DE69622510T2

DE69622510T2 - Nifedipinzubereitung mit langanhaltender Freisetzung

Info

Publication number: DE69622510T2
Application number: DE69622510T
Authority: DE
Inventors: Haruo Kanasaki; Kenji Kuratani; Dr. Luchtenberg; Takaaki Nishioka; Dr. Ohm; Dr. Tenter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1995-11-28
Filing date: 1996-11-15
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2016-11-16
Also published as: AU709887B2; KR970025607A; ES2180683T3; AU7196096A; NZ299818A; CA2191178A1; EP0776660A2; MX9605646A; SG48492A1; EP0776660A3; CA2191178C; IL119684A0; ZA969945B; JP3220373B2; ATE220898T1; US5861173A; EP0776660B1; IL119684A; DE69622510D1; JPH09143073A

Description

Gebiet der industriellen Anwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Nifedipin-Feststoff- Zubereitung mit lang anhaltender Freisetzung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Nifedipin-enthaltende durch Komprimieren überzogene Tablette mit langer Freisetzungsdauer, welche eine klinisch hinreichend signifikante Antiüberdruckwirkung durch einmalige Verabreichung pro Tag auszuüben vermag.

Herkömmliche Technologie und Probleme

In der Vergangenheit ist eine Nifedipin-enthaltende Tablette, die Nifedipin-Kristalle einer spezifischen Oberflächenfläche und einen pharmazeutisch zulässigen, inerten Hilfsstoff enthält, als lang wirkende, feste Zubereitung von Nifedipin vorgeschlagen worden (JP 14446/1984). Diese Tablette macht allerdings eine zweimalige Verabreichung pro Tag erforderlich, um einen hinreichend nutzbringenden Effekt für klinische Zwecke auszuüben. Bei der Behandlung von Patienten mit Überdruck oder dgl., welche über einen relativ langen Zeitraum durchgeführt werden muss, ist die mehrmalige Medikation pro Tag nicht nur beschwerlich, sondern auch anfällig, Probleme dahingehend zu verursachen, dass die Patienten es vergessen können, die Medizin einzunehmen oder diese in unregelmäßigen Zeitabständen einnehmen mögen, wodurch eine gezielte und sichere Therapie gefährdet wird. Aus diesem Grund ist die Entwicklung einer Zubereitung von Nifedipin, einem Behandlungsmittel für Überdruck, welches einen klinisch vollständig nutzbringenden Effekt durch einmalige Verabreichung pro Tag ("1-pro-Tag-Tablette") ausübt, stark angestrebt worden.
Als Zubereitung, die diese Forderungen erfüllt, ist in JP 11699/1994 eine feste Nifedipin-Zubereitung aus einem Nifedipin enthaltenden Kern in einer Form zur raschen Freisetzung und aus einem Überzug offenbart, der das Nifedipin in einer Form zur anhaltenden Freisetzung enthält.
In dieser festen Zubereitung wird ein hydrophiles Gel-bildendes Polymer verwendet, um das anhaltende Freisetzungsvermögen des Überzugs zu ermöglichen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, eine Nifedipin- Zubereitung bereitzustellen, die eine wirkungsvolle plasmische Konzentration von Nifedipin über viele Stunden (normalerweise 24 h lang oder mehr) aufrechterhält und einen klinisch hinreichenden Effekt durch einmalige Verabreichung pro Tag ausübt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Nifedipin-Zubereitung bereitzustellen, die weniger empfindlich gegenüber mechanischen Rühr- und Belastungsbedingungen ist, um unerwünschte Wechselwirkungen zwischen Nahrungs- und Rührabhängigkeiten zu minimieren.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Nifedipin-Zubereitung bereitzustellen, die auch eine hohe Bioverfügbarkeit trotz des Kerns mit langsamer Freisetzung ergeben und eine hohe effektive plasmische Konzentration von Nifedipin über einen langen Zeitraum, vorzugsweise über mindestens 24 h, aufrechterhalten soll.

