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DE69707189T2 - Östrogene Verbindungen - Google Patents

Östrogene Verbindungen

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DE69707189T2
DE69707189T2 DE69707189T DE69707189T DE69707189T2 DE 69707189 T2 DE69707189 T2 DE 69707189T2 DE 69707189 T DE69707189 T DE 69707189T DE 69707189 T DE69707189 T DE 69707189T DE 69707189 T2 DE69707189 T2 DE 69707189T2
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DE
Germany
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methyl
benzyl
ethoxy
phenyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69707189T
Other languages
English (en)
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DE69707189D1 (de
Inventor
Michael D. Collini
Chris P. Miller
Attilio Santilli
Bach D. Tran
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27092026&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69707189(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/833,271 external-priority patent/US5998402A/en
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of DE69707189D1 publication Critical patent/DE69707189D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69707189T2 publication Critical patent/DE69707189T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige 2-Phenyl-1-[4- (2-aminoethoxy)-benzyl]-indolverbindungen, welche als Östrogenwirkstoffe brauchbar sind, als auch pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen.
  • Die Verwendung von Hormonersatztherapie zur Knochenverlustprävention bei Frauen während der Menopause ist gut präzedentiert. Das normale Protokoll benennt Östrogenergänzung unter Verwendung solcher Formulierungen, welche Östron, Östriol, Ethinylöstradiol oder konjugierte Östrogene enthalten, welche aus natürlichen Quellen isoliert sind (also Premarin® konjugierte Östrogene von Wyeth-Ayerst). Bei einigen Patienten kann Therapie aufgrund von proliferativen Wirkungen nicht opponierter Östrogene (Östrogene, welche nicht in Kombination mit Progestinen gegeben werden) auf Uterusgewebe kontraindiziert sein. Diese Proliferation wird mit erhöhtem Risiko für Endometriose und/oder endometrialem Krebs in Verbindung gebracht. Die Wirkungen von nicht opponierten Östrogenen auf Brustgewebe ist weniger klar, aber gibt zu denken. Der Bedarf an Östrogenen, welche die Knochen schonende Wirkung beibehalten können, während sie die proliferativen Wirkungen im Uterus und der Brust minimieren, ist offensichtlich. Es wurde von bestimmten nicht steroidalen Antiöstrogenen gezeigt, dass sie Knochenmasse in dem ovariektomisierten Rattenmodell ebenso, wie in menschlichen klinischen Tests beibehalten. Tamoxifen (verkauft als Novadex® Marken- Tamoxifenzitrat durch Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington Delaware) zum Beispiel, ist palliativ für die Behandlung von Brustkrebs brauchbar und hat gezeigt, dass es eine Östrogenagonistähnliche Wirkung auf den Knochen in Menschen ausübt. Jedoch ist es ebenfalls ein partieller Agonist im Uterus und dies gibt Ursache für Bedenken. Raloxifen, ein Benzothiophen-Antiöstrogen hat gezeigt, dass es uterinäres Wachstum in der ovariektomisierten Ratte zu einem geringeren Ausmaß als Tamoxifen stimuliert, während es die Fähigkeit beibehält, Knochen zu schonen. Ein geeigneter Überblick über Gewebe-selektive Östrogene kann man in dem Artikel "Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs", Bone Vol. 17, Nr. 4, Oktober 1995, 1815-1905 sehen.
  • Die Verwendung von Indolen als Östrogenantagonisten ist durch Van Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abstract No. 53886u berichtet worden. Siehe auch J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med: Chem. 1987, 30, 131-136. Sie auch Ger. Offen., DE 3821148 A1 891228 und WO 96/03375. Diese Verbindungen nach Stand der Technik teilen einige strukturelle Ähnlichkeiten mit den vorliegenden Verbindungen, aber sind funktionell unterschiedlich. Für Verbindungen, welche ein basisches Amin enthalten, gibt es keine Phenylgruppe, um die Seitenkette unbeweglich zu machen. Die berichteten Daten für diese Verbindungen zeigen an, dass sie eine schwächere Bindung zum Östrogenrezeptor haben, als die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, und die berichteten Verbindungen, welche die basische Seitenkette enthalten, zeigen etwas uterotrophische Wirkung im Rattenuterus. Eine Verbindung aus der aufgeführten Familie an Verbindungen in WO 96/03375 besitzt eine Benzylgruppe, aber hat keine basische Seitenkette. Die Mehrzahl dieser Verbindungen fällt in die Klasse der Verbindungen, welche am besten als "reine Antiöstrogene" gekennzeichnet wird. Viele dieser vorliegend beschriebenen Verbindungen fungieren aufgrund ihrer besonderen Seitenkette als reine Antiöstrogene im Uterus, zeigen jedoch starke Östrogenwirkung im Knochen und kardiovaskulären Systemen. Für die hierin beschriebenen verwandten Verbindungen nach Stand der Technik wird keine solche Wirkung gezeigt.
  • WO A 95 17383 (Kar Bio AB) beschreibt Indol-Antiöstrogene mit langen graden Ketten. Ein weiteres verwandtes Patent WO A 93 10741 beschreibt 5-Hydroxyindol mit einem generischen Deskriptor, welcher weitere Seitenketten einschließt. WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals, Japan) beschreibt Verbindungen, welche von der vorliegenden Erfindung abweichen; wo R&sub3; in den vorliegenden Formeln I und II unten als Thioalkyl definiert ist und die Referenz keine solche Verbindungen mit Ketten aus dem Indolstickstoff mit dergleichen Struktur offenbart als diejenigen, welche durch die vorliegende Erfindung vorgesehen werden. Wo die beanspruchte Seitenkette der hierin beschriebenen ähnlich ist, sind die Verbindungen Amide: acylierte Indole werden in der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.
  • 2-Phenylindole der in Formeln (I) und (II) gezeigten, allgemeinen Strukturart, sind Östrogen-Agonisten/Antagonisten, welche brauchbar sind bei der Behandlungen von Erkrankungen in Verbindung mit Östrogenmangel. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen starke Bindung an den Östrogen-Rezeptor. In vitro Tests, einschließlich einem Ishikawa alkalischen Phosphatasetest und einem ERE Transfektionstest zeigen, dass diese Verbindungen Antiöstrogene mit wenig oder keiner inneren Östrogenizität sind und dass sie sich als in der Lage erwiesen haben, die Wirkungen von 17 -Östradiol vollständig zu antagonieren, während sie wenig oder keine Uterusstimulation in einem Ratten Uterustest zeigen, wenn sie alleine dosiert werden. Zusätzlich sind einige dieser Verbindungen in der Lage, Knochenverlust in einer ovariektomisierten Ratte zu hemmen, während sie wenig oder keine Uterusstimulation zeigen. Die Verbindungen senken ebenfalls die Gewichtszunahme, welcher normalerweise bei ovariektomisierten Tieren gesehen wird, und reduziert ebenfalls Gesamtcholesterinspiegel.
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formeln I oder II unten ein:
  • worin:
  • R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Estern (gradkettig oder verzweigt) oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- (gradkettig oder verzweigt oder cyclisch) Alkylethern davon, oder Halogenen; oder C&sub1;-C&sub4;- halogenierten Ethern, einschließlich Trifluormethylether und Trichlormethylether;
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und 1% unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Estern (gradkettig oder verzweigt) oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylethern (gradkettig, verzweigt oder cyclisch) davon, Halogenen oder C&sub1;-C&sub4;-halogenierten Ethern, einschließlich Trifluormethylether und Trichlormethylether, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (gradkettig oder verzweigt) oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
  • X ausgewählt aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Halogen;
  • n 2 oder 3 ist;
  • Y ausgewählt wird aus:
  • a) der Komponente
  • worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch CN, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl (gradkettig oder verzweigt), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy (gradkettig oder verzweigt), Halogen, -OH -CF&sub3; oder -OCF&sub3;; oder R&sub7; und R&sub8; als -(CH&sub2;)p- verkettet werden, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 4 bis 6 ist, der so gebildete Ring wird gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Wasserstoff, Phenyl, Nitro, -CN
  • b) einem fünfgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatomen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN-, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl;
  • c) einem sechsgliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatomen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, -CO&sub2;H-, -CN-, -CONHR&sub1;-, -NH&sub2;-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;) alkylamino, -NHSO&sub2;R&sub1;-, -NHCOR&sub1;-, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl;
  • d) einem siebengliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatomen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN-, -CONHR&sub1;-, -NH&sub2;-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;) alkylamino, -NHSO&sub2;R&sub1;-, -NHCOR&sub1;-, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;) Alkyl; oder
  • e) einem bicyclischen Heterocyclus, welcher von 6-12 Kohlenstoffatome enthält, entweder verbrückt oder kondensiert, und welcher bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;- C&sub4;) alkyl, -CO&sub2;H-, -CN-, -CONHR&sub1;-, -NH&sub2;-, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1; C&sub4;) alkylamino, -NHSO&sub2;R&sub1;-, -NHCOR&sub1;-, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl;
  • und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
  • Die bevorzugteren Verbindungen dieser Erfindung sind jene mit den allgemeinen Strukturen I oder II oben, worin:
  • R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Estern oder Alkylethern davon oder Halogen;
  • R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Trihalogenmethyl, vorzugsweise Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
  • X ausgewählt wird aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen;
  • Y für die Komponente
  • steht;
  • R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder verbunden durch -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, um so einen Ring zu bilden, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H, -CN, -CONH(C&sub1;-C&sub4;), -NH&sub3;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Dialkylamino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;), -NHCO(C&sub1;-C&sub4;) und -NO&sub2;;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon:
  • Die durch ein verkettetes, oben erwähntes R&sub7; und R&sub8; gebildeten Ringe, können Aziridin-, Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Hexamethylenamin- oder Heptamethylenaminringe einschließen, sind aber nicht darauf begrenzt.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene mit den Strukturformeln I oder II oben, worin R&sub1; für OH steht; R&sub2; bis R&sub6; wie oben definiert sind; X ausgewählt wird aus der Gruppe von Cl, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder CH&sub3;; und Y für die Komponente
  • steht, und
  • R&sub7; und R&sub8; als -(CH&sub2;)r- verkettet werden, worin r eine ganze Zahl von 4 bis 6 ist, um einen Ring zu bilden, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;- C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl; -CO&sub2;H, -CN, -CONH(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;) alkylamino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;) alkyl und -NO&sub2;;
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung, worin R, und R&sub8; als -(CH&sub2;)p- verkettet werden, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 4 bis 6 darstellt, wird der so gebildete Ring gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus einer Gruppe, welche C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Wasserstoff, Phenyl, Nitro, -CN enthält.
  • Die Erfindung schließt Sulfat, Sulfamate und Sulfatester von Phenolgruppen ein. Sulfate können leicht durch die Umsetzung der freien Phenolverbindungen mit Schwefeltrioxid hergestellt werden, komplexiert mit einem Amin wie Pyridin, Trimethylamin, Triethylamin usw. Sulfamate können durch Behandeln der freien Phenolverbindung mit dem gewünschten Amino oder Alkylamino oder Dialkylamino-sulfamylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin hergestellt werden. Sulfatester können durch Umsetzung des freien Phenols mit dem gewünschten Alkansulfonylchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie Pyridin hergestellt werden. Zusätzliche schließt diese Erfindung Verbindungen ein, welche Phosphate an dem Phenol ebenso, wie Dialkylphosphate enthalten. Phosphate können durch Umsetzung des Phenols mit dem passenden Chlorphosphat hergestellt werden. Die Dialkylphosphate können hydrolysiert werden, um die freien Phosphate zu ergeben. Phosphinate werden ebenfalls beansprucht, wo des Phenol mit dem gewünschten Dialkylphosphinchlorid umgesetzt wird, um das gewünschte Dialkylphosphinat des Phenols zu ergeben.
  • Die Erfindung schließt annehmbare Salzformen ein, gebildet aus der Additionsumsetzung mit entweder anorganischen oder organischen Säuren. Anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure sind genau so brauchbar wie organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Kamphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure. Es ist bekannt, dass Verbindungen, welche einen basischen Stickstoff besitzen, mit vielen verschiedenen Säuren (sowohl protisch, als auch nicht-protisch) komplexiert werden können und üblicherweise wird es bevorzugt, eine Verbindung dieser Erfindung in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen. Zusätzlich schließt diese Erfindung quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen hierin ein. Diese können durch Umsetzen der nukleophilen Amine der Seitenkette mit einem geeignet reaktiven Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid oder Benzylhalogenid hergestellt werden.
  • Diese Erfindung sieht Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel I oder II vor, welche eines der folgenden umfassen:
  • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin n, R&sub1;-R&sub6; und X wie oben definiert sind und hai für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel
  • HNR&sub7;R&sub8;,
  • worin R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I oder II zu ergeben; oder
  • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • worin R&sub1;-R&sub4; und X wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, z.B. NaH, mit einer Verbindung der Formel
  • worin n, R5, R&sub6; und Y wie oben definiert sind und hal für ein Halogen steht, z.B. Cl oder Br, um eine entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben;
  • falls notwendig, Schützen aller reaktiven Substituent- Gruppen während jedes obigen Verfahrens und Entfernen derselben; und,
  • falls gewünscht, Umwandeln einer vorhandenen Phenolgruppe in ein Phosphat, Sulfat, Sulfamat oder Sulfatester; und ferner, falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel I oder II in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
    • Verfahren
  • Verbindungen dieser Erfindung können in einem allgemeinen Sinne gemäß Schema 1 unten hergestellt werden. Schema 1
  • Die anfängliche Indolsynthese wird durch Erhitzen eines passend substituierten Alpha-Bromketons (b) mit dem gewünschten Anilin (a) in DMF erreicht, um das Indol (c) zu bilden. Das Produkt wird dann mit einem Benzylchlorid (e) alkyliert, um das substituierte Indol (f) zu ergeben. Das Benzylchlorid (e) kann leicht aus dem Aldehyd (d) in 2 Schritten wie angegeben hergestellt werden. Produkt (g) kann aus (f) durch Reduktion des Esters, Umwandlung des Alkohols zu einem Bromid, Ersatz des Bromids mit dem gewünschten Amin in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder DMF und letztendlich Entschützen falls nötig hergestellt werden. Entschützen ist nötig, wenn entweder R&sub1; oder R&sub2; oder beide ein geschütztes Phenol darstellen. Die bevorzugte Schutzgruppe ist eine Benzylgruppe, welche bequem durch mehrere herkömmliche Verfahren, insbesondere Hydrogenolyse entfernt werden dann.
  • Für die Synthese von Verbindungen mit X = H, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, kann eine alternative Synthese, wie in Schema 2 gezeigt, bevorzugt werden. Die Bildung von Halogenen an der 3-Position kann leicht durch solche Reagenzien wie N- Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid oder N-Iodsuccinimid durchgeführt werden. Eine erhaltene 3-Iodindolverbindung kann als Vorläufer für die 3-Trifluormethylverbindung durch eine Kopplungsumsetzung unter Verwendung eines Palladiumkatalysators und Bistrifluormethyl-Quecksilber(11) verwendet werden. Eine Verbindung mit einer Cyano-Gruppe in der 3-Position kann durch elektrophile Cyanierung hergestellt werden, oder alternativ kann die 3-Position formyliert werden (mit einem Formyliminiumsalz zum Beispiel), dann wird die Formylgruppe in ein Oxim umgewandelt und nachfolgend zu einem Nitril dehydriert. Alternativ kann die 3-Cyanoverbindung durch Umsetzung des 3-nichtsubstituierten Indols mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt von Triethylamin synthetisiert werden. Eine Verbindung mit der Nitro-Gruppe in der 3-Position kann durch Behandeln des Indols mit Natriumnitrit und Essigsäure hergestellt werden. Ein Fachmann erkennt, dass diese Wege nicht einschränkend sind und dass andere Wege ebenfalls zur Verfügung stehen. Schema 2
  • Die Synthese von ausgewählten repräsentativen Beispielen wird in den folgenden Schemata angegeben: Schema 3
  • Die Synthese von Analoga mit einer 3-Kohlenstoffkette (Beispiel Nr. 166) zwischen dem Sauerstoff und dem basischen Amin kann wie in Schema 4 gezeigt erreicht werden. Schema 4
  • Das in Schema 4 gezeigte Syntheseverfahren kann für Verbindungen mit zwei Kohlenstoffketten analog zu Beispiel Nr. 97 in Schema 3 verwendet werden. Dieses wird in Schema 4a für die Synthese von Beispiel Nr. 127 gezeigt. Schema 4a
  • Die Synthese von Indolen mit alternativen Substituenten (CN, Cl) an der 3-Position des Indols verwenden beide das 3- nichtsubstituierte Indol Nr. 141 als Vorläufer. Das Indol wird durch das Fisher-Verfahren unter Verwendung des aus der Kondensation von 4-Benzyloxyacetophenon CAS Nr. [54696-OS-8] und 4- Benzyloxyphenylhydrazin CAS Nr. [51145-58-5] hergeleitete Hydrazon synthetisiert. Das Hydrazon Nr. 140 wird dann in Essigsäure unter Verwendung von Zinkchlorid cyclisiert, um das gewünschte Indol Nr. 141 zu ergeben. Diese Synthese kann in Schema 5 gesehen werden. Schema 5
  • Die Synthese von 3-Chlorindolverbindungen wird für Beispiel Nr. 134 demonstriert und infra in Schema 6 gezeigt. Das Indol Nr. 141 aus Schema 5 wird mit N-Chlorsuccinamid chloriert. Das so erhaltene 3-Chlorindol Nr. 142 wird auf die in Schema 3 gezeigte, analoge Weise, zum Endprodukt gebracht. Schema 6
  • 3-Cyano-Analoga werden aus dem Vorläuferindol Nr. 141 wie in Schema 7 gezeigt synthetisiert. Umsetzung des Vorläuferindols Nr. 141 mit Chlorsulfonylisocyanat, gefolgt von Zugabe von Triethylamin, erbringt das 3-Cyanoindol Nr. 155. Die Seitenkette wird durch Umwandlung des Benzylalkohols von CAS Nr. [111728-87- 1] zu dem Benzylbromid Nr. 156 unter Verwendung von Thionylbromid in THF hergestellt. Das Indol wird durch die Seitenkette in DMF unter Verwendung von Natriumhydrid alkyliert, um den Zwischenstoff Nr. 157 zu ergeben. Dieser kann dann auf die in Schema 4 gezeigte, analoge Weise zu Endprodukt Nr. 138 gebracht werden. Schema 7
  • Die Verbindungen der Erfindung sind selektive Östrogen-Agonisten und zeigen hohe Affinität für den Östrogen- Rezeptor. Anders als viele Östrogene, verursachen viele dieser Verbindungen jedoch keinen Anstieg im Nassgewicht des Uterus. Diese Verbindungen sind im Uterus antiöstrogenistisch und können vollständig die trophischen Wirkungen von Östrogen-Agonisten im Uterusgewebe antagonieren. Aufgrund der Gewebe-selektiven Art dieser Verbindungen sind sie brauchbar beim Behandeln oder Verhindern von Krankheitszuständen oder Syndromen in einem Säuger, welche durch einen Östrogenmangel (in gewissen Geweben wie Knochen oder kardiovaskulärem) oder einem Überschuss an Östrogen (im Uterus oder Brustdrüsen) verursacht oder damit in Verbindung gebracht werden. Sie können auch in Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen verwendet werden, welche sich aus Proliferation oder abnormen Entwicklung, Tätigkeiten oder dem Wachstum von endometrialen oder entrometrial-ähnlichen Geweben ergeben.
