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DE69731481T2 - Verbindungen als inhibitoren von farnesylprotein-transferase - Google Patents

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DE69731481T2
DE69731481T2 DE69731481T DE69731481T DE69731481T2 DE 69731481 T2 DE69731481 T2 DE 69731481T2 DE 69731481 T DE69731481 T DE 69731481T DE 69731481 T DE69731481 T DE 69731481T DE 69731481 T2 DE69731481 T2 DE 69731481T2
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DE
Germany
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alkyl
group
compound
formula
aryl
Prior art date
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DE69731481T
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George F. Njoroge
G. Arthur TAVERAS
J. Ronald DOLL
Tarik Lalwani
Carmen Alvarez
W. Stacy REMISZEWSKI
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Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Publication date
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Publication of DE69731481T2 publication Critical patent/DE69731481T2/de
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren von Farnesylproteintransferase.
  • HINTERGRUND
  • Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995) 270, Seiten 30611–30618 und Buss et al., Chem. and Biol. (1995), 2, Seiten 787–791 offenbaren die 8-chlorpiperidyl-substituierte Verbindung SCH 44342 als Inhibitor von Farnesylproteintransferase:
  • Figure 00010001
  • Tricyclische Aminoacetyl- und Sulfonamidinhibitoren von Farnesylproteintransferase sind in Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1996) 6, Seiten 2977–2982 offenbart.
  • Tricyclische Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, sind auch in WO 95/10516, WO 95/10515, WO 95/10514 und Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., (1997), 5, Seiten 101–113, WO 95/10516 und WO 95/10514 offenbart, die jeweils in den spezifischen Beispielen 3,4,8-trihalogensubstituierte Verbindungen offenbaren. In den in WO 95/10516 offenbarten allgemeinen Formeln können die Verbindungen die Gruppe -(O)CH2-(N-substituiertes Piperidyl) enthalten, wobei diese Gruppe an das N-Atom des 11-Piperidyl/Piperazinylrings gebunden ist. Der Substituent an dem Stickstoffatom des endständigen N-Substituenten kann Alkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkyl oder Alkylcarbonyl oder -CONHR10 sein, wobei R10 H oder Alkyl ist.
  • Weitere tricyclische Verbindungen, die für die Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, sind in WO 96/30363, WO 96/30362, WO 96/31478 und WO 96/23478 offenbart, die jeweils nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Erfindung veröffentlicht wurden.
  • In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wären weitere Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liefert Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (FTP) brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel:
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon wiedergegeben, worin
    einer von a, b, c und d für N oder NR9 steht, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist und die verbleibenden a-, b-, c- und d-Gruppen für CR1 oder CR2 stehen; oder
    jeder von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2;
    R2 H ist und R1, R3 und R4 Halogen sind;
    R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls durch -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben;
    R10 für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) steht;
    R11 für Alkyl oder Aryl steht;
    X für N, CH oder C steht, wobei C eine optionale Doppelbindung (dargestellt durch die punktierte Line) zu Kohlenstoffatom 11 enthalten kann;
    die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2; H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist, und
    W für eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00030001
    steht, worin
    R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) Alkyl; (c) Aralkyl (z. B. Benzyl) und (d) Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) (z. B. -CH2-Imidazolyl);
    R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) -C(O)OR16, wobei R16 für Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl steht; (c) -SO2R17, wobei R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NH2, -N(alkyl)2, wobei jedes Alkyl gleich oder unterschiedlich ist (z. B. -N(CH3)2), Alkyl (z. B. C1- bis C6-Alkyl wie Methyl), Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; (d) -C(O)R18, wobei R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl (z. B. Phenyl), Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; (e) C1- bis C6-Alkyl; (f) Alkaryl und (g) C3- bis C6-Cycloalkyl;
    r 0, 1 oder 2 ist;
    s für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht (vorzugsweise 3 oder 4); und jedes Y für jede -CY2- Gruppe unabhängig ausgewählt ist aus H oder -OH mit der Maßgabe, dass nicht beide Y-Substituenten jeder -CY2- Gruppe -OH sind, und mit der Maßgabe, dass bei der -CY2- Gruppe α zu dem Stickstoff beide Y-Substituenten H sind, vorzugsweise ist jedes Y H, so dass jede -CY2- Gruppe eine -CH2- Gruppe ist, so dass die Gruppe
    Figure 00050001
    einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- (vorzugsweise 5- oder 6-)-gliedrigen Ring bildet (z. B. Piperidyl oder Pyrrolidinyl);
    v 0, 1 oder 2 ist;
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    • (a) Heteroaryl (z. B. Imidazolyl);
    • (b) einer Gruppe ausgewählt aus:
      Figure 00050002
    • (5) -CH(OCH2CH3)2
    • (6) -OH und
    • (7) -CN und
    • (c) Heterocycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
      Figure 00060001
      z 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, wobei jede -CH2- Gruppe gegebenenfalls mit einer -OH Gruppe substituiert ist, d. h. jedes H jeder -CH2- Gruppe gegebenenfalls durch eine -OH Gruppe ersetzt sein kann und die optionale Substitution an jeder -CH2- Gruppe unabhängig von der Substitution an jeder anderen -CH2- Gruppe ist, wobei im Allgemeinen jedes -CH2- unsubstituiert ist; R22 für eine Gruppe ausgewählt aus
      Figure 00060002
    • (5) Alkyl (z. B. -CH3),
    • (6) -OR23, wobei R23 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und H, und
      Figure 00070001
      steht, wobei R24 und R25 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -NH2, Alkoxy (z. B. -OCH3), -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph (d. h. -OCH2C6H5), -CH(OCH3)CH(CH3)2, d. h.
      Figure 00070002
      Alkyl, Aryl, H, Aralkyl und Heteroaralkyl; oder R24 und R25 zusammengenommen eine Kohlenstoffkette mit 4 oder 5 (-CH2-) Gruppen bilden, so dass R24 und R25 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, wobei "Alkenyl", "Alkinyl", "Alkyl", "Arylalkyl", "Aryl", "Halogen", "Heteroaryl", "Heteroarylalkyl" und "Heterocycloalkyl" nachfolgend definiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen: (i) inhibieren Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I, in potenter Weise in vitro; (ii) blockieren die phänotypische Veränderung, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) blockieren die intrazelluläre Verarbeitung von Ras, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) blockieren abnormales Zellwachstum in Kultur, das durch transformierende Ras induziert wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Die Erfindung liefert somit ferner ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase (z. B. ras-Farnesylproteintransferase) bei Säugern, insbesondere Menschen, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist zur Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsarten nützlich.
