DE69709624T2

DE69709624T2 - Chinazolinverbindungen

Info

Publication number: DE69709624T2
Application number: DE69709624T
Authority: DE
Inventors: John Barker; Craig Johnstone
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-02-14
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2002-08-14
Anticipated expiration: 2017-02-11
Also published as: ATE212022T1; EP0880517A1; JP2000505441A; WO1997030044A1; US5814630A; AU1612797A; JP4106089B2; GB9603097D0; DE69709624D1; DK0880517T3; EP0880517B1; ES2171884T3; PT880517E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolinverbindungen oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, die antiproliferative Wirkung wie Antikrebswirkung aufweisen und sich demgemäß zur Verwendung bei Methoden zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers eignen. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolinverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
Bei vielen der derzeitigen Behandlungsschemata für Zellproliferationskrankheiten wie Psoriasis und Krebs kommen Verbindungen zum Einsatz, die die DNA- Synthese inhibieren. Derartige Verbindungen sind zwar generell zelltoxisch, jedoch kann sich ihre toxische Wirkung auf schnellteilende Zellen wie Tumorzellen als vorteilhaft erweisen. Alternative Ansätze für antiproliferative Mittel, die ihre Wirkung nicht über die Inhibierung der DNA-Synthese, sondern über einen anderen Mechanismus entfalten, weisen potentiell erhöhte Wirkselektivität auf.
In neuerer Zeit wurde entdeckt, daß eine Zelle dadurch kanzerös werden kann, daß ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d. h. ein Gen, das bei Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91). Einige solche Onkogene führen zur Produktion von Peptiden, die Rezeptoren für Wachstumsfaktoren darstellen. Der Komplex aus Wachstumsfaktor und Rezeptor führt anschließend zu einem Anstieg der Zellproliferation. So ist beispielsweise bekannt, daß einige Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme codieren und bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren auch Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al. Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Kap. 13).
Rezeptortyrosinkinasen sind bei der Übertragung von biochemischen Signalen, die die Zellvermehrung auslösen, von Bedeutung. Es handelt sich dabei um große, die Zellmembran durchspannende Enzyme mit einer extrazellulären Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie epidermalen Wachstumsfakor (EGF) und einem intrazellulären Teil, der als Kinase zur Phosphorylierung von Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen fungiert und somit die Zellproliferation beeinflußt. Es sind verschiedene Klasse n von Rezeptortyrosinkinasen bekannt (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73), die auf den Familien von Wachstumsfaktoren, die an verschiedene Rezeptortyrosinkinasen binden, basieren. Die Klassifizierung beinhaltet Klasse-I- Rezeptortyrosinkinasen, die die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen wie die EGF-, TGFα- (TGF = Transforming Growth Factor), NEU-, erbE-, Xmtk-, DER- und let23-Rezeptoren umfassen, Klasse-II- Rezeptortyrosinkinasen, die die Insulin-Familie der Rezeptortyroslnkinasen wie die Insulin-, IGFI- und IRR- Rezeptoren (IRR = Insulin Related Receptor) umfassen, und Klasse-III-Rezeptortyrosinkinasen, die die PDGF- Familie (PDGF = Platelet Derived Growth Factor) der Rezeptortyrosinkinasen wie die PDGFα-, PDGFβ- und CSF1- Rezeptoren (CSF1 = Colony Stimulating Factor 1) umfassen. Klasse-I-Kinasen wie die EGF-Familie der Rezeptortyrosirikinasen kommen bekanntlich häufig in geläufigen Krebserkrankungen des Menschen, wie Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21, und Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73), nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) einschließlich Adenokarzinomen (Cerny et al., Brit. J, Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; und Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379) und Plattenepithel-Bronchialkarzinom (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347), Blasenkrebs (Neal et al., Lancet, 1985, 366), Speiseröhrenkrebs (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), Gastrointestinalkrebserkrankungen wie Kolon-, Rektum- oder Magenkarzinom (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149), Prostatakrebs (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481), Leukämie (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035) und Eierstock-, Lungen- oder Pankreaskrebs (Europäische Patentanmeldung 0400586), vor. Es ist zu erwarten, daß bei der Prüfung weiterer Humantumorgewebe auf die EGF-Familie der Rezeptortyrosinkirasen deren weite Verbreitung in weiteren Krebserkrankungen wie Schilddrüsen- und Gebärmutterkrebs bestätigt werden wird. Es ist auch bekannt, daß EGF-Typ- Tyrosinkinaseaktivität in normalen Zellen nur selten, in malignen Zellen jedoch häufiger festgestellt werden kann (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Wie erst kürzlich gezeigt wurde (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), werden EGF-Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität in vielen Krebserkrankungen des Menschen wie Hirn-, Plattenepithelbronchial-, Blasen-, Magen-, Darm- Brust-, Kopf- und Hals-, Speiseröhren-, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überexprimiert.
Demgemäß hat man erkannt, daß ein Inhibitor von Rezeptortyrosinkinasen als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugetierkrebszellen wertvoll sein sollte (Yaish et al., Science, 1988, 242, 933). Gestützt wird diese Ansicht durch den Nachweis, daß Erbstatin, ein EGF-Rezeptortyrosirikinase-Inhibitor, bei athymischen Nacktmäusen das Wachstum eines transplantierten humanen Mammakarzinoms, das EGF-Rezeptortyrosinkinase exprimiert, spezifisch vermindert, aber auf das Wachstum eines anderen Karzinoms, das keine EGF- Rezeptortyrosinkinase exprimiert, keinen Einfluß hat (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722). Verschiedene Styrolderivate sollen ebenfalls tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften aufweisen (Europäische Patentanmeldungen 0211363, 0304493 und 0322738) und zur Verwendung als Antitumormittel geeignet sein. Die in-vivo-Inhibitionswirkung von zwei derartigen Styrolderivaten, bei denen es sich um EGF- Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelzellenkarzinom in Nacktmäusen nachgewiesen (Yoneda et al., Cancer Research, 1991, 51, 4430). Dementsprechend wurde angegeben, daß sich Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitoren bei der Behandlung einer Reihe von Krebserkrankungen beim Menschen als nützlich erweisen werden. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind einem erst vor kurzem erschienenen Übersichtsartikel von T. R. Burke Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) zu entnehmen.
Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ wurden auch mit nichtmalignen proliferativen Erkrankungen wie Psoriasis in Verbindung gebracht (Elder et al., Science, 1989, 243, 811). Es wird daher erwartet, daß Inhibitoren von Rezeptortyrosinkinasen vom EGF-Typ für die Verwendung bei der Behandlung von nicht malignen Krankheiten mit übermäßiger Zellproliferation, wie Psoriasis (wobei TGFα für den wichtigsten Wachstumsfaktor gehalten wird), benigner Prostatahypertrophie (BPH), Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
Aus den europäischen Patentanmeldungen 0520722 und 0566226 und aus den internationalen Patentanmeldungen WO 95/15758, WO 95/19169, WO 96/09294, WO 96/15118, WO 96/16960 und WO 96/30347 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilinosubstituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0602851 und aus der internationalen Patentanmeldung WO 95/23141 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Heteroarylaminosubstituenten tragen, ebenfalls Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung besitzen.
Weiterhin ist aus der internationalen Patentanmeldung WO 92/20642 bekannt, daß bestimmte Aryl- und Heteroarylverbindungen EGF- und/oder PDGF- Rezeptortyrosinkinase inhibieren. Zwar werden bestimmte Chinazolinderivate offenbart, aber es findet sich keinerlei Hinweis auf 4-Anilinochinazolinderivate.