  • Die vorliegenden Verbindungen haben die Fähigkeit, sich wie Östrogen-Agonisten zu verhalten, indem sie Cholesterin senken und Knochenverlust verhindern. Diese Verbindungen sind zum Behandeln vieler Krankheiten brauchbar, welches sich aus Östrogen- Wirkungen und Östrogenüberschuß oder -mangel ergeben, einschließlich Osteoporose, Prostatahypertrophie, männlicher Kahlheit, Vagina- und Hautatrophie, Akne, disfunktionellem Uterusbluten, endometrialen Polypen, gutartiger Brusterkrankung, Uterus-Leiomyomen, Adenomyose, Ovarienkrebs, Unfruchtbarkeit, Brustkrebs, Endometriose, endometrialem Krebs, polyzystischem Ovariensyndrom, kardiovaskulärer Erkrankung, Kontrazeption, Alzheimer-Erkrankung, kognitivem Abfall und anderen CNS-Störungen ebenso, wie bestimmten Krebsen, einschließlich unter anderem Melanom, Prostatakrebs, Dickdarmkrebs, CNS-Krebs. Zusätzliche können diese Verbindungen zur Kontrazeption bei Frauen vor der Menopause ebenso verwendet werden, wie als Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause oder bei anderen Zuständen mit Östrogenmangel, wo Östrogenergänzung wohltuend wäre. Sie können auch bei Krankheitszuständen verwendet werden, wo Amenorrhö vorteilhaft ist, wie Leukämie, endometrialen Ablationen, chronischer Nieren- oder Lebererkrankung oder Koagulationserkrankungen oder Störungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können auch bei Verfahren zur Behandlung und Verhinderung von Knochenverlust verwendet werden, welche sich aus einem Ungleichgewicht bei der Bildung von neuem Knochengewebe und der Resorption von altem Knochengewebe in einem Individuum ergeben, was zu einem Nettoverlust an Knochen führt. Solcher Knochenentzug ergibt sich in einer Anzahl von Individuen, insbesondere bei Frauen nach der Menopause, Frauen, welche sich einer bilateralen Ophorektomie unterzogen haben, solche welche ausgedehnte Corticosteroidtherapien erhalten oder erhalten haben, jene welche gonadale Disgenese erfahren und jene, welche unter Cushing's-Syndrom leiden. Spezielle Bedürfnisse für Knochenersatz, einschließlich Zahn- und Oralknochen, kann auch unter Verwendung dieser Verbindungen bei Individuen mit Knochenfrakturen, mangelhaften Knochenstrukturen und jenen adressiert werden, welche mit Knochen verbundene Chirurgie und/oder Implantation von Prothesen erhalten. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Problemen können diese Verbindungen bei Behandlungen von Osteoarthritis, Hypocalcämie, Hypercalcämie, Paget's-Erkrankung, Osteomaladie, Osteohalisterese, multiplem Myelom und anderen Formen von Krebs mit schädlichen Wirkungen auf Knochengewebe verwendet werden. Verfahren zum Behandeln der hierin aufgeführten Krankheiten werden so verstanden, dass sie Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon an ein Individuum einschließen, welches solch eine Behandlung braucht. Die Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine oder mehrere der vorliegenden Verbindungen verwenden, und/oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern usw.
  • Es versteht sich, dass die Dosierung, das System und der Verabreichungsweg dieser Verbindungen entsprechend der Krankheit und des behandelten Individuums variieren wird und der Beurteilung des beteiligten Mediziners unterliegen wird. Es wird bevorzugt, dass die Verabreichung von einer oder mehreren Verbindungen hierin bei einer niedrigen Dosis beginnt und erhöht wird, bis die gewünschten Wirkungen erreicht werden.
  • Wirksame Verabreichung dieser Verbindungen kann bei einer Dosis von etwa 0,1 mg/Tag bis etwa 1000 mg/Tag gegeben werden. Vorzugsweise wird die Verabreichung von etwa 10 mg/Tag bis etwa 600 mg/Tag, bevorzugterweise von etwa 50 mg/Tag bis etwa 600 mg/Tag in einer einzelnen Dosis oder in zwei oder mehreren geteilten Dosen betragen. Solche Dosen können auf jede Weise verabreicht werden, die brauchbar ist, die Wirkstoffe hierin in den Blutstrom des Empfängers zu leiten, einschließlich oral, durch Implantate, parenteral (einschließlich intravenöser, intraperitonealer, und subkutaner Injektionen), rektal, vaginal und transdermal. Zum Zwecke dieser Offenbarung verstehen sich transdermale Verabreichungen so, dass sie alle Verabreichungen an der Körperoberfläche und der inneren Auskleidung von körperlichen Durchgängen einschließen, einschließlich epithelialer und mukosaler Gewebe. Solche Verabreichungen können unter Verwendung der vorliegenden Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon in Lotionen, Cremes, Schäumen, Pflastern, Suspensionen, Lösungen und Zäpfchen (rektal und vaginal) durchgeführt werden.
  • Orale Formulierungen, welche die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung enthalten, können alle herkömmlich verwendeten, oralen Formen umfassen, einschließlich Tabletten, Kapseln, bukkale Formen, Pastillen, Rauten und orale Flüssigkeiten, Suspensionen oder Lösungen. Kapseln können Gemische der aktiven Verbindung(en) mit inerten Füllstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten, wie die pharmazeutisch annehmbaren Stärken (z.B. Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Zucker, künstliche Süßstoffe, pulverisierte Zellulosen wie kristalline und mikrokristalline Cellulosen, Mehle, Gelatinen, Gummis usw. Brauchbare Tablettenformulierungen können durch herkömmliche Press-, Nassgranulierungs- oder Trockengranulierungsverfahren hergestellt werden und verwenden pharmazeutisch annehmbare. Verdünnungsmittel, Bindemitte, Schmiermittel, Aufschlussmittel, Suspension- oder Stabilisationsmittel einschließlich, aber nicht begrenzt auf Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Natriumlaurylsulfat, mikrokristalline Cellulose, Carobxymethylcellulosecalcium, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Alginsäure, Akaziengummi, Xanthangummi, Natriumcitrat, Komplex-Silicate, Calciumcarbonat, Glycin, Dextrin, Sucrose, Sorbitol, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Lactose, Kaolin, Mannitol, Natriumchlorid, Talk, trockenen Stärken und pulverisierten Zuckern. Orale Formulierungen hierin können verzögernde oder sich mit der Zeit abgebende Standardformulierungen verwenden, um die Absorption des/der Wirkstoffs(-e) zu verändern. Zäpfchenformulierungen können aus herkömmlichen Materialien hergestellt werden, einschließlich Kakaobutter, mit oder ohne die Zugabe von Wachsen, um den Schmelzpunkt des Zäpfchens zu verändern, und Glycerin. Wasserlösliche Zäpfchenbasen, wie Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten können ebenfalls verwendet werden.
  • Aldrich-Sure-SealTM-Lösungsmittel, wasserfrei ohne weitere Reinigung, kann für die hierin beschriebenen Umsetzungen verwendet werden, und kann von Aldrich Chemical Company erhalten werden. Alle Umsetzungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Chromatographie wurde unter Verwendung von 230-400 Maschengröße Silicagel (Merck Grade 60, Aldrich Chemical Company) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie wurde mit Silicagel 60 F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten von EM Science durchgeführt. Die ¹H NMR Spektren wurden an einem Bruker AM-400 oder Bruker DPX-300 Apparat in DMSO erhalten und chemische Verschiebungen wurden in ppm aufgezeichnet. Die Fließpunkte wurden an einem Thomas-Hoover Apparat bestimmt und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden an einem Perkin-Elmer Diffraktionsgitter oder Perkin-Elmer 784 Spektrophotomertern aufgezeichnet. Die Massespektren wurden an einem Kratos MS 50 oder Finnigan 8230 Massespektrometern aufgezeichnet. Die Elementaranalysen wurden mit einem Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer erhalten. Verbindungen, für welche CHN aufgezeichnet werden, sind innerhalb von 0,4% des theoretischen Werts für die angegebene Formel, sofern nicht anderweitig ausgedrückt. Zur Verbindungsnomenklatur wurde im allgemeinen durch Verwendung des Beilstein AutonomTM Programms gefunden.
    • Synthese von α-Bromketonen Verfahren a
  • Die Synthese von Alpha-Bromketonen wird bequem durch einfaches Lösen des ausgehenden Phenylketons in Ethylether (0,05-0,10 M) erreicht, und bei Raumtemperatur werden 1, 1 Äquivalente von Bromin tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung kann durch TLC auf Verbrauch von Ausgangsmaterialien kontrolliert werden. Die Umsetzung wird durch Waschen mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, gefolgt von einer 10% wässerigen Natriumsulfitlösung aufgearbeitet. Die Etherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Konzentration des Umsetzungsgemisches ergibt typischerweise die Bromketone in guter Ausbeute und Reinheit. Die Bromketone wurden "wie sie sind" (ohne Reinigung oder Kennzeichnung) zum nächsten Schritt geführt. 3-Methylindole Schema 8 Tabelle 1
    • Verfahren 1 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 7 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Ein Kolben wurde mit 4-Benzyloxyanilin-hydrochlorid CAS Nr. [51145-58-5] (45 g, 0,23 mol), 4'-Benzyloxy-2-bromphenylpropiophenon CAS Nr. [66414-19-5] (21 g, 0,066 mol) und 50 ml DMF beschickt. Die Umsetzung wurde bei Rückfluss für 30 Minuten erhitzt und dann zu Raumtemperatur gekühlt und dann zwischen 250 ml EtOAc und 100 ml 1 N HCl (aq.) aufgeteilt. Das EtOAc wurde mit NaHCO&sub3; (aq) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und Hexane wurden zugegeben, um 25 g eines rohen Feststoffs auszufällen. Der Feststoff wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und eingedampft auf Silicagel und unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan (1 : 5) chromatographiert, um 9,2 g eines gelbbraunen Feststoffs (33%) zu ergeben: Fp = 150-152ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,21 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,33 (s, 3H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 419.
    • Verfahren 2 (in Schema 8 gezeigt) Auch für Beispiel Nr. 7 veranschaulicht
  • Die Verwendeten Reagenzien waren die gleichen wie in Verfahren 1, mit Ausnahme der zusätzlichen Verwendung von Triethylamin in diesem Verfahren. Das Bromketon CAS Nr. [66414-19-5] (50,0 g, 0,16 mol) in 200 ml DMF wurde mit dem Anilin-hydrochlorid CAS Nr. [51145-58-5] (44 g, 0,22 mol) behandelt und die Umsetzung für etwa 10 Minuten mit Stickstoff gespült. Das Triethylamin (54,6 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde bei 120ºC für 2 Stunden erhitzt. TLC-Analyse (EtOAc/Hexane) zeigt das Verschwinden des Ausgangsmaterials unter Bilden eines polareren Fleckens. Das Umsetzungsgemisch durfte sich abkühlen und zusätzliche 48 g des Anilin-hydrochlorids wurden zugegeben. Die Umsetzung wurde für 2 Stunden auf 150ºC erhitzt. Zusätzliche 5 Gramm des Anilin-hydrochlorids wurden zugegeben und die Umsetzung wurde bei 150ºC für zusätzliche 30 Minuten erhitzt. Das Umsetzungsgemisch darf sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann in etwa 1,5 Liter Wasser gegossen und mit 2 Litern Ethylacetat extrahiert. Die Feststoffe werden mit zusätzlichem Ethylacetat wie notwenig gelöst. Die Ethylacetatschicht wird mit 1 Liter 1N NaOH Lösung aq., 1 Liter Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die organischen Schichten werden konzentriert, um einen rohen Feststoff zu ergeben, welcher mit 500 ml Methanol gerührt und filtriert wird. Dieser Feststoff wird dann mit 500 ml Ethylether gerührt und filtriert. Der Feststoff wird abwechselnd mit Methanol und Ether gerührt, bis er von weißlicher Farbe ist und einen ähnlichen Fließpunkt zu dem für Nr. 7 in Verfahren 1 beschriebenen hat. Die Umsetzungsausbeuten betragen 36 Gramm Produkt.
    • Physikalische Daten für Indole
  • Die folgenden 3-Methylindole (Nr. 1-Nr. 20) wurden gemäß dem in Schema 2 skizzierten Verfahren unter Verwendung von Verfahren 2 unter Verwendung der passend substituierten Bromketone (hergestellt wie oben angegeben) und Aniline (im Handel erhältlich; Aldrich) als Ausgangsmaterialen synthetisiert.
    • Beispiel Nr. 1: 2-Phenyl-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 90-94ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,13 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,03- 6,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H); MS eI m/z 207 (M+).
    • Beispiel Nr. 1a: 5-Fluor-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp 143-146ºC.
    • Beispiel Nr. 2: 2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 118-120ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,03 (s, 1H), 7,57 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,44-7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 7,0-6,95 (m, 1H), -5,16 (s, 2H), 2,36 (s; 3H); MS eI m/z 313(M+).
    • Beispiel Nr. 3: 5-Benzyloxy-2-phenyl-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 141-144ºC; ¹H NMR(DMSO) 10,98 (s, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,51-7,44 (m, 4H), 7,42-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 1 W, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 5,10 (s, 2H), 2,36 (s, 3H); MS eI m/z 313 (M+).
    • Beispiel Nr. 4: 5-Benzyloxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 158ºC; ¹H NMR 10,85 (brs, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,09-7,04 (m, 3H), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3M); IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm&supmin;¹; MS eI m/z 343 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub2; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 5: 5-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 139-142ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,57 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS eI m/z 267 (M+); CHN berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub2;.
    • Beispiel Nr. 6: 5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 143-145ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8, 6 Hz), 7, 05 (d, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,07 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H), 1,34 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 357 (M+).
    • Beispiel Nr. 8: 5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl)-1H- indol
  • Fp = 132ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,0 (s, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,49- 7,47 (m, 2H), 7,41-7,31 (m, 5H), 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS EI m/z 331; CHN berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;FNO.
    • Beispiel Nr. 9: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-methoxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol
  • Fp = 155-158ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,88 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 4H), 7,41-7,35 (m, 6H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,11(8, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS eI m/z 449 (M+).
    • Beispiel Nr. 10: 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-5-benzyloxy-3-methyl- 1H-indol
  • Fp = 142-145ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,10-7,05 (m, 3H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,31 (s, 3H); MS eI m/z 357 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub3;.
    • Beispiel Nr. 11: 5-Benzyloxy-2-(4-isopropoxy-phenyl)-3-methyl)- 1H-indol
  • Fp = 136-138ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,86 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,50-7,47 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,39-7,28 (in, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 HZ), 5,10 (s, 2H), 4,68-4,62 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz); MS eI m/z 371 (M+).
    • Beispiel Nr. 12: 5-Benzyloxy-2-(4-cyclopenyloxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol
  • Fp = 161-167ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,85 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,10 (s, 2H), 4,88-4,84 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,78-1,69 (m, 4H), 1,64-1,52 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2920, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/Z 397 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;NO&sub2; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 13: 5-Benzyloxy-2-(4-triflourmethyl-phenyl)-3- methyl-1H-indol
  • ¹H NMR (DMSO) 11,0 (br s, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,48 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,12 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;F&sub3;NO.