  • Diese Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen, indem eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontaktinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist, und (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
  • Diese Erfindung liefert auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0) zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren oder Behandeln von Tumorwachstum, indem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen verabreicht wird. Diese Erfindung liefert insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0) zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung oder Behandlung des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen. Zu Beispielen für Tumoren, die inhibiert oder behandelt werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Pankreaskrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarcinom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AMD)), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom, Epidermalcarcinom, Brustkrebs und Prostatakrebs, sie sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (1.0) zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren oder Behandeln sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, in denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung oder Behandlung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen) erfolgt, der dieser Behandlung bedarf. Die gutartige proliferierende Erkrankung Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, and fyn) aktiviert worden ist, können beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
  • Die erfindungsgemäß brauchbaren tricyclischen Verbindungen inhibieren oder behandeln das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie ras p21 wirken können, indem die G-Protein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierenden Erkrankungen wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
    Ac steht für Acetyl;
    MH+ steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum;
    M+ steht für das Molekülion des Moleküls in dem Massenspektrum;
    Benzotriazol-1-yloxy steht für:
    Figure 00100001
    1-Methyltetrazol-5-ylthio steht für:
    Figure 00100002
    Alkenyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
    Alkinyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten;
    Alkyl – (einschließlich der Alkylanteile von Aralkyl und Heteroarylalkyl) – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
    Aralkyl – steht für eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert, die an eine Alkylgruppe wie bereits definiert gebunden ist, vorzugsweise ist die Alkylgruppe -CH2- (z. B. Benzyl);
    Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aralkyl und Aralkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B mit 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert ist;
    BOC – steht für -C(O)OC(CH3)3;
    -CH2-imidazolyl steht für eine Imidazolylgruppe, die über ein beliebiges substituierbares Kohlenstoffatom des Imidazolrings an ein -CH2- gebunden ist, das heißt:
    Figure 00110001
    wie -CH2-(2-, 4- oder 5-)imidazolyl, beispielsweise:
    Figure 00120001
    Et – steht für Ethyl;
    Halogen – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R3, R4, Phenyl, und/oder -CH2C(O)OCH3 substituiert sind, wobei die cyclischen Gruppen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. (2-, 4- oder 5-)Imidazolyl, Triazolyl,
    Figure 00120002
    2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R3 und R4 substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid wie folgt wiedergegeben werden kann:
    Figure 00120003
    Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) – steht für eine Heteroarylgruppe wie oben definiert, die an eine Alkylgruppe wie oben definiert gebunden ist, vorzugsweise ist die Alkylgruppe -CH2- (z. B. -CH2-(4- oder 5-)imidazolyl);
    Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR10- unterbrochen ist; geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen ein: (1) 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, (2) 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, (3) 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, (4) 2- oder 3-Pyrrolidinyl, (5) 2- oder 3-Piperazinyl und (6) 2- oder 4-Dioxanyl; und
    Ph – steht für Phenyl.
  • Die folgenden Lösungsmittel und Reagenzien werden hier durch die angegebenen Abkürzungen bezeichnet: Tetrahydrofuran (THF), Isopropanol (iPrOH), Ethanol (EtOH), Methanol (MeOH), Essigsäure (HOAc oder AcOH), Ethylacetat (EtOAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), Trifluoressigsäure (TFA), Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (DEC), Diisobutylaluminumhydrid (DIBAL) und 4-Methylmorpholin (NMM).
  • Bezugnahme auf die Position der Substituenten R1, R2, R3 und R4 bezieht sich auf die nummerierte Ringstruktur:
  • Figure 00130001
  • Fachleute werden auch erkennen, dass die S- und R-Stereochemie an der C-11-Bindung wie folgt ist:
  • Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen ein, in denen die untere Piperidinylgruppe eine 4- oder 3-Piperidinylgruppe ist, d. h.
  • Figure 00140002
  • Verbindungen der Formel 1.0 schließen auch Verbindungen ein, in denen R2 H ist und R1, R3 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Br oder Cl.
  • Vorzugsweise werden Verbindungen der Formel 1.0 durch Verbindungen der Formel 1.1 wiedergegeben:
    Figure 00140003
    worin alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind.
  • Vorzugsweise ist R2 H und R1, R3 und R4 sind Halogen; a ist N und b, c und d sind Kohlenstoff; A und B sind jeweils H2; und die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X ist CH, und R5 R6, R7 und R8 sind H. Insbesondere sind R1, R3 und R4 unabhängig ausgewählt aus Br oder Cl. Am meisten bevorzugt ist R1 Br und R3 und R4 sind unabhängig ausgewählt aus Cl und Br.
  • Insbesondere werden Verbindungen der Formel 1.0 durch Verbindungen der Formel 1.2 und Formel 1.3 wiedergegeben:
    Figure 00150001
    und am meisten bevorzugt Verbindungen der Formeln 1.4 und 1.5,
    Figure 00150002
    worin R1, R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, vorzugsweise Br oder Cl; und A, B, X und W wie in Formel 1.0 definiert sind. Insbesondere sind A und B jeweils H2; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; und X ist CH. Am meisten bevorzugt ist R1 Br; R3 und R4 sind unabhängig Br oder Cl und besonders bevorzugt ist R3 Cl und R4 ist Br; A und B sind jeweils H2; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X ist CH und R5, R6, R7 und R8 sind H.
  • Beispiele für R15 schließen ein:
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    und -OH, -CN.
  • Wenn W für
    Figure 00170002
    steht und r 0 ist, ist (1) R12 vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) H; (b) Alkyl; (c) Aralkyl und (d) Heteroaralkyl; und am meisten bevorzugt ist R12 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) H; (b) Methyl; (c) -CH2-imidazolyl und (d) Benzyl; sind (2) R13 und R14 bevorzugt unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) H; (b) -C(O)OR16, wobei R16 Alkyl ist; (c) -SO2R17, wobei R17 Alkyl oder Aryl ist; (d) -C(O)R18, wobei R18 Aryl ist; und (e) Alkyl, und am meisten bevorzugt sind R13 und R14 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (a) H, (b) -C(O)OC(CH3)3, (c) -SO2CH3 und (d) -C(O)-Phenyl. Wenn eine von R13 oder R14 -C(O)OR16, -SO2R17, -C(O)R18, Alkaryl oder Cycloalkyl ist, ist vorzugsweise das verbleibende R13 oder R14 H. Bevorzugte Kombinationen von Substituentengruppen schließen ein: (1) R12 ist Alkyl (insbesondere Methyl), R13 ist -C(O)OR16 (insbesondere -C(O)OC(CH3)3) und R14 ist H; (2) R12 ist Heteroarylalkyl (insbesondere -CH2-(4- oder 5-)-imidazolyl), R13 ist H oder -C(O)OR16 (insbesondere H oder -C(O)OC(CH3)3) und R14 ist H; (3) R12 ist Aralkyl (insbesondere Benzyl), R13 ist -C(O)OR16 (insbesondere -C(O)OC(CH3)3) und R14 ist H; (4) R12 ist H; R13 ist -C(O)OR16 (insbesondere -C(O)OC(CH3)3) und R14 ist H; (5) R12 ist H, R13 ist -SO2R17 (insbesondere -SO2CH3) und R14 ist H und (6) R12 ist H, R13 ist -C(O)R18 (insbesondere -C(O)-Phenyl) und R14 ist H.