Ferner ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635507 und den internationalen Patentanmeldungen WO 95/06648, WO 95/19970 und WO 96/29331 bekannt, daß bestimmte tricyclische Verbindungen, die einen mit dem Benzoring eines Chinazolins anellierten 5- oder 6- gliedrigen Ring enthalten, Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung oder Phosphodiesterase-Inhibitionswirkung aufweisen. Außerdem ist aus der europäischen Patentanmeldung 0635498 bekannt, daß bestimmte Chinazolinderivate mit einer Aminogruppe in 6-Stellung und einer Halogengruppe in 7-Stellung Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkurig aufweisen.
Die antiproliferative Wirkung eines 4-Anilinochinazolinderivats in vitro wurde von Fry et al., Science, 1994, 265, 109% beschrieben. Hiernach soll die Verbindung 4-(3-Bromanilino)-6,7-dimethoxychinazolin einen hochwirksamen Inhibitor von EGF- Rezeptortyrosinkinase darstellen.
Die in-vivo-Inhibitionswirkung eines 4,5- Dianilinophthalimidderivats, bei dem es sich um einen Inhibitor der EGF-Familie der Rezeptortyrosinkinasen handelt, wurde anhand des Wachstums von humanem Plattenepithelkarzinom A-431 oder humanem Ovarialkarzinom SKOV-3 in BALB/c-Nacktmäusen nachgewiesen (Buchdunger et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 2334).
Des weiteren ist aus den internationalen Patentanmeldungen WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980 und WO 96/33981 bekannt, daß bestimmte weitere Chinazolinderivate, die in 4-Stellung einen Anilinosubstituenten tragen, Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung aufweisen.
In diesen Druckschriften werden keine Chinazolinderivate beschrieben, die eine direkt an die 7-Stellung gebundene Heteroarylgruppierung tragen.
Es wurde nun gefunden, daß derartige Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf ihre Klasse-I-(EGF-Typ)- Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Chinazolinverbindung der Formel I
worin Q¹ für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis, zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Hereroatomen, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder zu einem Benzoring anelliert ist, steht und Q¹ gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1- yl, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperäzin-1-yl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) carbamoyl, Amino- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl) amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperidino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Morpholino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperazin- 1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxy, Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-(C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;- alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperidino- C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperazin-1- yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;alkylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy- C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, C&sub3;&submin;&sub4;- Alkenoylamino, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoylamino, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Piperaziperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino und 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino ausgewählt sind, trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO&sub2;-Gruppe oder an ein N-, O- oder S- Atom gebundene CH&sub2;-Gruppe (Methylengruppe) Enthält, an dieser OH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;
m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl oder N, N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) carbamoyl steht und Q² für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, die unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl ausgewählt sind, trägt;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige. Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Beispielsweise kann für den Fall, daß R¹ für eine Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxygruppe steht, dieser generische Rest u. a. für 2-Hydroxyethoxy, 2-Hydroxypropoxy, 1-Hydroxyprop-2-yloxy und 3- Hydroxypropoxy stehen. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Chinazolinverbindung der Formel I das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle tautomeren Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
Da die Chinazoline der Formel I in 2-Stellung unsubstituiert sind, stehen die R¹-Gruppen selbstverständlich nur am Benzoteil des Chinazolinrings.
Außerdem versteht sich, daß bestimmte Chinazolinverbindungen der Formel I sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit antiproliferativer Wirkung umfaßt.
Geeignete Werte für die obigen generischen Reste sind beispielsweise die nachstehend aufgeführten Reste.
Ein geeigneter Wert für einen Substituenten an Q¹ oder Q², für einen Substituenten an einer CH&sub2;-Gruppe in einem Substituenten an Q¹ oder für R¹, wenn es sich um Halogen handelt, ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
wenn es sich um C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl handelt, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl;
wenn es sich um C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy handelt, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy;
wenn es sich um C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino handelt, beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino;
wenn es sich um Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino handelt, beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino N-Ethyl-N- methylamino oder Dipropylamino;
wenn es sich um C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino handelt, beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido;
wenn es sich um C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl handelt, beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder tert.- Butoxycarbonyl;
wenn es sich um N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl handelt, beispielsweise N-Methylcarbamoyl oder N-Ethylcarbamoyl;
und wenn es sich um N, N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl handelt, beispielsweise N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl- N-methylcarbamoyl oder N,N-Diethylcarbamoyl.
Geeignete Werte für jeden Substituenten, der an Q¹ stehen kann, sind beispielsweise:
für 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-piperazin-1-yl: 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethyl-piperazin-1-yl;
für Amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-amino C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Methylaminomethyl, 2-Methylamino-ethyl und 3-Methylaminopropyl;
für Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
für Pyrrolidin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl und 3-Pyrrolidin-1-yl-propyl;
für Piperidino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl und 3-Piperidinopropyl;
für Morpholino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl und 3-Morpholinopropyl;
für Piperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl und 3-Piperazin-1-ylpropyl;
für 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-piperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl: 4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl) ethyl und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl;
für Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy, 3-Chlorpropoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,2,2,2-Pentafluorethoxy, 2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und 1,1,2,2,3,3,3-Heptafluorpropoxy.
für Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxyptopoxy und 3-Ethoxypropoxy;
für Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 2-Propylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 3-Ethylamino-propoxy;
für Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethoxy, 2-Diethylamino-ethoxy, 2-Dipropylaminoetohoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Diethylaminopropoxy
für Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy und 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy;
für Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Piperidinoethoxy und 3-Piperidinopropoxy;
für Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy;
für Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy und 3-(Piperazin-1-yl)propoxy;
für 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl) propoxy;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-thio-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Methylthioethoxy und 3-Mhethylthiopropoxy;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-sulfinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Methylsulfinylethoxy und 3-Methylsulfinylpropoxy;
