DE69711411T2

DE69711411T2 - Verwendung von gamma-hydroxybuttersäureamiden in der behandlung von drogenabhängigkeit und insbesondere von alcoholismus

Info

Publication number: DE69711411T2
Application number: DE69711411T
Authority: DE
Inventors: Roberto Cacciaglia; Lorenza Guano; Antonella Loche; Vincenzo Perlini
Original assignee: Laboratorio Farmaceutico CT SRL
Current assignee: Laboratorio Farmaceutico CT SRL
Priority date: 1996-08-09
Filing date: 1997-08-07
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2017-08-08
Also published as: JP4259615B2; HU228595B1; ITMI961732A1; HUP9902437A3; CA2263328A1; DE69711411D1; ITMI961732A0; EP0932597B1; ATE215065T1; US20020165224A1; US6436998B1; US6770784B2; HUP9902437A2; AU4379097A; WO1998006690A1; ES2174287T3; EP0932597A1; IT1283782B1; DK0932597T3; CA2263328C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amiden der γ-Hydroxybuttersäure, die hier als GHB bezeichnet wird, in der Behandlung von Drogenabhängigkeit, z. B. von Heroin, Kokain, und besonders in der Behandlung von Alkoholismus und insbesondere bei der Reduzierung der chronischen Begierde von Alkoholikern nach alkoholischen Getränken und ihrer Sucht, alkoholische Getränke zu konsumieren, und in der Behandlung des Entzugsyndroms.

Technisches Problem

Die Salze von 4-Hydroxybuttersäure, z. B. das Natriumsalz, haben sich sowohl in der Behandlung des Entzugssyndroms bei Alkoholentzug als auch bei der Reduzierung der Begierde und Sucht bei Alkoholpatienten als wirksam erwiesen und sind in der EP-A-344 704 beschrieben; sie haben sich auch in der Behandlung von Drogenabhängigkeit als wirksam erwiesen, was in der WO 93/00083 beschrieben ist. Einer der Vorteile dieser Salze besteht darin, daß sie die Unannehmlichkeiten von Disulfiram (Antabuse®), ein Arzneimittel mit mehreren ungünstigen Wirkungen, z. B. die Symtome, die als "Acetaldehyd- Syndrom" bekannt sind, das auch zum Tod führen kann, nicht verursachen.
Das Natriumsalz von GHB wird durch den gastroenteralen Apparat sehr schnell absorbiert, wobei ein Peak maximaler Konzentration bereits bei etwa 35 bis 40 min nach Verabreichung auftritt. Allerdings zeigt es eine Halbwertszeit von etwa 20 bis 25 min, so daß seine Ausscheidung aus dem Körper ziemlich schnell ist [EP-A-635 265].
In Anbetracht des Vorgenannten, muß GHB-Natriumsalz mehrmals am Tag, insbesondere mindestens 4-mal pro Tag verabreicht werden, um eine ausreichende pharmakologische Abdeckung bei Patienten mit Alkoholsucht, speziell in der Anfangsbehandlungszeit, sicherzustellen.
Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneimitteln, die in der Behandlung von Alkoholismus, wirksam sind und fähig sind, die pharmakokinetischen Aspekte von Natrium-γ-hydroxybutyrat zu verbessern.