    • Beispiel Nr. 14: 5-Benzyloxy-2-(4-methyl-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 144-146ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,91 (s, 1H), 7,56-7,20 (m, 10H), 7,08 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); MS eI m/z 327(M+).
    • Beispiel Nr. 15: 5-Benzyloxy-2-(4-chlor-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 134-136ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,04 (s, 1H), T,65 (d, 28) J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 6,8 HZ), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,11 (s, 2H), 2, 35 (s, 38); IR (KBr) 3380, 1210 cm&supmin;¹, Ms eI m/z 347 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;CINO&sub2;.
    • Beispiel Nr. 16: 5-Benzyloxy-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-3-methyl- 1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 10,58 (s, 1H), 7,50-7,18 (m, 7H), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, 8,6 Hz), 6,69-6,62 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
    • Beispiel Nr. 17: 5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 83-86ºC
    • Beispiel Nr. 18: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-phenyl)-3- methyl-1H-indol
  • Fp = 135-137ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,94 (s, 1H), 7,50-7,31 (m, 13H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 HZ), 5,23 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 2,34 (s, 3H); MS eI m/Z 437 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub4;FNO&sub2;.
    • Beispiel Nr. 19: 5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-1H- indol
  • Fp = 107-109ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,00 (s, 1H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,93-6,90 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 5,7 Hz), 6,86-6,82 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 343 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;NO&sub2;
    • Beispiel Nr. 20: 5-Benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethoxy- phenyl)-1H-indol
  • Fp = 127-128ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,07 (s, 1H), 7,77-7,74 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 5,0 Hz), 7,50-7,48 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,42- 7,25 (m, 4H), 7,14-7,13 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87-6,83 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,13 (s, 2H), 2,37 (s, 3H); IR (KEr) 3360, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 396 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;F&sub3;NO&sub2;. 3-Methylindol-essigsäure-ethylester Schema 9 Tabelle 2
    • Bxperimentelles Verfahren für 3-Methylindol-essigsäureethylester Syntheseverfahren 3 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 26 {4-[5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Eine Lösung aus 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol (Indol Beispiel Nr. 7) (32 g, 77 mmol) in DMF (0,15 l) wurde auf 0ºC gekühlt und mit Natriumhydrid (2,2 g, 89 mmol) behandelt. Die Umsetzung wurde für 20 Minuten gerührt und dann wurde das Benzylchlorid CAS Nr. (80494-75-3) (29 g, 127 mmol) zugegeben und die Umsetzung für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde konzentriert und mit Ether pulverisiert, um 21 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. Das Filtrat wurde konzentriert und mit Ether pulverisiert, um zusätzliche 7 g weißen Feststoff für eine Gesamtausbeute von 28 g zu ergeben: Fp = 129- 131ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,39 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8, 8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS eI m/z 612.
    • Physikalische Daten für Indol-ethylester
  • Die folgenden Indol-Alkylierungsprodukte wurden gemäß Schema 9 unter Verwendung von Verfahren 3 mit dem passend substituierten 3-Methylindol hergestellt, ausgewählt aus (Nr. 1-Nr. 16) als Ausgangsmaterial.
    • Beispiel Nr. 21: {4-[2-Phenyl-3-methyl-indol-1-ylmethyl]- phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,57-7,30 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H); 6,77- 6,70 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 399 (M+).
    • Beispiel Nr. 22: {4-[5-Benzyloxy-2-phenyl-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Öl; ¹H NMR(DMSO) 7,50-7,40 (m, 10H), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 505 (M+).
    • Beispiel Nr. 23: {4-[5-Benzyloxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 90-96ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm-1; MS FAB m/z 536 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 24: {4-[5-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 109-113ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78-6,70 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS eI m/z 459 (M+).
    • Beispiel Nr. 25: {4-[5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 113-115ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,15- 4,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 5,7 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS eI m/z 549 (M+).
    • Beispiel Nr. 27 {4-[5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,15 (m, 16H), 5,20 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
    • Beispiel Nr. 28 {4-[5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)- 3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,30 (m, 10H), 7,22 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85-6,70 (m, 6H), 5,17 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
    • Beispiel Nr. 29 {4-[5-Benzyloxy-2-(4-isopropoxy-phenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (in, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 5,9 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS 563 m/z 563 (M+).
    • Beispiel Nr. 30 {4-[5-Benzyloxy-2-(3,4-methylenedioxy-benzyloxy- phenyl)-3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure- ethylester
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 HZ), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 549 (M+).
    • Beispiel Nr. 31: {4-[5-Benzyloxy-2-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 96-98ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,74 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H); 1,62- 1,55 (m, 2H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm&supmin;¹; MS eI m/z 589 (M+);
  • CHN berechnet für C: 77,39 H: 6,67 N: 2,38
  • Gefunden: C: 76,76 H: 6,63 N: 2,27.
    • Beispiel Nr. 32: {4-[5-Benzyloxy-3-methyl-2-(4-trifluormethyl- phenyl)-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 221ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 HZ), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,8 HZ, 2,4 Hz), 6,72, (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,20 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2920, 1730 cm&supmin;¹; MS eI m/z 573 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub0;F&sub3;NO&sub4; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 33: {4-[5-Benzyloxy-2-(4-chlorophenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 99-101ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H; J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J 2,5 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,11 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS eI m/z 539 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub0;ClNO&sub4;.
    • Beispiel Nr. 34 {4-[5-Benzyloxy-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,30-6,45 (m, 15H), 4,95 (s, 2H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 1,87 (3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,1 Hz). 3-Methylindol-phenylethanole Schema 10 Tabelle 3
    • Experimentelles Verfahren zur 3-Methylindol-phenethanol-Synthese Verfahren 4 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 38 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Eine Lösung aus Nr. 26 vom vorherigen Schritt (5,5 g, 8,8 mmol) in THF (50 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und eine Lösung aus LiAlH&sub4; (10 ml, 1M) in THF wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0ºC wurde die Umsetzung vorsichtig mit Wasser gelöscht und zwischen EtOAc und ZN HCl aufgeteilt. Das EtOAc wurde mit MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und an Silicagel EtOAc/Hexan (2 : 3) chromatographiert, um 4,0 g von Nr. 38 als einen weißen Schaum zu ergeben: ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42-7,27 (m, 8H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 HZ), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,80 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 2,15 (s, 3H).
    • Physikalische Daten für Indol-phenethanole
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Schema 10 und Verfahren 4 unter Verwendung des passend substituierten Indolethylesters hergestellt, ausgewählt aus Nr. 21-Nr. 34.
    • Beispiel Nr. 35: 2-{4-[2-Phenyl-3-methyl-indol-1-ylmethyl]- phenoxy}-ethanol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,86-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,20 (s, 3H); MS eI m/z 357 (M+).
    • Beispiel Nr. 36: 2-{4-[5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 H&sub2;), 7,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,78- 6,70 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS eI m/z 417 (M+).
    • Beispiel Nr. 37: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40-7,25, (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (brs, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 6, 9 Hz); MS eI m/z 507 (M+).
    • Beispiel Nr. 39: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-flour-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • ¹H NMR (DMSO) 7,40-6,60 (m, 16H), 5,10 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,06 (s, 3H).
    • Beisgiel Nr. 40: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(3,4-methylendioxy-phenyl)- 3-methyl-indol-1-ylmethyl)-phenoxy}-ethanol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 5,0 Hz), 6,82-6,75 (m, 6H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (t, 2H, J 5,0 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 507 (M+).
    • Beispiel Nr. 41: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-isopropoxy-phenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy-ethanol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS eI m/z 521 (M+).
    • Beispiel Nr. 42: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-cyclopentyloxy-phenyl) - 3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Fp = 129-131ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6, 79 (dd, 1H, J = 8, 8 Hz, 2, 4 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,84-4,80 (m, 2H), 4,79 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,86 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,1 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,62-1,53 (m, 2H); IR (KBr) 3490 br, 2920, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 547 (M+).
    • Beispiel Nr. 43: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-triflourmethyl-phenyl)- 3-methyl-indol-1-ylmethyl-phenoxy}-ethanol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 2,4 Hz), 6,77-6,68 (m, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,81 (br s, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,19 (s, 3H); MS eI m/z 531.
    • Beispiel Nr. 44: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-methyl-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,80 (bs, 1H), 3,85 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 477 (M+).
    • Beispiel Nr. 45: 2-{4-(5-Benzyloxy-2-(4-chlor-phenyl)-3-methyl- indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Fp = 110-113ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,76-6,70 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,16 (s, 3H); MS eI m/z 497 (M+).
    • Beispiel Nr. 46: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J 7,5 Hz), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H), 6,82-6,72 (m, 5H), 6,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz), 5,0 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,85 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,69 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,40 (t, 2H, J = 6, 9 Hz), 1,80 (s, 3H). Daten für 3-Methylindol-phenylethyl-bromide Schema 11 Tabelle 4
    • Experimentelles Verfahren zur 3-Methylindol-phenethylbromid- Synthese Verfahren 5 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 50 Beispiel Nr. 50 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]- 3-methyl-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus Beispiel Nr. 38 (3,3 g, 5,8 mmol) in THF (50 ml) wurde CBr&sub4; (2,9 g, 8,7 mmol) und PPH&sub3; (2,3 g, 8,7 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei Rt für 3 Std. gerührt und dann konzentriert und an Silicagel unter Verwendung einer Gradientelution aus EtOAc/Hexan (1 : 4) bis EtOAc chromatographiert, um 3,2 g eines weißen Feststoffs zu ergeben: Fp = 131- 134ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,64-7,30 (m, 10H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd; 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,77-6,73 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H); MS FAB 631/633 (M+H&spplus;, Br vorhanden).
    • Physikalische Daten für Indol-phenethyl-bromide
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Schema 11, wie in. Verfahren 5 beschrieben, unter Verwendung des passend substituierten Indols hergestellt, ausgewählt aus Nr. 35-Nr. 45.
    • Beispiel Nr. 47: 1-[4-(2-Brom-ethoxy)-benzyl]-2-phenyl-3-methyl- 1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,57-7,32 (m, 7H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,20 (s, 3H); MS eI m/z 419 (M+).
    • Beispiel Nr. 48: 5-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-1-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,80- 6,69 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS eI m/z 479 (M+).
    • Beispiel Nr. 49: 5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-1-[4-(2-brom- ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 118-120ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,41-7,26 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,22-4,18 (m, 2H), 4,04 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,14 (s, 3H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 569 (M+).
    • Beispiel Nr. 51: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-2-(4- fluor-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 114-116ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (m, 2H), 7,45-7,20 (m, 8H), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz), 6,80-6,70 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,27 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 543 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub7;BrFNO&sub2;.
    • Beispiel Nr. 52: 2-Benzol[1,3]dioxyl-5-yl-5-benzyloxy-1-[4-(2- brom-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 133-136ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41- 7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, IH, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz); 6,82-6,78 (m, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 569 (M+).
    • Beispiel Nr. 52: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-2-(3- methoxy-4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,47-7,42 (m, 4H), 7,40-7,30 (m, 6H), 7,20 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,81 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,78 (s, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,10 (5, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H); MS FAB m/z 662 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 53: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-2-(4- isopropoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 125-128ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42- 7,28 (m, 3H); 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, TH, J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,13 (s, 3H), 1,30 (d, 6H, J = 5,9 Hz); MS eI m/z 583 (M+).
    • Beispiel Nr. 54: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-2-(4- cyclopentyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 110-112ºC; 7,47 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, TH, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 6,78-6,74 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,73 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,87 (m, 2H), 1,79- 1,65 (m, 4H), 1,63-1,56 (m, 2H); IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm-1; MS eI m/z 609, 611 (M+, Br vorhanden).
    • Beispiel Nr. 55 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-3- methyl-2-(4-trifluormethyl-phenyl)-1H-indol
  • Fp = 106-109ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,83 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,48 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,39 (t, 2H, J = 7,0 HZ), 7,18 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, 2,6 Hz), 6,77-6,71 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 2,20 (s, 3H); IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm-1; MS eI m/z 595, 593 (M+)
    • Beispiel Nr. 56: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-3- methyl-2-(4-methyl-phenyl)-1H-indol
  • Fp = 82-95ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 2,34 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 539 (M+).
    • Beispiel Nr. 57: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-brom-ethoxy)-benzyl]-3- methyl-2-(4-chlor-phenyl)-1H-indol
  • ¹H DNR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,38 (m, 4H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 6,72 (m, 4H), 5,17 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,19 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,72 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,16 (s, 3H); MS eI m/z 559 (M+). Daten für einige 3-Methylindol-phenylethylchloride, welche als Zwischenstoffe verwendet werden Schema 12 Tabelle 5
    • Experimentelles Verfahren zur 3-Methylindol-phenethylchlorid- Synthese Verfahren 5a Veranschaulicht für Beispiel Nr. 58 5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-chlor-ethoxy)- benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 9,7 g (0,0231 mol) 5-Benzyloxy-3- methyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-1H-indol (Indol Beispiel Nr. 17) in 80 ml trockenem DMF wurden 0,85 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zugegeben. Nachdem dies Gemisch für 30 Minuten rühren durfte (bis sich keine Blasenbildung mehr zeigte) wurden 4,8 1- Chlormethyl-4-(2-chlor-ethoxy)-benzol CAS Nr. [99847-87-7] zugegeben. Das Umsetzungsgemisch durfte sich bei Raumtemperatur über Nacht umsetzen. 200 ml Ethylacetat wurden zu dem Umsetzungsgemisch zugegeben und dann mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Rotationsverdampfer zu Trockenheit eingedampft. Das Produkt wurde in Ethylacetat umkristallisiert.
  • Fp = 125-127ºC; ¹H NRM (DMSO) 7,48-7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,40-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, J = 6,3 Hz), 6,78-6,72 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,13-4,10 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,86-3,84 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,14 (s, 3H); IR 3420, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 587 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub4;ClNO&sub3;.
    • Physikalische Daten für Indol-phenethyl-chloride
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß Schema 12, wie in Verfahren 5a beschrieben, unter Verwendung der passend substituierten Indole Nr. 18, Nr. 20 hergestellt.
    • Beispiel N. 59: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-phenyl)-1- [4-(2-chlor-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Fp = 88-91ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,49-7,43 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,13-7,09 (m, 2H), 6,88-6,72 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 2,16 (s, 3H); MS eI m/z 605 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub3;&sub3;CIF&sub3;NO&sub3;.
    • Beispiel Nr. 60: 5-Benzyloxy-1-[4-(2-chlor-ethoxy)-benzyl]-3- methyl-2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H-indol-
  • Fp = 108-110ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,49-7,48 (m, 6H), 7,40-7,25 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,88-6,84 (m, 1H), 6,77-6,72 (m, 4H), 5,20 (s, 2H), 5,14-5,13 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 3H); IR 3400, 2900, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 566 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub2;&sub7;CIF&sub3;NO&sub3; + 0,25 H&sub2;O. Aminoethoxyindole Schema 13 Tabelle 6 Tabelle 6 (fortgesetzt) Tabelle 6 (fortgesetzt)
    • Experimentelles Verfahren zur 3-Methyl-aminoethoxyindol-Synthese Verfahren 6 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 63 Substitution des Bromid 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Eine Lösung aus Beispiel Nr. 50 (3,2 g 5,0 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Piperidin (5,0 ml, 50 mmol) behandelt und auf Rückfluss erhitzt. Nach 5 Stunden wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert und in EtOAc aufgenommen, mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und an Silicagel unter Verwendung einer Gradientelution von EtOAc/Hexan zu EtOAc Säulenchromatographiert. Das Produkt (2,7 g) war ein weißer Feststoff mit einem Fp = 93-95ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,46 (m, 4H), 7,42- 7,38 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); MS FAB 637 (M+H&spplus;).
    • Alternatives Verfahren Verfahren 6a Substitution von Chloriden Synthese veranschaulicht für Produkt Nr. 76 Beispiel Nr. 76 5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 1,1 g (0,00953 mol) 5-Benzyloxy-2-(3- benzyloxy-phenyl-1-[4-{2-chlor-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol (Beispiel Nr. 58) in 10 ml DMF wurden 1,1 ml (0,0112 mol) Piperidin und 0,93 g (0,0561 mol) Kaliumiodid zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf ~40-50ºC für 4 Stunden erhitzt. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches auf Raumtemperatur wurden 150 ml Ethylacetat zugegeben und das Gemisch wurde mit Wasser (3 · 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde gesammelt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,0 g Produkt des Produkts nach Reinigung zu ergeben.
  • Fp = 125-126ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,45 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,93-3,90 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56-2,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,35-1,31 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 636 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O.
    • Physikalische Daten für die Amin-substituierten Verbindungen
  • Die folgenden Verbindungen werden durch Schema 13 unter Verwendung von Verfähren 6 hergestellt, außer Beispiele Nr. 76- Nr. 84, welche unter Verwendung von Verfahren 6a hergestellt wurden.
    • Beispiel Nr. 61: 5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp = 188-191ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,40- 7,25 (m, 5H), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz, 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,78 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,41- 2,35 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,46-1,40 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H); MS eI m/z 574 (M+).