für C&sub2;&submin;&sub4;-Alkyl-sulfonyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy: 2-Methylsulfonylethoxy und 3-Methylsulfonylpropoxy;
für Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
für Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
für Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino und 4-Aminobutylamino;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl-amino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methyl-aminobutylamino;
für Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropyl-aminoethylamino, 3-Dimethylamino-propylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
für Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethylamino und 3- (Pyrrolidin-1-yl)propylamino;
für Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Piperidinoethylamino und 3-Piperidinopropylamino;
für Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-Morpholinoethylamino und 3-Morpholinopropylamino;
für Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl-amino: 2-(Piperazin-1-yl)ethylamino und 3-(Piperazin-1-yl)propylamino;
für 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethylamino und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propylamino;
für N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N- (2-Bromethyl)-N-methylamino und N- (2-Bromethyl)-N-ethylamino;
für N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N- (3-Hydroxypropyl)-N-methylamino und N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino;
für N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino: N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N- Methyl-N-(3-methoxypropyl)amino und N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino;
für Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Chloracetamido, 2-Bromacetamido, 3-Chlorpropionamido und 3-Brompropionamido;
für Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido, 3-Hydroxypropionamido und 4-Hydroxybutyramido;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido, 2-Ethoxyacetamido, 2-Propoxyacetamido, 3-Methoxypropionamido, 3-Ethoxypropionamido und 4-Methoxybutyramido;
für C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenoylamino: Acrylamido, Methacrylamido, Crotonamido und Isocrotonamido;
für C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoylamino: Propiolamido;
für Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 2-Aminopropionamido und 3-Aminopropionamido;
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Methylaminopropionamido und 3-Methylaminopropionamido;
für Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 2-Dimethylaminopropionamido und 3-Dimethylaminopropionamido;
für Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Pyrrolidin-1-ylacetamido, 2- Pyrrolidin-1-ylpropionamido und 3- Pyrrolidin-1-ylpropionamido;
für Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Piperidinoacetamido, 2-Piperidinopropionamido und 3-Piperidinopropionamido;
für Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Morpholinoacetamido, 2-Morpholinopropionamido und 3-Morpholinopropionamido;
für Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino: 2-Piperazin-1-ylacetamido, 2- Piperazin-1-ylpropionamido und 3- Piperazin-1-ylpropionamido;
für 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;alkanoylamino: 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamido, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl) propionamido und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propionamido.
Wenn m für 1 steht, befindet sich der Substituent R¹ vorzugsweise in der 6-Stellung des Chinazolinrings.
Geeignete Substituenten, die gebildet werden, wenn einer der Substituenten an Q¹, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO&sub2;-Gruppe oder an ein N-, O- oder S-Atom gebundene CH&sub2;-Gruppe enthält, an dieser CH&sub2;- Gruppe einen unter Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino und Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt, sind beispielsweise substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino- C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxygruppen, beispielsweise Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy- oder Hydroxy-di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;- alkoxygruppen, wie 3-Methylamino-2-hydroxypropoxy und 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy.
Ein geeigneter Wert für Q¹, wenn es für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen steht, welche einen einzelnen Ring darstellt, ist beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Oxadiazolyl, Furazanyl oder Thiadiazoylyl, oder welche mit einem Benzoring anelliert ist, ist beispielsweise Benzofuryl, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Benzotriazolyl. Die Heteroarylgruppierung kann über eine, beliebige verfügbare Position gebunden sein. Die fakultativen Substituenten an Q¹ können in einer beliebigen verfügbaren Position einschließlich eines beliebigen verfügbaren Stickstoff-Heteroatoms stehen.
Ein geeignetes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Chinazolinverbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer ausreichend basischen erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung, beispielweise ein Säureadditionssalz, beispielsweise mit einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus eignet sich als pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer ausreichend sauren erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch unbedenkliches Kation ergibt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris(2-hydroxyethyl)amin.
Besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise Chinazolinverbindungen der Formel I oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, bei denen Q¹, m, R¹ und Q² eine der oben oder in diesem, besondere erfindungsgemäße Verbindungen betreffenden Abschnitt angegebenen Bedeutungen aufweist, sofern nicht anders vermerkt:
(a) Q¹ steht für eine 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, die gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
(b) Q¹ steht für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyridyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazolyl oder 1,2,4-Triazolyl, das über eine beliebige verfügbare Position, auch über ein Stickstoffatom, gebunden und gegebenenfalls der obigen Definition entsprechend substituiert ist;
(c) Q¹ trägt keine fakultativen Subtituenten;
(d) Q¹ trägt 1 oder 2 Substituenten, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino und C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino ausgewählt sind;
(e) Q¹ trägt einen Substituenten, der unter Amino- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl) amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperidino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Morpholino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperazin- 1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl ausgewählt ist;
(f) m steht für 1 und R¹ für Wasserstoff; und
(g) m steht für 1 und R¹ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
Eine erfindungsgemäße bevorzugte Verbindung ist, eine Chinazolinverbindung der Formel I, worin Q¹ für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen Substituenten, der unter Methyl, Aminomethyl, 2- Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2-Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin- 1-ylmethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2-Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4- Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)ethyl ausgewählt ist, trägt, steht;
m für I steht und R¹ für Wasserstoff oder Methoxy steht;
und Q² für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten, die unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalz davon.
Eine weitere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist eine Chinazolinverbindung der Formel 1, worin Q¹ für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 4-Thiazolyl oder 1-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen Substituenten, der unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählt ist, trägt, steht;
m für 1 steht und R¹ für Wasserstoff oder Methoxy steht;
und Q² für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählt sind, trägt, steht;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureaddtionssalz davon.
Eine ganz besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist das Chinazolinderivat der Formel I:
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(3-furyl)chinazolin,
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(3-thienyl)chinazolin oder
4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(5-morpholinomethylthien- 3-yl)chinazolin;
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon kann man sich jedes Verfahrens bedienen, das bekanntlich zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen geeignet ist. Als Verfahren eignen sich beispielsweise diejenigen gemäß den europäischen Patentanmeldungen 0520722, 0566226, 0602851, 0635507 und 0635498 und den internationalen Patentanmeldungen WO 96/15118 und WO 96/16960. Derartige Verfahren bilden ein weiteres Merkmal der Erfindung, wenn sie zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon angewandt werden, und werden anhand der folgenden repräsentativen Beispiele erläutert, worin Q¹, m, R¹ und eine der oben für eine Chinazolinverbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen, sofern nicht anders vermerkt. Die benötigten Edukte sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Edukte wird in den beigefügten, nicht einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu sind die benötigten Edukte in Anlehnung an die erläuterten Methoden nach Verfahrensweisen erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören.
(a) Umsetzung eines Chinazolins der Formel III
worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q²-NH&sub2;, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base.
Als Base eignet sich beispielsweise eine organische Aminbase, wie beispielsweise Pyridin, 2,6- Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder beispielsweise ein Alkalimetallhydrid, beispielsweise Natriumhydrid.
Als austauschbare Gruppe Z eignet sich beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Sulfonyloxygruppe, zum Beispiel eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Toluol-4- sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise einem Alkanol oder Ester, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Essigsäureethylester, einem halogenierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether, wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, oder einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N- Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 80ºC.
Bei diesem Verfahren kann die erfindungsgemäße Chinazolinverbindung der Formel I in Form der freien Base oder auch in Form eines Salzes mit der Säure der Formel H-Z, worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten werden. Will man aus dem Salz die freie Base erhalten, so kann man das Salz mit einer geeigneten Base behandeln, beispielsweise einem organischen Amin, wie beispielsweise Pyridin, 2,6- Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder - hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
(b) Umsetzung eines Chinazolins der Formel IV
worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q¹-B (L¹) (L²), worin L¹ und L² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten Katalysators.
Als Liganden L¹ und L² am Boratom eignet sich beispielsweise ein Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylligand, beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylligand. Die Liganden L¹ und L² können aber auch verknüpft sein, so daß sie mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden. So können L¹ und L² beispielsweise gemeinsam eine Oxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylenoxygruppe, beispielsweise eine Oxyethylenoxy oder Oxytrimethylenoxygruppe definieren, so daß sie gemeinsam mit dem Boratom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Boronsäureestergruppe bilden. Beispiele für besonders gut geeignete bororganische Reagenzien sind Verbindungen der Formeln Q¹-B(OH)&sub2;, Q¹-B(OPri)&sub2; und Q¹-B(Et)&sub2;.
Als Katalysator für die Reaktion eignet sich beispielsweise ein Metallkatalysator, wie ein Palladium(0)-, Palladium(II)-, Nickel(0))- oder Nickel(II)-Katalysator, beispielsweise Tetrakis- (triphenylphosphan)palladium(0), Palladium(II)-chlorid, Palladium(II)-bromid, Bis(triphenylphosphan) - palladium(II)-chlorid, Tetrakis(triphenylphosphan) - nickel(0), Nickel(II)-chlorid, Nickel(II)-bromid oder Bis(triphenylphosphan)nickel(II)-chlorid. Ferner kann man zweckmäßigerweise einen radikalischen Initiator zusetzen, beispielsweise eine Azoverbindung wie Azo(bisisobutyronitril).
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise einem Ether, wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 250ºC, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 120ºC.
Bororganische Reagenzien der Formel Q¹-B (L¹) (L²) sind nach Standardmethoden der organischen Chemie erhältlich, die zum üblichen Fachwissen des organischen Chemikers gehören, beispielsweise durch Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der Formel Q¹-M, worin M beispielsweise für Lithium oder den Magnesiumhalogenidteil eines Grignard-Reagenzes steht, mit einer bororganischen Verbindung der Formel Z-B (L¹) (L²), worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition sieht. Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung der. Formel Z-B (L¹) (L²) beispielsweise um Borsäure oder ein Borsäuretri-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylester, wie Borsäuretriisopropylester.
Bei einer alternativen Methode kann man die bororganische Verbindung der Formel Q¹-B (L¹) (L²) durch eine metallorganische Verbindung der Formel Q¹-M, worin M für ein Metallatom oder eine Metallgruppe (d. h. ein Metallatom, das geeignete Liganden trägt) steht, ersetzen. Als Metallatom kommen beispielsweise Lithium und Kupfer in Betracht. Als Metallgruppe kommen beispielsweise Gruppen in Betracht, die ein Zinn-, Silicium-, Zirconium-, Aluminium-, Magnesium- oder Quecksilberatom enthalten. Als Liganden in einer derartigen Metallgruppe eignen sich beispielsweise Hydroxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylgruppen, Halogengruppen, wie Chlor-, Brom- und Iodgruppen, und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppen. Eine besondere metallorganische Verbindung der Formel Q¹-M ist beispielsweise eine zinnorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-SnBu&sub3;, eine siliciumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-Si(Me)F&sub2;, eine zirconiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-ZrCl&sub3;, eine aluminiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-AlEt&sub2;; eine magnesiumorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-MgBr, oder eine quecksilberorganische Verbindung, wie eine Verbindung der Formel Q¹-HgBr.
(c) Umsetzung eines Chinazolins der Formel V
worin L¹ und L² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden gemäß obiger Definition stehen, mit einer Verbindung der Formel Q¹-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe gemäß obiger Definition steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten wie oben definierten Katalysators.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer geeigneten Temperatur in Analogie zu den oben unter. (b) beschriebenen Bedingungen.
Das Chinazolin der Formel V ist zweckmäßigerweise in Analogie zu den oben für die Herstellung des bororganischen Reagenzes der Formel Q¹-B (L¹) (L²) beschriebenen Methoden zugänglich.
(d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist.
Die Reduktion kann nach einer der vielen, für derartige Transformationen an sich bekannten Methoden erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise ein Alkalimetallaluminiumhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.
Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 0 bis 80ºC, vorzugsweise im Bereich von 15 bis 50ºC.
(e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, Reduktion einer Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist.
Die Reduktion kann zweckmäßigerweise nach einer der vielen, für eine derartige Transformation an sich bekannten Methoden erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung einer Lösung der Nitroverbindung in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel gemäß obiger Definition in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Als Reduktionsmittel eignet sich ferner ein aktiviertes Metall, wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure, wie Salzsäure, hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durch Erhitzen einer Mischung aus der Nitroverbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von z. B. 50 bis 150ºC, vorzugsweise auf ungefähr 70ºC, erfolgen.