  • Fachleute werden erkennen, dass der in dem vorhergehenden Absatz beschriebene Substituent W von bekannten Aminosäuren mit einer Carboxyl- und Aminogruppe abgeleitet sein kann. Beispiele für solche Aminosäuren schließen Glycin, Alanin, Phenylalanin, Asparagin und Histidin ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Siehe beispielsweise Morrison und Boyd, Organic Chemistry, 5. Auflage, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Seiten 1346 bis 1347, auf deren Offenbarung hier Bezug genommen wird.
  • Wenn W für
    Figure 00180001
    steht und r 1 oder 2 ist, ist R12 vorzugsweise H, und R13 und R14 sind unabhängig ausgewählt aus Alkyl, wobei am meisten bevorzugt R13 und R14 die gleiche Alkylgruppe (z. B. Methyl) sind.
  • Wenn W für
    Figure 00190001
    vorzugsweise
    Figure 00190002
    steht, ist s vorzugsweise 3, so dass ein Pyrrolidonring gebildet wird, und R13 ist vorzugsweise H oder -C(O)OR16, wobei R16 Alkyl ist, am meisten bevorzugt ist R13 H oder -C(O)OC(CH3)3.
  • Wenn W für
    Figure 00190003
    steht und v 0 ist, steht R12 vorzugsweise für H, und R15 steht für Heteroaryl oder Heterocycloalkyl. Wenn R15 Heteroaryl ist, ist das Heteroaryl am meisten bevorzugt Imidazolyl,
    Figure 00190004
    und wenn R15 Heterocycloalkyl ist, ist das Heterocycloalkyl:
  • Figure 00190005
  • Wenn W für
    Figure 00190006
    steht und v 1 oder 2 ist, steht R12 vorzugsweise für H, und R15 steht für Heterocycloalkyl. R12 steht am meisten bevorzugt für H, und R15 ist Heterocycloalkyl, z. B.
  • Figure 00190007
  • Wenn W für
    Figure 00200001
    steht und z 0 ist, steht R22 vorzugsweise für
    Figure 00200002
    und R24 und R25 stehen vorzugsweise für H.
  • Wenn W für
    Figure 00200003
    steht und z 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, steht R22 vorzugsweise für -OR23 und R23 steht vorzugsweise für Alkyl und am meisten bevorzugt Methyl.
  • Verbindungen der Formeln 1.2A und 1.3A:
    Figure 00200004
    sind bevorzugt, wenn X CH oder N ist und R1, R3 und R4 Halogen sind.
  • Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Verbindungen der Formeln
    Figure 00210001
    wiedergegeben, worin R1, R3 und R4 Halogen sind und die verbleibenden Substituenten wie oben definiert sind, wobei die Verbindungen der Formel 1.5A besonders bevorzugt sind.
  • Fachleute werden erkennen, dass der W-Substituent
    Figure 00210002
    worin r O ist,
    Figure 00210003
    einschließt, und der W-Substituent,
    Figure 00210004
    worin v O ist
    Figure 00210005
    einschließt.
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00220001
    ist und r O ist, schließen ein:
  • Figure 00220002
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00250001
    und wobei r 1 oder 2 ist, schließen ein:
  • Figure 00250002
  • Figure 00260001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00260002
    ist und s 3 ist, schließen ein:
  • Figure 00260003
  • Figure 00270001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00270002
    ist und v 0 ist, schließen ein
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00370002
    ist und v 1 ist, schließen ein:
  • Figure 00370003
  • Figure 00380001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00390001
    ist und z 0 ist, schließen ein:
  • Figure 00390002
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Repräsentative Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00410002
    ist und z 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, schließen ein:
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen schließen auch ein:
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen auch die 1-N-Oxide ein, d. h. beispielsweise Verbindungen mit der Formel:
    Figure 00490002
    worin ~~~ den Rest der Verbindung oder pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate davon bedeutet.
  • Optische Drehung der Verbindungen ((+) oder (–)) wurde in Methanol oder Ethanol bei 25°C gemessen.
  • Diese Erfindung schließt die obigen Verbindungen im amorphen Zustand oder im kristallinen Zustand ein.
  • In die Ringsysteme gezeichnete Linien geben an, dass die angegebene Bindung an jedes der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen (z. B. Enantiomeren und Diastereoisomeren) einschließlich Atropisomeren vorliegen (d. h. Verbindungen, bei denen der 7-gliedrige Ring in einer fixierten Konformation vorliegt, so dass sich infolge der Anwesenheit eines 10-Bromsubstituenten das 11-Kohlenstoffatom oberhalb oder unterhalb der Ebene der kondensierten Benzolringe befindet). Die Erfindung schließt alle diese Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen ein. Enolformen sind auch eingeschlossen.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen sind von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für diese Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold-, Silber- und Lithiumsalze einschließen. Verbindungen mit der -OR23 Gruppe, wobei R23 H ist, können beispielsweise ein Natrium- oder Lithiumsalz bilden – d. h. eine Verbindung mit einer -ONa oder -OLi Gruppe. Ebenfalls eingeschlossen sind Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen gebildet sind, wie mit Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und dergleichen.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyrido-Stickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Substituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um in konventioneller Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren entsprechenden Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber die Säure- und Basensalze sind in anderer Hinsicht für erfindungsgemäße Zwecke äquivalent zu ihren jeweiligen freien Basenformen.
  • Alle derartigen Säure- und Basensalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen äquivalent angesehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den Verfahren hergestellt werden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/410 187, eingereicht am 24. März 1995, US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/577 951 (mittlerweile aufgegeben), US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/615,760 eingereicht am 13. März 1996 (mittlerweile aufgegeben), WO 97/23478, veröffentlicht am 3. Juli 1997, die den Gegenstand der US-Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen Nr. 08/577 951 und 08/615 760 offenbart; US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/710 225, eingereicht am 13. September 1996, und US-Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 08/877 453, eingereicht am 17. Juni 1997, beschrieben sind, und gemäß den unten beschriebenen Verfahren.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00520001
    worin alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind, mit der geeignet geschützten Piperidinylessigsäure (z. B. 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinylessigsäure, zusammen mit DEC/HOBT/NMM in DMF bei etwa 25°C für etwa 18 Stunden hergestellt werden, um eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00520002
    zu produzieren.