    • Beispiel Nr. 62: 5-Benzyloxy-2-phenyl-3-methyl-1-[4-(2-azepan-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,43 (m, 4H), 7,42-7,37 (m, 5H), 7,33- 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,81-2,75 (m, 2H), 2,68-2,59 (zu, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,58-1,43 (m, 8H); MS m/z 5444 (M+)
    • Beispiel Nr. 64: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp. = 106-107ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,4T (d, 4 H, J = 8,3 Hz), 7,41-7,36 (m, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,56 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H); MS FAB m/z 651 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 65: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [4-(2-diisopropylamino-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp. = 148-150ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 8,3 Hz), 7,41- 7,36 (m, 4H), 7,36-7,32 (zu, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,13-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,76-6,68 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,95 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, J = 6,4 Hz); MS FAB m/z 653 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 66: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [4-(2-butylmethylamino-1-ylethoxy)-benzyl)-1H-indol
  • Fp. = 101-104ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,40- 7,25 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6, 5 Hz, J = 2, 4 Hz), 6, 72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,35-2,29 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,40- 1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); MS eI m/z 638 (M+).
    • Beispiel Nr. 66a: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- (-dimethylamino)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol
  • Fp = 123-124ºC
    • Beispiel Nr. 67: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- {4-[2-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol
  • Fp = 121ºC
    • Beispiel Nr. 68: 5-Benzyloxy-2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- {4-[2-(3-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol
  • Fp = 90ºC
    • Beispiel Nr. 69: 5-Benzyloxy-2-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- {4-[2-(4-methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol
  • Fp = 98ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,12-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,15-1,02 (m, 2H), 0,85 (d, 3H, J = 6,6 Hz); MS eI m/z 651 (M+I)+.
    • Beispiel Nr. 70: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl- 1{4-[2-((cis)-2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H- indol
  • Fp = 106-107ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,42- 7,36 (m, 4H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14-7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,44- 2,37 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,60-1,43 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 1 W), 1,16-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
    • Beispiel Nr. 71: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-{4- [2-(1,3,3-trimethyl-6-aza-bicyclo[3.2.1] oct-6-yl)-ethoxy]- benzyl-1H-indol
  • Fp = 107ºC; MS ESI m/z 705 (M+I)+
    • Beispiel Nr. 71a: (1S,4R)-5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3- methyl{4-(2-[2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H- indol
  • Das (1S,2R)-2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, welches verwendet wurde, um das Bromid zu substituieren, wurde gemäß dem in Syn. Comm. 26(3), 577-584 (1996) skizzierten Verfahren hergestellt.
  • Fp = 95-100ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,32-6,55 (m, 21H), 5,10-4,90 (m, 6H), 3,69 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,65-2,5 (m, 3H), 2,10 (s, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,50-1,0 (m, 7H).
    • Beispiel Nr. 72: 5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,43 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,32- 7,20 (m, 4H), 7,13 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1 H, J = 2,4 Hz, 6,7 Hz), 6,71 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,20 (m, 4H), 2,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 8H); MS eI m/z 562 (M+).
    • Beispiel Nr. 72a: 5-Benzyloxy-2-(4-fluor-phenyl)-3-methyl-1-(4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,32-6,53 (m, 16H), 5,00 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,77 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,22-3,14 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,0 (s, 3 H), 1,29-1,17 (m, 6H).
    • Beispiel Nr. 72b: 5-Benzyloxy-2-(4-chloro-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,52 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,35-7,29 (m, 1 W), 7,25 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz), 6,72-6,65 (m, 4H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41-2,26 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,44-1,39 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H); MS eI m/z 564 (M+).
    • Beispiel Nr. 73: 5-Benzyloxy-2-[3,4-methylenedioxy-phenyl]-3- methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,90 (d, 1H, 1,4 Hz), 6,82- 6,78 (m, 2H), 6,74 (s, 4H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41- 2,35 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H); MS eI m/z 574 (M+).
    • Beispiel Nr. 74: 5-Benzyloxy-2-[4-isopropoxy-phenyl]-3-methyl-1- [4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,42-7,28 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 5; 7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5, 10 (s, 2H), 4,70- 4,60 (m, 1H), 3,92 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,40-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J 6,2 Hz); MS eI m/z 588 (M+).
    • Beispiel Nr. 75: 5-Benzyloxy-2-[4-methyl-phenyl]-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Öl; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,45-7,18 (m, 8H), 7,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); MS eI m/z 544 (M+).
    • Beispiel Nr. 77: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5- benzyloxy-2-(3-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp. = 103-105ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz); 7,41-7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 650 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 78: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-phenyl)-3- methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp = 125-128ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,45 (m, 4H), 7,43-7,28 (m, 7H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,21 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,45-1,40 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS eI m/Z 654 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub3;FN&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 79: 5-Benzyloxy-2-(4-Benzyloxy-3-fluor-phenyl)-3- methyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp = 122-124ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,28 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,70 (s, 4H), 5,22 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 2,82- 2,65 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,60-1,4 (m, 8H); MS eI m/Z 668 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub5;FN&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 80: 5-Benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Fp 86-87ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,50-7,49 (m, 2H), 7,46-7,31 (m, 4H), 7,24-7,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15-7,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,75 (s, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,49- 1,42 (m, 4H), 1,37-1,34 (m, 2H); MS eI m/z 561 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub7;W&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 81: 5-Benzyloxy-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl-2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H-indol
  • Fp = 107-108ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,52-7,45 (m, 6H), 7,41-7,26 (m, 4H), 7,17-7,16 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,87-6,84 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,95-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,58-2,54 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,17-2,15 (s, 3H), 1,49-1,42 (m, 4 W), 1,35- 1,34 (d, 2 H, J = 4,9 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 615 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 82: (2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3- methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclohexyl-amin
  • Fp = 87-90ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,46 (dd, 4H, J = 6,9 Hz, 0,6 Hz), 7,42-7,27 (m, 9H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,14-7,08 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, 2,4 Hz), 6,75-6,70 (m, 4H), 5,15(s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,89 (t, 2H; J = 5,6), 2,84 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,96-1,19 (m, 5H); MS eI m/Z 650 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub4;
    • Beispiel Nr. 83: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- {4-methylpiperazin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol
  • Fp = 88-91ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (m, 4H), 7,26-7,42 (m, 8H), 7,19 (d, 1H, J = 8,8), 7,10-1,12 (m, 3H), 6,80 (q, 1H, J = 6,3 Hz, 2,4 Hz), 6,73 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,59 (t, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,29 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS eI m/Z 652 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 84: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5- benzyloxy-2-(3-methoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol
  • Fp. = 103-105ºC; 1H NMR (DMSO) 7,47-7,45 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 7H), 7,32-7,29 (t, 2H, 7,0 Hz), 7,23-7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,13-7,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 6,83-6,80 (m, 1H), 6,75-6,73 (m, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,90-3,87 (t 2H, J = 6,0 Hz), 2,76-2,73 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,49-2,48 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,51 (s, 8H); IR 3400, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 650 (M+); CHN berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub3;. Daten und Verfahren für Verbindungen aus Tabelle 11 (ER Rezeptordatentabelle, infra) vom Text Tabelle 7 Tabelle 7 (fortgesetzt) Tabelle 7 (fortgesetzt) Tabelle 7 (fortgesetzt) Tabelle 7 (fortgesetzt)
    • Hydrierung von Indolen enthaltenden Benzylether(n) Verfahren 7 Veranschaulicht für Beispiel Nr. 97 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Eine Suspension aus 10% Pd/C (1,1 g) in EtOH wurde mit einer Lösung aus Nr. 63 (2,2 g, 3,4 mmol) in THF/EtOH behandelt. Cyclohexadien (6,0 ml, 63 mmol) wurde zugegeben und die Umsetzung wurde für 48 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und an Silicagel unter Verwendung einer Gradientelution aus Me- OH/CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 19 bis 1 : 10) chromatographiert, um 0,8 g des Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben. Fp. = 109-113ºC; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O; ¹H NMR 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,39-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,46- 1,45 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IR (KBr) 3350 (br), 2920, 1620, 1510 cm&supmin;¹; MS (EI) m/z 456.
  • Alternativ können die Verbindungen in einer THF/EtOH-Lösung (oder anderem passenden Lösungsmittel) gelöst und mit HZ und 10% Pd/C unter Verwendung eines Ballons oder Parr Hyrogenators hydriert werden. Beide Verfahren sind wirksam. In vielen der Beispiele wurden die Verbindungen in Säureadditionssalze verarbeitet. Das Verfahren für die Herstellung eines HCl-Salzes wird unten angegeben (Verfahren 8).
    • Verfahren 8
  • 1,0 g von Beispiel Nr. 97, freie Base aus dem Hydrierungsverfahren oben in einem großen Testrohr, wurde in 20 ml MeOH gelöst. Dieses wurde mit langsamer Zugabe von 2,6 ml 1,0 N HCl und dann 4,0 ml entionisiertem Wasser behandelt. Die Röhre wurde teilweise der Atmosphäre geöffnet, um langsames Abdampfen der Lösungsmittel zu ermutigen. Nach etwa zehn Minuten begannen Kristalle zu erscheinen und nach 4 Stunden wurde die Lösung filtriert und die festen Kristalle mit Wasser gewaschen. Das Produkt war vorhanden als 0,42 g weiße, kristalline Platten mit einem Schmelzpunkt von 184-185ºC. Die Stammflüssigkeit erbrachte eine zusätzliche Ernte von 0,30 g des weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 177-182ºC. CHN berechnet für C&sub2;&sub9;N&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + HCl + 1 H&sub2;O.
  • Alternativ können die Verbindungen in quaternäre Ammoniumsalze verarbeitet werden. Ein Beispielverfahren für die Synthese von Beispiel Nr. 107 wir unten angegeben (Verfahren 9).
    • Verfahren 9 Beispiel Nr. 107: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol-methiodid
  • 0,8 g von Beispiel Nr. 97 wurden in 18 ml THF gelöst und mit 2 ml Methyliodid behandelt. Die Lösung wurde für eine Stunde auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung durfte auf Raumtemperatur kommen und die Feststoffe wurden filtriert, um 0,72 g als einen kristallinen Feststoff zu ergeben. Fp. = 214-217ºC, CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + CH&sub3;I + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 106: 1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol-methiodid
  • wurde ähnlich
  • wie Nr. 107 hergestellt, außer unter Verwendung von Nr. 100 als Ausgangsmaterial: Fp. = 245-250ºC; 1H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8. Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,75 (m, 6H), 6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,7 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,34 (m, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,11 (s, 9H), 2,09 (s, 3H); IR (KBr) 3250, 1500, 1250; MS eI m/z 416 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3; + 1,09 CH&sub3;I + 0,8 H&sub2;O.
    • Physikalische Daten für endgültige, entschützte Verbindungen
  • Die folgenden Verbindungen sind entweder freie Basen, HCl- Salze oder Acetatsalze. Sie wurden gemäß dem in Verfahren 7 umrissenen Verfahren unter Verwendung des passenden Benzylethers als Vorläufer hergestellt. Wo eine Verbindung aus Tabelle 1 keine freie Phenolfunktionalität enthält war es unnötig, diese zu debenzylieren, und Verfahren 7 wurde nicht angewendet. Die physikalischen Daten für diese Verbindungen (Nr. 85, Nr. 90-Nr. 91) werden dennoch unten dargestellt.
    • Beispiel Nr. 85: 4-{3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol} (HCl)
  • Fp. = 134-137ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,33 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14-7,0 (m, 2H), 6,80 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,0-2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,35 (m, 1H); IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm&supmin;¹; MS (+) FAB m/z 425 [M+H]&spplus;; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O + 1,0 HCl + 1,0 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 86: 4-{3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-2-yl}-phenolhydrochlorid (HCl)
  • Fp. 192-194ºC; ¹H NMR (DMSO), 10,28 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,51- 7,49 (m, 1H), 7,27 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 0,7 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,09-7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (s, 4H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 4,9 Hz), 3,50-3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H); IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm&supmin;¹; MS eI m/z 440 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2; + 1 HCl.
    • Beispiel Nr. 87: 3-Methyl-2-phenyl-1-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 228-230ºC; ¹H NMR 10,1 (brs, TH), 8,76 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 5H), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 = 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47- 3,35 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 5H), 1,31-1,28 (m, 1H); MS eI m/Z 440 (14+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2; + 1 HCl + 0,33 H&sub2;O; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200cm&supmin;¹.
    • Beispiel Nr. 88: 4-{5-Methoxy-3-methyl-1-{4-[2-(piperidin-1-yl)- ethoxy]-benzyl}-1H-indol-2-yl}-phenol
  • Fp 87-90ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,67 (s, 1H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H begraben), 6,98 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,69 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,39- 1,25 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2920, 1610, 1520 cm&supmin;¹; MS eI m/Z 470; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,1 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 89: 2-(4-Methoxv-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2- (piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol
  • Fp = 188-189ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,41-2,32 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,47-1,41 (m, 4H), 1,34-1,31 (m, 2H); MS eI m/z 470; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,1 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 90: 5-Methoxy-2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol(HCl)
  • Fp = 188-191ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,35 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 HZ), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 4H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 4H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); IR (KBr) 2920, 1450, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 484 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 1 HCL.
    • Beispiel Nr. 91: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5-methoxy- 2-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol (HCL)
  • Fp = 161-163ºC; ¹H NMR (DMSO) 20,65 (brs, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,82-6,77 (m, 4H), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,5 Hz), 5,17 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,30 (m; 4H), 3,17 (m, 2H), 2,16 (s, 311), 1,82- 1,77 (m, 4H), 1,63-1,48 (m, 4H); MS eI m/z 499 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3; + 1 HCl.
    • Beispiel Nr. 92: 2-(4-Ethoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 173-175ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7, 25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 J = 2,2), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,41-2,36 (m,4 H), 2,09 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,38-1,30 (m, 5H); MS eI m/z 484 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 93: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- ethoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 133-135ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,69 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,0 Hz), 6,80 (cl, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,05 (q, 2H, J = 7,03 Hz), 3,90 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62-2,58 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,58-1,44 (m, 8H), 1,33 (t, 3H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 498 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 94: 4-{5-Fluor-3-methyl-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)-benzyl]-1H-indol-2-yl}-phenol(HCl)
  • Fp = 223-225ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,30 (br s, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,88-6,79 (m 7H), 5,20 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,42-3,35 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 1H), 1,40-1,26 (m, 1H); MS eI m/z 458 (M+).
    • Beispiel Nr. 95: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl-3-methyl-2- phenyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 203-204ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,50 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H); 7,10 (d, 18, J = 8,8 Hz), 6,83-6,77 (m, 5H), 6,60 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,85- 1,75 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H); MS eI m/z 454 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; + 1 HCl.
    • Beispiel Nr. 96: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-(4-(2- pyrollidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 105-110ºC; CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,4 H&sub2;O; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 18), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2H), 6,79 (d, 18, J = 2,4 HZ), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 3,95 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 3,39-3,23 (m, 4H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,67-1,64 (m, 4H); IR (KBr) 3410 (br), 1620, 1510 cm&supmin;¹; MS (EI) m/z 442.
    • Beispiel Nr. 98: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 168-171ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,11 (br s, 1H), 9,70 (s, 18), 8,71 (s, 1H); 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,80-6,77 (m, SH), 6,56 (dd, 18, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,48-3,30 (m, 4H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 4H), 1,67-1,48 (m, 4H); IR (KBr) 3500 br, 3250 br, 2900, 1610; MS FAB m/z 471 (M+H+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 2,5 H&sub2;O + HCl.
    • Beispiel Nr. 98 Acetatsalz
  • Hergestellt durch das Ausfällen von Nr. 98 freier Base aus Aceton und Essigsäure.
  • Fp. = 174 -- 178ºC
    • Beispiel Nr. 99: 1-[4-(2-Azocan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 98-102ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15- 7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,89 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 2,55 (bs, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,55 (s, 2H), 1,46 (s, 8H); IR 3400, 2900, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 484 (M+);
  • CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,30 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 100: 1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 95-105ºC; IR (KBr) 3400 br, 2900, 1610 cm&supmin;¹; MS eI m/z 416 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 101: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-diethyl- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 100-107ºC; CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 HZ), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 0,93 (t, 6H, J = 7,0 Hz); IR (KBr) 3410 (br), 2950, 1610, 1510 cm&supmin;¹; MS FAB 445 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 102: 1-[4-(2-Dipropylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 83-86ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H); 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,72 (m, m 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,80- 2,63 (m, 2H), 2,59-2,45 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,41-1,30 (m, 4H), 0,79 (t, 6H, J = 7,3 Hz); IR 3400, 2900, 1250; MS FAB m/z 473 [M+H+]; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,20 H&sub2;O.
    • Beispiel NR. 103: 1-[4-(2-Dibutylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 9,63 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,78-6,71 (m, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,6 Hz J = 2,4 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,38-1,19 (m, 8H), 0,82 (t, 6H, J = 7,2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm&supmin;¹; MS eI m/z 501 (M+).
    • Beispiel Nr. 104: 1-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 96-102ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,77-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,75 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,67 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,09 (s, 3H), 0,93 (d, 12H, 6,6 Hz); IR (KBr) 3400 br, 2940, 1620 cm&supmin;¹; Ms FAb m/z 473 (M+H+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 105: 1-{4-[2-(Butyl-methyl-amino)-ethoxy]-benzyl}- 2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 102-107ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,60 (s, TH), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,20 (br s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, 7,2 Hz); IR (KBr) 3420, 1460, 1230 cm&supmin;¹; MS eI m/z 638 (M+).