Mittel und Massnahmen zur Lösung der Probleme

Zur Lösung der obigen Aufgabe sind umfangreiche Untersuchungen an der eine anhaltende Freisetzung ergebenden durch Komprimieren überzogenen Tablette wie der in der genannten JP 11699/1994 offenbarten durchgeführt worden, deren Kern und Schalenüberzug des genannten Kerns jeweils Nifedipin enthalten, wobei herausgefunden wurde, dass die Aufgabe gelöst wird, indem man dem Kern eine erodierbare Matrixstruktur, enthaltend Nifedipin und eine hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz, und der Schale eine erodierbare Matrixstruktur gibt, die, zusätzlich zu Nifedipin und einer hydrophilen Gel-bildenden hochmolekularen Substanz, eine den Zerfall unterdrückende Substanz enthält. Daraufhin ist die vorliegende Erfindung zu ihrem erfolgreichen Abschluss gebracht worden.
Somit wird durch die Erfindung eine Nifedipin-enthaltende durch Komprimieren überzogene Tablette bereitgestellt, die einen Kern, enthaltend Nifedipin und eine hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz, und eine Schale umfasst, mit der der Kern überzogen ist und die Nifedipin, eine hydrohile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und eine Zerfallunterdrückungssubstanz enthält.
Die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus der genannten Tablette beträgt:
(a) im Auflösungstest mit einem Sinker gemäß dem Verfahren 2 des Auflösungstestverfahrens, wie vorgeschrieben durch das Pharmacopoeia von Japan:
nach 2 h 10 bis 40%,
nach 4 h 30 bis 65% und
nach 6 h mindestens 55%,
sowie
(b) im Auflösungstest gemäß dem Zerfallstestverfahren, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan:
nach 3 h 20 bis 45% und
nach 4 h 30 bis 65%.
Verglichen mit der in JP 11699/1994 offenbarten vorgenannten Zubereitung, beruht das Hauptmerkmal der Tablette der vorliegenden Erfindung darauf, dass der Überzug eine Zerfallunterdrückungssubstanz enthält und der Kern eine langsamerere Freisetzung von Nifedipin zeigt und ergibt.
Im folgenden wird nun die Tablette der vorliegenden Erfindung in weiteren Details erläutert.
Die Tablette der vorliegenden Erfindung ist eine durch Kompression überzogene Tablette aus einem Kern und einem Schalenüberzug für den genannten Kern. Der Kern enthält Nifedipin und die hydrohile Gel-bildende hochmolekulare Substanz. Die genannte hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz, die in den Kern eingemischt ist, quillt bei Kontakt mit Wasser und bildet ein Gel, wovon Beispiele Cellulose-Derivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Natriumcarboxymethylcellulose sowie Polyvinylalkohol einschließen. Unter diesen sind Hydroxyniederalkylether von Cellulose, insbesondere Hydroxypropylcellulose (HPC), bevorzugt. Hier bedeutet der Begriff "nieder", dass die Kohlenstoffzahl nicht mehr als 6 beträgt. Als die HPC können verschiedene HPCs unterschiedlicher Viskositätswerte, z. B. niederviskose HPC (HPC-L) mit einer Viskosität von ca. 6 bis ca. 10 mPa · s, mittelviskose HPC (HPC-M) mit einer Viskosität von ca. 150 bis 400 mPa · s und hochviskose HPC mit einer Viskosität von 1000 bis 4000 mPa · s verwendet werden, wobei die genannten Viskositätswerte in deren 2%-igen wässrigen Lösungen bei 20ºC bestimmt sind. Ganz allgemein werden Tendenzen beobachtet, dass die Verwendung von hochviskoser HPC die Freisetzungsrate bzw. die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkbestandteils aus der Zubereitung erniedrigt, wogegen die Verwendung von niederviskoser HPC die Freisetzungsgeschwindigkeit erhöht. Demgemäß lässt sich, durch geeignete Auswahl und Kombination derartiger HPCs mit unterschiedlichem Viskositätsniveau, das Freisetzungsprofil von Nifedipin aus dem Kern anpassen und entsprechend einstellen.
Der Kern kann solch eine hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz enthalten, und zwar im allgemeinen mit 5 bis 90, vorzugsweise mit 10 bis 80 und u. a. mit 10 bis 70%, wobei die Prozentsätze als das Gewicht, bezogen auf das gesamte Kerngewicht, angegeben sind.
Neben der hydrophilen Gel-bildenden hochmolekularen Substanz kann der Kern ferner, wie dies gegebenenfalls erforderlich ist, z. B. Exzipienten wie Stärke, z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin, Carboxymethylstärke usw., Zucker wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit, Sorbit usw., anorganische Salze wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiummetasilikataluminat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw., Öle und Fette wie Paraffin, Wachs, höhere Fettsäuren usw., und cellulosische Substanzen, Desintegrationsmittel wie Stärke, Kreuzcarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidion usw., Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talkum, synthetisches Aluminiumsilikat usw., Färbemittel wie verschiedene Nahrungsmittelfarbstoffe und Auflösungspromotoren wie verschiedene oberflächenaktive Mittel enthalten.