Stand der Technik

USP 4 195 096 offenbart N-Chlorbenzyl-, N-Fluorbenzyl- und N-Alkylamide von γ-Hydroxybuttersäure als Fungizide für Pflanzen.
USP 3 940 258 beschreibt die Verwendung von N-Phenylalkylamiden und insbesondere den N-Benzylamiden von GBH, die gegebenenfalls an der Phenyl- Gruppe mit Methyl- oder Halogen-Gruppen substituiert sind, als aquatische Herbizide, die auch als Verdickungsmittel für Schmiermittel und Anstrichmittel verwendbar sind.
N-Alkylenbezoxazinamide von GHB, die Anti-MAO-Aktivität zeigen, sind bekannt. [J. Heterocyclic Chem., 1983, 20(I), 139-144].
GHB-Säureamide, die als Entzündungs- und/oder Allergie-Inhibitoren verwendbar sind, sind N-Alkylenbenzolamide von GHB, die am Benzol-Ring mit Alkylen-, Alkenyl- und Alkylenoxy-Resten, die Hydroxyl-Gruppen enthalten, substituiert sind (Chemical Abstracts, Bd. 112, 1990: CA 112: 55263z bezieht sich auf JP 01 121 255 [89 121 255]); ein N-Alkylencycloalkylamid von GHB ist in Chemical Abstracts, Bd. 118, CA 118 : 1011592 - Eur. J. Med. Chem., 1992, 27 (6), 595-610 beschrieben.
Die US-Patente 2 773 062 und 2 849 455 beschreiben N-α-Ethylpiperonylether von N-Benzyl-, N-Furfuryl- und N-Tetrahydrofurfurylamiden von GHB, die Insektizidaktivität aufweisen.
Bis jetzt wurde noch keine biologische Aktivität für die O-Acyl- Derivate von GHB-Amiden. z. B. für die Benzoylester von GHB-N-Benzylamiden, die als Komponenten für thermosensitive Beschichtungsmaterialien verwendbar sind [Chemical Abstracts, CA 116: 140229; Datenbasis-Abstract bezieht sich auf JP 3 240 588] beschrieben.
Pharmakologische Aktivität wurde Imidazochinolinon-veretherten GHB- Amiden zugeschrieben; sie sind z. B. Thrombozyten-Aggregationshemmer, antiinflammatorische Mittel und/oder antithrombotische Mittel [Drug Des. Discovery, 1955, 12(3), 249-258].
Chemical Abstract: CA 122: 105695, der sich auf USP 957491 bezieht, beschreibt die Carbostyriloxytocin-Rezeptor-Antagonist-Aktivität und die Verwendung von GHB-Carbostyril-N-benzylamiden als Vasodilatoren und Antihypertensiva.
Chemical Abstract, Bd. 110, 1989, CA 110: 135655c, der sich auf EP-A- 257 378 bezieht, beschreibt die antivirale Aktivität von Halogenphenylethern eines nukleosidischen Alkylengyrimidinamids von GHB.
Die Körperwachstumsstimulationseigenschaften von Phenoxamiden, z. B. von N-Benzylamid eines Chlorphenylethers von GHB und ihre Verwendung als Tierfutteradditive wurden ebenfalls beschrieben [Chemical Abstract, Bd. 104, 1986, S. 607, CA 104: 186147x-DD 161 247].
Der Anmelder hat nun unerwarteterweise gefunden, daß die Amide von γ- Hydroxybuttersäure (GHB) neuropharmakologische Aktivität zeigen, die qualitativ der von GHB vergleichbar ist oder diese übersteigt. Verglichen mit GHB bewirken sie bei niedrigeren Dosen exzitatorische Wirkungen und/oder eine längere Dauer. Daher sind diese Amide in der Behandlung von Drogenabhängigkeiten, z. B. von Heroin, Kokain, und insbesondere in der Behandlung von Alkoholismus und ganz besonders bei der Reduzierung der Begierde und Gewohnheit chronischer Alkoholiker nach Verzehr alkoholischer Getränke und in der Behandlung des Entzugsyndroms verwendbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Amiden der Formel (I):
worin R&sub1; eine mono- oder polycyclische aromatische Gruppe, die einen oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ringe oder Gemische davon enthält, die 5 bis 7 Atome im Ring hat, ist, wobei die Ringe gegebenenfalls mit einer Gruppe oder mehreren Gruppen, die aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, einer oder mehreren Amino-, C&sub1;&submin;&sub8;-Mono- oder Dialkylamino-Gruppen und Halogen ausgewählt ist (sind), substituiert sind, wobei die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-Gruppen eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten oder damit substituiert sein können oder mit einer oder mehreren Halogen-Gruppen enthalten oder damit substituiert sein können, und die Mono- oder Dialkylamino-Gruppe typischerweise 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat;
R&sub2; ausgewählt ist aus H, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl das typischerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen die typischerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben substituiert ist;
Q aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
T&sub1; und T&sub2; individuell aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist.
Die vorstehend genannten Amide sind z. B. in der Behandlung von Alkoholismus und insbesondere bei der Reduzierung des freiwilligen Konsums von Ethylalkohol bei Alkoholpatienten und bei der Behandlung des Entzugssyndroms nützlich.
Die vorstehend genannten Amide sind auch in der Behandlung von Krisen beim Alkoholentzug und beim Entzug von suchterzeugenden Drogen, z. B. Heroin, Morphin, Kokain und psychoaktiven Arzneimitteln, die aus denselben biochemischen Mechanismen resultieren wie die, die für die Krisen beim Alkoholentzug verantwortlich sind, verwendbar.
Nach besten Wissen des Anmelders wurden bis heute noch keine pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben, die eine therapeutisch wirksame Dosis mindestens eines Amids der Formel (I), worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben definiert sind und R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten Alkyl, das typischerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; einem linearen oder verzweigten Alkyl, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen, die typischerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben, substituiert ist, ausgewählt ist; in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Nach bestem Wissen des Anmelders wurde die folgenden Amide, die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und das Herstellungsverfahren für diese bis jetzt noch nicht beschrieben und stellen demnach weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung dar:
a) Amide der Formel (I), worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind und R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus einem linearen oder verzweigten Alkyl, typischerweise C&sub1;&submin;&sub6;, einem linearen oder verzweigten Alkyl, typischerweise C&sub1;&submin;&sub6;, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen substituiert ist, ausgewählt ist;
b) Amide der Formel (I), worin R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind und R&sub2; wie oben für Formel (I) definiert ist, vorausgesetzt, daß es keine aromatische Gruppe ist, und bevorzugter R&sub2; H ist.
c) Amide der Formel (I), worin Q ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R&sub1;, R&sub2;, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die einzelnen Verbindungen, die im folgenden aufgelistet sind und die hier als Verbindungen 2), 3), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 16), 19) bezeichnet werden (und relevante pharmazeutische Zusammensetzungen und Herstellungsverfahren), die nach Wissen des Anmelders auf dem Gebiet nicht bekannt sind [Verbindungen 7), 10), 11), 12), 13), 14), 15), 19), die zu den Amiden der Gruppe a) gehören; Verbindung 9) gehört zur Gruppe b); Verbindung 16) gehört zur Gruppe c)].
Der Anmelder hat außerdem festgestellt, daß die Amide der Formel (I), worin R&sub2; Alkyl, typischerweise ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, wie Methyl, Ethyl und Propyl ist, zweckdienlicherweise durch die folgenden Stufen hergestellt werden können:
a) Behandeln von γ-Butyrolacton mit einem Alkohol der Formel:
R&sub2;OH (III)
worin R&sub2; ein Alkyl (vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub3;) ist, in Gegenwart von ortho- Formiate der Formel (IV):
H-C(OR&sub2;)&sub3; (IV)
worin R&sub2; wie oben für den Alkohol der Formel (III) definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Erhalt eines Esters der Formel (V)
R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-COOR&sub2; (V)
worin R&sub2; wie oben für den Alkohol der Formel (III) definiert ist;
b) Behandeln des Esters der Formel (V), der in a) erhalten wurden, mit einem Amin der Formel (VI):
worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart eines Ammoniumhalogenids.

Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1 und 2 zeigen die Resultate des Experimentes B, das die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf den Alkoholkonsum (Ethanol- Aufnahme) bei Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten mißt.
Fig. 1A zeigt die Alkoholaufnahme (gemessen als g/kg Rattenkörper) von Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten, die i.p. mit einer physiologischen Lösung (Salzlösung) ( ) bzw. mit 300 mg/kg GHB 20 Minuten vor dem Test ( )behandelt worden waren.
Fig. 1B zeigt die Alkoholaufnahme (g/kg) Rattenkörper) von Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten, die i.p. mit dem Trägerstoff ( ) bzw. Verbindung 5), ( ) 15 Minuten vor dem Test behandelt worden waren.
Fig. 1C zeigt die Alkoholaufnahme (g/kg pro kg Rattenkörper) von Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten, die i.p. mit dem Trägerstoff ( ) bzw. mit Verbindung 7) mit 200 mg/kg i.p. ( ) 15 Minuten vor dem Test behandelt worden waren.
Fig. 2 zeigt die Alkoholaufnahme (g/kg Rattenkörper) von Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten, die i.p. mit dem Trägerstoff ( ) bzw. mit 100 mg/kg Verbindung 15) 15 Minuten vor dem Test behandelt worden waren.
In diesen Figuren bedeutet * p< 0,05: ** p< 0,01: *** p< 0,005.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Im vorliegenden Text werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
C&sub1;&submin;&sub2;&sub0;, C&sub1;&submin;&sub8;, C&sub1;&submin;&sub3; und C&sub1;&submin;&sub2;. Sie geben an, daß die Gruppe, auf die sie sich beziehen, 1 bis 20, 1 bis 8, 1 bis 6,1 bis 3 bzw. 1 bis 2 Kohlenstoffatome hat.
Wenn Q, T&sub1; und/oder T&sub2; eine Alkyl-Gruppe sind, haben sie typischerweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und sind typischerweise Methyl. Darüber hinaus variiert n vorzugsweise von 1 bis 2 und ist typischerweise 1.
Typische Beispiele für Amide, die in der Behandlung von Alkoholismus verwendbar sind, sind gemäß der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (I), worin Q H ist, T&sub1; = T&sub2; = H und n 1 ist, d. h. die durch die Formel (I)A dargestellt werden:
R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-CH&sub2;-R&sub1; (I)A
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben für Formel (I) definiert sind.
Im vorliegenden Text werden die aromatischen Gruppen, die in den Substituenten R&sub1; und R&sub2; vorliegen, typischerweise durch eine Phenyl-Gruppe oder einen aromatischen Heterocyclus, der 5 oder 6 Atome im Ring hat und 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, hat, dargestellt, die gegebenenfalls mit einer weiteren Phenyl-Gruppe oder mit einem weiteren aromatischen Heterocyclus substituiert oder kondensiert sind, wobei jede Phenyl- Gruppe oder jeder aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, wie sie oben für R&sub1; definiert sind, substituiert sein kann (C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das mit einer oder mehreren Halogen- Gruppen oder Halogen substituiert ist).
Der aromatische Heterocyclus ist typischerweise durch eines seiner Kohlenstoffatome an den Amidstickstoff gebunden und ist z. B. Pyridyl, Thiophenyl, Furanyl.
Die Substituenten der aromatischen Gruppe sind z. B. Alkyl-Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C&sub1;&submin;&sub3;), z. B. Methyl, Ethyl, Propyl; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyl- Gruppen, z. B. Methoxyl, Ethoxyl; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-Gruppen, die mit 1 bis 3 Halogenen substituiert sind, z. B. Trifluormethyl und Halogene, typischerweise Chlor, Amin-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Mono- oder Dialkylamin-Gruppen.
R&sub1; ist vorzugsweise eine aromatische, Gruppe, wie sie oben definiert ist, und insbesondere Phenyl, ein substituiertes Phenyl, wie es oben für R&sub1; spezifiziert ist, Naphthyl oder ein aromatischer Heterocyclus mit einem Heteroatom, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Aminophenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Trifluormethyl, 3-Pyridyl, 2-Thiophenyl.
Nach typischen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist R&sub2;, H, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere gesättigtes und unsubstituiertes Alkyl, z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R&sub2; Alkyl (typischerweise gesättigt und unsubstituiert) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R&sub2; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, das mit 1 bis 3 aromatischen Gruppen, typischerweise Phenyl, substituiert ist und ist noch bevorzugter unter -CH&sub2;Ph, -CH(Ph)&sub2; und -C(Ph)&sub3; [Ph = Phenyl] ausgewählt.
Typische Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Amide der Formel (I) und insbesondere der Formel (I)A, worin R&sub1; Phenyl oder ein Phenyl, das mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die aus C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Trihalogenalkyl und Halogen ausgewählt ist, und R&sub2; H, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, typischerweise unsubstituiertes C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist, ist.
Der Anmelder hat auch überraschenderweise festgestellt, daß das Vorliegen eines Substituenten, insbesondere eines C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyls, am Hydroxyl des γ-Hydroxybutyr-Skeletts die Wirksamkeit und/oder Dauer der Wirkung erhöhen kann, wobei die Wirkung deutlicher ist, wenn der Substituent eine Methyl- Gruppe ist, und daß bei den Amiden, in denen R&sub1; Phenyl ist, die Wirksamkeit und/oder Wirkdauer in Gegenwart mindestens eines Substituenten am aromatischen Ring erhöht werden. Wirksamkeit und Wirkdauer sind in den Verbindungen, die durch das Vorliegen von anderen Substituenten als H am Hydroxyl- und am Benzol-Ring charakterisiert sind, in größerem Ausmaß verstärkt.
Daher sind bevorzugte Amide die der Formel (I) und insbesondere der Formel (I)A, worin R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugter Methyl ist, und von diesen die der Formel (I) oder (I)A, worin R&sub1; Phenyl oder ein Phenyl, das mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Trihalogenalkyl, Halogen, Amin-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub3;-Mono- oder Dialkylamin-Gruppen, substituiert ist, ist.
Typischerweise ist das Phenyl mit einem Substituenten in para- Position, insbesondere mit einem Alkyl (z. B. Methyl) oder einem Halogen (z. B. Chlor), bevorzugter einem Alkyl (Methyl), substituiert.
Beispielhafte Amide, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind die Amide der Formel (I), die den Verbindungen 1) bis 9), wie sie in der folgenden Tabelle 1 definiert sind, entsprechen.
In Anbetracht der vorstehenden Ausführungsformen sind die bevorzugten Verbindungen unter den oben aufgelisteten die Amide der Formel (I) A [Verbindungen 1) bis 15)] und besonders bevorzugt sind die, in denen R&sub1; aus Phenyl, 4-Methylphenyl und 4-Trifluormethyl, 1-Naphthyl ausgewählt ist und R&sub2; aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl ausgewählt ist, z. B. die oben angegebenen Verbindungen 5), 7), 10), 12), 13), 14) und 15).