    • Beispiel Nr. 108: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(2- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol
  • Fp = 121-123ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,97-3,86 (m, 2H), 2,95-2,73 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,36-2,14 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,61-1,30 (m, 4H), 1,28-1,09 (m, 2H), 0,98 (d, 3H, J = 5,1 Hz); IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 109: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(3- methyl-piperdin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol
  • Fp = 121-123ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (dd, 2H, J = 8,3 Hz, 1,4 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 8,6 Hz, 1,7 Hz), 6,79 (s, 1H), 6,79 (s, 4H), 6,56 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 2,86-2,71 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,92- 1,79 (m, 2H), 1,63-1,35 (m, 5H), 0,79 (d, 3H, J = 5,2 Hz); IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 110: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 154-162ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,00 (brs, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,83-6,77 (m, 4H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,35 (m, 4H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (d, 2H, J = 13,4 Hz), 1,61-1,37 (m, 4H), 0,88 (d, 3H, J = 6,4 HZ); IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 470 (M+H+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + HCl + 2 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 111: 1-{4-[2-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 100ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,86 (s, 6H); MS eI m/z 484.
    • Beispiel Nr. 112: 1-{4-[2-((cis)-2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)- ethoxy]-benzyl-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 114-121ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,62 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8, 6 Hz), 6,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (d, lH, J = 2,2 Hz), 6,72-6,66 (m, 4H), 6,53 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,2 Hz), 5,06 (s, 2H), 3,86-3,72 (m, 2H), 2,86- 2,76 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,78-1,59 (m, 3H), 1,29-1,17 (m, 1H), 1,12-0,92 (m, 8H); IR (KBr) 3400 br, 2920, 1630 cm&supmin;¹; MS FAB m/z 485 (M+H+); CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; + 0,1 Aceton + 0,75 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 113: 2-(4-Hvdroxy-phenyl)-1-{4-[2-(4-hydroxy- piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 80-90ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,66 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (dd, 2H, J = 2,0 Hz, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,09 (s, 2H), 4,50 (4, 1H, J = 4,2 Hz), 3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,40 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,42- 1,28 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 472 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; + 0,11 CH&sub2;Cl&sub2;.
    • Beispiel Nr. 114: (1S,4R)-1-{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]-hept-2- yl)-ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 125-130ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,65 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (dd, 2H, J = 2,0 H z, 6,6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,2 Hz); 6,73 (s, 4H), 6,55 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,95-3,8 (m, 2H), 2,90-2,70 (3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70-1,60 (m; 1H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,25-1,15 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2950, 1500; MS (+) FAB m/z 469 [M+H]+; CHN berechnet fur C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 0,34 EtOAc.
    • Beispiel Nr. 115: 2-(4-Hvdroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(1,3,3- trimethyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H- indol-5-ol
  • Fp. = 98-100ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J 8,6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 3,83 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2; 85 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,17 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 2,09 (s, 3H), 1,55- 1,42 (m, 2H), 1,29 (q, 2H, J = 13,6 Hz), 1,14 (s, 3H), 1,11-1,02 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,82 (s, 3H); IR (KBr) 3400 br, 2940, 2900, 1630 cm&supmin;¹ ; MS ESI m/z 525 (M+H+); CHN berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 116: 2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 201-203ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90-6,70 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,15 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, 4,8 Hz), 3,50-3,34 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H); MS eI m/z 458 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub2; + 1 HCl.
    • Beispiel Nr. 117: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- fluor-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 181-284ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,50-7,36 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86-6,73 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,90-1,70 (M, 4H), 1,68-1,45 (m, 4H); IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm&supmin;¹; MS e/I m/z 472 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;FN&sub2;O&sub2; + 1 HCl.
    • Beispiel Nr. 118: 2-(3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 161-163ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,12 (brs, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85-6,79 (m; 8H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 4H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 1H); MS eI m/z 486 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4; + 1 HCl + 1 H&sub2;O; IR (Kbr) 3190, 1470, 1230 cm&supmin;¹.
    • Beispiel Nr. 119: 2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 122-125ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,80 (brs, 1H); 8,73 (s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,80-6,75 (m, 6H), 6,58 (dd, 1H, J = 6,4 Hz, J = 2,2 Hz), 6,06 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,51- 3,30 (m, 4H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81-1,59 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); MS eI m/z 484(M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub4; + HCl + 0,26 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 120: 2-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. 120-125ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6, 52-6,80 (m, 5H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (zu, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50- 3,35 (m, 4H), 3,0-2,85 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,25 (m, 7H); IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; MS eI m/z 498 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub3; + 1,0 HCl + 0,70 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 121: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- isopropoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 120-125ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 8,73 (s, 1 W), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 5,12 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,85-1,75 (m, 4H), 1,65- 1,50 (m, 4H), 1,27 (d, 6H, J = 6,1 Hz); IR (KBr) 3400, 1500, 1250: MS eI m/z 512 (M+); berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 1,0 HCl + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 122: 2-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 121-135ºC; 1H NMR (DMSO) 9,80 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,83-6,78 (m, 5H), 6,57 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,50-3,38 (m, 4H), 2,92 (q, 2H, J = 8,8 Hz), 2,11 (s, 3H), 1,98- 1,85 (m, 2H), 1,81-1,56 (m, 11H), 1,41-1,29 (m, 1H); IR (KBr) 3400, 2920, 1620 cm-1; MS eI m/z 524 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub3; + 0,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 123: 3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-2-(4-trifluoromethyl-phenyl)-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 174ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,8 (s, 1H), 7,82 (d; 2H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,1T (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,75-6,68 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,15 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,39-1,29 (m, 2H); IR (KBr) 3410, 2910, 2850, 1620 cm&supmin;¹; MS eI m/z 508 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2; + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 124: 3-Methyl-1[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-2-p-tolyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 162-164ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,70 (s, 1H), 7,28-7,24 (m, 4H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,11 (s, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,45-2,30 (m, 7H), 2,10 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,48-1,35 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1200; MS eI m/z 454 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;
    • Beispiel Nr. 125: 2-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 161-164ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,12 (brs, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85-6,75 (m, 5H), 6,63 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,45-3,36 (m; 4H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,83-1,61 (m, 5H), 1,37-1,25 (m, 1H); MS eI m/z 475 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;CIN&sub2;O&sub3; + HCl + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 126: 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 85-92ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,62 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, = 8,4 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 5H), 6,69 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,59 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 4,83 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 4,0-3,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,65-2,50 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 1,55-1,40 (m, 4H), 1,39- 1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; MS eI m/z 500 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; + 0,05 CH&sub2;Cl&sub2;.
    • Beispiel Nr. 127: 2-(3-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 115-118ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,57 (s,1H), 8,71 (s, 1H), 7,27- 7,23 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,06-7,04 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81- 6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,3 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,94-3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57-2,54 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,36 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,45-1,41 (m, 4H), 1,34- 1,33 (m, 2H); IR (KBr) 3400, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 456 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3; + 1,0 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 128: 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(3- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 94-97ºC; 1H NMR (DMSO) 9,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,27- 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,07-7,04 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81- 6,74 (m, 8H), 6,59-6,56 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, J = 6,3 Hz), 5,12 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,54-1,50 (m, 8H); IR 3400, 2900 cm&supmin;¹; MS eI m/z 470 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + 0,75 H&sub2;O + 0,23 Ethylacetat.
    • Beispiel Nr. 129: 2-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 117-119ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,1 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,10- 6,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,59 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,1 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 5,8 HZ), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,45- 1,40 (m, 4H), 1,36-1,32 (m, 2H); MS eI m/Z 475 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 130: 2-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4- (azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 88-91ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,10 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,12- 6,94 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,74 (s, 4H), 6,58 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz), 5,10 (s, 2H), 3,91 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 5,9), 2,62-2,60 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,70- 1,40 (m, 8H); MS eI m/Z 488 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;FN&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 131: 2-(3-Methoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 120-123ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,76 (s, 1H), 7,42-7,46 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,12-7,09 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,76 (s, 4H), 6,63-6,60 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, J = 6,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37 (s, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,49-1,44 (m, 4H), 1,35-1,34 (m, 2H); IR 3400, 2950, 1600 cm; MS eI m/z 471 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;.
    • Beispiel Nr. 132: 3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yt-ethoxy)- benzyl]-2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H-indol-5-ol
  • Fp. = 122-125ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,80 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 4H), 7,17-7,14 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85-6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,75-6,69 (m, 4H), 6,66-6,62 (m, IH), 5,14 (s, 2H), 3,95-3,92 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,59-2,55 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,49-2,38 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 4H), 1,36-1,34 (d, 2H, J = 4,8 Hz); IR 3400, 2900, 1600 cm&supmin;¹; MS eI m/z 525 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3; + 0,25 H&sub2;O. Synthetische Verfahren und physikalische Daten für Verbindungen, welche mit Chlor-, Ethyl- oder Cyanogruppen an der 3-Position des Indols substituiert sind Tabelle 8 Synthese von 3-Chlor-Analoga Nr. 133-Nr. 136 Schema 14 Synthese von 3-Chlorindol
    • Beispiel Nr. 140: Bildung von Hydrazon
  • 4-Benzyloxyphenylhydrazin CAS Nr. [51145-58-5] (50,0 g, 233,4 mmol) wurde mit 4-Benzyloxyacetophenon CAS Nr. [54696-05- 8] (63,0 g, 280,0 mmol) in reinem Ethanol (800 ml) gemischt. Eine katalytische Menge Essigsäure (5 Tropfen) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde für 2,5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Während des Refluxierungsverlaufs verfestigte sich das kondensierte Produkt aus der heißen Lösung. Die Umsetzung wurde auf Rt gekühlt. Das gewünschte Produkt wurde durch Vakuumfiltration als ein hellgelber Feststoff gesammelt (85 g, 86%). Fp. = 165-174ºC; ¹H NMR (DMSO) 8,91 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,32 (m, 10H), 7,12 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 2,17 (s, 3H); MS eI m/z 422 (M+).
    • Beispiel Nr. 141 Bildung von Indol aus Hydrazon: 5-Benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl)-1H-indol
  • Ein Kolben wurde mit N-(4-Benzyloxy-phenyl)-N'-[1-(4- benzyloxy-phenyl)-ethyliden]-hydrazin (Nr. 140) (10,0 g, 23,7 mmol), ZnCl&sub2; (8,06 g, 59,17 mmol) und Essigsäure (79 ml) beschickt. Der Umsetzungskolben wurde für mehr als 20 Min. auf 105ºC erhitzt. Während des Erhitzungszeitraums wurde die Umsetzung durch TLC sorgfältig bezüglich des Verschwindens des Ausgangsmaterials überwacht. Der Fortschritt der Umsetzung konnte gesehen werden, als sich das Produkt aus der Lösung unter Erhitzen verfestigte. Die Umsetzung wurde dann auf Rt gekühlt und weiteres ausgebrochenes Produkt wurde beobachtet. Der Umsetzungsinhalt wurde in einen Trenntrichter gegossen, welcher Ether (100 ml) und H&sub2;O (200 ml) enthielt, welcher stark geschüttelt wurde. Der nicht lösliche Rückstand als das gewünschte Produkt verblieb in der Etherschicht, welche durch Vakuumfiltration gesammelt wurde. Das Produkt wurde durch Pulverisierung in Ether weiter gereinigt, um einen hellgrauen Feststoff zu ergeben (4,4 g, 46%). Fp. = 202-204ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,24 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,45-7,27 (m, 6H), 7,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,77 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 5,08 (s, 2H); IR 3420, 3000, 1625 cm&supmin;¹; MS eI m/z 405 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub2; + 0,40 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 142: Chlorierung von Indol, um 5-Benzyloxy-3-chlor- 2-(4-benzyloxy-phenyl)-1H-indol herzustellen
  • Ein Kolben wurde mit 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1H- indol Nr. 141 (8,0 g, 20,0 mmol) und CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) beschickt. Die Umsetzung wurde auf 0ºC gekühlt und n-Chlorsuccinimid (2,9 g, 22 mmol) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0ºC für 20 Min gerührt. Die Umsetzung wurde dann mit 10% Natriumsulfitlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Zu dem sich ergebenden braunen Feststoff wurde MeOH zugegeben und das Gemisch wurde für 15 Min. gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, um 6,8 g eines gelbbraunen Feststoffs zu ergeben (78%). Fp. = 157-160ºC; ¹H NMR (DMSO) 11,5 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,42-7,28 (m, 11H), 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,17 (s, 214), 5,13 (s, 2H); MS eI m/z 439 (M+).
    • Beispiel Nr. 143: 5-Benzyloxy-3-chlor-2-(2-methyl-4-benzyloxy- phenyl)-1H-indol
  • Dieses Indol synthetisierte analog zu dem grade vorhergehenden Indol Nr. 142: Fp. = ¹H NMR (DMSO) 11,34 (s, 1H), 7,48- 7,44 (m, 4H), 7,42-7,24 (m, 8H), 7,02 (dd, 2H, J = 9,3 Hz, J = 2,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 2,6 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,4 Hz), 5,16 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 2,23 (s, 3H); MS eI m/z 453 (M+).
    • Beispiel Nr. 144: Alkylierung von Indol, um {4-[5-Benzyloxy-2- (4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}- essigsäureethylester zu ergeben
  • Dieses Verfahren wurde analog zu dem für die Synthese von 3-Methyl-indol-essigsäureethylestern umrissenen Verfahren durchgeführt, welches in Verfahren 3 skizziert wurde. Fp. = 90-94ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,26 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd,1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,80-6,74 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,12 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 145 eI m/z 631 (M+).
    • Beispiel Nr. 145: Reduktion von Nr. 144, um Nr. 145 2-{4-[5- Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-indol-1-ylmethyl]- phenoxy}-ethanol herzustellen
  • Diese Umsetzung wurde analog zu dem für die Synthese von 3- Methyl-indolen umrissenen Verfahren durchgeführt, welches in Verfahren 4 skizziert wurde. Die Verbindung wurde nicht gereinigt oder charakterisiert, sondern wie erhalten für den nächsten Schritt verwendet.
    • Beispiel Nr. 146: Bromierung von Nr. 145, um Benzyloxy-2-(4- benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-bromo-ethoxy)-benzyl]-3-chlor-1H-indol herzustellen
  • Diese Umsetzung wurde analog zu dem für die Synthese von 3- Methyl-indolen umrissenen Verfahren durchgeführt, welches in Verfahren 5 skizziert wurde. Fp. = 155-158ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,25 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5; 14 (s, 2H), 4,20 (t; 2H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 513 Hz); MS eI m/z 651 (M+).
    • Beispiel Nr. 147: Substitution von Nr. 146 mit Piperidin, um 5- Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-chloro-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Diese Umsetzung wurde analog zu dem für die Synthese von 3- Methyl-indolen umrissenen Verfahren durchgeführt, welches in Verfahren 6 skizziert wurde, und zwar unter Verwendung von Piperidin, um das Bromid zu substituieren. Fp. 96-98ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,40-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,41- 2,32 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 4H), 1,38-1,31 (m, 2H).
    • Beispiel Nr. 148: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-1- [4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Die Umsetzung wurde genau wie oben durchgeführt, außer das das verwendete, substituierende Amin Hexamethylenamin war. Fp. = 94-97ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,45 (d, 4H, J = 7,8 Hz), 7,42-7,30 (m, 9H), 7,14 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 9,0 Hz, J = 2,5 Hz), 6,74 (s, 4H), 5,24 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,93 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,63-2,59 (m, 4H), 1,58-1,44 (m, 8H); MS eI m/z 671 (M+).
    • Beispiel Nr. 149: 5-Benzyloxy-2-(2-methyl-4-benzyloxy-phenyl)-3- chlor-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Die Umsetzungen, um diese Verbindung herzustellen sind zu jenen analog, welche verwendet wurden, um Nr. 147 herzustellen. Öl; ¹H NMR(DMSO) 7,50-7,29 (m, 11H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,75-6,65 (m, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,07 (m, 2H), 3,92 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,42- 2,29 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,44-1,40 (m,4H), 1,38-1,34 (m, 2H).
    • Beispiel Nr. 133: 3-Chlor-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Synthetisiert, wie für Beispiel Nr. 134 beschrieben.
  • Fp. = 233-235ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,50 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,90-6,80 (m, 7H), 6,68 (dd, 1H, J = 2,4, Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,47 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,10 (bm, 4H), 1,90 (s, 4H) WIR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm&supmin;¹; MS eI m/z 462 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;CIN&sub2;O&sub3; + 1 HCl + 0,75 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 134: Entfernung von Benzylethern, um 3-Chlor-2-(4- hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl)-1H-indol- 5-ol (HCl) herzustellen
  • Benzylether wurden analog zu dem für 3-Methylindole umrissenen Verfähren, welches in Verfahren 7 skizziert wird, entfernt. Diese Verbindung wurde dann in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wie vorhergehend in Verfahren 8 beschrieben. Fp. = 207- 209ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,10 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d; 2H, J = 8,6 Hz), 6,81-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,44-3,37 (m, 4H), 3,00-2,85 (m, 2H), 1,81-1,60 (m, 5H), 1,41-1,26 (m, 1H); IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 476 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;CIN&sub2;O&sub3; + HCl + 1,5 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 135: 3-Chlor-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-azepan-1- yl-ethoxy)-benzyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Synthetisiert, wie für Nr. 134 beschrieben.
  • Fp. = 196-198ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,10 (brs, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,26 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7, 22 (d; 1H, J = 9,0 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84-6,78 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, J = 2,2 Hz), 5,20 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,45-3,30 (m, 4H), 3,21-3,10 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 4H), 1,65- 1,46 (m, 4H); MS eI m/z 491 (M+);
  • CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;CIN&sub2;O&sub3; + 1 HCl + 0,37 H&sub2;O; IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125.