Um eine Einmal-pro-Tag-Tablette zu ergeben, wie sie in der vorliegenden Erfindung angegeben ist, sollte die Endzusammensetzung des Kerns so eingestellt werden, dass die Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin aus einer Tablette mit identischer Zusammensetzung wie diejenige des Kerns, wie getestet gemäß Verfahren 2 des Auflösungstestverfahrens, ohne Anwendung eines Sinkers, wie vorgeschrieben in der Pharmacopoeia von Japan (nachfolgend bezeichnet als "Auflösungstest gemäß Pharmacopoeia-Verfahren 2 (ohne Anwendung eines Sinkers)") im allgemeinen beträgt:
nach 45 min 20 bis 70, vorzugsweise 25 bis 65 und bevorzugter 30 bis 60% und
nach 2 h mindestens 65, vorzugsweise mindestens 70 und bevorzugter mindestens 75%.
Dabei wird der Auflösungstest gemäß Pharmacopoeia-Verfahren 2 (ohne Anwendung eines Sinkers) unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Test-Flüssigkeit: Phosphorsäure-Pufferlösung bei pH = 6,8, enthaltend 1% Natriumlaurylsulfat, 900 mL
Temperatur: 37ºC
Rotationsgeschwindigkeit: 75 Upm.
Die Tablette mit der identischen Zusammensetzung wie diejenige des Kerns, welche im obigen Auflösungstest verwendet wird, wird unter den gleichen Bedingungen komprimiert, die zur Kompression des Kerns der durch Komprimieren überzogenen Tablette der vorliegenden Erfindung angewandt werden.
Das herausragende Merkmal, das gemäss der vorliegenden Erfindung die Schale kennzeichnet, beruht darauf, dass sie, zusätzlich zu Nifedipin und der hydrophilen Gel-bildenden hochmolekularen Substanz, eine den Zerfall unterdrückende Substanz enthält. Die Zerfallsunterdrückungssubstanz ist eine pharmazeutisch zulässige, pharmakologisch inaktive Substanz, die eine pH-unabhängige Matrix zusammen mit dem genannten Nifedipin und der hydrophilen Gel-bildenden hochmolekularen Substanz zu bilden vermag und der Schale Robustheit verleiht, so dass die Schale unter einer mechanisch belasteten Atmosphäre, wie sie im Verdauungstrakt vorherrscht, graduell und stufenweise zerfällt. Als Beispiele einer solchen Zerfallsunterdrückungssubstanz können spezifische pH-unabhängige wasserlösliche Polymere, die gewöhnlich als Grundlagen von Filmen für Formulierungen mit anhaltender Freisetzung verwendet werden, genannt werden. Vorzugsweise können wasserunlösliche Methacrylat-Copolymere und wasserunlösliche Cellulose-Derivate wie Ethylcellulose und Celluloseacetat eingesetzt werden. Unter diesen ist ein Poly(ethylacrylat/methylmeth- acrylat/trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid) (nachfolgend bezeichnet als "Aminoalkylmethacrylat-Copolymer") aus den drei wiederkehrenden Einheiten der folgenden Formeln (I), (II) und (III) am meisten bevorzugt:
Als das genannte Aminoalkylmethacrylat-Copolymer ist eines, worin das Gewichtsverhältnis der wiederkehrenden Einheiten der obigen Formeln (I), (II) und (III), d. h. (I)/(II)/(III), 1/2/0,1 bis 0,2 beträgt, bevorzugt, welches vorzugsweise auch eine Viskosität von ca. 10&supmin;&sup6; bis ca. 4 · 10&supmin;&sup6; m²/s aufweist. Dieses Aminoalkylmethacrylat-Copolymer ist ein auf dem Markt befindliches Produkt und unter dem Handelsnamen Eudragit RS oder RL (hergestellt von Roehm Pharma GmbH, Deutschland) erhältlich.
Die Schale enthält diese Zerfallsunterdrückungssubstanz in einer Menge von normalerweise 5 bis 50, vorzugsweise von 7,5 bis 40 und bevorzugter von 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Schale.
Als hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz, die in die Schale eingemischt wird, können diejenigen, die bereits als Beispiele der hydrophilen Gel-bildenden Substanz genannt sind, welche in den Kern eingemischt werden, ebenfalls genannt werden, und sie können in geeigneter Weise in Abhängigkeit von z. B. der angestrebten Medizin-Freisetzbarkeit der Schale ausgewählt werden.
Die Schale kann solch eine hydrophile Gel-bildende hochmolekuläre Substanz normalerweise mit 30 bis 90, vorzugsweise 35 bis 85 und bevorzugter mit 40 bis 80 Gew.-% enthalten, bezogen auf das Gewicht der Schale.