  • Die Verbindung der Formel 21.0 wird dann entweder mit TFA oder 10% Schwefelsäure in Dioxan und Methanol umgesetzt, gefolgt von NaOH, um die Verbindung der Formel 20.0 zu produzieren:
  • Figure 00530001
  • Die Verbindung der Formel
    Figure 00530002
    kann beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 19.0 mit 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 22.0 schließen beispielsweise die folgenden Verbindungen ein:
  • Figure 00540001
  • Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den folgenden präparativen Beispielen 4, 6, 7, 8, 9 beziehungsweise 10 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel:
    Figure 00550001
    mit der geeignet geschützten Piperidinylessigsäure (z. B. 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinylessigsäure, zusammen mit DEC/HOBT/NMM in DMF bei etwa 25°C für etwa 18 Stunden hergestellt werden, um eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00550002
    zu produzieren.
  • Die Verbindung der Formel 21.1 wird dann entweder mit TFA oder 10% Schwefelsäure in Dioxan und Methanol umgesetzt, ge folgt von NaOH, um die Verbindung der Formel 22.1 zu produzieren:
  • Figure 00560001
  • Die erfindungsgemäßen Amidverbindungen, wiedergegeben durch Formel 1.7,
    Figure 00560002
    können hergestellt werden, indem die Verbindung der Formel 22.1 mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie DEC und HOBT in Dimethylformamid umgesetzt wird. Alternativ kann die Verbindung der Formel 22.1 mit einem Säurechlorid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel wie Pyridin umgesetzt werden.
  • Die W-Gruppe an Formel 1.7 kann Funktionalität enthalten, die nach Verfahren wie Hydrolyse, die in der Technik wohl be kannt sind, in andere Funktionalität überführt werden kann. Die Verbindung der Formel 16.0-B kann beispielsweise durch Behandlung mit methanolischem Kaliumhydroxid, gefolgt von Säure, in die Verbindung der Formel 74-B überführt werden, und die Verbindung der Formel 35.0-B in die Verbindung der Formel 52.0-B. Verbindungen der Formeln 86.0-B und 89.0-B können auch durch Behandlung mit Säuren wie Trifluoressigsäure oder mit HCl-Gas gesättigtem Dioxan in Verbindungen der Formeln 88.0-B beziehungsweise 90.0-B überführt werden.
  • Verbindungen mit einer 1-N-O-Gruppe:
    Figure 00570001
    können aus den entsprechenden Pyridylverbindungen:
    Figure 00570002
    durch Oxidation mit meta-Chlorperoxybenzoesäure hergestellt werden. Diese Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan (üblicherweise wasserfrei) oder Methylenchlorid bei einer geeigneten Temperatur durchgeführt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem N-O-Substituenten an Position 1 des Rings des tricyclischen Ringsystems zu produzieren.
  • Die Lösung des tricyclischen Ausgangsreaktanten in organischem Lösungsmittel wird im allgemeinen auf etwa 0°C abgekühlt, bevor die m-Chlorperoxybenzoesäure zugefügt wird. Die Reaktionsmischung läßt man dann während des Reaktionszeitraums auf Raumtemperatur erwärmen. Das gewünschte Produkt kann mit Standardtrennmitteln gewonnen werden. Die Reaktionsmischung kann beispielsweise mit einer wässrigen Lösung einer geeigneten Base gewaschen werden, z. B. gesättigtem Natriumbicarbonat oder NaOH (z. B. 1 N NaOH), und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet werden. Die das Produkt enthaltende Lösung kann im Vakuum konzentriert werden. Das Produkt kann mit Standardmitteln gereinigt werden, z. B. durch Chromatographie unter Verwendung von Silikagel (z. B. Flash-Säulenchromatographie).
  • Alternativ können N-O-Verbindungen aus Intermediat:
    Figure 00580001
    nach dem obigen Oxidationsverfahren mit m-Chlorperoxybenzoesäure und
    Figure 00580002
    hergestellt werden, worin Q eine Schutzgruppe ist, z. B. BOC. Nach der Oxidation wird die Schutzgruppe nach im Stand der Technik wohlbekannten Techniken entfernt. Das N-O-Intermediat wird dann weiter umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu produzieren.
  • Verbindungen der Formel 19.0 schließen die Verbindung der Formel 19.1 ein:
  • Figure 00590001
  • Die Verbindung der Formel 19.1 wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise nach in WO 95/10516 und in US-A-5 151 423 offenbarten Verfahren sowie jenen, die nachfolgend beschrieben sind. Die obige Intermediatverbindung kann auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das die folgenden Stufen aufweist:
    • (a) Umsetzen eines Amids mit der Formel
      Figure 00590002
      worin R11a Br ist, R5a Wasserstoff ist und R6a C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R5a C1- bis C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R6a Wasserstoff ist; R5a und R6a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1- bis C6-Alkyl und Aryl; oder R5a und R6a zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Ring bilden, der 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder 3 bis 5 Kohlenstoffatome und einen Heteroanteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O- und -NR9a- enthält, wobei R9a H, C1- bis C6-Alkyl oder Phenyl ist; mit einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00600001
      worin R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen und R7a Cl oder Br ist, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung der Formel
      Figure 00600002
      zu erhalten,
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Stufe (a) mit
    • (i) POCl3, um eine Cyanoverbindung der Formel
      Figure 00600003
      zu erhalten, oder
    • (ii) DIBALH, um einen Aldehyd der Formel
      Figure 00610001
      zu erhalten,
    • (c) Umsetzen der Cyanoverbindung oder des Aldehyds mit einem Piperidinderivat mit der Formel
      Figure 00610002
      worin L eine Abgangsgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl und Br ist, um ein Keton beziehungsweise einen Alkohol mit der folgenden Formel zu erhalten:
      Figure 00610003
    • (d)(i) Cyclisieren des Ketons mit CF3SO3H, um eine Verbindung der Formel 13.0a zu erhalten, wobei die punktierte Linie für eine Doppelbindung steht; oder
    • (d)(ii) Cyclisieren des Alkohols mit Polyphosphorsäure, um eine Intermediatverbindung zu erhalten, worin die punktierte Linie für eine Einfachbindung steht.
