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DE69713295T2 - Azabicyclishe carbaniumsaureester zur therapeutsichen verwendung - Google Patents

Azabicyclishe carbaniumsaureester zur therapeutsichen verwendung

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DE69713295T2
DE69713295T2 DE69713295T DE69713295T DE69713295T2 DE 69713295 T2 DE69713295 T2 DE 69713295T2 DE 69713295 T DE69713295 T DE 69713295T DE 69713295 T DE69713295 T DE 69713295T DE 69713295 T2 DE69713295 T2 DE 69713295T2
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DE
Germany
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formula
azabicyclo
ester
octan
compound
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Edwin Wu
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AstraZeneca AB
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue azabicyclische Ester von Carbamidsäuren oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Therapie. Eine weitere Aufgabe besteht in der Bereitstellung von aktiven Verbindungen, bei denen es sich um potente Liganden für nicotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChRs) handelt.
    • Stand der Technik
  • Die Verwendung von nicotinische Acetylcholinrezeptoren bindenden Verbindungen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, Denkschwäche oder Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit wurde in "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Kapitel 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 30, S. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995), und in "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News & Perspectives, Band 7, S. 205-223 (1994), diskutiert.
  • In der US-PS 5,468,875 werden N-Alkylcarbamidsäure-1- azabicyclo[2.2.1]hept-3-ylester beschrieben, bei denen es sich um zentral wirkende muscarinische Mittel handelt, die zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und anderen Erkrankungen geeignet sind.
  • In Pharmazie, 48, 465-466 (1993), werden N-(2- Alkoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester und deren lokalanästhetische Wirkung beschrieben.
  • In Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970), werden N- Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester, die in der ortho-Position des Phenylrings substituiert sind, als Lokalanästhetika beschrieben.
    • Darstellung der Erfindung
  • Gegenstand der Erfindung ist eine Verbindung der Formel
  • worin:
  • A für
  • steht;
  • X für O oder S steht;
  • Y für O oder S steht;
  • G und D unabhängig voneinander für Stickstoff oder Kohlenstoff stehen mit der Maßgabe, daß höchstens einer der Buchstaben G, D und E für Stickstoff steht;
  • E für N oder C-R&sub4; steht;
  • R&sub1; für Wasserstoff oder Methyl steht;
  • R&sub2; für Wasserstoff oder Fluor steht;
  • R&sub3; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituiertes Phenyl steht;
  • R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituiertes Phenyl steht;
  • oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam für einen gegebenenfalls mit einem oder zwei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituierten anellierten Phenylring stehen können;
  • R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl stehen;
  • oder ein Enantiomer davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
  • Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um potente Liganden für nicotinische Acetylcholinrezeptoren.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bedeutet der Begriff "C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl" im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine cyclische Alkylgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und Cyclopropyl.
  • Sofern nicht anders vermerkt, bedeutet der Begriff "Halogen" im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin A für Formel II oder Formel IV steht; R&sub2; für Wasserstoff steht; X und Y für Sauerstoff stehen und G, D und E für Kohlenstoff stehen.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a. die folgenden:
  • N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(4-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-ylester;
  • N-(4-Methylphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(4-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(4-Cyanophenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3- ylester;
  • N-(3-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-Phenylthiocarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(2-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(1-Naphthyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-Phenylcarbamidsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-Phenylcarbamidsäure-(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(4-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(m-Biphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
  • N-(3-Chinolinyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-ylester.
  • Insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a. die folgenden:
  • N-(4-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-ylester;
  • N-(4-Methylphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(m-Biphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen sind u. a.:
  • N-(2-Fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(3-Fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(4-Fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(4-Chlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(3-Chlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
  • N-(3-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan- 3-ylester;
  • N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
  • N-(4-Chlor-3-fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester.
  • Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und Enantiomeren davon sowie pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon.
    • Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I können nach den Verfahren gemäß Schema 1, Schema 2 und Schema 3 hergestellt werden. In den Reaktionsschemen und im nachfolgenden Text haben A, X, Y, G, D, E, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die für Formel I angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt. Verfahren a) Schema 1
  • Verbindungen der Formel I können durch Kondensation einer Verbindung der Formel VI mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden. Als inerte Lösungsmittel eignen sich u. a. Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Acetonitril, Toluol, N,N- Dimethylformamid und N-Methylpyrralidin-2-on. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Lösungsmittel um Acetonitril. Als Katalysatoren eignen sich u. a. tertiäre Amine, wie Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), vorzugsweise Triethylamin, oder Dibutylzinndilaurat. Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 154ºC, vorzugsweise von etwa 25ºC bis etwa 85ºC, und bei einem Druck von etwa eins bis drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
    • Verfahren b)
  • Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel I gemäß Schema 2 hergestellt werden. Schema 2
  • Eine Verbindung der Formel I kann aus einer Verbindung der Formel IX durch Abspaltung des Borankomplexes in einer Verbindung der Formel IX mit Säure in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Als Säuren eignen sich u. a. Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure; vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure. Als inerte Lösungsmittel eignen sich u. a. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkohole und Aceton; vorzugsweise Aceton. Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 50ºC, vorzugsweise von etwa 0ºC bis etwa 25ºC, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel IX sind neu und können durch Kondensation einer Verbindung der Formel VIII mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel VII in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden. Geeignete inerte Lösungsmittel und Katalysatoren sowie Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie unter obigem Verfahren a) für die Kondensation der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII beschrieben.
  • Verbindungen der Formel VIII, bei denen es sich um den Borankomplex einer Verbindung der Formel VI handelt, können durch Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einer äquimolaren Menge Boran in Tetrahydrofuran bei etwa -10ºC bis etwa 25ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, hergestellt werden. Extraktive Aufarbeitung liefert eine Verbindung der Formel VIII, die im allgemeinen direkt im nächsten Schritt der Reaktionssequenz eingesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel VIII können als Edukt bei Kondensationsreaktionen sowie als Edukte bei der Synthese eines Liganden für nicotinische Acetylcholinrezeptoren eingesetzt werden.
    • Verfahren c)
  • Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel I gemäß Schema 3 hergestellt werden. Schema 3
  • Eine Verbindung der Formel I kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel XI mit einem Carbonyldonor der Formel XII, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat und L für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlorid oder Imidazol, steht, umsetzt und unmittelbar danach die erhaltene Mischung mit einer Verbindung der Formel VI umsetzt, was alles in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel geschieht. Die bevorzugte Verbindung der Formel XII ist Carbonyldiimidazol. Geeignete Basen sind u. a. Trialkylamine, beispielsweise Triethylamin; 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), vorzugsweise Triethylamin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind u. a. N,N-Dimethylformamid, Acetontril, Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und Dioxan, und Aceton, vorzugsweise Acetonitril. Die Umsetzung wird in der Regel bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 154ºC, vorzugsweise von etwa 25ºC bis etwa 85ºC, und bei einem Druck von etwa eins bis drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
  • Verbindungen der Formeln VI, VII, XI und XII sind entweder im Handel erhältlich oder nach dem Fachmann bekannten Verfahren zugänglich.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte können aus den Reaktionsgemischen isoliert und gegebenenfalls nach Standardmethoden weiter gereinigt werden.
  • Als Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I seien Mineralsäuresalze, beispielsweise die Hydrochlorid- und Hydrobromid-Salze, und Salze mit organischen Säuren, wie Formiat-, Acetat-, Malat-, Benzoat- und Fumarat-Salze, genannt.
  • Zur Herstellung von Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel I kann man die freie Base oder ein Salz, Enantiomer oder geschütztes Derivat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzen. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, z. B. Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einem Lösungsmittelgemisch, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt werden kann, erfolgen. Bei der Umsetzung kann es sich um eine Metathese handeln, sie kann aber auch an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in tautomeren oder enantiomeren Formen existieren, die alle im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich durch Trennung eines racemischen Gemischs der Verbindungen nach üblichen Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder chirale HPLC, isolieren. Alternativ dazu kann man die einzelnen Enantiomere herstellen, indem man die entsprechenden optisch aktiven Ausgangsmaterialien unter racemisierungsfreien Bedingungen umsetzt.
  • Zwischenprodukte können ebenfalls in enantiomeren Formen existieren und als gereinigte Enantiomere, Racemate oder Gemische verwendet werden.