Die Schale kann, neben Nifedipin, der hydrophilen Gel-bildenden hochmolekularen Substanz und der Zerfallsunterdrückungssubstanz, gegebenenfalls z. B. Exzipienten wie Stärke, z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke, Dextrin, Carboxymethylstärke usw., Zucker wie Lactose, Sucrose, Glucose, Mannit, Sorbit usw., anorganische Salze wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiummetasilikataluminat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat usw., Öle und Fette wie Paraffin, Wachs, höhere Fettsäuren usw., sowie Mittel zur Zerfallsförderung cellulosischer Substanzen wie Stärke, Kreuzcarmellosenatrium, Carboxymethylstärkenatrium, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, nieder-substituierte Hydroxypropylcellulose, kristalline Cellulose, vernetztes Polyvinylpyrrolidon usw., Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Talkum, synthetisches Aluminiumsilikat usw., Färbemittel wie verschiedene Nahrungsmittelfarbstoffe und Auflösungspromotoren wie verschiedene oberflächenaktive Mittel enthalten. Die Endzusammensetzung der Schale wird in gewünschter Weise so eingestellt, dass die Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin aus einer Tablette mit identischer Zusammensetzung wie der der Schale beträgt:
(a) im Auflösungstest mit Sinker gemäß Verfahren 2 des Auflösungstestverfahrens, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan (nachfolgend bezeichnet als "Auflösungstest gemäß Pharmacopoeia-Verfahren 2 (mit Sinker)"):
nach 2 h 20 bis 50, vorzugsweise 25 bis 45 und bevorzugter 30 bis 40%,
nach 4 h 40 bis 50, vorzugsweise 45 bis 85 und bevorzugter 50 bis 80% und
nach 6 h mindestens 75, vorzugsweise mindestens 80 und bevorzugter mindestens 85%, sowie
(b) im Auflösungstest gemäß dem Zerfallstestverfahren, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan (nachfolgend bezeichnet als "Phanaacopoeia-Zerfallstestvorrichtungsverfahren"):
nach 3 h 30 bis 60, vorzugsweise 35 bis 55 und
bevorzugter 40 bis 50% und
nach 4 h 40 bis 90, vorzugsweise 45 bis 85 und bevorzugter 50 bis 80%.
Dabei wird der Auflösungstest gemäß Pharmacopoeia-Verfahren 2 (mit Sinker) unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Test-Flüssigkeit: Phosphorsäure-Pufferlösung bei pH = 6,8, enthaltend 1% Natriumlaurylsulfat, 900 mL
Temperatur: 37ºC
Rotationsgeschwindigkeit: 100 Upm
fixierte Position des Sinkers:
fixiert an einer Position am Zentrum zwischen dem Testflüssigkeitsniveau und der oberen Kante des Rührerblattes und in einem Abstand von 10 mm von der Behälterwand, mit Säurebeständigem Draht eines Durchmessers von nicht mehr als 1,0 mm.
Auch wird das Pharmacopoeia-Zerfallstestvorrichtungsverfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
Testflüssigkeit: Phosphorsäure-Pufferlösung bei pH = 6,8, enthaltend 1% Natriumlaurlysulfat, 900 mL
Temperatur: 37ºC.
Ein Hilfsscheibe wird angewandt.
Die Tablette mit der identischen Zusammensetzung wie der der Schale, welche in den obigen Auflösungstests eingesetzt wird, wird unter den gleichen Bedingungen komprimiert, wie sie zur Kompression der durch Komprimieren überzogenen Tablette der vorliegenden Erfindung angewandt werden, wobei jene aber ohne den Kern vorliegt.
Die durch Komprimieren überzogene Tablette der vorliegenden Erfindung aus dem Kern und der Schale, welche jeweils die oben beschriebenen Komponenten und Zusammensetzungen aufweisen, kann hergestellt werden, indem beispielsweise eine Nukleus-Tablette, die als der Kern dienen soll, durch ein an sich bekanntes Verfahren hergestellt und dann die genannte Kern-Tablette mit der Schale, die die oben beschriebene Zusammensetzung aufweist, unter Anwendung einer Trocken-Überziehmaschine (Komprimier-Oberziehvorrichtung) überzogen werden.
Die Komprimierbedingungen sind dabei nicht strikt eingeschränkt, sondern in Abhängigkeit von den Auflösungseigenschaften usw. variabel, die für die endgefertigten Tabletten erwünscht sind. So betragen im Normalfall der entsprechende Komprimierdruck für die Nukleus-Tablette (den Kern) ca. 0,1 bis 1 t und derjenige für die durch Komprimieren überzogene Tablette ca. 0,5 bis 2 t.
Der Durchmesser des Kerns (der Nukleus-Tablette) liegt im allgemeinen im Bereich von 3 bis 7 mm, wobei es erwünscht ist, dass der Durchmesser der endgefertigten durch Komprimieren überzogenen Tablette (unüberzogen) im Normalfall im Bereich von 7 bis 12 mm liegt.