  • Verfahren zur Herstellung der Intermediatverbindungen, die in WO 95/10516 und US-A-5 151 423 offenbart und nachfolgend beschrieben sind, verwenden ein tricyclisches Ketonintermediat. Solche Intermediate mit der Formel
    Figure 00620001
    worin R11b, R1a, R2a, R3a und R4a unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen ausgewählt sind, können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, welches umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
      Figure 00620002
    • (i) mit einem Amin mit der Formel NHR5aR6a, worin R5a und R6a wie in dem obigen Verfahren definiert sind, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Kohlenmonoxid, um ein Amid mit der Formel:
      Figure 00620003
      zu erhalten; oder
    • (ii) mit einem Alkohol mit der Formel R10 aOH, worin R10a niederes C1- bis C6-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Kohlenmonoxid, um den Ester mit der Formel
      Figure 00620004
      zu erhalten, gefolgt von der Umsetzung des Esters mit einem Amin mit der Formel NHR5aR6a, um das Amid zu erhalten;
    • (b) Umsetzen des Amids mit einer iodsubstituierten Benzylverbindung mit der Formel
      Figure 00630001
      worin R1a, R2a, R3a, R4a und R7a wie oben definiert sind, in Gegenwart einer starken Base, um eine Verbindung mit der Formel
      Figure 00630002
      zu erhalten; und
    • (c) Cyclisieren einer Verbindung der Stufe (b) mit einem Reagenz der Formel R8aMgL, worin R8a C1- bis C8-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und L Br oder Cl ist, mit der Maßgabe, dass vor der Cyclisierung Verbindungen, worin R5a oder R6a Wasserstoff ist, mit einer geeigneten N-Schutzgruppe umgesetzt werden.
  • (+)-Isomere der Verbindungen der Formel 19.2
    Figure 00640001
    können mit hoher Enantioselektivität unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt werden, das enzymkatalysierte Umesterung beinhaltet. Vorzugsweise wird eine racemische Verbindung der Formel 19.3
    Figure 00640002
    mit einem Enzym wie Toyobo LIP-300 und einem Acylierungsmittel wie Trifluorethylisobutyrat umgesetzt; das resultierende (+)-Amid wird dann aus dem (–)-enantiomeren Amin gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Techniken isoliert, und anschließend wird das (+)-Amid hydrolysiert, beispielsweise indem mit einer Säure wie H2SO4 unter Rückfluss gehalten wird, und die resultierende Verbindung wird dann gemäß im Stand der Technik wohlbekannten Verfahren mit DIBAL reduziert, um das entsprechende optisch angereicherte (+)-Isomer der Formel 19.2 zu erhalten. Alternativ wird zuerst eine racemische Verbindung der Formel 19.3 zu der entsprechenden racemischen Verbindung der Formel 19.2 reduziert und anschließend mit dem Enzym (Toyobo LIP-300) und Acylierungsmittel wie oben beschrieben behandelt, um das (+)-Amid zu erhalten, welches hydrolysiert wird, um das optisch angereicherte (+)-Isomer zu erhalten.
  • Fachleute werden erkennen, dass sich nach dem obigen Enzymverfahren Verbindungen der Formel 1.0 mit anderen R1-, R2-, R3- und R4-Substituenten herstellen lassen.
  • Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00650001
    ist, r 0 ist und R13 und R14 ausgewählt sind aus H oder -C(O)OR16, werden Verbindungen der Formel 20.0 oder 22.0 mit der geeignet geschützten Aminosäure:
    Figure 00650002
    in Gegenwart von DEC und HOBt in Dimethylformamid umgesetzt, um eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00650003
    beziehungsweise
    Figure 00660001
    zu produzieren.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln 23.0 oder 24.0 mit TFA in Methylenchlorid führt zu den entsprechenden entschützten Verbindungen:
    Figure 00660002
    beziehungsweise
    Figure 00660003
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00670001
    ist, r 0 ist, R12 H ist, R13 oder R14 H ist und das verbleibende R13 oder R14 -C(O)OR16 ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1.0, worin W
    Figure 00670002
    ist, r 0 ist, R12 H ist und R13 und R14 beide H sind, mit dem geeigneten Chlorformiat
    Figure 00670003
    TEA und CH2Cl2 hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 25.0 oder 26.0, worin R13 ausgewählt ist aus -SO2R17 oder -C(O)R18, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 25.0 oder 26.0 mit einem geeigneten Sulfonylchlorid (R17SO2Cl) oder einem geeigneten Acylchlorid (R18C(O)Cl) mit TEA in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. CH2Cl2) hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00670004
    ist, r 1 oder 2 ist und R12 H ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 mit der geeignet substituierten Carbonsäure und beispielsweise DEC, HOBT und N-Methylmorpholin oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22,0 mit dem geeignet substituierten Säurechlorid hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 kann beispielsweise mit
    Figure 00680001
    aus Propionsäure umgesetzt werden, worin R13 und R14 beispielsweise Alkyl (z. B. Methyl) sind. Wenn die Aminocarbonsäure nicht um Handel erhältlich ist, kann sie durch Umsetzung von Ethylacrylat mit der entsprechenden Aminoverbindung (wie von K. H. Ahn et al., Tetrahedron Letters, 35, 1875–1878 (1994) beschrieben) mit anschließender Hydrolyse des Esters zu der gewünschten Aminocarbonsäure hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 kann beispielsweise auch mit
    Figure 00680002
    aus Buttersäure umgesetzt werden, worin R13 und R14 beispielsweise Alkyl (z. B. Methyl) sind. Wenn die Aminocarbonsäure nicht im Handel erhältlich ist, kann das entsprechende Säurechlorid in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, wie sie von O. P. Goel et al., Synthesis, Seite 538 (1973) beschrieben ist. Das Säurechlorid wird dann mit einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 umgesetzt, um die jeweilige Verbindung
    Figure 00690001
    beziehungsweise
    Figure 00690002
    zu ergeben. Das Chloratom kann dann durch das entsprechende Amin verdrängt werden, um die gewünschte Verbindung zu ergeben.
  • Wenn entweder R13 oder R14 Wasserstoff ist, dann ist das Ausgangsmaterial eine geschützte Aminocarbonsäure,
    Figure 00700001
    worin Z eine geeignete Schutzgruppe ist (z. B. BOC, CBZ (Carbonylbenzyloxy) oder TFA). Das Koppeln dieser geschützten Aminocarbonsäure mit einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 ergibt das jeweilige aminogeschützte Intermediat.