    • Nutzen
  • Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um Agonisten nicotinischer Acetylcholinrezeptoren ["Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Kapitel 5 in Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 30, S. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA (1995)]. Ohne Festlegung auf irgendeine bestimmte Theorie wird angenommen, daß Agonisten des Subtyps α7-nAChR (nicotinischer Acetylcholinrezeptor) bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen nützlich sein sollten und gegenüber Verbindungen, die (auch) Agonisten des α4- nAChR-Subtyps sind, Vorteile aufweisen. Daher sind Verbindungen mit Selektivität für den α7-nAChR-Subtyp bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Pharmazeutika indiziert, insbesondere bei der Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen und Intelligenzstörungen. Als Beispiele für psychotische Störungen seien Schizophrenie, Manie, manische Depression und Angst genannt. Beispiele für Intelligenzstörungen sind u. a. Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisverlust, Austismus und hyperkinetisches Syndrom. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Verwendung als Analgetika bei der Behandlung von Schmerzen (einschließlich chronischer Schmerzen) oder der Behandlung und Prophylaxe von Parkinson- Krankheit, Chorea Huntington, Tourette-Syndrom, amyotropher Lateralsklerose und neurodegenerativen Störungen mit Fehlfunktion des cholinergen Systems geeignet sein. Die Verbindungen können außerdem für die Behandlung oder Prophylaxe von Jet-lag, zur Verwendung bei der Raucherentwöhnung und zur Behandlung und Prophylaxe von Nicotinabhängigkeit (einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit) indiziert sein.
  • Es wird des weiteren angenommen, daß Verbindungen der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Colitis ulcerosa, geeignet sein können.
  • Einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildet daher eine Verbindung der Formel I oder ein Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  • Noch einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildet die Verwendung einer Verbindung der Formel I, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer der obengenannten Erkrankungen oder Zustände; sowie ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer der obengenannten Erkrankungen oder Zustände, bei dem man einer Person, die an einer derartigen Erkankung oder einem derartigen Zustand leidet oder dafür anfällig ist, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verabreicht.
  • Bei den obengenannten therapeutischen Anwendungen variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich je nach der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen erhält man jedoch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 mg bis etwa 20 mg pro kg Tierkörpergewicht, bevorzugt auf 1 bis 4 Teildosen pro Tag verteilt oder in Retardform, zufriedenstellende Ergebnisse. Beim Menschen beträgt die Gesamttagesdosis 5 mg bis 1.400 mg, besonders bevorzugt 10 mg bis 100 mg, wobei Einzeldosisformen zur oralen Verabreichung 2 mg bis 1.400 mg der Verbindung enthalten, gegebenenfalls in Abmischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen der Formel I und Enantiomere davon und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon können für sich alleine oder in Form entsprechender medizinischer Zusammensetzungen verwendet werden. Die Verabreichung kann u. a. auf enteralem (einschließlich oralem, sublingualem oder rektalem), intranasalem, topischem oder parenteralem Wege erfolgen. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Auswahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden beispielsweise in "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs" M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben.
  • Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands oder einer Erkrankung wie oben, der bzw. die sich aus der Fehlfunktion der Neurotransmission von nicotinischem Acetylcholinrezeptor ergibt, bei einem Säugetier, vorzugsweise einem Menschen, die eine zur Behandlung oder Prävention einer derartigen Erkrankung bzw. eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon und gegebenenfalls einen inerten pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend vorzugsweise weniger als 80 Gew.-% und besonders bevorzugt weniger als 50 Gew.-% einer erfindungsgemäßen Verbindung, gegebenenfalls in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Beispiele für Verdünnungsmittel und Träger sind: für Tabletten und Dragees: Lactose, Stärke, Talk, Stearinsäure; für Kapseln: Weinsäure oder Lactose; für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin, Pflanzenöle; für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle oder Wachse.
  • Zusammensetzungen in einer für die orale, d. h. ösophageale, Verareichung geeigneten Form sind u. a. Tabletten, Kapseln, Sirupe und Dragees; Retardzusammensetzungen sind u. a. diejenigen, in denen der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist, welches gegebenenfalls zur Modifizierung der Freigabeeigenschaften des Harzes mit einer Diffusionsbarriere überzogen ist.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man die Bestandteile vermischt.
    • Pharmakologie
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend aufgeführten Tests bestimmt werden:
    • Test A - Bestimmung der α7-nAChR-Subtyp-Affinität Bindung von [¹²&sup5;I]-α-Bungarotoxin (BTX) an Hippocampus- Membranen von Ratten
  • Rattenhippocampi wurden im 20fachen Volumen kaltem Homogenisierungspuffer (HP: Konzentrationen der Bestandteile: Tris(hydroxymethyl)aminomethan 50 mM; MgCl&sub2; 1 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; pH 7,4) homogenisiert. Das Homogenisat wurde 5 Minuten bei 1000 g zentrifugiert, wonach der Überstand isoliert und das Pellet erneut extrahiert wurde. Die vereinigten Überstände wurden 20 Minuten bei 12.000 g zentrifugiert, gewaschen und in HP resuspendiert. Dann wurden Membranen (30-80 ug) mit 5 nM [¹²&sup5;I]α-BTX, 1 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin), Test-Arzneistoff und entweder 2 mM CaCl&sub2; oder 0,5 mM EGTA [Ethylenglykolbis(β-aminoethylether)] bei 21ºC 2 Stunden inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke C) filtriert und viermal gewaschen, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die Vorbehandlung der Filter mit 1% BSA/0,01% PEI (Polyethylenimin) in Wasser über einen Zeitraum von 3 Stunden war für gering ansprechende Filterblindproben (0,07% der Gesamtcounts pro Minute) kritisch. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 uM (-)-Nicotin beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 75%.