Die innere Nukleus-Tablette (der Kern) kann mit einem Dünnfilmüberzug vor dem Überziehen mit der Schale überzogen werden. Als Grundlage für solch einen Filmüberzug können z. B. cellulosische wasserlösliche Überzugsgrundlagen wie HPC, HPMC, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose usw., cellulosische enterische Überzugsgrundlagen wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat usw., und enterische Filmüberzugsgrundlagen wie Methacrylsäure-Copolymere, Schellack und dgl. genannt werden. Ferner kann die endgefertigte Tablette mit mindestens einer Schicht aus einem Licht-abschirmenden Filmüberzug versehen sein. Als derartiger Licht-abschirmender Filmüberzug kann z. B. ein cellulosischer wasserlöslicher Überzug, in den eine entsprechende Menge eines Lichtabschirmmittels, z. B. von Eisensesquioxid und/oder Titandioxid, eingemischt ist, genannt werden. Als cellulosischer wasserlöslicher Überzug ist HPMC wegen seiner guten Filmbildungseigenschaften besonders bevorzugt, wobei eine HPMC, deren 2%-ige wässrige Lösung eine Viskosität von nicht höher als 100 und insbesondere von nicht höher als 15 mPa · s bei 20ºC aufweist, besonders bevorzugt ist. Zu dieser Filmüberzugsgrundlage kann, gegebenenfalls, ein Plastifiziermittel wie Polyethylenglycol oder dgl. gegeben werden.
So hergestellte durch Komprimieren überzogene Tabletten der vorliegenden Erfindung zeigen und ergeben die folgenden Nifedipin- Auflösungseigenschaften. Die Auflösungseigenschaft von Nifedipin aus der durch Komprimieren überzogenen Tablette zeigt und ergibt das folgende Auflösungsmuster (Profil):
(a) gemäß Auflösungstest des Pharmacopoeia-Verfahrens 2 (mit Sinker):
nach 2 h 10 bis 40, vorzugsweise 15 bis 35 und bevorzugter 20 bis 29%,
nach 4 h 30 bis 65, vorzugsweise 35 bis 60 und bevorzugter 39 bis 56% und
nach 6 h mindestens 55, vorzugsweise mindestens 60 und bevorzugter mindestens 65%, sowie
(b) gemäß dem Pharmacopoeia-Zerfallstestvorrichtungsverfahren:
nach 3 h 20 bis 45, vorzugsweise 25 bis 40 und bevorzugter 28 bis 35% und
nach 4 h 30 bis 65, vorzugsweise 35 bis 60 und bevorzugter 40 bis 55%.
Die durch Komprimieren überzogene Tablette der vorliegenden Erfindung kann im allgemeinen 10 bis 120 und vorzugsweise 20 bis 90 mg Nifedipin pro Tablette enthalten. Das Relativverhältnis der Nifedipin-Gehaltsmengen im Kern und der Schale ist nicht strikt eingeschränkt, wobei im allgemeinen das Gewichtsverhältnis von Nifedipin-Gehalt des Kerns/Nifedipin-Gehalt der Schale 1/7 bis 3/1 und insbesondere 1/5 bis 2/1 betragen kann.
Die Eigenschaften des Nifedipins, das in die Tablette der vorliegenden Erfindung eingemischt und darin dispergiert wird, sind nicht besonders eingeschränkt. Im Normalfall werden allerdings Nifedipin-Kristalle, die so mikropulverisiert sind, dass deren mittlerer Teilchendurchmesser, wie gemessen mit einem Partikelgrößenverteilungsverfahren vom Sedimentationsverfahren- oder vom Laserbeugungsstreu-Typ, ca. 1 bis 30 um oder die spezifische Oberflächenfläche, wie gemessen mit einem Gas-Adsorptionsverfahren, ca. 0,5 bis 10 m²/g betragen, in herkömmlicher Weise verwendet. Ein Nifedipin, das zusammen mit Polyvinylpyrrolidion oder dgl. amorph gemacht worden ist, oder ein Nifedipin, das zunächst einmal in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst und danach an einer porösen Substanz wie leichtem Kieselsäureanhydrid oder dgl. adsorbiert wird, können ebenfalls verwendet werden.
Weil die durch Komprimieren überzogenen Tabletten der vorliegenden Erfindung die oben beschriebene Struktur aufweist, absorbiert sie, bei oraler Verabreichung, Verdauungsflüssigkeit oder Wasser am Oberteil des Verdauungstrakts, und ihre Schale bildet eine erodierbare Matrix, wegen ihrer mechanischen Festigkeit kollabiert sie aber unter der peristaltischen Bewegung des Verdauungstrakts nicht sogleich, sondern verändert sich von aussen sicher und langsam zu einem Gel. Somit setzt die Schale, im Zeitablauf, stabil und kontinuierlich das Nifedipin aus ihrer Oberfläche frei. Infolgedessen erreicht die Zubereitung ungefähr zu dem Zeitpunkt, bei dem die Freisetzung der Arznei aus der Matrixschicht der Schale beendet ist, den unteren Verdauungstrakt mit geringem Wassergehalt, und der Kern fängt an, die Arznei freizusetzen.
Demgemäss verbessert die Tablette der vorliegenden Erfindung die Stabilität gegenüber der hohen peristaltischen/mechanischen Rührbewegung des Verdauungstratks und bewirkt den ausgezeichneten Effekt, die effektive plasmische Konzentration von Nifedipin durch eine einmalige Verabreichung pro Tag aufrechtzuerhalten.