Ist ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Chinazolinverbindung der Formel I gewünscht, beispielsweise ein Säureadditionssalz, so ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure nach einer herkömmliche Methode erhältlich.
Wie oben bereits angegeben, besitzt die in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinverbindung antiproliferative Wirkung, wie Antikrebswirkung, die vermutlich auf die Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung der Verbindung zurückzuführen ist. Diese Eigenschaften können beispielsweise nach einer oder mehreren der nachfolgend geschilderten. Methoden beurteilt werden:
(a) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Enzyms EGF-Rezeptortyrosinkinase bestimmt wird. Rezeptortyrosinkinase wurde aus A-431-Zellen (aus humanem Vulvakarzinom) nach den nachfolgend beschriebenen Methoden, die an die Methoden gemäß Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051, angelehnt sind, in teilgereinigter Form erhalten.
A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM) mit 5% foetalem Kalbsserum (FCS) bis zur Konfluenz gezüchtet. Die erhaltenen Zellen wurden in hypotonischem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 0-4ºC 10 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wurde bei 0-4ºC 30 Minuten bei 25.000 g zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4 mit 5% Glycerin, 4 mM Benzamidin und 1% Triton X-100 suspendiert, bei 0-4ºC 1 Stunde gerührt und erneut bei 0-4ºC 1 Stunde bei 100.000 g zentrifugiert. Der solubilisierte Rezeptortyrosinkinase enthaltende Überstand wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Für Testzwecke wurden 40 ul der so erhaltenen Enzymlösung zu einer Mischung aus 400 ul einer Mischung von 150 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 500 pM Natriumorthovanadat, 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin, 200 ul Wasser und 80 ul 25 mM DTT und 80 ul einer Mischung aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben, was die Testenzymlösung ergab.
Jede Testverbindung wurde in einer Konzentration von 50 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst, wonach die Lösung mit 40 mM Hepes-Puffer mit 0,1% Triton X-100, 10% Glycerin und 10% DMSO zu einer Lösung mit einer Konzentration von 500 pM verdünnt würde. Diese Lösung wurde mit dem gleichen Volumen einer Lösung von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF; 20 ug/ml) vermischt.
[γ-³²P]ATP (3000 Ci/mM, 250 uCi) wurde mit einer Lösung von ATP (100 uM) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt und mit dem gleichen Volumen einer Lösung von 4 mg/ml des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile- Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einer Mischung aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1% Triton X-100 und 10% Glycerin versetzt.
Die Lösung (5 ul) aus Testverbindung und EGF- Mischung wurde der Testenzymlösung (10 ul) zugesetzt, wonach die Mischung 30 Minuten bei 0-4ºC inkubiert wurde. Nach Zusatz der ATP/Peptid-Mischung (10 ul) wurde 10 Minuten bei 25ºC inkubiert. Dann wurde die Phosphorylierungsreaktion durch Zusatz von 5%iger Trichloressigsäure (40 ul) und Rinderserumalbumin (BSA; 1 mg/ml, 5 ul) beendet. Die Mischung wurde bei 4ºC 30 Minuten stehengelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 ul) des Überstands wurde auf einen Streifen Phosphocellulosepapier Whatman p 81 aufgebracht. Der Streifen wurde in 75 mM Phosphorsäure (4 · 10 ml) gewaschen und trockengetupft. Die im Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde mit einem. Flüssigkeitsszintillationszähler (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF (Sequenz B) und nochmals in. Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C) wiederholt.
Die Rezeptortyrosinkinase-Inhibierung wurde folgendermaßen berechnet:
Dann wurde der Inhibierungsgrad über einen Bereich von Testverbindungskonzentrationen bestimmt, was einen IC&sub5;&sub0;-Wert ergab.
(b) In-vitro-Assay, bei dem die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des EGF-stimulierten Wachstums der humanen Nasopharyngealkrebs-Zellinie KB bestimmt wird.
In Vertiefungen eingebrachte KB-Zellen (Dichte von 1 · 10&sup4; - 1,5 · 10&sup4; Zellen pro Vertiefung) würden in DMEM mit 5% FCS (aktivkohlegereinigt) 24 Stunden gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach 3 Tagen Inkubation anhand des Ausmaßes des Metabolismus von MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Lieferung einer bläulichen Farbe bestimmt. Danach wurde das Zellwachstum in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) bzw. in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung über einen Bereich von Konzentrationen bestimmt. Daraus konnte dann ein IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet werden.
(c) In-vivo-Assay an einer Gruppe von männlichen Ratten, bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung der Stimulierung des durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 kg/kg subkutan, in der Regel zwei Dosen, 3 bzw. 7 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung) bewirkten Leberhepatozytenwachstums bestimmt wird.
Bei einer Kontrollgruppe von Ratten bewirkt die Verabreichung von TGFα durchschnittlich eine 5fache Stimulierung des Leberhepatozytenwachstums.
Das Zellwachstum bei den Kontroll- und Testtieren wird wie folgt bestimmt:
Am Morgen des Tages nach der Verabreichung der Testverbindung (bzw. von 0,5% Polysorbat bei der Kontrollgruppe) wird den Tieren Bromdesoxyuridin (BrdU; 100 mg/kg intraperitoneal) verabreicht. Vier Stunden später werden die Tiere getötet und die Lebern entnommen. Von jeder Leber werden Schnitte angefertigt, und die BrdU-Aufnahme wird mit Hilfe einer herkömmlichen immunhistochemischen Methode in Analogie zu der auf den Seiten 267 und 268 eines Aufsatzes von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley- Liss Inc., 1991, Seiten 253-284, beschriebenen Methode bestimmt. Zur Berechnung eines ungefähren ED&sub5;&sub0;-Werts für die durch Inhibierung der Aufnahme von BrdU bestimmte Inhibierung der Leberhepatozytenproliferation wurden weitere Tests mit verschiedenen Dosierungen der Testverbindungen durchgeführt.
(d) In-vivo-Assay an einer Gruppe von athymischen Nacktmäusen (Stamm ONU:Alpk), bei dem die Fähigkeit einer (üblicherweise oral als in der Kugelmühle zerkleinerte Suspension in 0,5% Polysorbat verabreichten) Testverbindung zur Inhibierung des Wachstums von Xenografts der humanen Vulvaepithelzellenkarzinom-Zellinie A-431 bestimmt wird.
A-431-Zellen wurden in DMEM mit 5% FCS und 2 mM Glutamin in Kultur gehalten. Frisch kultivierte Zellen wurden durch Trypsinierung geerntet und subkutan (10 Millionen Zellen/0,1 ml/Maus) in beide. Flanken einer Anzahl von Donor-Nacktmäusen injiziert. Wenn genügend Tumormaterial zur Verfügung stand (nach etwa 9 bis 14 Tagen) wurden Fragmente des Tumormaterials in die Flanken von Empfänger-Nacktmäusen transplantiert (Testtag 0). Im allgemeinen wurden am siebten Täg nach der Transplantation (Testtag 7) Gruppen von 7 bis 10 Mäusen mit Tumoren ähnlicher Größe ausgewählt, und es wurde mit der Verabreichung der Testverbindung begonnen. Die Testverbindung wurde über einen Zeitraum von insgesamt 13 Tagen (Testtage 7 bis 19 einschließlich) einmal täglich verabreicht. Bei einigen. Studien wurde die Gabe der Testverbindung über den Testtag 19 hinaus fortgesetzt, beispielsweise bis zum Testtag 26. In jedem Fall wurden die Tiere am darauffolgenden Testtag getötet und aus Messungen von Tumorlänge und -breite das Endtumorvolumen berechnet. Die Ergebnisse wurden als prozentuale Inhibierung des Tumorvolumens gegenüber unbehandelten Kontrollen berechnet.
Wenngleich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I wie erwartet mit Strukturänderungen variieren, kann die Wirkung von Verbindungen der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen bei einem oder mehreren der obigen Tests (a), (b), (c) und (d) demonstriert werden:
Test (a): IC&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 0,01-1 uM;
Test (b): IC&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 0,1-10 uM;
Test (c): ED&sub5;&sub0; im Bereich von z. B. 1-100 mg/kg;
Test (d): 20 bis 70% Inhibierung des Tumorvolumens ab einer Tagesdosis im Bereich von z. B. 50 bis 400 mg/kg.