    • Test B - Bestimmung der α4-nAChR-Subtyp-Affinität [³H]-(-)-Nicotin-Bindung
  • In Anlehnung an eine Verfahrensweise von Martino- Barrows und Kellar (Mol. Pharm., 31: 169-174; 1987), worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, wurde Rattenhirn (Cortex und Hippocampus) wie bei dem [¹²&sup5;I]α-BTX-Bindungsassay homogenisiert, 20 Minuten bei 12.000 g zentrifugiert, zweimal gewaschen und dann in HP mit 100 uM Diisopropylfluorphosphat resuspendiert. Nach 20 Minuten bei 4ºC wurden Membranen (ungefähr 0,5 mg) mit 3 nM [³H]-(-)-Nicotin, Test-Arzneistoff, 1 uM Atropin und entweder 2 mM CaCl&sub2; oder 0,5 mM EGTA bei 4ºC 1 Stunde inkubiert und dann über Whatman-Glasfaserfilter (Dicke B, 1 Stunde mit 0,5% PEI vorbehandelt) filtriert, wobei ein Zellerntegerät von Brandel verwendet wurde. Die unspezifische Bindung wurde durch 100 uM Carbachol beschrieben, und die spezifische Bindung belief sich in der Regel auf 84%.
    • Bindungsdaten-Analyse für die Tests A und B
  • Die Berechnung von IC&sub5;&sub0;-Werten und Pseudo-Hill- Koeffizienten (nH) erfolgte mit dem Programm ALLFIT [A. DeLean, P. J. Munson und D. Rodbard, Am. J. Physiol., 235, E97-E102(1977)] für nichtlineares Kurvenfitting. Sättigungskurven wurden mit dem Programm ENZFITTER [R. J. Leatherbarrow (1987)] für nichtlineare Regression auf ein Ein-Zentren-Modell gefittet, was KD-Werte von 1,67 bzw. 1,70 nM für den [¹²&sup5;I]-α-BTX- und den [³H]-(-)- Nicotin-Liganden ergab. Die Abschätzung der Ki-Werte erfolgte unter Verwendung der allgemeinen Cheng-Prusoff- Gleichung:
  • KI-[IC&sub5;&sub0;]/((2 + ([Ligand]/[KD])n)1/n - 1)
  • worin bei nH < 1,5 ein Wert von n = 1 und bei nH &ge; 1,5 ein Wert von n = 2 verwendet wurde. Proben wurden jeweils dreifach vermessen, und die Vergleichspräzision betrug in der Regel ±5%. Ki-Werte wurden unter Verwendung von 6 oder mehr Arzneistoff-Konzentrationen bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben in den beiden Tests A und B Bindungsaffinitäten (Ki) von weniger als 1000 nM, woraus hervorgeht, daß von ihnen eine brauchbare therapeutische Wirkung zu erwarten ist.
  • Beim Vergleich mit anderen Verbindungen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen den Vorteil auf, daß sie möglicherweise weniger toxisch sind, wirksamer sind, länger wirksam sind, einen breiteren Aktivitätsbereich aufweisen, stärker sind, eine höhere Selektivität für den &alpha;7-nACHR-Subtyp aufweisen, weniger Nebenwirkungen verursachen, leichter absorbiert werden oder andere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
    • Experimenteller Teil
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, schränken aber den Schutzbereich der Erfindung in keiner Weise ein.
    • Allgemeine experimentelle Verfahrensweisen
  • Handelsübliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. NMR-Daten sind in Teilen pro Million (&delta;) angegeben und auf die chemische Verschiebung von Tetramethylsilan oder das Deuterium-Locksignal des Probenlösungsmittels bezogen und wurden entweder auf einem Bruker-250-MHz-Instrument oder auf einem Bruker- 500-MHz-Instrument erhalten. Bei der Chromatographie (Kieselgelfiltration) wurde Kieselgel 230-400 mesh verwendet. Raumtemperatur bedeutet 20-25ºC.