Beispiele

Im folgenden wird die Erfindung noch spezifischer unter Bezug auf die Ausführungsbeispiele erläutert, in denen "Eudragit RSPOL" der Handelsname für das Produkt von Roehm Pharma GmbH, Deutschland, ein Poly(ethylacrylat/- methylmethacrylat/trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid) ist.
Als HPC-L und HPC-M wurden diejenigen Hydroxypropylcellulose-Produkte, hergestellt von Nippon Soda K. K., mit jeweils einer Viskosität von 6,0 bis 10,0 mPa · s (2%-ige wässrige Lösung, 20ºC) und diejenigen mit 150 bis 400 mPa · s (2%-ige wässrige Lösung, 20ºC) eingesetzt. Als HPMC wurde Hydroxypropylmethylcellulose 2910, hergestellt von Shin-etsu Kagaku Kogyo K. K., mit einer Viskosität von 15 mPa · s (2%-ige wässrige Lösung, 20ºC) eingesetzt.

Beispiel 1

Nifedipin 7,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 16,4 g
HPC-L 21,4 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet und gesiebt, worauf 0,2 g Magnesiumstearat zugefügt und vermischt wurden. Die Mischung wurde unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß-Tablettiermaschine (Korsch EKO) komprimiert, um die Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 45 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu bilden.
Nifedipin 33,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 116,7 g
HPC-M 49,0 g
Eudragit RSPOL 50,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet und gesiebt. Dann wurden 1,3 g Magnesiumstearat zugefügt und vermischt. Aus der entstandenen Zusammensetzung wurde die Schale hergestellt, die, zusammen mit der vorher hergestellten Kern-Tablette, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Oberziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um die durch Komprimieren überzogenen Tabletten mit 40 mg Nifedipin und einem Gewicht von 295 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben.
Ferner wurde ein Filmüberzug aus:
HPMC (15 mPa · s) 3,0 mg
Polyethylenglycol 4000 1,0 mg
Eisensesquioxid 1,0 mg
auf die Tablette aufgebracht, um das Gesamtgewicht der End-Tablette auf 300 mg zu bringen.

Beispiel 2

Nifedipin 15,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 24,1 g
HPC-L 5,7 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet und gesiebt, worauf 0,2 g Magnesiumstearat zugefügt und vermischt wurden. Die Mischung wurde unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß-Tablettiermaschine (Korsch EKO) komprimiert, um die Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 45 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu bilden.
Nifedipin 25,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 124,7 g
HPC-M 49,0 g
Eudragit RSPOL 50,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 1,3 g Magnesiumstearat vermischt. Aus der entstandenen Zusammensetzung wurde die Schale hergestellt, die, zusammen mit der zuvor hergestellten Kern-Tablette, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um durch Komprimieren überzogene Tabletten mit 40 mg Nifedipin und einem Gewicht von 295 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden ferner mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Beispiel 3

Nifedipin 7,5 g
(mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 20,3 g
HPC-L 17,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und dann mit 0,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß- Tablettiermaschien (Korsch EKO) komprimiert, um die Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 45 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu bilden.
Nifedipin 12,5 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 141,2 g
HPC-M 45,0 g
Eudragit RSPOL 50,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 1,3 g Magnesiumstearat vermischt. Aus der entstandenen Mischung wurde die Schale hergestellt, die, zusammen mit der zuvor hergestellten Kern-Tablette, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um durch Komprimieren überzogene Tabletten mit 20 mg Nifedipin und einem Gewicht von 295 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden ferner mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Beispiel 4