Noch besonders bevorzugt sind die Amide, in denen R&sub1; ein substituiertes Phenyl ist und R&sub2; Methyl ist, z. B. die Verbindungen 5), 7), 14) und 15).
Die Amide der Formel (I), von denen einige bereits bekannt sind, können nach Verfahren, die hier beschrieben werden oder durch andere Verfahren, die in der Literatur bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise werden die Amide der Formel (I), worin R&sub2; H ist, die durch die Formel (I)B dargestellt werden:
worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie für Formel (I) in der Zusammenfassung oder anderswo im vorliegenden Text definiert sind, hergestellt, indem γ-Butyrolacton mit dem entsprechenden Amin der Formel (II)
worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben definiert sind, umgesetzt werden. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch das erläuterte Verfahren zur Herstellung der Amide der Formel (I), worin R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist, R&sub2; H ist und Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie für Formel (I) in der Zusammenfassung oder anderswo im vorliegenden Text definiert sind. Unter typischen Arbeitsbedingungen wird die Reaktion durch Inkontaktbringen fast äquimolarer Mengen der Reagenzien in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Temperatur liegt im allgemeinen im Bereich von 100ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 130ºC für 160ºC. Wenn das Amin der Formel (II) flüssig oder fest ist, oder wenn es schwer flüchtig ist (z. B. wenn R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist), läuft die Reaktion im allgemeinen bei Atmosphärendruck für etwa 8 bis 16 h ab; wenn das Amin flüchtig oder gasförmig wie im Fall von Ethylamin ist, wird die Reaktion vorzugsweise bei einem Druck über Atmosphärendruck, z. B. in einer Bombe, über einen Zeitraum von etwa 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
In der beschriebenen Synthese der Amide der Formel (I), worin R&sub2; ein Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Propyl ist, wird Stufe a) typischerweise durch Umsetzung von γ-Butyrolacton mit dem entsprechenden ortho- Formiat der Formel HC(OR&sub2;)&sub3; im allgemeinen in einer Menge von 1,5 bis 2 mol pro Mol γ-Butyrolacton durchgeführt, wobei der Alkohol der Formel (III) R&sub2;OH als Lösungsmittel verwendet wird, wenn er in flüssigem Zustand vorliegt.
Der verwendete Säurekatalysator ist typischerweise eine anorganische Säure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure), die im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Äquivalente bezüglich γ-Butyrolacton eingesetzt wird, z. B. 0,1 Äquivalent Schwefelsäure.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 30ºC bis 100ºC, vorzugsweise von etwa 50ºC bis 80ºC.
Der Ester der Formel (V) wird typischerweise aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) mit anschließender Destillation unter reduziertem Druck zur Entfernung nichtumgesetzter Produkte isoliert.
Stufe b) wird durchgeführt, indem der Ester der Formel (V) mit dem Amin der Formel (VI) in Gegenwart eines Katalysators, der aus Ammoniumsalz besteht, im allgemeinen in Abwesenheit eines Lösungsmittel bei einer Temperatur, die im allgemeinen im Bereich von etwa 100ºC bis 200ºC, vorzugsweise im Bereich von etwa 160ºC bis 170ºC liegt, vorzugsweise in einer Bombe bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis Eigendruck, durchgeführt.
Ammoniumhalogenid wird in einer Menge verwendet, die im Bereich von etwa 0,01 bis 0,1 Äquivalente bezüglich des Substrats (Ester oder Amin) liegt und ist typischerweise NH&sub4;Cl.
In den oben beschriebenen Synthesen werden die Amide der Formel (I) oder die Zwischenprodukte, wenn es welche gibt, nach herkömmlichen. Techniken isoliert und z. B. durch Siliciumdioxid- oder Florisil-Chromatographie gereinigt, worauf gegebenenfalls eine Kristallisation folgt, wie dies z. B. in den experimentellen Beispielen beschrieben wird.
In der humanen Therapie können die Amide der Formel (I) in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln als herkömmliche pharmazeutische Zusammensetzungen auf oralem oder parenteralem Weg verabreicht werden.
Die ausgewählten Arzneimittelträgerstoffe, hängen nicht nur von den physikochemischen Charakteristika des aktiven Ingrediens, sondern auch von der gewünschten Zusammensetzung und von der erforderlichen Dosierung ab.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten z. B. 12,5% bis etwa 50 Gew.-% eines Amids von γ-Hydroxybuttersäure.
Zum Zweck der vorliegenden Erfindung können die Amide von γ-Hydroxybuttersäure der Formel (I) Menschen in Dosisraten, die etwa von 5 mg bis 50 mg/kg/Tag reichen (mg/kg Körpergewicht pro Tag), wie auch in unterschiedlichen, insbesondere niedrigeren Dosisraten verabreicht werden, die von der Wirksamkeit des einzelnen Amids und/oder dem Zustand des Patienten abhängen.
Beispielsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale oder parenterale Verabreichung in fester Form vorliegen, z. B. als Pulver, Granulate, gepreßte Tabletten, die gegebenenfalls schäumend sind, als Säckchen, harte oder weiche Kapseln, Pillen, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, die z. B. auf oralem Weg (z. B. Tropfen oder Sirup) oder durch Injektion, z. B. Lösungen oder Zusammensetzungen in Phiolen, verabreicht werden.
In festen Zusammensetzungen (z. B. Tabletten) können die festen Amide der Formel (I) mit festen Trägerstoffen, z. B. Siliciumdioxid, Magnesiumstearat oder anderen Exzipienten für Tabletten (Gleitmittel, Zerfallsmittel, usw.) kombiniert werden.
In flüssigen Zusammensetzungen können die Lösungsmittel und/oder Verdünnungsmittel, die verwendet werden, Wassergemische (z. B. Wasser zur Injektion) und organische Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid in Konzentrationen im Bereich von etwa 20% bis 60%, Alkohole, z. B. Ethanol und Methanol, sein.
Flüssige Zubereitungen können auch Emulgatoren oder Dispergiermittel, z. B. Fettsäuren oder Salze davon, oder andere oberflächenaktive Mittel enthalten.
Wenn die Amide der Formel (I) und insbesondere der Formel (I)A, worin R&sub1; Phenyl oder ein Phenyl, das mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, das mit 1 bis 3 Halogen-Gruppen substituiert ist, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyl, Halogen, Imin-Gruppen, C&sub1;&submin;&sub8;-Mono- oder Dialkylamin-Gruppen substituiert ist, ist, die anderen Substituenten wie oben definiert sind, als Pulver oder festes Granulat oder als flüssige Zubereitungen (Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) formuliert werden, ist ihre Konzentration im allgemeinen höher als 0,25 Vol.-% oder Gew.-%, bezogen auf die Endzusammensetzung (z. B. 12,5 bis 60%) und typischerweise höher als 25 Vol.-% oder Gew.-%.
Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung, nicht zur Beschränkung der vorliegenden Erfindung angeführt TABELLE 1: Produkte 1) bis 19) der Formel (I), worin die Substituenten R&sub1;, T&sub1;, T&sub2;, n, Q und R&sub2; die in der folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen haben, wurden synthetisiert. TABELLE 1 - Synthetisierte Produkte
4-(CF&sub3;) = 4-Trifluormethyl; n-C&sub3;H&sub7; = CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;- I) Allgemeines Verfahren zur Synthese der Verbindungen 1), 3), 4), 5), 6), 8), 9), 16), 17) und 18)