    • Beispiel 1 Allgemeine Synthese von N-Arylcarbamidsäureestern, N- Heteroarylcarbamidsäureestern, N-Arylthiocarbamidsäureestern und N-Heteroarylthiocarbamidsäureestern
  • Eine Mischung aus dem Azabicycloalkylalkohol (Formel VI, 2,00 mmol), dem entsprechenden Isocyanat oder Isothiocyanat (Formel VII, 2,00 mmol), Triethylamin (20 Mol-%) und Acetonitril (10 mL) wurde 2 bis 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sofern nicht anders vermerkt. Dann wurde absolutes Methanol (0,10 mL, 2,5 mmol) zugegeben und noch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und jeglicher ausgefallene Feststoff wurde durch Abfiltrieren isoliert. Falls es sich bei dem Feststoff nicht um reinen Carbamidsäureester handelte, konnte durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie mit Kieselgel (ungefähr 50 g) und Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis 9 : 1 : 0,1 eine weitere Reinigung erreicht werden, die den reinen Carbamidsäureester lieferte.
  • Nach dieser Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • A. N-(4-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 4-Bromphenylisocyanat verwendet. Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffs von der abgekühlten Reaktionsmischung lieferte die Titelverbindung (60%) in Form eines weißen Feststoffs: Fp. 217,5-219,5ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 328 (16), 327 ([MH&spplus; mit Br&sup8;¹], 100), 326 (16), 325 ([MH&spplus; mit Br&sup7;&sup9;], 100).
    • 8. N-(4-Methylphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 4-Tolylisocyanat verwendet. Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffs von der abgekühlten Reaktionsmischung lieferte die Titelverbindung (93%) in Form eines weißen Feststoffs: Fp. 186,0-187,5ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 262 (21), 261 ([MH&spplus;], 100).
    • C. N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 3,4-Dichlorphenylisocyanat verwendet. Abfiltrieren des ausgefallenen Feststoffs von der abgekühlten Reaktionsmischung lieferte die Titelverbindung (60%) in Form eines weißen Feststoffs: Fp. 181,0-184,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 319 ([MH&spplus; mit zwei Cl³&sup7;], 13), 318 (11), 317 ([MH&spplus; mit einem Cl³&sup7;], 71), 316 (18), 315 ([MH&spplus; mit zwei Cl³&sup5;], 100).
    • D. N-(4-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 4-Methoxyphenylisocyanat verwendet. Der aus der Reaktionsmischung ausfallende Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was die Titelverbindung (43%) in Form eines weißen Feststoffs lieferte: Fp. 159,5-160,5ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 277 ([MH&spplus;], 16), 110 (100).
    • E. N-(2-Fluorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 2-Fluorphenylisocyanat verwendet. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der verleibende Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was die Titelverbindung (79%) in Form eines weißen Feststoffs lieferte: Fp. 124,0-126,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 265 ([MH&spplus;], 22), 110 (100).
    • F. N-(3-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 3-Methoxyphenylisocyanat verwendet. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Feststoff wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, was die Titelverbindung (60%) in Form eines weißen Feststoffs lieferte: Fp. 130,5-132,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 278 (18), 277 ([MH&spplus;], 100).
    • G. N-Phenylthiocarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und Phenylisothiocyanat verwendet. Die Reaktionslösung wurde 6 tage lang unter Stickstoff am Rückfluß erhitat. Die Reaktionslösung wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit 10% Methanol in Methylenchlorid gefolgt von einer Lösung von Methylenchlorid, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis 9 : 1 : 0,1 eluiert wurde. Der dabei erhaltene weiße Schaum wurde in Essigsäureethylester/Ether (1 : 9, 10 mL/g Schaum) gelöst, wonach die erhaltene trübe Lösung über Kieselgur filtriert wurde. Das dabei erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbleibende Schaum wurde aus Essigsäureethylester/Hexangemisch (1 : 3) kristallisiert, was die Titelverbindung (29%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 132,0-133,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 263 ([MH&spplus;], 14), 110 (100)
    • Beispiel 2 Allgemeine Synthese von N-Arylcarbamidsäureestern, N- Heteroarylcarbamidsäureestern, N-Arylthiocarbamidsäureestern und N-Heteroarylthiocarbamidsäureestern
  • Eine gerührte Lösung des entsprechenden Anilins (Formel XI, 10,00 mmol) und Triethylamin (20 Mol.-%) in wasserfreiem Acetonitril (50 mL) wurde mit Carbonyldiimidazol (1,622 g, 10,00 mmol) versetzt, und die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter Stickstoff über Nacht (16 h) bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein Alkohol der Formel VI (10,00 mmol) zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung unter Stickstoff 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (150 mL) und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (150 mL) verteilt. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht wurde die Essigsäureethylester-Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (4 · 100 mL) gewaschen. Die Essigsäureethylester-Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 bis 20% amoniakgesättigtem Methanol in Chloroform chromatographiert, was die Titelverbindung ergab. Gegebenenfalls kann man durch Umkristallisieren reinere Titelverbindung erhalten.