    • Beispiel Nr. 136: 3-Chlor-2-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Synthetisiert, wie für Nr. 134 beschrieben, außer dass die Verbindung nicht in ein Salz umgewandelt wurde.
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 9,64 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,78-6,65 (m, 7H), 5,06-4,92 (m, 2H), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,57 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 1,48-1,40 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H); MS eI m/z 490 (M+); IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm&supmin;¹; CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;CIN&sub2;O&sub3; + 1,0 H&sub2;O.
    • Synthese von 3-Ethylindol analog zu Nr. 137
  • Diese Verbindung wurde in genauer Analogie zu dem für 3- Methylindole, supra, gegebenen Beispiel unter Verwendung der Verfahren a und 2-8 synthetisiert. Der einzige Unterschied ist, dass das verwendete Ausgangsmaterial 4'-(Benzyloxy)butyrophenon CAS Nr. [26945-71-1] anstelle von 4'-(Benzyloxy)propiophenon ist. Die Daten für Zwischenstoffe sind wie folgt.
    • Beispiel Nr. 150: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-ethyl-1H- indol
  • Fp = 101-108ºC; MS eI m/z 433 (M+).
    • Beispiel Nr. 151: {4-(5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3- ethyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäure-ethylester
  • Fp = 72-75ºC; MS eI m/z 625 (M+)
    • Beispiel Nr. 152: 2-{4-[5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3- ethyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxyl}-ethanol
  • Fp = 105-113ºC; MS eI m/z 583 (M+).
    • Beispiel Nr. 153: Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2-bromethoxy)-benzyl]-3-ethyl-1H- indol
  • Fp = 140ºC (decomp.); MS eI m/z 647, 645 (M+, Br vorhanden).
    • Beispiel Nr. 154: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-ethyl-1- [4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp = 92-96ºC; ¹H NMR (DMSO), 7,47 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 7,42-7,39 (in, 4H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,79 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz), 6,73 (s, 4H), 5,13 (s, 2H), 5,11 (s, 4H), 3,93 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,40-2,33 (m, 4H), 1,49-1,42 (m, 4H), 1,37-1,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz); MS eI m/z 650 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 137 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-ethyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Fp. = 160 = 164ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,78 (br s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87-6,78 (m, 7H), 6,56 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, 2,4 Hz), 5,08 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 4,4 Hz), 3,45-3,38 (m, 5H), 3,00-2,86 (m, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 5H), 1H), 1,10 (t, 2H, J = 7,5 Hz); IR (KBr) 3400 br, 3200 br, 2920, 1610 cm-1; MS eI m/z 470 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; + HCl 1,5 H&sub2;O Schema 15 Synthese von 3-Cyanoindol-Analoga
    • Beispiel Nr. 155: 5-Benzyloxy-3-cyano-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1H- indol
  • In einem Umsetzungskolben wurde 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-1H-indol Nr. 141 (5,90 g, 14,6 mmol) mit CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) gemischt, auf 0ºC gekühlt (das Ausgangsmaterial löste sich nicht vollständig in CH&sub2;Cl&sub2;). Unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung aus Chlorsulfonylisocyanat (2,26 g, 16,0 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 45 min zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0ºC für 2 Stunden unter Nachweis durch TLC von der Bildung des nicht löslichen N-Chlorsulfonylamid-Zwischenstoffs laufen gelassen. Nach diesem Zeitraum wurde Et&sub3;N (1,47 g, 14,6 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) tropfenweise über 45 Min. bei 0ºC zugegeben. Der nicht lösliche Rückstand wurde in dem Umsetzungslösungsmittel löslich, als sich die Et&sub3;N-Zugabe der Vollendung näherte. Die Umsetzung wurde für die zusätzliche 1 Std. bei 0ºC und 2 Std. bei Rt. laufen gelassen. Das Fortschreiten der Umsetzung konnte durch die Bildung von nichtlöslichem Feststoff des Produkts beobachtet werden, als die Umsetzungszeit voranschritt. Das Lösungsmittel wurde gestrippt und der feste Rückstand durch Pulverisierung mit Methanol gereinigt, um (4,0 g, 63,8%) zu ergeben. Fp. = 238-242ºC; ¹H NMR (DMSO) 12,31 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 4H, J = 7,25 Hz), 7,55-7,30 (m, 7H), 7,23 (d, 2H, J = 8,8 HZ), 7,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 5,20 (s, 2H), 5,17 (s, 2H); MS eI m/z 430 (M+).
    • Beispiel Nr. 156: 4-(2-Chlorethoxy)benzylbromid
  • Zu 4-(2-Chlorethoxy)benzylalkohol CAS Nr. [111728-87-1] (6,4 g, 34,31 mmol) in Dioxan (100 ml) bei 0ºC wurde langsam Thionylbromid (7,13 g, 34,31 mmol) zugegeben. Die Umsetzung wurde nach 5 Min. bei 0ºC betrieben. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Ether (200 ml) verdünnt und mit H&sub2;O (1 · 30 ml), dann NaHCO&sub3; (2 · 25 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Das organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Chromatographie (15% EtOAc/Hex) gereinigt, um 5,0 g (58%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Fp. = 64-66ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,37 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,93 (t, 2H, J = 5,27 Hz); MS eI m/z 248 (M+).
    • Beispiel Nr. 157: Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(2- chlor-ethoxy)-benzyl]-3-cyano-1H-indol
  • In einem Umsetzungskolben wurde das 3-Cyanoindol-Ausgangsmaterial Nr. 155 (2,86 g, 6,64 mmol) in DMF (25 ml) gelöst, bei 0ºC wurde NaH (191,2 mg, 8 mmol) langsam zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0ºC für 20 Min. gerührt. In einem getrennten Umsetzungskolben, welcher 4-(2-Chlorethoxy)benzylbromid Nr. 156 (1,81 g, 7,28 mmol) in DMF (15 ml) bei 0ºC enthielt wurde die oben hergestellte Indolanionlösung, aufgenommen durch eine Spritze, langsam zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 0ºC für 20 Min. gerührt und für 1 Std. auf Rt. gefördert. Die Umsetzung wurde mit ein paar Tropfen H&sub2;O gelöscht. Das Umsetzungsgemisch wurde zwischen EtOAc (2 · 100 ml) und H&sub2;O (80 ml) aufgeteilt. Das organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Pulverisierung mit Ether gereinigt, um das Produkt als einen weißen Feststoff (2,80 g, 70,4%) zu ergeben. Fp = 160-162ºC; ¹N NMR (DMSO) 7,53-7,28 (m, 13H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,86-6,78 (m, 4H), 5,37 (s, 2H), 5,18 (s, 4H), 4,15 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 5,3 Hz); MS eI m/z 598 (M+).
    • Beispiel Nr. 158 und 159
  • Substitution der Chlorgruppe mit Piperidin und Hexamethylenamin wurde analog zu dem in Verfahren 6 umrissenen Verfahren unter Verwendung von Nr. 157 als Ausgangsmaterial, supra, durchgeführt.
    • Beispiel Nr. 158: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-cyano-1- [4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Fp. = 148-150ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,54-7,30 (m, 13H), 7,25-7,18 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,84-6,74 (m, 4H), 5,35 (s,2H), 5,17 (s, 4H), 3,94 (t, 2H, 5,9 Hz), 2,55 (t, 2H, 5,7 Hz), 2,35 (bs, 4H), 1,50-1,40 (m, 4H), 1,38-1,25 (m, 2H); IR 3400, 2910, 2250, 1250 cm&supmin;¹; MS FAB 648 [M+H]+.
    • Beispiel Nr. 159: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-cyano-1- [4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • ¹H NMR (DMSO) 8,60 (br s, 1H), 7,60-7,28 (m, 12H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,97 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz), 6,88-6,75 (m, 4H), 5,35 (s, 2H), 5,17 (s, 4H), 3,92 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,77 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,63 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 1,78- 1,68 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H); MS eI m/z 661 (M+).
    • Beispiele Nr. 138 und Nr. 139
  • Benzylether wurden durch Wasserstofftransfer unter Verwendung von 1,4-Cyclohexadien und 10% Pd/C, wie in Verfahren 7 beschrieben, entfernt. Die Verbindungen wurden in ihre jeweiligen Hydrochloridsalze umgewandelt, wie in Verfahren 8 beschrieben.
    • Beispiel Nr. 138: 5-Hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-3-carbonitril (HCl)
  • Fp = 173-175ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,40 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,88 (s, 4H), 6,75 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,51-3,38 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,68-1,59 (m, 1H), 1,26-1,21 (m, 1H); IR 3400, 2200, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 467 (M+); CHN berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3; + 1,0 HCl + 1,0 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 139 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5-hydroxy- 2-(4-hydroxy-phenyl)-1H-indol-3-cabonitril (HCl)
  • Fp. = 160-163ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,22 (s, 1H), 10,08 (S, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, 8,8 Hz), 7,0-6,90 (m, 3H), 6,87 (s, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 2,41 Hz, 9 Hz), 5,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,65-1,50 (m, 4H); IR 3300, 2200, 1250 cm&supmin;¹; MS eI m/z 481 (M+); CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3; + 1 HCl + 1 H&sub2;O. Ester von Indol Nr. 97 und 98 Tabelle 9
    • Verfahren 9 Beispiel Nr. 162: Di-pivalatester von 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3- methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol
  • Beispiel Nr. 97, freie Base, wurde als Ausgangsmaterial für diese Synthese verwendet. Nr. 97 (1,0 g, 2,5 mmol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit Diisopropylethylamin (0,7 g, 6,3 mmol) und katalytischem DMAP behandelt. Die Umsetzung wurde auf 0ºC gekühlt und mit Pivaloylchlorid (0,7 ml, 5,6 mmol) behandelt und durfte auf Rt kommen und über Nacht rühren. Die Umsetzung wurde durch Verdünnen mit CH&sub2;Cl&sub2; und Waschen mit Wasser und Kochsalzlösung aufgearbeitet. Nach Trocknen über MgSO&sub4; wurde die Lösung konzentriert und an Silicagel (MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;, 1 : 19) chromatographiert, um das gewünschte Material als einen orangen Schaum (1,08 g) zu ergeben. Dieses Material wurde dann in 15 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 2,5 ml einer 1M HCl/Et&sub2;O-Lösung behandelt. Hexan wurde zugegeben, bis die Lösung trübe wurde. Das Produkt fällte als das HCL-Salz aus. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, um 0,42 g reines Nr. 162 zu ergeben; Fp. = 182-185ºC; CHN berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub2;O&sub5; + HCl + 0,25 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 160: Di-propionat von 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)- benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl)
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel Nr. 162 hergestellt, außer dass das verwendete Ausgangsmaterial Beispiel Nr. 98 war und das verwendete Acylierungsmittel war Propionylchlorid: Fp. = 170, 5-172ºC; CHN berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub5; + HCl + 0,75 H&sub2;O; MS FAB 605 (M+Na)+.
    • Beispiel Nr. 161: Di-pivalat von 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)- benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (Ed)
  • Die Verbindung wurde analog zu Beispiel Nr. 162 hergestellt, außer dass das verwendete Ausgangsmaterial Beispiel Nr. 98 war: Fp = 143-151ºC; CHN berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub5; + Rd + 0,75 H&sub2;O. Experimentell für Beispiel Nr. 166 Schema 16 Synthese von Nr. 166
    • Beispiel Nr. 166 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[3-(piperidin-1-yl)-propoxy]- benzyl}-1H-indol-5-ol
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Schema 16 und den unten vorgesehenen Schritten hergestellt:
    • Verfahren 11 Beispiel Nr. 163a: 4-(3-Chlorpropoxy)-benzylalkohol
  • Eine Lösung aus 4-Hydroxybenzylalkohol CAS Nr. [623-05-2] (10 g, 80,5 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde mit 1,3-Bromchlorpropan (16,0 g, 100 mmol) und Kaliumhydroxid (5,0 g, 89 mmol) behandelt und für 2 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde gekühlt und filtriert und dann wurde das Filtrat konzentriert. Das Konzentrat wurde in Ether aufgenommen und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Material wurde an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (3 : 7) chromatographiert, um 11,6 g des Produkts als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp. = 65ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,03 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS eI m/z 200.
    • Verfahren 12 Beispiel Nr. 163b: 4-(3-Chlorpropoxy)-benzylbromid
  • Eine Lösung, bestehend aus 4-(3-Chlorpropoxy)-benzylalkohol Nr. 162 (10,6 g, 52,8 mmol) in Dioxan (0,125 l) wurde auf 0ºC gekühlt und mit einer tropfenweisen Zugabe von Thionylbromid (12,0 g, 58,0 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten war die Umsetzung vollständig. Das Dioxan wurde mit Ethylether verdünnt und mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Das Material wurde herunter konzentriert, um 15 g eines Öls zu ergeben: ¹H NMR (DMSO) 7,36 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J 8,6 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,08 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,77 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS (FAB) 266 (M+H&spplus;).
    • Verfahren 13 Beispiel Nr. 164: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(3- chlorpropoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Eine Lösung, bestehend aus 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy- phenyl)-3-methyl-1H-indol Nr. 7 (6,5 g, 15,5 mmol) in DMF (60 ml), wurde auf 0ºC gekühlt und mit Zugabe von Natriumhydrid (0,68 g, 17,0 mmol) behandelt und für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 4-(3-Chlorpropoxy)-benzylbromid Nr. 163 in DMF (10 ml) wurde dann langsam zugegeben. Die Umsetzung durfte aut Rt kommen und für 2 Stunden rühren. Die Umsetzung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Konzentrat wurde nit Methanol behandelt und 5 g des gewünschten Produkts fällten als ein weißer Feststoff mit einem Fließpunkt von 130-132ºC aus.
    • Verfahren 14 Beispiel Nr. 165: 5-Benzyloxy-(4-benzyloxy-phenyl-)-1-[4-(3- piperidin-1-yl-propoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol
  • Eine Lösung aus 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(3- chlorpropoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol Nr. 164 (3 g, 5,1 mmol), Kaliumiodid (2,5 g 15,3 mmol) und Piperidin (3,0 ml, 30,6 mmol) wurde in DMF (30 ml) bei 100ºC für 18 Stunden erhitzt. Die Umsetzung wurde durch Eingießen in Wasser und Extrahieren mit Ethylacetat aufgearbeitet. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde zu einem Öl konzentriert und das Produkt fällte durch Zugabe von Methanol aus. Das Produkt wurde als ein weißer Feststoff erhalten: Fp = 104-106ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,47 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 7,38 (q, 4H, J = 7,9 Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,12- 7,10 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,72 (s, 4H), 5,14 (s, 2H), 5,13 (, 2H), 5,11 (S. 2H), 3,86 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,35-2,20 (m, 6H), 2,14 (s, 3H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H); MS eI m/z 650.
    • Verfahren 15 Beispiel Nr. 166: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[3- (piperidin-1-yl)-propoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol
  • Eine Lösung aus 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(3- piperidin-1-yl-propoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol Nr. 165 (2,35 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) und Ethanol (25 ml) wurde zu 2,3 g von 10% Palladium auf Kohlenstoff zugegeben. Cyclohexadien (10 ml) wurde zugegeben und die Umsetzung durfte sich bei Raumtemperatur für 18 Stunden rühren. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert und das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und an Silicagel ünter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (4 : 1) chromatographiert, um das Produkt (0,8 g) als einen weißen Schaum zu eluieren: Fp. = 125-130ºC; ¹H NMR 9,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,4 Hz) 6,74 (d, 4H), J = 2,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 5,09 (s, 2H), 3,88 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,60-3,15 (m, 2H), 2,62-2,38 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 4H), 1,42-1,30 (m, 2H); IR (KBr) 3400 (br), 2900, 1620, 1515 cm&supmin;¹; MS eI m/z 470. Synthese von Nr. 167 und Nr. 168 Tabelle 10 Schema 17 Synthetisches Schema für Beispiele Nr. 167 und Nr. 168
    • Synthese von Beispiel Nr. 167 2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-[3-methoxy-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-3-methyl-1H-indol-5-ol Beispiel Nr. 169: (4-Formyl-2-methoxy-phenoxy)-essigsäureethylester
  • Ein Kolben, welcher Vanilin (20 g, 0,13 mol), Ethylbromacetat (28,4 g, 0,17 mol) und Kaliumcarbonat (32,7 g, 0,24 mol) und Aceton 200 ml enthält, wurde für 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Umsetzung durfte auf Rt kommen. Das Aceton wurde abgestrippt und der Rückstand zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Feststoff mit Hexanen pulverisiert, um 28,4 Gramm von Beispiel Nr. 169 zu ergeben.
  • Fp. = 56-59ºC; ¹H NMR (DMSO) 9,83 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 8,3 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,91 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS ei m/z 238 (M+); CHN berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub5;.
    • Beispiel Nr. 170: (4-Chlormethyl-2-methoxy-phenoxy)essigsäureethylester
  • Eine Lösung aus Beispiel Nr. 169 (28,8 g, 0,119 mol) in 600 ml EtOH/THF (1 : 1) wurde mit Natriumborhydrid (2,25 g, 0,06 mol) bei 0ºC behandelt und für 45 Minuten gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und das Umsetzungsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit 1N HCl-Lösung gewaschen. Das so als ein Öl erhaltene Produkt (14,2 g, 0,059 mol) wurde in 140 ml. THF gelöst und auf 0ºC gekühlt. Diese Lösung wurde dann mit tropfenweiser Zugabe von Thionylchlorid (7,38 g, 0,062 mol) bei)ºC behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Umsetzung in 400 ml Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dies wurde konzentriert und durch Silicagel-Chromatograghie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (1 : 9) chromatographiert. Das Produkt wurde als 10,5 g eines weißen Feststoffs erhalten. Fp. = 64-66ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,06 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 2,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,75 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS eI m/z 258 (M+); CHN berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;ClO&sub4;.