    Figure 00700002
    beziehungsweise
  • Figure 00700003
  • Das aminogeschützte Intermediat (20.0B oder 22.0B) wird dann alkyliert und anschließend die Schutzgruppe unter Verwendung von in der Technik bekannten Standardverfahren entfernt.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00700004
    ist, v 0 ist und R12 H ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 mit Chloracetylchlorid, TEA und CH2Cl2 hergestellt werden, um eine Verbindung mit der folgenden Formel zu produzieren:
  • Figure 00710001
  • Das Chloratom in der -C(O)CH2Cl Gruppe in der Verbindung der Formel 26.0 oder 27.0 wird dann durch ein geeignetes Nukleophil R15 unter Verwendung einer geeigneten Base, z. B. Natriumcarbonat, und gegebenenfalls eines geeigneten Lösungsmittels (z. B. DMF) verdrängt.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00710002
    ist, z 0 ist und R22
    Figure 00710003
    ist, können aus Verbindungen der Formel 20.0 oder 22.0 durch Umsetzung mit Oxallylchlorid und einem Überschuss des Amins
    Figure 00720001
    hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 1.0, worin W
    Figure 00720002
    ist, z 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und R22 -OR23 ist, und R23 beispielsweise Alkyl ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 20.0 oder 22.0 mit der entsprechend substituierten Dicarbonsäure hergestellt werden, die als Monoester mit einer geeigneten Alkyl- oder Arylgruppe geschützt ist. Die entsprechenden Säuren (d. h. R23 ist H) können durch basische Hydrolyse (z. B. NaOH) des Esters erhalten werden. Die Verbindungen, worin R22 -NR24R25 ist, können durch Umsetzung des geeignet substituierten Amins mit der oben erzeugten Carbonsäure unter Verwendung von DEC, HOBT und NMM hergestellt werden. Bei Verbindungen, worin z 3 ist, kann beispielsweise ein Glutarat
    Figure 00720003
    (worin R23 Alkyl, z. B. Methyl ist) verwendet werden, und bei Verbindungen, worin z 2 ist, kann ein Succinat
    Figure 00730001
    (worin R23 Alkyl, z. B. Methyl ist) verwendet werden, und bei Verbindungen, worin z 1 ist, kann ein Malonat
    Figure 00730002
    (worin R23 Alkyl, z. B. Ethyl ist), verwendet werden.
  • Reaktionsschemas 1 illustriert die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00730003
  • Erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Mit einem Stern (*) markierte Beispiele fallen nicht in den Bereich der Erfindung und werden zur Veranschaulichung analoger Verfahren gegeben, nach denen erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden können.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 1
    Figure 00740001
  • Stufe A
    Figure 00740002
  • 10 g (60,5 mmol) Ethyl-4-pyridylacetat und 120 ml trockenes CH2Cl2 wurden bei –20°C kombiniert, 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA zugegeben und eine Stunde bei –20°C und anschließend 67 Stunden bei 25°C gerührt. Weitere 3,48 g (20,2 mmol) MCPBA wurden zugegeben und 24 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und danach Wasser gewaschen. Es wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% bis 5,5% (10% NH4OH in MeOH)/CH2Cl2), um 8,12 g der Produktverbindung zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 182,15.
  • Stufe B
    Figure 00740003
  • 3,5 g (19,3 mmol) des Produkts von Stufe A, 17,5 ml EtOH und 96,6 ml 10% NaOH (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung 2 Stunden auf 67°C erwärmt. 2 N HCl (wässrig) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 2,37 einzustellen, und es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 200 ml trockenes EtOH wurden zugegeben, durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit trockenem EtOH (2 × 50 ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, um 2,43 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 2
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren hergestellt, das in der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. 95/10516 offenbart ist.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 3*
    Figure 00750002
  • Stufe A
    Figure 00760001
  • 14,95 g (39 mmol) 8-Chlor-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidinyl)-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 150 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, anschließend 13,07 g (42,9 mmol) (nBu)4NNO3 zugegeben und die Mischung auf 0°C gekühlt. Im Verlauf von 1,5 Stunden wurde langsam (tropfenweise) eine Lösung von 6,09 ml (42,9 mmol) TFAA in 20 ml CH2Cl2 zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 0°C gehalten, danach nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient) chromatographiert, um 4,32 g beziehungsweise 1,90 g der beiden Produktverbindungen 3A(i) und 3A(ii) zu ergeben.
    Massenspektrum für Verbindung 3A(i): MH+ = 428,2;
    Massenspektrum für Verbindung 3A(ii): MH+ = 428,3.
  • Stufe B
    Figure 00770001
  • 22,0 g (51,4 mmol) des Produkts 3A(i) aus Stufe A, 150 ml 85% EtOH (wässrig), 25,82 g (0,463 Mol) Fe-Pulver und 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 wurden kombiniert und über Nacht auf Rückfluss erwärmt. 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 wurden zugegeben und 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Es wurden weitere 12,4 g (0,222 Mol) Fe-Pulver und 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 zugegeben und zwei weitere Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Mischung wurde durch Celite® filtriert, das Celite® mit 50 ml heißem EtOH gewaschen und das Filtrat im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. 100 ml wasserfreies EtOH wurden zugegeben, zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, MeOH/CH2Cl2-Gradient), um 16,47 g der Produktverbindung zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 00770002
  • 16,47 g (41,4 mmol) des Produkts von Stufe B und 150 ml 48% HBr (wässrig) wurden kombiniert und auf –3°C abgekühlt. Langsam (tropfenweise) wurden 18 ml Brom zugegeben, danach wurde langsam eine Lösung von 8,55 g (0,124 Mol) NaNO2 in 85 ml Wasser zugegeben. Es wurde 45 Minuten bei –3°C bis 0°C gerührt, danach der pH-Wert durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) auf 10 eingestellt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und die Extrakte über Na2SO4 getrocknet. Es wurde zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, EtOAc/Hexan-Gradient), um 10,6 g beziehungsweise 3,28 g der beiden Produktverbindungen 3C(i) und 3C(ii) zu ergeben.
    Massenspektrum für Verbindung 3C(i): MH+ = 461,2;
    Massenspektrum für Verbindung 3C(ii): MH+ = 539.
  • Stufe D
    Figure 00780001
  • Das Produkt 3C(i) von Stufe C wurde hydrolysiert, indem es in konzentrierter HCl gelöst und 16 Stunden auf etwa 100°C erwärmt wurde. Die Mischung wurde gekühlt und anschließend mit 1 M NaOH (wässrig) neutralisiert. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu der Titelverbindung konzentriert.
    Massenspektrum: MH+ = 466,9.
  • Stufe E
    Figure 00790001
  • 1,160 g (2,98 mmol) der Titelverbindung von Stufe D wurden in 20 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und 0,3914 g (3,87 mmol) 4-Methylmorpholin, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT und 0,8795 g (3,87 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen CH2Cl2 und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 (wässrig), 10% NaH2PO4 (wässrig) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2 + NH3), um 1,72 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 94,0–94,5°C, Massenspektrum: MH+ = 616,3.
    Elementaranalyse: berechnet – C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83
    gefunden – C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.
  • Stufe F
    Figure 00800001
  • 1,67 g (2,7 mmol) des Produkts von Stufe E und 20 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und bei 0°C gerührt. 20 ml TFA wurden zugegeben, die Mischung 2 Stunden gerührt, danach die Mischung mit 1 N NaOH (wässrig) basisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,16 g des Produkts zu ergeben.