  • Nach dieser Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • A. N-(4-Cyanophenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 4-Aminobenzonitril verwendet. Chromatographie lieferte einen Rückstand der in Essigsäureethylester trituriert wurde, was die Titelverbindung (11%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 180,0-182,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 273 (17), 272 ([MH&spplus;], 100), 110 (52).
    • B. N-(2-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Es wurden 3-Chinuclidinol und 2-Aminopyridin verwendet. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs (8%) isoliert: Fp. 166-167ºC; FAB-LRMS m/z 248 ([MH&spplus;]).
    • Beispiel 3 Allgemeine Synthese von N-Arylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-ylestern und N-Arylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylestern
  • Eine eiskalte Lösung des entsprechenden Azabicycloalkylalkohols (Formel VI, 13,3 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten tropfenweise mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1,0 M in THF, 13,3 mL, 13,3 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden einige Tropfen Wasser gefolgt von Kochsalzlösung (30 mL) und Essigsäureethylester (30 mL) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (30 mL) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, was einen Boran-Komplex des entsprechenden Azabicycloalkylalkohols ergab. Eine Lösung des Borankomplexes (2,48 mmol), eines Arylisocyanats (Formel VII, 3,0 mmol) und Triethylamin (0,1 mL) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 mL) wurde unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton (5 mM und 2,5 N HCl (3 mL) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Niederschlag gegebenenfalls weiter gereinigt.
  • Nach dieser Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • A. N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3- ylester
  • Es wurden 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- endo-ol [Helv. Chim. Acta, 75, 507 (1992)] und Phenylisocyanat verwendet. Der nach der obigen Verfahrensweise erhaltene verbleibende Feststoff wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (56%) in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ergab: FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 233 ([MH&spplus;], 100). Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;N&sub2;O&sub2;Cl: C 58,10; H 6,37; N 10,42. Gefunden: C 58,11; H 6,40; N 10,42%.
    • B. N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester
  • Es wurden 1-Azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol und Phenylisocyanat verwendet. Der nach der obigen Verfahrensweise erhaltene verbleibende Feststoff wurde unter Elution mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform im Verhältnis 1 : 10 säulenchromatographisch gereinigt, was die Titelverbindung (86%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,60-7,0 (m, 5H, Ph), 4,81 (m, 1H, CH-OCO), 3,27 (m, 1H, eins von NCH&sub2;C- O), 2,9 (m, 5H, N(CH&sub2;)&sub2; und eins von NCH&sub2;C-O), 2,1 (m, 1H, Methin an C&sub4;), 2,05-1,30 (m, 4H, CH&sub2; an C&sub5; und C&sub8;); FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 247 ([MH&spplus;], 100).
    • C. N-(1-Naphthyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Es wurden 1-Napthylisocyanat und 3-Chinuclidinol verwendet. Die Titelverbindung wurde in Form eines weißen Feststoffs (34%) isoliert; Fp. 186-188ºC; FAB- LRMS m/z 297 (MH&spplus;).
    • Beispiel 4 N-Phenylcarbamidsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester
  • Eine Lösung von (3R)-(-)-Chinuclidin-3-ol (0,30 g, 2,36 mmol) [M. Langlois, C. Meyer und J. L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], Triethylamin (0,07 ml, 20 Mol-%) und Phenylisocyanat (0,28 mL, 2,58 mmol, 1,1 Äquivalente) in wasserfreiem Acetonitril (5 mL) wurde unter Stickstoff 46 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zusatz von Wasser wurde die erhaltene wäßrige Mischung mit Essigsäureethylester (2 · 25 mL) extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der anfallende Schaum wurde aus Essigsäureethylester/Hexangemisch (2 : 1) kristallisiert, was einen weißen Feststoff (0,42 g) ergab. Dieser weiße Feststoff wurde in 1 N HCl (20 mL) eingetragen, und die erhaltene wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 25 mL) extrahiert. Diese organischen Extrakte wurden verworfen. Die wäßrige Lösung wurde mit festem Na&sub2;CO&sub3; und wäßriger 10%iger KOH-Lösung basisch gestellt (pH > 13). Die erhaltene wäßrige Lösung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 25 mL) extrahiert, wonach diese Extrakte vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Der verbleibende Rückstand wurde in Ether/Hexangemisch (3 : 1) trituriert, was die Titelverbindung (0,100 g, 17%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs ergab: Fp. 131,0- 132,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 247 ([MH&spplus;], 41), 110 (100); [&alpha;]²²D = +7,5º (c = 0,9, MeOH).