So weist beispielsweise die Chinazolinverbindung 4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(5-morpholinomethylthien-3-yl)chinazolin bei Test (a) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,042 uM und bei Test (b) einen IC&sub5;&sub0;-Wert von 0,12 pM auf.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Chinazolinverbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in geeigneter Form für die orale Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer, intravaskulärer Injektion oder Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung als Salbe oder Creme oder für die rektale Verabreichung als Suppositorium vorliegen.
Die obigen Zusammensetzungen können im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden unter Verwendung üblicher Trägerstoffe hergestellt werden.
Die Chinazolinverbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einzeldosis im Bereich von 5- 5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche, d. h. ungefähr 0,1-100 mg/kg, verabreicht, was normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis liefert. Eine Einzeldosisform wie eine Tablette oder Kapsel enthält üblicherweise zum Beispiel 1-250 mg Wirkstoff. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis von 1- 100 mg/kg. Die Tagesdosis muß jedoch je nach dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Dementsprechend kann die optimale Dosis von dem einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet eine Chinazolinverbindung der Formel I gemäß obiger Definition zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie.
Es würde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiproliferative Eigenschaften besitzen, die vermutlich auf die Klasse-I-(EGF-Typ-)-Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung der Verbindungen zurückzuführen sind. Demgemäß ist zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die allein oder teilweise durch Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-Enzyme vermittelt werden, geeignet sind, d. h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase- Inhibitionswirkung bei einem Warmblüter, der einer derartigen Behandlung bedarf, verwendet werden. Somit eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der durch Inhibierung von Klasse-I- Rezeptortyrosinkinase-Enzymen gekennzeichneten Behandlung der Proliferation von malignen Zellen, d. h. die Verbindungen können zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung, die allein oder teilweise durch die Inhibierung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase vermittelt wird, verwendet werden. Demgemäß ist zu erwarten, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs eignen, indem sie eine antiproliferative Wirkung liefern, insbesondere bei der Behandlung von Klasse-I-Rezeptortyrosinkinase-empfindlichen Krebserkrankungen wie Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektum-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebserkrankungen. Es wird auch erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Chinazolinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon gemäß obiger Definition bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäß weiterhin ein Verfahren zur Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer wie unmittelbar vorhergehend definierten Chinazolinverbindung verabreicht.
Wie oben bereits bemerkt, muß die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Zellproliferationskrankheit notwendigen Dosis je nach dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert werden. Vorgesehen ist eine Einzeldosis im Bereich von beispielsweise 1-100 mg/kg, vorzugsweise 1-50 mg/kg.
Die vorstehend definierte antiproliferative Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben der erfindungsgemäßen Chinazolinverbindung auch noch herkömmliche Strahlentherapie oder eine oder mehrere andere Antitumorsubstanzen umfassen, z. B. cytotoxische oder cytostatische Antitumorsubstanzen, beispielsweise diejenigen, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, beispielsweise Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin; Alkylierungsmitteln, beispielsweise cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid; Antimetaboliten, beispielsweise 5-Fluoruracil, Tegafur, Methotrexat, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten gemäß der europäischen Patentanmeldung 239362, wie N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L- glutaminsäure; interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin, Mitomycin und Bleomycin; Enzymen, beispielsweise Asparaginase; Topoisomerase- Inhibitoren, beispielsweise Etoposid und Camptothecin; die biologische Reaktion modifizierenden Mitteln; beispielsweise Interferon; und Antihormonen, beispielsweise Antiostrogenen, wie Tamoxifen, oder beispielsweise Antiandrogenen, wie 4'-Cyano-3-(4- fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid, oder beispielsweise LHRH- Antagonisten oder LHRH-Agonisten, wie z. B. Goserelin, Leuprorelin oder Buserelin und Inhibitoren der Hormonsynthese, beispielsweise Aromatase-Inhibitoren, wie den in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0296749 beschriebenen, beispielsweise 2,2'-[5-(1H-1,2,4- Triazol-1-ylmethyl)-1,3-phenylen]bis(2-methylpropionitril), sowie beispielweise Inhibitoren von 5α- Reduktase, wie z. B. 17β-(N-tert.-Butylcarbamoyl)-4-aza- 5α-androst-1-en-3-on, ausgewählt sind. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt dosiert. Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein pharmazeutisches Produkt, enthaltend ein Chinazolinderivat der Formel I gemäß obiger Definition und eine zusätzliche Antitumorsubstanz gemäß obiger Definition, zur Kombinationsbehandlung von Krebs.
Wie oben bereits erwähnt, stellt die in der vorliegenden Erfindung definierte Chinazolinverbindung ein wirksames Antikrebsmittel dar, wobei diese Eigenschaft vermutlich auf seine Klasse-I-(EGF-Typ-)- Rezeptortyrosinkinase-Inhibitionswirkung zurückzuführen ist. Es ist zu erwarten, daß eine derartige erfindungsgemäße Chinazolinverbindung ein breites Spektrum von Antikrebseigenschaften aufweist, da Klasse-I-Rezeptortyrosinkinasen an vielen geläufigen Krebserkrankungen des Menschen beteiligt sind, wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Kolon-, Rektal-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Pankreas- und Eierstockkrebs. Somit ist zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Chinazolinverbindung Antikrebswirkung gegenüber diesen Krebserkrankungen besitzt. Außerdem ist zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Chinazolinverbindung gegenüber einer Reihe von Leukämien, malignen Lymphomen und soliden Tumoren wie Karzinomen und Sarkomen in Geweben wie Leber, Niere, Prostata und Pankreas wirksam ist.
Darüber hinaus ist zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Chinazolinverbindung gegenüber anderen Zellproliferationskrankheiten, wie Psoriasis, benigner Prostatahypertrophie, Atherosklerose und Restenose, wirksam ist.
Es ist außerdem zu erwarten, daß eine erfindungsgemäße Chinazolinverbindung für die Verwendung bei der Behandlung weiterer Störungen des Zellwachstums mit anomaler Zellsignalübertragung über Rezeptortyrosinkinase-Enzyme einschließlich bislang nicht identifizierter Rezeptortyrosinkinase-Enzyme geeignet ist. Dazu gehören beispielsweise Entzündungen, Angiogenese, vaskuläre Restenose, immunologische Störungen, Pankreatitis, Nierenleiden und Blastocytenreifung und -implantation.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:
(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
(ii) alle Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im. Bereich von 18 bis 25ºC, und unter einem Inertgas, wie Argon, durchgeführt wurden;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash- Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Reversed Phase Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, vorgenommen wurden;
(iv) Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) Schmelzpunkte auf einem automatischen Schmelzpunktmeßgerät Mettler SP62, einer Ölbadapparatur oder einer Koffler-Heizbank bestimmt wurden;
(vi) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR wurden auf der Delta-Skala gemessen, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, m: Multiplett; sofern nicht anders vermerkt, wurden Endprodukte der Formel I für die Bestimmung von NMR-Werten in CD&sub3;SOCD3 gelöst;
(vii) Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (TLC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt wurde;
(viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
DMF N,N-Dimethylformamid;
DMA N,N-Dimethylacetamid;
THF Tetrahydrofuran;
DME 2-Dimethoxyethan.