Nifedipin 3,75 g
(Mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 26,05 g
HPC-L 20,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 0,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß-Tablettiermaschine (Korsch EKO) komprimiert, um die Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu ergeben.
Nifedipin 6,25 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 147,45 g
HPC-M 45,0 g
Eudragit RSPOL 50,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet und gesiebt. Die Mischung wurde ferner mit 1,3 g Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Zusammensetzung wurde die Schale hergestellt, die, zusammen mit den zuvor hergestellten Kern-Tabletten, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um durch Komprimieren überzogene Tabletten mit 10 mg Nifedipin und einem Gewicht von 300 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden ferner mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Vergleichsbeispiel 1

Nifedipin 7,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 15,0 g
Maisstärke 17,85 g
Vernetztes
Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Kristalline Cellulose 5,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 0,15 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß-Tablettiermaschine (Korsch EKO) komprimiert, um Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu ergeben.
Nifedipin 33,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 110,0 g
HPC-M 70,0 g
Lactose 35,3 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 1,7 g Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Zusammensetzung wurde der Überzug (die Schale) hergestellt, welcher, zusammen mit den zuvor hergestellten Kern-Tabletten, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kukusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um durch Komprimieren überzogene Tabletten mit 40 mg Nifedipin und einem Gewicht von 300 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Vergleichsbeispiel 2

Nifedipin 15,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
Lactose 10,0 g
Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 5,0 g
Kristalline Cellulose 17,2 g
Polyvinylpyrrolidon 1,8 g
Polysorbat 80 0,8 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 0,2 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten unter einem Druck von 0,5 t in einer Einzelstoß- Tablettiermaschine (Korsch EKO) komprimiert, um die Kern-Tabletten mit einem Gewicht von 50 mg pro Tablette (Durchmesser = 5 mm, Dicke = 2 mm) zu ergeben.
Nifedipin 25,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 25,0 g
HPC-M 155,0 g
Lactose 44,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 1,0 g Magnesiumstearat vermischt. Diese Zusammensetzung wurde als Überzug (Schale) verwendet, welcher, zusammen mit den zuvor hergestellten Kern-Tabletten, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um trocken überzogene Tabletten mit 40 mg Nifedipin und einem Gewicht von 300 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden ferner mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Vergleichsbeispiel 3

Nifedipin 33,0 g
(mikropulverisierte Kristalle)
HPC-L 2,7 g
HPC-M 163,0 g
Eudragit RSPOL 50,0 g
Die obigen Ausgangsmaterialien wurden homogen gemischt, granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 1,3 g Magnesiumstearat vermischt. Diese Zusammensetzung wurde als Schale verwendet, die, zusammen mit den wie in Beispiel 1 hergestellten Kern-Tabletten, unter einem Druck von 1 t in einer Komprimier-Überziehmaschine (Kikusui Cleanpress Correct 18DC) komprimiert wurde, um durch Komprimieren überzogene Tabletten mit 40 mg Nifedipin und einem Gewicht von 295 mg pro Tablette (Durchmesser = 9 mm, Dicke = 5 mm) zu ergeben. Die Tabletten wurden ferner mit dem gleichen Filmüberzug wie dem in Beispiel 1 verwendeten überzogen.

Test-Beispiel

Jede der in den Beispielen 1 und 2 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 gebildeten Tabletten sowie eine handelsübliche Nifedipin-Tablette mit anhaltender Freisetzung vom 2-Mal-pro-Tag-Verabreichungstyp (Handelsname: Adalat L®-Tablette, enthaltend 20 mg Nifedipin) wurden oral 12 gesunden erwachsenen Männern im Zustand des Fastens 1 Mal verabreicht, wobei die Nifedipin-Dynamiken im Blut der Personen verglichen wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1 Nifedipin-Dynamiken in Blut (Durchschnittswert ± Standardabweichung)
*: Plasmische Konzentration von Nifedipin 24 h nach Verabreichung
Die plasmische bzw. Plasma-Konzentration von Nifedipin nach 24 h nach der Verabreichung der Tabletten der Beispiele war höher als diejenige von 12 h nach der Verabreichung der genannten handelsüblichen Nifedipin- Tablette mit anhaltender Freisetzung vom 2-Mal-pro-Tag-Verabreichungs-Typ. Somit sollten die Tabletten der Beispiele den pharmakologischen Effekt mindestens 24 h lang pro Verabreichung zeigen und ergeben. Ferner konnte gezeigt werden, dass, bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Tabletten, die maximale Plasma-Konzentration von Nifedipin ungefähr gleich derjenigen der Nifedipin-Tablette mit anhaltender Freisetzung der 2-Mal-pro-Tag- Verabreichungstypen war.
Ausserdem war die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve für die Tabletten der Beispiele ungefähr doppelt so groß wie die für die Nifedipin- Tablette mit anhaltender Freisetzung vom 2-Mal-pro-Tag-Verabreichungstyp, was deren ausgezeichnete Bioverfügbarkeiten belegt.
Gegenüber den Vergleichsbeispielen zeigen und ergeben die erfindungsgemäßen Tabletten eine höhere Plasma-Konzentration von Nifedipin 24 h nach Verabreichung.
Auflösungsmuster von Nifedipin aus den durch Komprimieren überzogenen Tabletten, die in den Beispielen 1 und 2 und den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 hergestellt wurden, und aus derjenigen einer Tablette mit identischer Zusammensetzung wie derjenigen der Schale von Beispiel 2 sind in Tabelle 2 bzw. Fig. 1 und 2 angegeben bzw. dargestellt. Tabelle 2 Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin aus der Tablette (%) (Durchschnittswert ± Standardabweichung)
Auflösungsmuster von Nifedipin aus den durch Komprimieren überzogenen Tabletten mit identischen Zusammensetzungen wie denjenigen der in Beispielen 1 und 2 bzw. Vgl. Beispielen 1 und 2 eingesetzten Kern-Tabletten sind in Tabelle 3 angegeben: Tabelle 3 Auflösungsgeschwindigkeit von Nifedipin aus dem Kern (%> Auflösungstest gemäß Pharmacopoeia-Verfahren 2 (ohne Sinker) (Durchschnittswert ± Standardabweichung)