    • Beispiel 5 N-Phenylcarbamidsäure-(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester
  • Eine Lösung von (3S)-(+)-Chinuclidin-3-ol (0,50 g, 3,93 mmol) [M. Langlois, C. Meyer und J. L. Soulier, Synth. Comm., 23, 1895-1911 (1992)], Phenylisocyanat (0,47 mL, 4,32 mmol, 1,1 Äquivalente) und Dibutylzinndilaurat (0,013 mL, 0,08 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 mL) wurde unter Stickstoff 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wonach der erhaltene Feststoff in 1 N HCl (25 mL) eingetragen wurde. Die erhaltene wäßrige Mischung wurde mit Essigsäureethylester (2 · 25 mL) extrahiert, mit Na&sub2;CO&sub3; bis pH 10 basisch gestellt und mit Chloroform (3 · 50 mL) extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde aus Toluol (5 mL) umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,875 g, 90%) in Form eines weißen Feststoffs ergab: Fp. 129,0-130,0ºC; FAB-LRMS m/z (relative Intensität, %) 247 ([MH&spplus;], 39), 110 (100); [&alpha;]²²D = -7,5º (c = 1,0, MeOH).
    • Beispiel 6 N-(4-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester
  • Aus 3-Chinuclidinol und 4-(2,6-Dichlorpyridyl)isocyanat wurde nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise N-[4-(2,6-Dichlorpyridyl)]carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester hergestellt. Eine Lösung von N-[4-(2,6-Dichlorpyridyl)]carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylester (0,5 g, 1,58 mmol), Palladiumchlorid (0,3 g) und Kaliumacetat (0,32 g) in Methanol (10 mL) wurde unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) geschüttelt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Natriumcarbonatlösung verteilt und getrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde in Ether trituriert, was die Titelverbindung (69%) in Form eines Feststoffs ergab: Fp. 149-151ºC; FAB-LRMS m/z 248 (MH&spplus;).
    • Beispiel 7 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von N-Arylcarbamidsäureestern und N-Heteroarylcarbamidsäureestern
  • Eine gerührte Lösung von 3-Chinuclidinol (10 mmol) in wasserfreiem Chloroform (40 mL) wurde bei 0ºC unter Stickstoff mit 1,93 M Phosgen in Toluol (5,2 mL, 10 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 0ºC gerührt wurde, was eine sehr feine Suspension ergab. Dann wurde das entsprechende Arylamin oder Heteroarylamin (10 mmol) gefolgt von Triethylamin (11 mmol) zugegeben. 30 Minuten später wurde das Kältebad weggenommen und die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Chloroform (40 mL) wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung besisch gestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Chloroform (30 mL) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit 3 bis 5% ammoniakgesättigtem Methanol in Chloroform säulenchromatographisch gereinigt, was den reinen Carbamidäureester ergab.
  • Nach dieser Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • A. N-(m-Biphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Mit 3-Chinuclidinol und m-Aminobiphenyl wurde die Titelverbindung (26%) in Form von weißen Kristallen erhalten: Fp. 203-204,5ºC; FAB-LRMS m/z 323 (MH&spplus;).
    • B. N-(3-Chinolinyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester
  • Mit 3-Chinuclidinol und 3-Aminochinolin wurde die Titelverbindung (46%) in Form eines Feststoffs erhalten: Fp. 135-13700; FAB-LRMS m/z 298 (MH&spplus;).

Claims (17)

1. Verbindung der Formel
worin:
A für
steht;
X für O oder S steht;
Y für O oder S steht;
G und D unabhängig voneinander für Stickstoff oder Kohlenstoff stehen mit der Maßgabe, daß höchstens einer der Buchstaben G, D und E für Stickstoff steht;
E für N oder C-R&sub4; steht;
R&sub1; für Wasserstoff oder Methyl steht;
R&sub2; für Wasserstoff oder Fluor steht;
R&sub3; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituiertes Phenyl steht;
R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub2; substituiertes Phenyl steht;
oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam für einen gegebenenfalls mit einem oder zwei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituierten anellierten Phenylring stehen können;
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl stehen;
oder ein Enantiomer davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A entweder für Formel II oder für Formel IV steht.