Beispiel 1

Eine gerührte Mischung aus 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (0,43 g), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (16 ml), 3-Thienylboronsäurediisopropylester und DME (28 ml) wurde mit Tetrakis(triphenyaphosphan)- palladium(0) (0,06 g) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung nacheinander mit 5 M Natronlauge (8 ml) und Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und mit Wässer und Methylenchlorid gewaschen. Die Substanz wurde säulenchromatographisch mit zunehmend polarer werdenden Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-(3-thienyl)chinazolin (0,25 g), Fp. > 250ºC, erhalten;
NMR-Spektrum: 7,46 (t, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,88 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden: C 60,5; H 3,3; N 11,7; Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;S: C 60,8; H 3,1; N 11,8%.
Das als Edukt verwendete 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
Eine Mischung aus 4-Bromanthranilsäure (5,4 g) und Formamid (11 ml) wurde unter Rühren 16 Stunden auf 140ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Aceton versetzt und der Niederschlag isoliert und getrocknet. So wurde 7-Brom- 3,4-dihydrochinazolin-4-on (5,4 g) erhalten.
Eine Mischung aus der so erhaltenen Substanz, Thionylchlorid (50 ml) und DMF (0,3 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 7-Brom-4-chlorchinazolin- Hydrochloridsalz erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Eine Mischung aus einem Teil (4,38 g) der so erhaltenen Substanz, 3-Chlor-4-fluoranilin (2,28 g) und Isopropanol (100 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung heiß filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet. So wurde 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz (3,3 g) erhalten.
Der als Edukt verwendete 3-Thienylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
Eine auf -78ºC abgekühlte Lösung von 3- Bromthiophen (0,36 g) in THF (8 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 1,6 ml) versetzt. Nach Zutropfen von Borsäuretriisopropylester (0,63 ml) wurde die erhaltene Mischung unter Rühren auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde das gewünschte Edukt erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurde 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 3- Furylboronsäurediisopropylester zu 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-(3-furyl)chinazolin in einer Ausbeute von 37% umgesetzt; Fp. 249-250ºC;
NMR-Spektrum: 7,22 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,85 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden: C 62,9; H 3,0; N 12,3; Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;O 0,2H&sub2;O: C 63,0; H 3,35; N 12,2%.
Der als Edukt verwendete 3-Furylboronsäurediisopropylester wurde in Analogie zu der in dem die Herstellung von Edukten betreffenden Teil von Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise durch Umsetzung von 3- Bromfuran und Borsäuretriisopropylester erhalten.

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 wurde 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 2- Furylboronsäurediisopropylester zu 4-(3-Chlor-4- fluoranilino)-7-(2-furyl) chinazolin in einer Ausbeute von 36% umgesetzt; Fp. > 250ºC;
NMR-Spektrum: 6,7 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,22 (m, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,88 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden; C 63,6; H 3,2; N 12,2;
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;O: C 63,6; H 3,3; N 12,4%.
Der als Edukt verwendete 2-Furylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine auf 0ºC abgekühlte Lösung von Furan (0,28 g) in THF (6 ml) wurde unter Rühren tropfenweise mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 3,08 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise mit Borsäuretriisopropylester (1,12 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Durch Eindampfen der Mischung wurde das gewünschte Edukt erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 4-Chlor-7-(1-imidazolyl)- chinazolin-Hydrochloridsalz (0,58 g), 3-Chlor-4- fluoranilin (0,352 g) und Isopropanol (15 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und der Niederschlag isoliert und nacheinander mit Isopropanol und Diethylether gewaschen. So wurde 4-(3-Chlor-4- fluaranilino)-7-(1-imidazolyl)chinazolin (0,295 g) erhalten;
NMR-Spektrum: 7,18 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,1 (m, 2H), 8,23 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,97 (breites s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden: C 56,4; H 3,7; N 18,8; Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;CIFN&sub5; 1,35H&sub2;O: C 56,1; H 3,8; N 19,2%.
Das als Edukt verwendete 4-Chlor-7-(1- imidazolyl)chinazolin-Hydrochloridsalz wurde folgendermaßen erhalten:
Eine Mischung aus 7-Fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (europäische Patentanmeldung Nr. 0635498, Beispiel 1; 10 g) und Imidazol (20 g) wurde unter Rühren 30 Minuten auf 180ºC erhitzt. Dann wurde die Mischung in Wasser gegossen und der anfallende Niederschlag isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurde 7-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (3 g) erhalten;
NMR-Spektrum: 7,16 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,24 (cl, 1H), 8,54 (d, 1H).
Eine Mischung aus einem Teil (0,5 g) der so erhaltenen Substanz, Phosphorylchlorid (25 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen der Mischung wurde 4-Chlor-7- (1-imidazolyl)chinazolin-Hydrochloridsalz erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 5

Analog Beispiel 1 wurde 7-Brom-4-(3-chlor-4- fluoranilino)chinazolin-Hydrochloridsalz mit 5- Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 5 M Natronlauge versetzt. Nach Extrahieren der Mischung mit Methylenchlorid wurde die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol im Verhältnis 25 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. So wurde 4-(3-Chlor- 4-fluoranilino)-7-(5-morpholinomethylthien-3-yl)- chinazolin in einer Ausbeute von 34% erhalten; Fp. 238- 240ºC;
NMR-Spektrum: 3,6 (t, 4H), 7,45 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,88 (s, 1H);
Elementaranalyse: Gefunden: C 60,4; H 4,4; N 12,0; Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;ClFN&sub4;OS: C 60,7; H 4,4; N 12,3%.
Der als Edukt verwendete 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester wurde folgendermaßen erhalten:
Eine Mischung aus 4-Brom-2-thiophencarbaldehyd (4,78 g), Morpholin (2,1 g), Eisessig (1,8 g) und Ethanol (125 ml) wurde unter Rühren portionsweise mit Natriumcyanoborhydrid (2 g) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit. Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde zwischen einer verdünnten (10%igen) wäßrigen Salzsäurelösung und Methylenchlorid verteilt. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was 4-Brom-2-morpholinomethylthiophen (3,2 g) ergab;
NMR-Spektrum: 2,4 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,65 (s, 2H), 6,95 (d, 1H), 7.5 (d, 1H).
Ein Teil (1,22 g) der so erhaltenen Substanz wurde in THF (100 ml) gelöst. Nach Abkühlen auf -78ºC wurde die Lösung nacheinander mit Borsäuretriisopropylester (0,963 g) und n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 2,91 ml) versetzt. Dann wurde die Mischung 30 Minuten bei -78ºC gerührt und dann auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Durch Eindampfen der Mischung wurde 5-Morpholinomethylthien-3-ylboronsäurediisopropylester erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 6

Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden Verbindung X) enthalten, für die therapeutische oder prophylaktische Anwendung beim Menschen erläutert:

(a) Tablette I mg/Tablette

Verbindung X 100
Lactose Ph. Eur. 182,75
Croscarmellose-Natrium 12,0
Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 2,25
Magnesiumstearat 3,0

(b) Tablette II mg/Tablette

Verbindung X 50
Lactose Ph. Eur. 223,75
Croscarmellose-Natrium 6,0
Maisstärke 15,0
Polyvinylpyrrolidon 2,25
Magnesiumstearat 3,0

(c) Tablette III mg/Tablette

Verbindung X 1,0
Lactose Ph. Eur. 93,25
Croscarmellose-Natrium 4,0
Maisstärkepaste (5% w/v Paste) 0,75
Magnesiumstearat 1,0

(d) Kapsel mg/Kapsel

Verbindung X 10
Lactose Ph. Eur. 488,5
Magnesiumstearat 1,5

(e) Injektion I (50 mg/ml)

Verbindung X 5,0% w/v
1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% w/v
0,1 M Salzsäure (zur Einstellung eines pH- Werts von 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

(f) Injektion II (10 mg/ml)

Verbindung · 1,0% w/v
Natriumphosphat BP 3,6% w/v
0,1 M Natriumhydroxidlösung 15,0% v/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

(g) Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert)

Verbindung X 0,1% w/v
Natriumphosphat BP 2,26% w/v
Citronensäure 0,38% w/v
Polyethylenglykol 400 3,5% w/v
Wasser für Injektionszwecke ad 100%

Anmerkung

Die obigen Formulierungen können nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Methoden erhalten werden. Die Tabletten (a) bis (c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

1. Chinazolinverbindung der Formel I

worin Q¹ für eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppierung mit bis zu 3 unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählten Heteroatomen, wobei die heterocyclische Gruppierung einen einzelnen Ring darstellt oder mit einem Benzoring anelliert ist, steht und Q¹ gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, die unter Halogen, Hydroxy, Amino, Trifluormethyl; Cyano, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1- yl, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamirio, N- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) carbamoyl, Amino- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrrolidin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperidino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Morpholino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Piperazin- 1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkdxy-C&sub2;&submin;&sub4;alkoxy, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;alkoxy, Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfinyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkoxy, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino-C&sub2;&submin;&sub4;alkylamino, Pyrrolidin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperidino- C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Piperazin-1- yl-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkyl amino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkylamino, Halogen-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Hydroxy-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, C&sub3;&submin;&sub4;- Alkinolamino, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoylamino, Amino-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanaylamino, Di- (C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Pyrrolidin-1-yl- C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Piperidino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Morpholino-C&sub2;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Piperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino und 4-C&sub1;&submin;&sub4;-cylpiperazin-1-yl-C&sub2;&submin;&sub4;- alkanoylamino ausgewählt sind, trägt, wobei jeder der oben aufgeführten Substituenten, der eine nicht an eine Halogen-, SO- oder SO&sub2;-Gruppe oder an ein N-, O- oder S- Atom gebundene CH&sub2;-Gruppe (Methylengruppe) enthält, an dieser CH&sub2;-Gruppe gegebenenfalls einen unter Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino und Di-(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino ausgewählten Substituenten trägt;

m für 1 oder 2 steht und R¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl oder N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl steht und Q² für Phenyl, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten, die unter Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl und N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) carbamoyl ausgewählt sind, trägt, steht;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.

2. Chinazolinverbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Q¹ für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Oxazolyl, 4- Oxazolyl, 5-Isoxazolyl, 3-Pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 2- Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5- Isothiazolyl oder 1,2,3-Triazol-4-yl, das gegebenenfalls einen Substituenten, der unter Methyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Methylaminomethyl, 2- Methylaminoethyl, Dimethylaminomethyl, 2- Dimethylaminoethyl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, 2- Pyrrolidin-1-ylethyl, Piperidinomethyl, 2- Piperidinoethyl, Morpholinomethyl, 2-Morpholinoethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Piperazin-1-ylethyl, 4- Methylpiperazin-1-ylmethyl und 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)ethyl ausgewahlt ist, trägt, steht;

m für 1 steht und R¹ für Wasserstoff oder Methoxy steht;

und Q² für Phenyl, das gegebenenfalls 1, 2 oder 3 Substituenten, die unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyano, Methyl und Methoxy ausgewählt sind, trägt, steht;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon.

3. Chinazolinverbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin Q¹ für 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 4-Oxazolyl, 4- Thiazolyl oder 1-Imidazolyl, das gegebenenfalls einen Substituenten, der unter Aminomethyl, Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl ausgewählt ist, trägt, steht;

m für 1 steht und R¹ für Wasserstoff oder Methoxy steht;

und Q² für Phenyl, das gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten, die unter Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählt sind, trägt, steht;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureaddtionssalz davon.

4. Chinazolinderivat der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(3-furyl)chinazolin,

4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(3-thienyl) chinazolin und

4-(3-Chlor-4-fluoranilino)-7-(5-morpholinomethylthien- 3-yl)chinazolin;

oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.

5. Verfahren zur Herstellung einer Chinazolinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man:

(a) ein Chinazolin der Formel III

worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin der Formel Q²-NR&sub2; umsetzt;

(b) ein Chinazolin der Formel IV

worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem bororganischen Reagenz der Formel Q¹-B (L¹) (L²), worin L¹ und L² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, umsetzt;

(c) ein Chinazolin der Formel V

worin L¹ und L² gleich oder verschieden sein können und jeweils für einen geeigneten Liganden stehen, mit einer Verbindung der Formel Q¹-Z, worin Z für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt;

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminomethylsubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Cyanosubstituenten aufweist, reduziert; oder

(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, die einen Aminosubstituenten aufweisen, eine Verbindung der Formel I, die einen Nitrosubstituenten aufweist, reduziert;

und gegebenenfalls zur Herstellung eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Chinazolinverbindung der Formel I die Verbindung nach einem an sich bekannten Verfahren umsetzt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Chinazolinverbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.

7. Verwendung einer Chinazolinverbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antiproliferativen Wirkung bei einem Warmblüter, wie einem Menschen.