worin Ar wie in Tabelle 1 für R&sub1; definiert ist und T&sub1; H oder CH&sub3; ist.
γ-Butyrolacton und ein geeignetes Amin werden in äquimolaren Mengen ohne Lösungsmittelzusatz vermischt, langsam auf etwa 130ºC bis 160ºC erwärmt, während die Reaktion durch TLC kontrolliert wird (Ethylacetat- Cyclohexan, 4/6). Die Reaktion ist üblicherweise in 8 bis 16 Stunden beendet. Bei den Verbindungen 3), 4), 5), 6) und 17) fällt das gewünschte Produkt direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Kühlen und fakultativen Zusatz von Diisopropylether aus. Es werden eine Filtration und eine Umkristallisation durchgeführt [Verbindung 1): CH&sub2;Cl&sub2;/ET&sub2;O); Verbindung 4): CH&sub2;Cl&sub2;; Verbindung 5): Diisopropylether/Et&sub2;O; Verbindung 6): CH&sub2;Cl&sub2;/Diisopropylether; Verbindung 17): CH&sub2;Cl&sub2;/Diisopropylether].
Was Verbindung 16 angeht, so wurden die nicht-umgesetzten Ausgangsprodukte aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation (10 mmHg) eliminiert. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei mit einem Cyclohexan-Gradienten von 100 Teilen bis zum Erreichen von Cyclohexan/Ethylacetat 100 : 100 eluiert wurde, wodurch ein öliges Produkt erhalten wurde (isomeres Gemisch: siehe ¹H-NMR).
Was die Verbindungen 8), 9) und 18) angeht, so wurde das Reaktionsgemisch direkt an Silica chromatographiert, wobei mit CH&sub2;C&sub1;&sub2;-MeOH, 100/l eluiert wurde. II) Allgemeines Verfahren zur Synthese der Verbindungen 7), 10), 11), 12), 13), 14), 15) und 19). A) Herstellung von 4-Alkoxybuttersäureester:
worin R&sub2; = CH&sub3;, C&sub2;H&sub6;, C&sub3;H&sub7;.
1 Äquivalent Lacton wurde mit 1,5 bis 2 Äquivalenten ortho-Formiat in dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel in Gegenwart von 0,1 Äquivalent Schwefelsäure vermischt. Das Gemisch wurde 8 Stunden lag auf 50 bis 80ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit einer gesättigten Bicarbonat-Lösung gewaschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte und wasserfrei gemachte organische Phase wurde unter reduziertem Druck destilliert. Kopfprodukte, die im allgemeinen aus nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien bestanden, wurden entfernt und der gewünschte Ester wurde gesammelt. B) Reaktion von 4-Alkoxybuttersäureester mit Aminen
Der Ester, der nach dem vorstehenden Verfahren synthetisiert worden war und ein geeignetes Amin wurden in äquimolaren Mengen plus NH&sub4;Cl in einer katalytischen Menge vermischt und in einer Bombe auf 160 bis 170ºC erhitzt. Die Reaktion wurde durch TLC kontrolliert (Ethylacetat-Cyclohexan, 7/3). Das Gemisch wurde in Methanol gelöst und zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Gradienten bis zum Erreichen von Cyclohexan/Ethylacetat 100 : 1000) eluiert wurde. Die erhaltenen Produkte wurden aus CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O kristallisiert. Analytische und Spektraldaten:
Verbindung 1): Smp.: 70-72ºC. Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,35 (t, J = 7,0, 2H); 3,15 (bs, 1H deut., OH); 3,65 (t, J = 5,5, 2H); 4,40 (d, J = 5,5, 2H); 6,20 (bs, 1H deut., NH); 7,20-7,40 (m, 5H, Aryl-H).
Verbindung 3): Smp.: 68-70ºC Elementaranalyse:
Verbindung 16): Smp.: Öl Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,55 (t, J = 7,0, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,50 (bs, 1H deut., OH); 3,70 (m, 2H); 4,55 (d, J = 7,0, 2H); 7,10- 7,40 (m, 5H, Aryl-H).
Verbindung 4): Smp.: 86-87ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,40 (t, J = 7,0, 2H); 2,70 (s, 1H deut., OH); 3,70 (t, J = 5,5, 2H); 4,40 (d, J = 6,0, 2H); 6,05 (bs, 1H deut., NH); 7,20-7,40 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 5): Smp.: 72ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,30-2,50 (m, 5H); 2,90 (bs, 113 deut., OH); 3,70 (m, 2H); 4,40 (d, J = 5,5, 2H); 5,95 (bs, 1H deut., NH); 7,10-7,25 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 6): Smp.: 101ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,40 (t, J = 6,5, 2H); 2,90 (bs, 1H deut., OH); 3,69 (t, J = 5,5, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,36 (d, J = 5,5, 2H); 5,95 (bs, 1H deut., NH); 6,95 (d, J = 8,5, 2H, Aryl-H); 7,20 (d, J = 8,0, 2H, Aryl- H).
Verbindung 17): Smp.: 52ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,70-1,90 (m, 2H); 2,28 (t, J = 6,5, 2H); 2,80 (t, J = 7,0, 2H); 3,35 (bs, 1H deut., OH); 3,40-3,70 (m, 4H); 6,00 (bs, 1H deut., NH); 7,10-7,40 (m, 5H, Aryl-H).
Verbindung 7): Smp.: 59-60ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,20-2,40 (m, 5H); 3,25 (s, 3H); 3,40 (t, J = 6,0, 2H); 4,39 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,10-7,20 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 8): Smp.: 52ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,40 (t, J = 7,0, 2H); 2,95 (bs, 1H deut., NH); 3,60-3,75 (m, 2H); 3,80 (s, 6H); 4,35 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 6,30-6,50 (m, 3H, Aryl-H).
Verbindung 9): Smp.: Öl Elementaranalyse:
¹H-NMR (DMSO): 1,60-1,80 (m, 2H); 2,20 (t, J = 8,0, 2H); 4,30 (d, J = 6,0, 2H); 4,50 (bs, 1H deut., OH); 7,30-7,40 (m, 1H, Aryl-H); 7,60- 7,70 (m, 1H, Aryl-H); 8,15-8,25 (m, 3H, Aryl-H + NH).
Verbindung 18): Smp.: Öl Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,45 (d, J = 7,0, 3H); 1,70-1,90 (m, 2H); 2,30 (t, J = 6,5, 2H); 2,80 (bs, 1H deut., OH); 3,62 (t, J = 6,0, 2H); 5,00-5,20 (m, 1H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,20-7,40 (m, 5H,. Aryl-H).
Verbindung 10): Smp.: Öl Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,80-2,00 (m, 2H); 2,31 (t, J = 7,0, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,41 (t, J = 6,0, 2H); 4,43 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,20-7,40 (m, 5H, Aryl-H).
Verbindung 11): Smp.: 67-68ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,85-2,00 (m, 2H); 2,35 (t, J = 7,0, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,42 (t, J = 6,0, 2H); 4,40 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,20-7,40 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 12): Smp.: 71-72ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,10 (t, J = 7,0, 3H); 1,78-1,81 (m, 2H); 2,20-2,35 (m, 2H); 3,30-3,50 (m, 4H); 4,30 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,10-7,20 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 13): Smp.: 39-40ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,85 (t, J = 7,0, 3H); 1,41-1,55 (m, 2H); 1,86-1,96 (m, 2H); 2,27-2,33 (m, 3H); 3,31 (t, J = 7,0, 2H); 3,42 (t, J = 6,0, 2H); 4,36 (d, J = 5,5, 2H); 6,10 (bs, 1H deut., NH); 7,08-7,18 (m, 4H, Aryl-H).
Verbindung 14): Smp.: 89ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,85-1,98 (m, 2H); 2,30 (t, J = 7,0, 2H); 3,18 (s, 3H); 3,37 (t, J = 6,0, 2H); 4,89 (d, J = 5,0, 2H); 5,97 (bs, 1H deut., NH); 7,38-8,04 (m, 7H, Aryl-H).
Verbindung 15): Smp.: 73ºC Elementaranalyse:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,87-2,00 (m, 2H); 2,36 (t, H = 7,0, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,42 (t, J = 6,0, 2H); 4,50 (d, J = 6,0, 2H); 6,22 (bs, 1H deut., NH); 7,39 (d, J = 8,0 2H, Aryl-H); 7,59 (d, J = 8,0, 2H, Aryl-H).