    • Beispiel Nr. 171: {2-Methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy- phenyl)-3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-essigsäureethylester
  • Alkylierung des Indols Nr. 7 wurde wie vorher in Verfahren Nr. 3 beschrieben unter Verwendung von Beispiel Nr. 170 als Elektrophil durchgeführt.
  • Fp. = 120-123ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18- 7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,10 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,15 (t, 3H, J = 7,0 Hz); MS eI m/z 641 (M+).
    • Beispiel Nr. 172: 2-{2-Methoxy-4-[5-benzyloxy-2-(4-benzyloxy- phenyl)-3-methyl-indol-1-ylmethyl]-phenoxy}-ethanol
  • Reduktion des Esters Nr. 171 wurde wie vorher in Verfahren 4 beschrieben durchgeführt.
  • Fp. = 86-90ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13 W), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz; 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 3,83 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,63 (q, 2H, J = 5,3 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 599 (M+).
    • Beispiel Nr. 173: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[3- methoxy-4-(2-brom-ethoxy)-benzyl-3-methyl-1H-indol
  • Umwandlung des Alkohols von Beispiel Nr. 172 in das Bromid wurde analog zu dem in Verfahren 5 beschriebenen durchgeführt.
  • Fp. = 150-152ºC; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS eI m/z 661 (M+).
    • Beispiel Nr. 174: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [3-Methoxy-4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Substitution des Bromids mit Piperidin wurde wie vorhergehend in Verfahren 6 beschrieben durchgeführt.
  • ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz); 3,55 (s, 3H), 2,62-2,50 (bs, 2H), 2,45-2,30 (bs, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,50-1,40 (m, 4 W), 1,40-1,35 (m, 2H); MS FAB m/z 667 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 175: 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1- [2-methoxy-4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol
  • Die Umsetzung wurde genau wie für Nr. 174 durchgeführt, außer das Hexamethylenamin verwendet wurde, um das Bromid zu verdrängen, statt Piperidin.
  • Schaum; ¹H NMR (DMSO) 7,48-7,20 (m, 13H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 8,8 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 5,13 (s, 4H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,85-2,70 (bs, 2H), 2,70-2,55 (s, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,60 - 1,15 (m, 8H); MS FAB m/z 681 (M+H+).
    • Beispiel Nr. 167: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-[3-methoxy-4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Verbindung Nr. 173 wurde durch Transferhydrierung, wie vorher in Verfahren 7 beschrieben, hydriert. Die Verbindung wurde als das Hydrochloridsalz durch Lösen in Ether und Behandeln mit 1,2 Äquivalenten von 1N Ether/HCl-Lösung isoliert (dies ist eine Abweichung von Verfahren 8).
  • Fp. = 123-127ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,20 (bs, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,17 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,79 (m, 2H), 6,57 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,7 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,35 (m, 1H); IR 3500, 1500, 1275 cm&supmin;¹; MS (+) FAB m/z 487 (M+H)+; CHN berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub4; + 1 HCl + 1,0 H&sub2;O.
    • Beispiel Nr. 168: 2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-[3-methoxy-4-(2-azepan- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol-5-ol
  • Hergestellt auf gleiche Weise, wie für Beispiel Nr. 167 beschrieben.
  • Fp. = 142-146ºC; ¹H NMR (DMSO) 10,36 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,6 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,33 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,1 Hz), 5,11 (s, 2H), 4,24 (t, 2H, J = 4,6 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H); IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm&supmin;¹; MS (+) FAB m/z 501 (M+H)+; CHN berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4; + 1,0 HCl + 0,12 CH&sub3;OH.
    • Biologische Daten Verfahren 16 In vitro Östrogenrezeptorbindungstest Rezeptorherstellung
  • CHO-Zellen, welche den Östrogenrezeptor überexprimieren, wurden in 150 mm² Schalen in DMEM + mit 10% Dextran überzogener Aktivkohle, gestripptem fötalen Rinderserum wachsen gelassen. Die Platten wurden zweimal mit PBS und einmal mit 10 mM Tris- HCl, pH 7,4, 1 mM EDTA gewaschen. Die Zellen wurden durch Abkratzen der Oberfläche geerntet und dann wurde die Zellsuspension auf Eis platziert. Die Zeilen wurden mit einer in der Hand gehaltenen, motorbetriebenen Gewebemühle unter Verwendung von zwei 10-sekündigen Ausbrüchen zerrissen. Das Rohpräparat wurde bei 12000 g für 20 Minuten zentrifugiert, gefolgt von einem 60- minütigen Spin bei 100000, um ein Ribosom-freies Cytosol herzustellen. Das Cytosol wurde dann gefroren und bei -80ºC gelagert. Die Proteinkonzentration des Cytosols wurde unter Verwendung des BCA-Tests mit Referenz-Standardprotein bewertet.
    • Bindungstestbedingungen
  • Der Wettbewerbstest wurde in einer 96-Muldenplatte (Polystyrol*) durchgeführt, welche < 2,0% des Gesamtinputs [³H]-17&beta;- Östradiol bindet, und jeder Datenpunkt wurde in dreifacher Ausfertigung gesammelt. 100 uG/100 ul des Rezeptorpräparats wurden pro Mulde aliquotiert. Eine sättigende Dosis von 2,5 nM [³H]- 17&beta;-Östradiol + Wettbewerber (oder Puffer) in einem 50 uL Volumen wurden in dem einleitenden Wettbewerb zugegeben, wenn 100x und 500x Wettbewerber bewertet wurden, wurden nur 0,8 nM [³H]17&beta;-Östradiol verwendet. Die Platte wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Std. inkubiert. Am Ende dieses Inkubationszeitraums wurden 150 ml von eiskalter, mit Dextran überzogener Aktivkohle (5% Aktivkohle, überzogen mit 0,05% 69K Dextran) zu jeder Mulde zugegeben und die Platte wurde sofort bei 99 g für 5 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. 200 uL der Flüssigkeitsüberstandslösung wurden dann für Szintillationszählung entfernt. Die Proben wurden auf 2% oder 10 Minuten gezählt, was auch immer zuerst auftrat. Weil Polystyrol eine geringe Menge an [³H]17&beta;-Östradiol absorbiert, wurden Mulden, welche Radioaktivität und Cytosol enthielten, aber nicht mit Aktivkohle verarbeitet wurden, eingeschlossen um Mengen an vorhandenem Isotop zu quantifizieren. Auch wurden Mulden, welche Radioaktivität, aber kein Cytosol enthielten, mit Aktivkohle verarbeitet, um nicht entfernbares DPM von [³H]17&beta;-Östradiol zu schätzen. Es wurden Corning Nr. 25880-96, 96-Mulden-Platten verwendet, weil sie bewiesen haben, dass sie die geringste Menge an Östradiol binden.
    • Analyse der Ergebnisse
  • Zählungen pro Minute (CPM) von Radioaktivität wurden automatisch in Zerfallen pro Minute (DPM) durch den Beckman LS 7500 Szintillationszähler unter Verwendung eines Sets von gelöschten Standards umgewandelt, um eine H-Nr. für jede Probe zu erzeugen. Um das % von Östradiol zu errechnen, welches sich in Gegenwart von 100-fachem oder 500-fachem Wettbewerber band, wurde die folgende Formel angewendet:
  • ((DPM Probe-DPM, nicht durch Aktivkohle entfernt / (DPM Östradiol-DPM nicht durch Aktivkohle entfernt) · 100% = % an Östradiolbindung
  • Für die Erzeugung von IC&sub5;&sub0;-Kurven wird Bindung gegenüber Verbindung geplottet. IC&sub5;&sub0;er werden für Verbindungen erzeugt, die > 30% Wettbewerb bei 500x Wettbewerberkonzentration zeigen. Für eine Beschreibung dieser Verfahren siehe Hulme, E.C. ed. 1992, Receptor-Ligand Interactions: A Practical Approach, IRL Press, New York (siehe insbesondere Kapitel 8). Tabelle 11 Östrogenrezeptorbindung Tabelle 11 (fortgesetzt) Tabelle 11 (fortgesetzt) Tabelle 11 (fortgesetzt) Tabelle 11 (fortgesetzt) Tabelle 12 Östrogenrezeptorbindung Tabelle 13 Östrogenrezeptorbindung Tabelle 14 Östrogenrexeptorbindurig Tabelle 15 Östrogenrezeptorbindung
    • Verfahren 17 Ishikawa alkalischer Phosphatase-Zelltest Zellhaltung und Behandlung:
  • Ishikawa-Zellen wurden in DMEM/F12 (50% : 50%) gehalten, welches Phenolrot + 10% fötales Rinderserum enthielt, und das Medium wurde mit 2 mM Glutamax, 1% Pen/Strap und bnM Natriumpyruvat ergänzt. Fünf Tage vor Beginn eines jeden Versuchs (Behandlung von Zellen) wurde das Medium zu Phenolrot-freiem DMEM/F12 + 10% mit Dextran überzogener Aktivkohle gestripptem Serum gewechselt. Am Tag vor der Behandlung wurden Zellen unter Verwendung von 0,5% Trypsin/EDTA geerntet und bei einer Dichte von 5 · 10&sup4; Zellen/Mulde in 96-Mulden Gewebekulturplatten plattiert. Testverbindungen wurden bei 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; M zusätzlich zu 10&supmin;&sup6; M (Verbindung) + 10&supmin;&sup9; M 17&beta;-Östradiol dosiert, um die Fähigkeit der Verbindungen zu bewerten, als Antiöstrogene zu fungieren. Die Zellen wurden für 48 Std. vor dem Test behandelt. Jede 96- Mulden-Platte enthielt eine 17&beta;-Östradiolkontrolle. Die Probenpopulation für jede Dosis betrug n = 8.
    • Alkalischer Phosphatasetest
  • Am Ende der 48 Std. wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden dreimal mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. 50 ul Lysispuffer (0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, 0,2% Triton X-100) werden zu jeder Mulde zugegeben. Die Platten werden für mindestens 15 Minuten -80ºC ausgesetzt. Die Platten werden bei 37ºC getaut, gefolgt von der Zugabe von 150 ul von 0,1 M Tris-HCl, pH 9,8, welches 4 mM Para-nitrophenylphosphat (pNPP)enthielt, zu jeder Mulde (Endkonzentration 3 mM pNPP).
  • Extinktions- und Neigungsberechnungen wurden unter Verwendung des Kineticcalc Application Programms (Bio-Tek Instruments, Inc., Winooski, VT) durchgeführt. Die Ergebnisse werden als das Mittel +/- S.D. der Rate der Enzymumsetzung (Neigung), gemittelt über dem linearen Anteil der kinetischen Umsetzungskurve (optische Dichteabslesungen alle 5 Minuten für 30 Minuten Extinktionsablesung) ausgedruckt. Die Ergebnisse für die Verbindungen werden als Prozent Response bezogen auf 1 nM 17&beta;-Östradiol zusammengefasst.
  • Verschiedene Verbindungen wurden auf östrogene Wirksamkeit durch das alkalische Phosphataseverfahren getestet und entsprechende ED50-Werte (95% C.I.) wurde berechnet. Die vier, welche im folgenden aufgelistet werden, wurden als Bezugsnormal verwendet:
  • 17&beta;-Östradiol 0,03 nM
  • 17&alpha;-Östradiol 1,42 nM
  • Estriol 0,13 nM
  • Estrone 0,36 nM
  • Eine Beschreibung dieser Verfahren wird durch Holinka, C.F., Hata, H., Kuramoto, H. und Gurpide, E. (1986), Effekts of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cancer cells (Ishikawa Line), Cancer Research, 46: 2771-2774, und durch Littlefield, B.A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. und Hochberg, R.B. (1990), A simple an sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells; Estrogen action of D5 adrenal steroids, Endocrinology, 6: 2757-2762 beschrieben.
    • Ishikawa alkalischer Phosphatasetest Verbindung % Aktivierung
  • 17&beta;-Östradiol 100% Wirksamkeit
  • Tamoxifen 0% Wirksamkeit (45% mit 1 nM 17&beta;-Östradiol)
  • Raloxifene 5% Wirksamkeit (5% mit 1 nM 17&beta;-Östradiol)
  • Beispiel Nr. 98 1% Wirksamkeit (1% mit 1 nM 17&beta;-Östradiol)
    • Verfahren Nr. 18 2X VIT ERE Infektionstest Zellhaltung und Behandlung
  • Chinesische Hamster Eierstockzellen (CHO), welche stabil mit dem menschlichen Östrogenrezeptor transfiziert worden waren, wurden in DMEM + 10% fötalem Rinderserum (FBS) gehalten. 48 Std. vor der Behandlung wurde das Wachstumsmedium mit DMEM ohne Phenolrot + 10% mit Dextran überzogener Aktivkohle, gestripptem FBS (Behandlungsmedium) ersetzt. Die Zellen wurden bei einer Dichte von 5000 Zellen/Mulde in 96-Mulden-Platten plattiert, welche 200 ul Medium/Mulde enthielten.
    • Calciumphosphattransfektion
  • Reporter-DNA (Promega plasmid pGL2, welches zwei Tandemkopien des Vitellogenines ERE vor dem minimalen Thymidin-Kinasepromotor enthielt, welches das Luciferasegen antreibt) wurde mit dem B-Galactosidase-Expressionsplasmid pCH110 (Pharmacia) und Träger-DNA (pTZ18U) im folgenden Verhältnis vereinigt:
  • 10 uG Reporter-DNA
  • 5 uG pCH110DNA
  • 5 uG pTZ18U
  • 20 uG DNA/1 ml Transfektionslösung
  • Das DNA (20 uG) wurde in 500 uL von 250 mM sterilem CaCl&sub2; gelöst und tropfenweise zu 500 uL von 2 · HeBS (0,28 M NaCl, 50 mM HEPES, 1,5 mM Na&sub2;HPO&sub4;, pH 7,05) zugegeben und bei Raumtemperatur für 20 Minuten inkubiert. 20 uL dieses Gemisches wurden zu jeder Mulde mit Zellen zugegeben und verblieben für 16 Std. auf den Zellen. Am Ende dieser Inkubation wurde der Niederschlag entfernt, die Zellen wurden mit Medium gewaschen, frisches Behandlungsmedium wurde ersetzt und die Zellen wurden entweder mit Vehikel, 1 nM 17&beta;-Östradiol, 1 uM Verbindung oder 1 mM Verbindung + 1 nM 17&beta;-Östradiol (Test für Östrogenantagonismus) behandelt. Jede Behandlungsbedingung wurde an 8 Mulden (n = 8) durchgeführt, welche für 24 Std. vor dem Luciferasetest inkubiert wurden.
    • Luciferasetest
  • Nachdem sie 24 Std. den Verbindungen ausgesetzt wurden, wurde das Medium entfernt und jede Mulde mit 2 · mit 125 uL PBS ohne Mg&spplus;&spplus; und Ca&spplus;&spplus; gewaschen. Nach Entfernen des PBS wurden 25 uL Promega-Lysispuffer zu jeder Mulde zugegeben und durften bei Raumtemperatur für 15 Min. stehen, gefolgt von 15 Min bei -80ºC und 15 Min. bei 37ºC. 20 uL Lysat wurden auf eine undurchsichtige 96-Muldenplatte für Luciferase-Wirksamkeitsbewertung übertragen und das verbleibende Lysat (5 uL) wurde für die B-Galactosidase-Wirksamkeitsbewertung (Normalisierungstransfektion) verwendet. Das Luciferansubstrat (Promega) wurde in 100 uL Aliquoten zu jeder Mulde automatisch durch den Luminometer zugegeben und das hergestellte Licht (relative Lichteinheiten) wurde 10 Sekunden nach Zugabe abgelesen.
    • Infektionsluciferasetest (Standards) Verbindung % Aktivierung
  • 17&beta;-Östradiol 100% Wirksamkeit
  • Estriol 38% Wirksamkeit
  • Tamoxifen 0% Wirksamkeit (10% mit 1 nM 17&beta;-Östradiol)
  • Raloxifene 0% Wirksamkeit (0% mit 1 nM 17&beta;-Östradiol)
    • B-Galactosidasetest
  • Zu den verbleibenden 5 uL Lysat wurden 45 uL PBS zugegeben. Dann wurden 50 uL Promega B-Galactosidase 2X Testpuffer zugegeben, gut gemischt und bei 37ºC für 1 Std. inkubiert. Eine Platte, welche eine Standardkurve enthielt (0,1 bis 1,5 Millieinheiten in dreifacher Ausführung) wurde für jeden Versuchslauf aufgestellt. Die Platten wurden an einem Molecular Devices spektrophotometrischen Plattenleser bei 410 nm analysiert. Die optischen Dichten für das Unbekannte wurden in Millieinheiten an Wirksamkeit durch mathematische Extrapolation aus der Standardkurve umgewandelt.