    Schmelzpunkt = 140,2–140,8°C.
    Massenspektrum: MH+ = 516,2.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 4
    Figure 00800002
  • Stufe A
    Figure 00810001
  • 25,86 g (55,9 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 20 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei –5°C kombiniert, danach 4,8 g (56,4 mmol) NaNO3 zugegeben und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 600 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) basisch gemacht. Die Mischung wurde filtriert, mit 300 ml Wasser gewaschen, danach mit 500 ml CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10% EtOAc/CH2Cl2), um 24,4 g (86% Ausbeute) des Produkts zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 165–167°C.
    Massenspektrum: MH+ = 506 (CI),
    Elementaranalyse:
    berechnet – C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29
    gefunden – C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
  • Stufe B
    Figure 00820001
  • 20 g (40,5 mmol) des Produkts von Stufe A und 200 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei 20°C kombiniert, danach die Mischung auf 0°C gekühlt. 7,12 g (24,89 mmol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin wurden zu der Mischung gegeben und 3 Stunden bei 20°C gerührt. Es wurde auf 0°C gekühlt, weitere 1,0 g (3,5 mmol) des Dibromhydantoins zugegeben und 2 Stunden bei 20°C gerührt. Die Mischung wurde in 400 g Eis gegossen, mit konzentrierten NH4OH (wässrig) bei 0°C alkalisch gemacht und der resultierende Feststoff durch Filtration aufgefangen. Der Feststoff wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, in 200 ml Aceton aufgeschlämmt und filtriert, um 19,79 g (85,6% Ausbeute) des Produkts zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 236–237°C,
    Massenspektrum: MH+ = 584 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 45,11; H, 3,44; N, 7,17
    gefunden – C, 44,95; H, 3,57; N, 7,16.
  • Stufe C
    Figure 00830001
  • 25 g (447 mmol) Fe-Späne, 10 g (90 mmol) CaCl2 und eine Suspension von 20 g (34,19 mmol) des Produkts von Stufe B wurden in 700 ml 90 : 10 EtOH/Wasser bei 50°C kombiniert. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit 2 × 200 ml heißem EtOH gewaschen. Das Filtrat und die Wäschen wurden kombiniert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde mit 600 ml CH2Cl2 extrahiert, mit 300 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Silikagel, 30% EtOAc/CH2Cl2), um 11,4 g (60% Ausbeute) des Produkts zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 211–212°C.
    Massenspektrum: MH+ = 554 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56
    gefunden – C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
  • Stufe D
    Figure 00840001
  • 20 g (35,9 mmol) des Produkts von Stufe C wurden langsam (in Portionen) bei –10°C zu einer Lösung von 8 g (116 mmol) NaNO2 in 120 ml konzentrierter HCl (wässrig) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, danach wurden langsam (tropfenweise) bei 0°C über einen Zeitraum von einer Stunde 150 ml (1,44 Mol) 50% H3PO2 zugegeben. Es wurde bei 0°C 3 Stunden gerührt, danach in 600 ml Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit 2 × 300 ml CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 25% EtOAc/Hexane), um 13,67 g (70% Ausbeute) des Produkts zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 163–165°C,
    Massenspektrum: MH+ = 539 (CI),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22
    gefunden – C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
  • Stufe E
    Figure 00850001
  • 6,8 g (12,59 mmol) des Produkts von Stufe D und 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und bei 85°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde gekühlt, in 300 g Eis gegossen und mit konzentriertem NH4OH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit 2 × 300 ml CH2Cl2 extrahiert, danach die Extrakte über MgSO4 getrocknet. Es wurde filtriert, im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach chromatographiert (Silikagel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH (wässrig)), um 5,4 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 172–174°C,
    Massenspektrum: MH+ = 467 (FAB),
    Elementaranalyse: berechnet – C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97
    gefunden – C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
  • Stufe F
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Stufe C des folgenden präparativen Beispiels 5 wurde die Titelverbin dung der obigen Stufe E mit 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure umgesetzt, um die Verbindung zu produzieren.
  • Figure 00860001
  • Stufe G
  • Nach im Wesentlichen demselben Verfahren wie in Stufe D des folgenden präparativen Beispiels 5 wurde die Titelverbindung aus der obigen Stufe F entschützt, um die Titelverbindung des präparativen Beispiels 4 zu ergeben.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 5*
    Figure 00870001
  • Stufe A
    Figure 00870002
  • 2,42 g 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester wurde nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 3, Stufe D beschrieben hydrolysiert, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben.
  • Stufe B
    Figure 00880001
  • 1 g (2,48 mmol) des Produkts von Stufe A und 25 ml trockenes Toluol wurden kombiniert, 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugefügt und die Mischung auf Rückfluss erwärmt. Nach einer halben Stunde wurden weitere 2,5 ml 1 M DIBAL in Toluol zugegeben und eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. (Die Reaktion wurde mit DC unter Verwendung von 50% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH (wässrig) überwacht.) Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, 50 ml 1 N HCl (wässrig) zugegeben und 5 Minuten gerührt. 100 ml 1 N NaOH (wässrig) wurden zugegeben und anschließend mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,1 g der Titelverbindung zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 00890001
  • 0,501 g (1,28 mmol) der Titelverbindung von Stufe B und 20 ml trockenes DMF wurden kombiniert, danach 0,405 g (1,664 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure, 0,319 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664 mmol) HOBT und 0,168 g (1,664 mmol) 4-Methylmorpholin zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen 150 ml CH2Cl2 und 150 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit weiteren 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 500 ml Hexan, 1 L 1% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wässrig), danach 1 L 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (wässrig)), um 0,575 g des Produkts zu ergeben,
    Schmelzpunkt = 115°–125°C.
    Massenspektrum: MH+ = 616.
  • Stufe D
    Figure 00900001
  • 0,555 g (0,9 mmol) des Produkts von Stufe C und 15 ml CH2Cl2 wurden kombiniert und die Mischung auf 0°C gekühlt. 15 ml TFA wurden zugegeben und bei 0°C 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum bei 40–45°C zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen 150 ml CH2Cl2 und 100 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert, die Extrakte kombiniert und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 0,47 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 140°–150°C.