3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R&sub2; für Wasserstoff steht.
4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin X und Y für Sauerstoff stehen.
5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin G, D und E für Kohlenstoff stehen.
6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A entweder für Formel II oder für Formel IV steht, R&sub2; für Wasserstoff steht, X und Y für Sauerstoff stehen und G, D und E für Kohlenstoff stehen.
7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der es sich um:
N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3- ylester;
N-(4-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(4-Methylphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-(4-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-(4-Cyanophenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-Phenylcarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3- ylester;
N-(3-Methoxyphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-Phenylthiocarbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(2-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(1-Naphthyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-Phenylcarbamidsäure-(3R)-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-Phenylcarbamidsäure-(3S)-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(4-Pyridyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(m-Biphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(3-Chinolinyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
oder ein Enantiomer davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon handelt.
8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, bei der es sich um:
N-(4-Bromphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
N-(4-Methylphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-(3,4-Dichlorphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-ylester;
N-(m-Biphenyl)carbamidsäure-1-azabicyclo[2.2.2]- octan-3-ylester;
oder ein Enantiomer davon sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon handelt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in Abmischung mit einem inerten pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
10. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder ein Enantiomer davon oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
11. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von psychotischen Störungen oder Intelligenzstörungen.
12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der es sich bei dem Zustand oder der Störung um Alzheimer- Krankheit, Lernschwäche, Denkschwäche, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisschwund, Autismus oder hyperkinetisches Syndrom handelt.
13. Verwendung nach Anspruch 11, bei der es sich bei dem Zustand oder der Störung um Angst, Schizophrenie, Manie und manische Depression handelt.
14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, Tourette- Syndrom, amyotropher Lateralsklerose oder neurodegenerativen Störungen mit Fehlfunktion des cholinergen Systems.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Jet-lag, Raucherentwöhnung, Nicotinabhängigkeit einschließlich der sich aus der Exposition gegenüber nicotinhaltigen Produkten ergebenden Abhängigkeit, Schmerzen und entzündlichen Darmerkrankungen.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines Enantiomers davon oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, bei dem man:
a) eine Verbindung der Formel VI, worin A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Triethylamin oder Dibutylzinndilaurat, mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat der Formel VII, worin Y, G, D, E, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, kondensiert:
oder
b) aus dem Komplex der Formel IX, worin A, X, Y, G, D, E, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel das Boran abspaltet:
oder
c) eine Verbindung der Formel XI, worin G, D, E, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Carbonyldonor der Formel XII, worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und L für eine Abgangsgruppe, beispielsweise Chlorid oder Imidazol, steht, umsetzt und danach die erhaltene Mischung mit einer Verbindung der Formel VI, worin A und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, was alles in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem inerten Lösungsmittel geschieht:
und wobei man gegebenenfalls die anfallende Verbindung der Formel I oder ein Enantiomer davon oder ein Säureadditionssalz davon in ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon überführt oder das anfallende racemische Gemisch der Verbindung der Formel I in ein Enantiomer davon überführt.
17. Verbindung der Formel IX
worin:
A für
steht;
X für O oder S steht;
Y für O oder S steht;
G und D unabhängig voneinander für Stickstoff oder Kohlenstoff stehen mit der Maßgabe, daß höchstens einer der Buchstaben G, D und E für Stickstoff steht;
E für N oder C-R&sub4; steht;
R&sub1; für Wasserstoff oder Methyl steht;
R&sub2; für Wasserstoff oder Fluor steht;
R&sub3; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituiertes Phenyl steht;
R&sub4; für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -OR&sub5;, -CN, -CONH&sub2;, -CO&sub2;R&sub5;, -NR&sub5;R&sub6; oder gegebenenfalls mit einem bis drei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituiertes Phenyl steht;
oder R&sub2; und R&sub3; oder R&sub3; und R&sub4; gemeinsam für einen gegebenenfalls mit einem oder zwei der Substituenten Halogen, C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl, -NO&sub2;, -CN oder -OCH&sub3; substituierten anellierten Phenylring stehen können;
R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub3;-Alkyl stehen;
oder ein Enantiomer davon.
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