PHARMAKOLOGISCHE TESTS

A) Neuropharmakologisches Profil

Die Tests, die die neuropharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Amide beurteilen sollten, wurden an Ratten durchgeführt, da die meisten der in der Literatur verfügbaren Daten diese Tierspezies betreffen. Jede Verbindung wurde auf intraperitonealem Weg bei unterschiedlichen Dosierungslevel verabreicht; behandelte Tiere wurden in eine Kiste (50 · 50 · 30 cm) gegeben und ihr Verhalten wurde in regelmäßigen Intervallen beobachtet.
Die Zeit, bei der die Effekte begannen, ihre Intensität und Dauer wurden aufgezeichnet. Die untersuchten Verbindungen [Nr. 3), 5), 7), 10), 11), 12), 13), 14) und 15)] zeigten ein neuropharmakologisches Zweiphasen- Profil, das qualitativ dem von GHB vergleichbar ist, das bei relativ niedrigen Dosen Erregung bewirkt und bei höheren Dosen eine Sedierung bewirkt. Moleküle wurden systemisch unter Verwendung einer -Kontrollgruppe beurteilt, in der Ratten mit dem verwendeten Lösungsmittel behandelt worden waren, und unter Verwendung einer positiven Kontrollgruppe, in der Ratten intraperitoneal (i.p.) mit einer Standarddosis an GHB-Natriumsalz (100 mg/kg) in 2 ml behandelt worden waren. GHB und die untersuchten Amide wurden in 50% DMSO in destilliertem Wasser verabreicht.
Die Arzneimitteldosis, die als Referenz verwendet wurde, produzierte typische exzitatorische Effekte, die durch den Beginn einer allgemeinen Erregung, begleitet von besonderen Anfällen, den sogenannten Erregungsausbrüchen, charakterisiert sind.
Eine allgemeine Erregung war durch eine erhöhte motorische Aktivität, extrem scharfe und ruckartige Bewegungen, höhere Reaktivität und Schütteln charakterisiert.
Erregungs-"Ausbrüche" waren typisch und gut erkennbar: die Tiere kämpften und verfolgten einander heftig.
Aufzeichnungen betragen die Anzahl der "Ausbrüche", die Zeit ihres Beginns nach Behandlung, ihre Intensität, die partielle oder vollständige Involvierung behandelter Tiere, die Dauer der einzelnen Episoden.
Die Sedierung, die durch höhere Dosen der untersuchten Moleküle produziert wurde, wurde analog beurteilt: Zeit des Beginns, Grad der Sedierung, partielle oder vollständige Involvierung, Dauer der Wirkungen.
Auf der Basis der Aufzeichnungen bewies das Profil der pharmakologischen Aktivität der untersuchten Verbindungen, daß sie qualitätativ mit der GHB vergleichbar sind; außerdem war es möglich, einen ersten Hinweis über ihre relative Wirksamkeit zu geben und die Wirkdauer konnte beurteilt werden.
Unter Ausnutzung dieser vorläufigen guten Resultate wurden die Wirkungen der Verbindungen auf die motorische Aktivität der Ratten untersucht. Dieses Experiment macht es möglich, eine objektivere Beurteilung der Wirksamkeit der untersuchten Moleküle zu erhalten, wobei die wirksamen Dosierungen, Beginn und Dauer der Wirkungen bestätigt und spezifiziert werden.
Auch für diese Tests wurden Ratten in zwei Gruppen eingeteilt: eine Kontrollgruppe von Ratten, die mit dem Lösungsmittel behandelt worden waren, und eine positive Kontrollgruppe, bestehend aus Ratten, die i.p. mit 300 mg/kg/2 ml GHB-Natriumsalz in dem vorstehend genannten Lösungsmittel behandelt worden waren.
GHB wurde systematisch als Referenz verwendet: wenn es in den obigen Dosen verabreicht wird, überspannt seine die Motorik reduzierende Wirkung einen breiten Variationsbereich.

RESULTATE

Die Derivate, die hier als Verbindungen 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9), 10), 11), 12), 13), 14) und 15) bezeichnet werden, wurden untersucht.

A.1) Allgemeines neuropharmakologisches Profil

Die Resultate sind in der folgenden Tabelle kurz zusammengefaßt. Tabelle 2 - Allgemeines neuropharmakologisches Profil von Benzylamindo-Derivaten von GHB im Vergleich zu einer 100 mg/kg-Dosis von GHB (exzitatorische Dosis) TABELLE 2: Struktur der untersuchten Amide: R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-R&sub1; (I) TABELLE 2 (Fortsetzung) R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-R&sub1; (I)
Alle oben aufgelisteten Moleküle zeigten ein GHB-ähnliches Profil und eine vollständig zufriedenstellende neuropharmakologische Aktivität.
Verbindung 5) ist sowohl bezüglich der Dosis (100 mg/kg) und der Wirkdauer GHB wesentlich überlegen.
Die Verbindungen 3), 7), 10), 11), 12), 14) und 15) sind wirksamer als GHB, wobei eine niedrigere Dosierung derselben (25-50 mg/kg) notwendig ist; von diesen zeigen die Verbindungen 7), 14) und 15) eine längere Wirkdauer.
Die Verbindungen 7), 14) und 15) weisen die besten Eigenschaften auf: verglichen mit GHB induzieren sie - bei geringeren Dosen - starke und typisch exzitatorische Effekte und zeigen eine längere Wirkdauer (etwa 2 h und 30 min. 3 h und 30 min gegenüber 1 h bei GHB).

A.2) Wirkungen auf die motorische Aktivität der Ratten

Tabelle 3 - Wirkungen auf die motorische Aktivität, die durch einige Benzylamido-Derivate von GHB produziert werden, verglichen mit einer 300 m/kg-Dosis GHB (sedierende Dosis).
Die folgende Tabelle gibt Daten an, die sich auf die erste halbe Stunde nach Verabreichung beziehen. Es werden die prozentualen Verringerungen in der motorischen Aktivität bezüglich GHB angegeben. TABELLE 3: Struktur der untersuchten Amide: R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-CH&sub2;-R&sub1; (I)

SCHLUSSFOLGERUNGEN

Die bisher erhaltenen Resultate zeigen überraschenderweise, daß die Aktivität aller untersuchten Amide qualitativ der mit GHB vergleichbar ist und quantitativ zufriedenstellend ist. Wie aus dem Vergleich der Resultate, die mit Verbindungen 5), 7), 10), 11), 14) und 15) erhalten wurden, zu folgern ist, wird die Wirksamkeit von Benzylamido-Derivaten durch das Vorliegen von Substituenten am Hydroxyl und am aromatischen Ring erhöht. Allerdings produziert die Verlängerung der aliphatischen Kette am Hydroxyl von Methyl zu höheren Homologen keine weitere Verstärkung der Aktivität [siehe Verbindungen 12) und 13)].
Auf der Basis der bisher erhaltenen Resultate weisen Verbindung 7), 14) und 15) Werteigenschaften und Werkdauer auf, die besser sind als die von GHB.

B. Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf den Alkoholkonsum von Alkohol bevorzugenden sardinischen Ratten

Auf der Basis der Resultate der obigen Beispiele war es möglich, vier Benzylamid-Derivate von GHB auszuwählen, die an zwei Phasen Profil analog dem GHB haben und fähig sind sedierende Wirkungen zu induzieren, um die motorische Aktivität der Ratten nach Behandlung mit gleichen Dosen [get-57] oder höheren, die üblicherweise für GHB empfohlen sind (300 mg/kg, i.p.) zu reduzieren. Diese vier Verbindungen sind:
Verbindung 5),
Verbindung 7),
Verbindung 14),
Verbindung 15).
Für diese Untersuchung wurden männliche Ratten der sP-Linie (ausgewählt nach dem spontanen Alkoholkonsum), 6 bis 9 Monate alt, die einzeln im Stall unter umgekehrten Licht-Dunkel-Zyklus-Bedingungen gehalten wurden (an: 21-9).
Die Ratten konnten zwischen einer 10 Vol.-%igen alkoholischen Lösung und Wasser wählen, wobei dieses System der freien Wahl auf 4 Stunden von 9 bis 13 Uhr limitiert war.
Während der verbleibenden 20 Stunden war nur Wasser und Nahrung frei verfügbar, der Alkohol- und Wasserkonsum wurden in regelmäßigen Zeitabständen aufgezeichnet: 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240 Minuten nach Flaschenvorlage.
Die Kontrollgruppen wurden i.p. nur mit dem Trägerstoff, der zum Lösen der getesteten Verbindung verwendet wurde, und mit dem gleichen Injektionsvolumen behandelt.
Die gesammelten Daten wurden statistisch unter Verwendung des T-Tests of Student analysiert und für 3 Moleküle [get-57], [get-63], [get-73] in den Fig. 1B, 1B und 2, was die Dosierungen und die Dauer betrifft und mit den mit GHB erhaltenen Resultaten verglichen (Fig. 1A).
Die Resultate, die mit Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, sind deutlich besser als die, die mit GHB erhalten werden.

Claims

1. Verwendung von Amiden der γ-Hydroxybuttersäure (GHB) mit der Formel (I)

worin R&sub1; eine mono- oder polycyclische aromatische Gruppe, die einen oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ringe oder Gemische davon enthält, die 5 bis 7 Atome im Ring hat, ist, wobei die Ringe gegebenenfalls mit einer Gruppe oder mehreren Gruppen, die aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub8;-Mono- oder Dialkylamino-Gruppen und Halogen ausgewählt ist (sind), substituiert sind, wobei die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-Gruppen eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten oder damit substituiert sein können oder eine oder mehrere Halogen-Gruppen enthalten oder damit substituiert sein können;

R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen substituiert ist, ausgewählt ist;

Q aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist;

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

T&sub1; und T&sub2; individuell aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von Drogenabhängigkeit und Alkoholismus.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Amide bei der Verringerung des freiwilligen Konsums von Ethylalkohol bei Alkohol-Patienten und bei der Behandlung des Entzugssyndroms verwendbar sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Amide in der Behandlung von Krisen beim Alkoholentzug und beim Entzug von suchterzeugenden Drogen verwendbar sind.

4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Drogen Heroin, Morphin, Kokain und psychoaktive Drogen sind.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei, wenn R&sub1; ein Alkyl ist, es 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; wenn R&sub2; ein mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen substituiertes Alkyl ist, es ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, das mit 1 bis 3 Phenyl-Gruppen substituiert ist, ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Amide mit der Formel (I) die sind, in denen Q H ist, T&sub1; = T&sub2; = H und n 1 ist, und die durch die Formel (I) A dargestellt werden:

R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-CO-NH-CH&sub2;-R&sub1; (I)A

und R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind.

7. Verwendung von Amiden der γ-Hydroxybuttersäure (GHB) mit der Formel (I)

worin R&sub1; eine Phenyl- oder heterocyclische aromatische Gruppe ist, die 5 oder 6 Atome im Ring hat und die 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S hat, und gegebenenfalls mit einer anderen Phenyl-Gruppe oder einem anderen aromatischen Heterocyclus substituiert oder kondensiert ist, wobei jede Phenyl-Gruppe oder jeder Heterocyclus gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, wie sie oben für R&sub1; definiert sind, substituiert ist, und R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus H, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, einem linearen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl und einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, das mit 1 bis 3 Phenyl-Gruppen substituiert ist, ausgewählt ist; Q aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist;

n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

T&sub1; und T&sub2; individuell aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind,

für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Drogenabhängigkeit und Alkoholismus.

8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Phenyl oder ein Phenyl, das mit mindestens einer Gruppe substituiert ist, die aus C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl, Amino, einer C&sub1;&submin;&sub3;-Mono- oder Dialkylamino-Gruppe, C&sub1;&submin;&sub3;-Trihalogenalkyl und Halogen ausgewählt ist, ist und R&sub2; H oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, wobei R&sub2; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl ist oder aus -CH&sub2;Ph, -CH(Ph)&sub2;, -C(Ph)&sub3;, worin pH Phenyl ist, ausgewählt ist.

10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R&sub2; Methyl ist.

11. Verwendung nach Anspruch 8, wobei R&sub1; ein Phenyl ist, das in para-Stellung mit einem Substituenten, der aus einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl und Halogen ausgewählt ist, substituiert ist.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Substituent eine C&sub1;&submin;&sub3;- Alkyl ist.

13. Verwendung nach Anspruch T, wobei die Amide aus den folgenden Verbindungen der Formel (I) ausgewählt sind:

Verbindung 1), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 2), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Ethyl, R&sub2; = H;

Verbindung 3), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Amino-phenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 4}, worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Chlorphenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 5), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 6), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methoxyphenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 7), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;;

Verbindung 8), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 3,5-Dimethoxyphenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 9), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 3-Pyridyl, R&sub2; = H;

Verbindung 10), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = CH&sub3;;

Verbindung 11), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Chlorphenyl, R&sub2; = CH&sub3;;

Verbindung 12), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;CH&sub2;-;

Verbindung 13), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;-;

Verbindung 14), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 1-Naphthyl, R&sub2; = CH&sub3;;

Verbindung 15), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-CF&sub3;-Phenyl, R&sub2; = CH&sub3;;

Verbindung 16), worin Q =CH&sub3;, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 17), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 2, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H;

Verbindung 18), worin Q = H, T&sub1; = H, T&sub2; = CH&sub3;, n = 1, R&sub1; = Phenyl; R&sub2; = H;