    • Analyse der Ergebnisse
  • Die Luciferasedaten wurden als relative Lichteinheiten (RLUs) erzeugt, akkumuliert während einer 10-sekündigen Messung und automatisch auf ein JMP (SAS Inc) File übertragen, wo Hintergrund-RLUs abgezogen wurden. Die B-Galactosidasewerte wurden automatisch in das File importiert und diese Werte wurden in die RLUs dividiert, um die Daten zu normalisieren. Das Mittel und die Standardabweichungen wurden aus einer n = 8 für jede Behandlung bestimmt. Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde mit 17&beta;- Östradiol für jede Platte verglichen. Der Prozentsatz an Wirksamkeit im Vergleich zu 17&beta;-Östradiol wurde unter Verwendung der Formel % = ((Östradiolverbindung)/(Kontrollwert)) · 100 berechnet. Diese Techniken werden durch Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M.G., Stein, R.B., Pike, J.W. und McDonnel, D.P. (1994) beschrieben. Die menschliche östrogenrezeptor-transaktivierende Kapazität wurde durch sowohl Zell-, als auch Promotorkontext bestimmt und durch zwei funktionell unterschiedliche Intramolekularregionen vermittelt (siehe Molecular Endocrinology, 8: 21-30). Tabelle 16 Infektionsluciferasewirksamkeit Tabelle 16 (fortgesetzt)
    • Verfahren Nr. 19 Ratten uterotropher/antiuterotropher Biotest
  • Die Östrogen- und Antiöstrogen-Eigenschaften der Verbindungen wurden in einem unreifen uterotrophen Rattentest (4 Tage) bestimmt (wie vorher durch L.J. Black und R.L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)beschrieben). Unreife Sprague-Dawley Ratten (weiblich, 18 Tage alt) wurden in Sechsergruppen getestet. Die Tiere wurden durch tägliche ip-Injektion mit 10 uG Verbindung, 100 uG Verbindung, (100 uG Verbindung + 1 uG 17&beta;-Östradiol) um Antiöstrogenizität zu überprüfen und 1 uG 17&beta;-Östradiol, mit 50% DMSO/50% Kochsalzlösung als Injektionsvehikel behandelt. Am Tag 4 wurden die Tiere durch CO&sub2;-Asphyxiation geopfert und ihre Uteri wurden entfernt und von überschüssigem Lipid befreit, alle Flüssigkeit entfernt und das Nassgewicht wurde bestimmt. Ein kleiner Abschnitt eines Vorsprungs wurde Histologie unterworfen und der Rest wurde verwendet, um Gesamt-RNA zu isolieren, um Komplement-Komponente 3 Genexpression zu bewerten. Tabelle 17 3 Tage Ratten unreifer Gebärmuttertest
    • Verfahren Nr. 20 6-Wochen Ovariektomisiertes Rattenmodell
  • Weibliche Sprague Dawley CD Ratten, ovx oder Schein-ovx, wurden 1 Tag nach der Operation von Taconic Farm erhalten (Gewichtsbereich 240-275 g). Sie wurden als 3 oder 4 Ratten/Käfig in einem Raum mit einem 14/10 (hell/dunkel) Stundenplan untergebracht und mit Nahrung (Purina 500 Rattenfutter) und Wasser ad libitum versehen. Die Behandlung für alle Studien begann 1 Tag nach Ankunft der Tiere und dosierte 5 oder 7 Tage pro Woche wie angezeigt für 6 Wochen. Eine Gruppe von gleichaltrigen, scheinoperierten Ratten, welche keine Behandlung erhielt, diente als intakte, Östrogen-gesättigte Kontrollgruppe für jede Studie. Alle Behandlungen würden in 1% Tween 80 in normaler Kochsalzlösung in vorgegebenen Konzentrationen hergestellt, so dass das Behandlungsvolumen 0,1 ml/100 g Körpergewicht betrug. 17-Beta- Östradiol wurde in Maisöl (29 uG/ml) gelöst und subkutan geliefert, 0,1 ml/Ratte. Alle Dosierungen wurden in dreiwöchigen Intervallen gemäß den durchschnittlichen Körpergewichtsmessungen der Gruppe angepasst.
  • Fünf Wochen nach Beginn der Behandlung und eine Woche vor. Beendigung der Studie wurde jede Rate auf Knochenmineraliendichte (BMD) bewertet. Die BMDs der proximalen Tibiae (PT) und vierten lumbaren Vertabrae (L4) wurden in anästhesierten Ratten unter Verwendung eines Dual-Energy-Röntgenstrahlen-Absorptiometers (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft. Atkins, WI) gemessen. Die Dual-Energy-Röntgenstrahlen-Absorptiometer(DXA)-Messungen für jede Ratte wurden wie folgt durchgeführt: Fünf Minuten vor den DXA- Messungen wurde die Ratte mit einer intraperitonealen Injektion von 100 mg/kg Ketamin (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) und. 0,75 mg/kg Acepromazin (Aveco, Ft. Dodge, IA) anästhesiert. Die Ratte wurden auf einen Acryltisch unter den DXA-Scanner senkrecht zu dessen Weg platziert; die Glieder wurden ausgestreckt und mit Papierklebestreifen auf der Oberfläche des Tisches gesichert. Ein vorbereitender Scan wurde bei einer Scan- Geschwindigkeit von 50 mm/Sekunde mit einer Scan-Auflösung von 1,5 mm · 1,5 mm durchgeführt, um den Bereich von Interesse in PT und L4 zu bestimmen. Kleine Subjektsoftware wurde bei einer Scan-Geschwindigkeit von 10 mm/Sekunde mit einer Auflösung von 0,5 mm · 0,5 mm für End-BMD-Messungen eingesetzt. Die Software erlaubt dem Betreiber, einen 1,5 cm weiten Bereich zu definieren, um die Gesamtlänge von L4 abzudecken. Die BMDs für die jeweiligen Stellen wurden durch die Software als eine Funktion der Abdämpfung des Dual-Strahls (46,8 KeV und 80 KeV) errechnet, welche durch die Quelle unterhalb des Subjekts und dem entlang des definierten Bereichs oberhalb des Subjekts wandernden Detektors durch Röntgenstrahlen erzeugt wurde. Die Daten für BMD- Werte (ausgedrückt in g/cm²) und einzelne Scans wurden für statistische Analysen aufbewahrt.
  • Eine Woche nach der BMD-Bewertung wurden die Ratten durch Kohlendioxiderstickung geopfert und es wurde Blut zur Cholesterinbestimmung gesammelt. Die Uteri wurden entfernt und die Gewichte festgestellt. Das Gesamtcholesterin wird unter Verwendung eines Boehringer-Mannheim Hitachi 911 klinischen Analysators unter Verwendung des Cholesterin/HP-Kits bestimmt. Die Statistiken wurden unter Verwendung von Einweganalyse der Varianz mit Dunnet's Test verglichen. Tabelle 18 6-Wochen Ovariektomisierte Rattenstudie von Beispiel Nr. 98
  • a Mittel ± SEM
  • b Nach 5 Wochen Behandlung
  • c Nach 6 Wochen Behandlung
  • d Tägliche Behandlung · 7 Tage/Woche · 6 Wochen
  • * p < 0,05 vs. entsprechendem Vehikelwert
  • ** p < 0,01 vs. entsprechendem Vehikelwert

Claims (10)

1. Verbindung der Formel I oder II:
worin:
R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder einem C&sub1;-%-Ester (gradkettig oder verzweigt) oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- (gradkettig oder verzweigt oder cyclisch) Alkylether davon, oder Halogen; oder einem C&sub1;-C&sub4;- halogenierten Ether, einschließlich Trifluormethylether und Trichlormethylether;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Estern (gradkettig oder verzweigt) oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Alkylethern (gradkettig, verzweigt oder cyclisch) davon, Halogenen oder C&sub1;-C&sub4;-halogenierten Ethern, einschließlich Trifluormethylether und Trichlormethylether, Cyano, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (gradkettig oder verzweigt) oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
X ausgewählt aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Halogen;
n 2 oder 3 ist;
Y ausgewählt wird aus:
a) der Komponente
worin R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe von H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch CN, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl (gradkettig oder verzweigt), C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy (gradkettig oder verzweigt), Halogen, -OH -CF&sub3; oder -OCF&sub3;; oder R&sub7; und R&sub8; als -(CH&sub2;)p- verkettet werden, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6, vorzugsweise 4 bis 6 ist, der so gebildete Ring wird gegebenenfalls mit 1-3 Substituenten substituiert, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, Trifluormethyl, Halogen, Wasserstoff, Phenyl, Nitro, -CN
b) einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen gesättigten, ungesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus, welcher bis zu zwei Heteroatomen enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N= und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;- C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;- Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl) amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl;
c) einem bicyclischen Heterocyclus, welcher von 6-12 Kohlenstoffatome enthält, entweder verbrückt oder kondensiert, und welcher bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -NH-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, und -S(O)m-, worin m eine ganze Zahl von 0-2 ist, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Acyloxy, C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio, C&sub1;-C&sub4; -Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy- (C&sub1;- C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H-, -CN-, -CONHR&sub1;, -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;- alkyl) amino, -NHSO&sub2;R&sub1;, -NHCOR&sub1;, -NO&sub2; und Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1-3 (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl;
und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin:
R&sub1; ausgewählt wird aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon oder Halogen;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
X ausgewählt aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Cyano, Nitro, Trifluormethyl oder Halogen;
Y für die Komponente
steht;
R&sub7; und R&sub8; unabhängig ausgewählt werden aus H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder verbunden durch -(CH&sub2;)p-, worin p eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, um so einen Ring zu Bilden, wobei der Ring gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, -CO&sub2;H, -CN, -CONH (C&sub1;-C&sub4;), -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;-C&sub4;) alkylamino, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;), -NHCO(C&sub1;-C&sub4;) und -NO&sub2;;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin:
R&sub1; für OH steht;
R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig ausgewählt werden aus H, OH oder den C&sub1;-C&sub4;-Estern oder Alkylethern davon, Halogen, Cyano, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl oder Trifluormethyl, unter der Voraussetzung, dass wenn R&sub1; für H steht, R&sub2; nicht für OH steht;
X ausgewählt aus der Gruppe aus Cl, NO&sub2;, CN, CF&sub3; oder CH&sub3;;
Y für die Komponente
steht, und
R&sub1; und R&sub5; als -(CH&sub2;)r- verkettet werden, worin r eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, um einen Ring zu bilden, gegebenenfalls substituiert durch bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, C&sub1;-&sub4;-Alkyl, Trihalogenmethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Trihalogenmethoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio, C&sub1;-C&sub4;- Alkyl sulfinyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkylsulfonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;) alkyl, -CO&sub2;H, - CN, -CONH (C&sub1;-C&sub4;), -NH&sub2;, C&sub1;-C&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;-C&sub4;) alkylanino, - NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;), -NHCO (C&sub1;-C&sub4;) und -NO&sub2;;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:
5-Benzyloxy-2-(4-ethoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-phenyl-3-methyl-1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; 5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-azepan- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-diisopropylamino-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-butylmethylamino-1-ylethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-dimethylamino)-ethoxy)-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(2- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(3- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(4- methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1{4-[2-((cis)- 2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl)-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-{4-[2-(1,3,3- trimethyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
(1S, 4R)-5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl{4-[2-(2- aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-azepan-2-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-fluorphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-{4-chlorphenyl)-3-methyl-1-[4-{2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-[3,4-methylendioxy-phenyl]-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-[4-isopropoxy-phenyl]-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-[4-methylphenyl]-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Azepan-1-yt-ethoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3- benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-3-fluor-phenyl)-3-methyl-1-[4- (2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(3-methoxyphenyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-3-methyl-1-[4-{2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-2-(4-trifluormethoxy-phenyl)-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
(2-{4-(5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-indol-1- ylmethyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclohexylamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1-{4-methyl- piperazin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5-benzyloxy-2-(3- methoxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-{3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol} (HCl);
4-{3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol- 2-yl}-phenol Hydrochlorid (Rd);
3-Methyl-2-phenyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H- indol-5-ol (HCl);
4-{5-Methoxy-3-methyl-1-{4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]- benzyl}-1H-indol-2-yl}phenol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(piperidin-1-yl)- ethoxybenzyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol (HCl);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)benzyl]-5-methoxy-2-(4-methoxy- phenyl)-3-methyl-1H-indol (HCl);
2-(4-Ethoxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-ethoxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-{5-Fluor-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]- 1H-indol-2-yl}-phenol(HCl);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-3-methyl-2-phenyl-1H- indol-5-ol (HCl);
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-2-[4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol (HCL);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol Acetatsalz;
1-[4-(2-Azocan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Diethylaminoethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Dipropylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Dibutylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy- phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-{4-[2-(Butyl-methyl-amino)-ethoxy]-benzyl}-2-(4-hydroxy- phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(2-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(3-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(4-methyl-piperidin- 1-yl)-ethoxy]-benzyl}-1H-indol-5-ol (HCl);
1-{4-[2-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-benzyl}-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-{4-[2-((cis)-2, 6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]- benzyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-{4-[2-(4-hydroxy-piperidin-2-yl)- ethoxy] -benzyl}-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
(1S, 4R)-1-{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.1]hept,-2-yl)-ethoxy]- benzyl}-2-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-{4-[2-(1,3,3-trimethyl-6- aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yl)-ethoxy)-benzyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-fluor-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
2-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
2-(4-Isopropoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4-isopropoxy- phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl);
2-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- trifluormethyl-phenyl)-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-p-tolyl- 1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(3-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(3-hydroxy-phenyl)-3- methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
welche 2-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(3-Fluor-4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(azepan-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(3-Methoxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indole-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-2-(4- trifluormethoxy-phenyl)-1H-indole-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Chlor-2- (4-hydroxy-phenyl)-1-[4- (2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCL);
3-Chlor-2-(4-hydroxy-phenyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
3-Chlor-2-(4-hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)- benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
3-Chlor-2-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)-1-[4-(2-piperidin-1- yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-ethyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol (HCl);
5-Hydroxy-2-(4-Hydroxy-phenyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)-benzyl]-1H-indol-3-carbonitril (HCl);
1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-5-hydroxy-2-(4-hydroxy- phenyl)-1H-indol-3-cabonitril (HCl);
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-1-[4-(2-azepan- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(2-methyl-4-benzyloxy-phenyl)-3-chlor-1-[4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-ethyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-cyano-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-cyano-1-[4-(2-azepan- 1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
Dipropionat von 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl);
Di-pivalat von 1-[4-(2-Azepan-1-yl-ethoxy)benzyl]-2-(4- hydroxy-phenyl)-3-methyl-1H-indol-5-ol (HCl);
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-1-[4-(3-piperidin-1-yl- propoxy)-benzyl]-3-methyl-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-{4-(3-(piperidin-1-yl)- propoxy]benzyl}-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxyphenyl)-1-[3-methoxy-4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)benzyl]-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxyphenyl)-1-[3-methoxy-4-(2-azepan-1-yl-ethoxy)- benzyl]-3-methyl-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1-[3-methoxy-4- (2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxyphenyl)-3-methyl-1-[2-methoxy-4- (2-azepan-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
Di-pivalatester von 2-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)-benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
5-Benzyloxy-2-(4-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon,
5-Benzyloxy-2-(3-benzyloxy-phenyl)-3-methyl-1-[4-(2- piperidin-1-yl-ethoxy)benzyl]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)benzyl]-1H-indol-5-ol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-(4-Hydroxyphenyl)-3-methyl-1-[4-(2-piperidin-1-yl- ethoxy)benzyl]-1H-indol-5-ol Methiodid; oder
1-[4-(2-Dimethylainino-ethoxy)-benzyl]-2-(4-hydroxy-phenyl)- 3-methyl-1H-indol-5-ol Methiodid.
5. Pharmazeutische Zusammenfassung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung einer Arznei zum Behandeln oder Verhindern von Knochenverlust in einem Säuger.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Herstellung einer Arznei zum Behandeln oder Verhindern von Erkrankungszuständen oder Syndromen, welche verursacht werden durch, oder in Verbindung gebracht werden mit einem Östrogenmangel in einem Säuger.
8. Verwendung zur Herstellung einer Arznei zum Behandeln oder Verhindern von kardiovaskulärer Erkrankung in einem Säuger, wobei das Verfahren Verabreichen an einen Säuger umfasst.
9. Verwendung zur Herstellung einer Arznei zum Behandeln oder Verhindern von Erkrankung in einem Säuger, welche sich aus Proliferation oder abnormaler Entwicklung, Tätigkeiten oder Wachstum von endometrialem oder endometrial-ähnlichem Gewebe ergibt.
10. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, welches eins der folgenden umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin n, R&sub1;-R&sub6; und X wie in Anspruch 1 definiert sind und hal für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel
HNR&sub7;R&sub8;,
worin R&sub7; und R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert sind, um eine entsprechende Verbindung der Formel I oder II zu ergeben; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sub1;-R&sub4; und X wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base, z.B. NaH, mit einer Verbindung der Formel
worin n, R&sub5;, R&sub6; und Y wie in Anspruch 1 definiert sind und hal für ein Halogen steht, z.B. Cl oder Br, um eine entsprechende Verbindung der Formel I oder II zu ergeben;
falls notwendig, Schützen aller reaktiven Substituent- Gruppen während jedes obigen Verfahrens und Entfernen derselben,
falls gewünscht, Umwandeln einer vorhandenen Phenolgruppe in ein. Phosphat, Sulfat, Sulfamat oder Sulfatester; und ferner, falls gewünscht, Umwandeln der Verbindung der Formel I oder II in ein pharmazeutisch annehmbares Salz.
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