) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(b) 3-(3,5-Difluorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2, 5-dihydrofuran,
(c) 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(d) 5,5-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-4-(4-(methyl- sulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(e) 5,5-Dimethyl-2-ethoxy-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(f) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-2-isopropoxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(g) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- methylthio-2, 5-dihydrofuran,
(h) 5-Ethyl-3-(4-fluorphenyl)-2-hydroxy-5-methyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(i) 5,5-Dimethyl-3-(3-fluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methyl- sulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(j) 5,5-Dimethyl-3-(3,4-difluorphenoxy)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(k) 3-(3,4-Difluorphenyl)-2-hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)- 2,5-dihydrofuran,
(l) 2-(4-Fluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten- 1-ol,
(m) 3-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-cyclopenten-1-ol,
(n) 2-Acetoxy-5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran,
(o) 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-ol,
(p) Natrium-(5,5-dimethyl-3-(3-fluorphenyl)-4-(4-imethylsulfonyl)phenyl)-2,5-dihydrofuran-2-yloxy)acetat.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend:
eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
15. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungserkrankung.
16. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 definierten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen.
17. Eine wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 oder 13 definierte Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung in einem Antiphlogistikum.
18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2-(3,5-Difluorphenyl)-3- (4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-ol ist.
19. 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2- cyclopenten-1-on.
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