Kurze Erläuterung der Figuren

Fig. 1 zeigt die Auflösungsmuster von Nifedipin aus Tabletten der Beispiele und Vergleichsbeispiele gemäß dem Auflösungstest nach Pharmacopoeia-Verfahren 2 (mit Sinker).
Fig. 2 zeigt die Auflösungsmuster von Nifedipin aus Tabletten der Beispiele und Vergleichsbeispiele gemäß dem Pharmacopoeia- Zerfallstestvorrichtungsverfahren.

Claims

1. Nifedipin-enthaltende durch Kompression überzogene Tablette, die einen Kern, enthaltend Nifedipin und eine hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz, und eine Schale umfasst, mit der der Kern überzogen ist und welche Nifedipin, eine hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und eine den Zerfall unterdrückende Substanz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus der genannten Tabelle beträgt:

(a) im Auflösungstest mit einem Sinker gemäß Verfahren 2 des Auflösungstestverfahrens, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan:

nach 2 h 10-40%,

nach 4 h 30-65% und

nach 6 h mindestens 55%,

sowie

(b) im Auflösungstest gemäß Zerfallstestverfahren, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan:

nach 3 h 20-45% und

nach 4 h 30-65%.

2. Tablette gemäß Anspruch 1, worin die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus der Tablette beträgt:

nach 2 h 15-35%,

nach 4 h 35 bis 60% und

nach 6 h mindestens 60%,

sowie

(b) im Auflösungstest gemäß dem Zerfallstestverfahren, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan:

nach 3 h 25 bis 40% und

nach 4 h 35 bis 60%.

3. Tablette gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus einer Tablette mit identischer Zusammensetzung wie derjenigen des Kerns beträgt:

nach 45 min 20 bis 70% und

nach 2 h mindestens 65%, wenn die Tablette gemäß dem Verfahren 2 des Auflösungstestverfahrens ohne Anwendung eines Sinkers, wie vorgeschrieben von der Pharmacopoeia von Japan, getestet wird.

4. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Auflösungsgeschwindigkeit des Nifedipins aus einer Tablette mit identischer Zusammensetzung wie derjenigen der Schale beträgt:

nach 2 h 20 bis 50%,

nach 4 h 40 bis 90% und

nach 6 h mindestens 75%,

sowie

nach 3 h 30 bis 60%und

nach 4 h 40 bis 90%.

5. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Kern 5 bis 90 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und die Schale 30 bis 90 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und 5 bis 50 Gew.-% Zerfallsunterdrückungssubstanz enthalten.

6. Tablette gemäß Anspruch 5, worin der Kern 10 bis 80 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und die Schale 35 bis 85 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und 7,5 bis 40 Gew.-% Zerfallsunterdrückungssubstanz enthalten.

7. Tablette gemäß Anspruch 5, worin der Kern 10 bis 70 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und die Schale 40 bis 80 Gew.-% hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz und 10 bis 30 Gew.-% Zerfallsunterdrückungssubstanz enthalten.

8. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Zerfallsunterdrückungssubstanz Poly(ethylacrylat/methylmethacrylat und/oder - trimethylammoniumethylmethacrylatchlorid) ist.

9. Tablette gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin die hydrophile Gel-bildende hochmolekulare Substanz ein Hydroxyniederalkylether von Cellulose ist.