Verbindung 19), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Amino-phenyl, R&sub2; = CH&sub3;.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Amid aus den Verbindungen 5), 7), 14) und 15) ausgewählt ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Amid die Verbindung 5), 7) oder die Verbindung 15) ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Amid die Verbindung 15) ist.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Dosis mindestens eines Amids mit der Formel (I)

worin R&sub1; eine mono- oder polycyclische aromatische Gruppe, die einen oder mehrere carbocyclische oder heterocyclische aromatische Ringe oder Gemische davon enthält, die 5 bis 7 Atome im Ring hat, ist, wobei die Ringe gegebenenfalls mit einer Gruppe oder mehreren Gruppen, die aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, Amino-, C&sub1;&submin;&sub8;-Mono- oder Dialkylamino-Gruppen und Halogen ausgewählt ist (sind), substituiert sind, wobei die C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl- und C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-Gruppen eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen enthalten oder damit substituiert sein können oder eine oder mehrere Halogen-Gruppen enthalten oder damit substituiert sein können; R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus einem linearen oder verzweigten Alkyl, einem Alkyl, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen substituiert ist, ausgewählt ist; Q aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; T&sub1; und T&sub2; individuell aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, worin, wenn in den Amiden der Formel (I) Q H ist, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; ein Phenyl oder ein Phenyl, das mit C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-Grupgen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-Gruppen, die das mit 1 bis 3 Halogen-Gruppen substituiert sind, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyl-Gruppen, Amino, einer C&sub1;&submin;&sub8;-Mono- oder Dialkylamino-Gruppe, Halogen substituiert ist, ist, und die Zusammensetzung in Pulverform oder als festes Granulat oder in flüssiger Form formuliert ist, diese Zusammensetzung eine Amid-Konzentration hat, die bezüglich der Endzusanmensetzung zwischen 12,5 und 50 Gew.-% oder Vol.-% liegt.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei die Konzentration höher ist als 25 Gew.-% oder Vol.-%.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 18, wobei das Amid aus der Gruppe bestehend aus

a) Amiden mit der Formel (I), worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben definiert sind und R&sub2; aus der Gruppe bestehend aus einem linearen oder verzweigten Alkyl, einem linearen oder verzweigten Alkyl, das mit einer oder mehreren Doppel- oder Dreifachbindungen oder mit einer oder mehreren aromatischen Gruppen substituiert ist, ausgewählt ist;

b) Amiden mit der Formel (I), worin R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben definiert sind und R&sub2; wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, daß es nicht mit einer aromatischen Gruppe substituiert ist;

c) Amiden mit der Formel (I), worin Q ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist und R&sub1;, R&sub2;, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind, ausgewählt ist.

21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktives Ingredienz das Amid der gamma-Hydroxy-buttersäure mit der Formel (I)

worin R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist, R&sub2; = H, Q aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; T&sub1; und T&sub2; individuell aus der Gruppe bestehend aus H und einem linearen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei das Amid der Gruppe a) aus den folgenden Verbindungen der Formel (I) ausgewählt ist:

- das Amid der Gruppe b) Verbindung 9) der Formel (I), worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 3-Pyridyl, R&sub2; = H, ist;

und

- das Amid der Gruppe c) die Verbindung 16) der Formel (I), worin Q =CH&sub3;, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, ist.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei das Amid aus Verbindung 5), 7), 14) und Verbindung 15) ausgewählt ist.

24. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 17 bis 23 zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Weg.

25. Amid mit der Formel (I)

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;, Verbindung 7);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 3,5-Dimethoxyphenyl, R&sub2; = H, Verbindung 8);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 3-Pyridyl, R&sub2; = H, Verbindung 9);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = CH&sub3;, Verbindung 10);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Chlorphenyl, R&sub2; = CH&sub3;, Verbindung 11);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;CH&sub2;-, Verbindung 12);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-Methylphenyl, R&sub2; = CH&sub3;CH&sub2;CH&sub2;-, Verbindung 13);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 1-Naphthyl, R&sub2; = CH&sub3;, Verbindung 14);

worin Q = H, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = 4-CF&sub3;-Phenyl, R&sub2; = CH&sub3;, Verbindung 15);

worin Q =CH&sub3;, T&sub1; = T&sub2; = H, n = 1, R&sub1; = Phenyl, R&sub2; = H, Verbindung 16).

26. Amid nach Anspruch 25, das aus Verbindung 7) und Verbindung 14) ausgewählt ist.

27. Verfahren zur Herstellung eines Amids mit der Formel (I) gemäß Anspruch 1

worin R&sub2; ein Alkyl ist und die anderen Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind,

umfassend die folgenden Stufen:

a) Behandeln von γ-Butyrolacton mit einem Alkohol der Formel

R&sub2;OH (III)

worin R&sub2; ein Alkyl ist, in Gegenwart von ortho-Formiat der Formel (IV)

H-C(OR&sub2;)&sub3; (IV)

worin R&sub2; wie oben für den Alkohol der Formel (III) definiert ist, in Gegenwart eines Säurekatalysators unter Erhalt eines Esters der Formel (V)

R&sub2;O-(CH&sub2;)&sub3;-COOR&sub2; (V)

worin R&sub2; wie oben für den Alkohol der Formel (III) definiert ist;

b) Behandeln des Esters der Formel (V), der in a) erhalten wurde, mit einem Amin der Formel (VI)

worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben für Formel (I) definiert sind, in Gegenwart eines Ammoniumhalogenids.

28. Verfahren nach Anspruch 27, worin R&sub2; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.

29. Verfahren nach Anspruch 27, wobei Stufe a) ortho-Formiat in einer Menge von 1,5 bis 2 mol pro mol γ-Butyrolacton, einen Alkohol der Formel (III) als Lösungsmittel; einen Säurekatalysator, der aus einer anorganischen Säure besteht, in einer Menge von 0,05 bis 0,5 Äquivalenten bezüglich des γ-Butyrolactons, eine Reaktionstemperatur im Bereich 30ºC bis 100ºC verwendet; Stufe b) in Abwesenheit von Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 100ºC bis 200ºC, bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis autogenem Druck (erhalten durch Arbeiten in einer Druckbombe) mit Ammoniumhalogenid in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 0,1 Äquivalent bezüglich des Substrat durchgeführt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 27, wobei Stufe a) mit einem Katalysator, der aus Schwefelsäure besteht, in einer Menge von 0,1 Äquivalent, bei einer Temperatur im Bereich von +50ºC bis +80ºC durchgeführt wird; in Stufe b) der Katalysator NH&sub4;Cl ist, die Temperatur 160 bis 170ºC ist, und die Reaktion in einer Druckbombe durchgeführt wird.

31. Verfahren zur Herstellung eines Amids mit der Formel (I)B

worin R&sub1; ein aromatischer Heterocyclus ist und Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie für die Formel (I) in Anspruch 1 definiert sind, wobei γ-Butyrolacton mit dem entsprechenden Amin der Formel (II)

worin R&sub1;, Q, T&sub1;, T&sub2; und n wie oben definiert sind, umgesetzt wird, indem die Reagenzien in äquimolaren Mengen in Abwesenheit von Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 100ºC bis 200ºC bei Atmosphärendruck miteinander in Kontakt gebracht werden.