    Massenspektrum: MH+ = 516. PRÄPARATIVES BEISPIEL 6
    Figure 00910001
    [racemisch sowie (+)- und (–)-Isomere]
  • Stufe A
    Figure 00910002
  • 16,6 g (0,03 Mol) des Produkts des präparativen Beispiels 4, Stufe D, wurden mit einer 3 : 1 Lösung CH3CN und Wasser (212,65 ml CH3CN und 70,8 ml Wasser) kombiniert und die resultierende Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 32,833 g (0,153 Mol) NaIO4 und anschließend 0,31 g (2,30 mmol) RuO2 wurden zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, um 1,39 g (69% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. (Die Zugabe von RuO war von einer exothermen Reaktion begleitet, und die Temperatur stieg von 20° auf 30°C.) Die Mischung wurde 1,3 Stunden gerührt (die Temperatur kehrte nach etwa 30 Minuten auf 25°C zurück), danach filtriert, um die Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe wurden mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand in CH2Cl2 gelöst. Es wurde filtriert, um unlösliche Feststoffe zu entfernen, und die Feststoffe mit CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, auf eine Volumen von etwa 200 ml konzentriert und mit Bleiche, danach mit Wasser gewaschen. Es wurde mit 6 N HCl (wässrig) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde auf 0°C gekühlt und langsam 50% NaOH (wässrig) zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen, während die Temperatur < 30°C gehalten wurde. Es wurde zwei Mal mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde in 20 ml EtOH aufgeschlämmt und auf 0°C gekühlt. Die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration aufgefangen und die Feststoffe im Vakuum getrocknet, um 7,95 g des Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,7 (s, 1H); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,15 (m, 2H).
  • Stufe B
    Figure 00920001
  • 21,58 g (53,75 mmol) des Produkts von Stufe A und 500 ml einer wasserfreien 1 : 1-Mischung von EtOH und Toluol wurden kombiniert, 1,43 g (37,8 mmol) NaBH4 zugegeben und die Mischung 10 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, 100 ml Wasser zugefügt, danach der pH-Wert mit 1 M HCl (wässrig) auf 4 bis 5 eingestellt, während die Temperatur < 10°C gehalten wurde. 250 ml EtOAc wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (3 × 50 ml) gewaschen und anschließend über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand (24,01 g) konzentriert und der Rückstand chromatographiert (Silikagel, 30% Hexan/CH2Cl2), um das Produkt zu ergeben. Unreine Fraktionen wurden durch erneute Chromatographie gereinigt. Insgesamt wurden 18,57 g des Produkts erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,5 (d von d, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,2 (m, 2H).
  • Stufe C
    Figure 00930001
  • 18,57 g (46,02 mmol) des Produkts von Stufe B und 500 ml CHCl3 wurden kombiniert, danach 6,70 ml (91,2 mmol) SOCl2 zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde eine Lösung von 35,6 g (0,413 Mol) Piperazin in 800 ml THF zugegeben und die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde über Nacht auf Rückfluss erwärmt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und die Mischung mit 1 L CH2Cl2 verdünnt. Es wurde mit Wasser (5 × 200 ml) gewaschen und die wässrige Waschflüs sigkeit mit CHCl3 (3 × 100 ml) extrahiert. Alle organischen Lösungen wurden kombiniert, mit Salzlösung (3 × 200 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, Gradient von 5%, 7,5%, 10% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), um 18,49 g der Titelverbindung als racemische Mischung zu ergeben.
  • Stufe D – Trennung der Enantiomere
    Figure 00940001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe C wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, Durchflussgeschwindigkeit 100 ml/Min, 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um 9,14 g des (+)-Isomers und 9,30 g des (–)-Isomers zu ergeben.
    Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer:
    Schmelzpunkt = 74,5°–77,5°C.
    Massenspektrum: MH+ = 471,9; [α]D 25 = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH)
    Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer:
    Schmelzpunkt = 82,9°–84,5°C.
    Massenspektrum: MH+ = 471,8;
    [α]D 25 = –97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH)
  • Stufe E
    Figure 00950001
  • (–)-Isomer
  • 3,21 g (6,80 mmol) des (–)-Isomerprodukts von Stufe D und 150 ml wasserfreies DMF wurden kombiniert. 2,15 g (8,8 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT und 0,97 ml (8,8 mmol) N-Methylmorpholin wurden zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert, um das DMF zu entfernen, und 50 ml gesättigtes NaHCO3 (wässrig) zugegeben. Es wurde mit CH2Cl2 (2 × 250 ml) extrahiert, die Extrakte mit 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2 + 10% NH4OH), um 4,75 g des Produkts zu ergeben, Schmelzpunkt = 75,7°–78,5°C.
    Massenspektrum: MH+ = 697; [α]D 25 = –5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe F
    Figure 00960001
  • 4,70 g (6,74 mmol) des Produkts von Stufe E und 30 ml MeOH wurden kombiniert, danach 50 ml 10% H2SO4/Dioxan in 10 ml Aliquoten über einen Zeitraum von einer Stunde zugefügt. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und 15 ml 50% NaOH (wässrig) zugefügt, um den pH-Wert auf 10 bis 11 einzustellen. Es wurde filtriert, um die resultierenden Feststoffe zu entfernen, und das Filtrat mit CH2Cl2 (2 × 250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde im Vakuum konzentriert, um das MeOH zu entfernen, und erneut mit 250 ml CH2Cl2 extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu ergeben, Schmelzpunkt = 128,1°–131,5°C. Massenspektrum: MH+ = 597; [α]D 25 = –6,02° (9,3 mg/2 ml MeOH).
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 7
    Figure 00970001
  • Stufe A
    Figure 00970002
  • 15 g (38,5 mmol) 4-(8-Chlor-3-brom-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester und 150 ml konzentrierte H2SO4 wurden bei –5°C kombiniert, danach 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 zugegeben und 4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 3 L Eis gegossen und mit 50% NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet, danach filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, um 6,69 g des Produkts zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,8 (m, 2H); 2,6–2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
  • Stufe B
    Figure 00980001
  • 6,69 g (13,1 mmol) des Produkts aus Stufe A und 100 ml 85% EtOH/Wasser wurden kombiniert, danach 0,66 g (5,9 mmol) CaCl2 und 6,56 g (117,9 mmol) Fe zugefügt und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. Die heiße Reaktionsmischung wurde durch Celite® filtriert und der Filterkuchen mit heißem EtOH gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um 7,72 g des Produkts zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 478,0.
  • Stufe C
    Figure 00990001
  • 7,70 g des Produkts von Stufe B und 35 ml HOAc wurden kombiniert, danach 45 ml Lösung von Br2 in HOAc zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 300 ml 1 N NaOH (wässrig), anschließend 75 ml 50% NaOH (wässrig) wurden zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 20%–30% EtOAc/Hexan), um 3,47 g des Produkts (zusammen mit weiteren 1,28 g teilgereinigtem Produkt) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 555,9.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 8,5 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4–3,1 (m, 4H); 9–2,75 (m, 1H); 2,7–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
  • Stufe D
    Figure 01000001
  • 0,557 g (5,4 mmol) t-Butylnitrit und 3 ml DMF wurden kombiniert und die Mischung auf 60°–70°C erwärmt. Es wurde langsam (tropfenweise) eine Mischung von 2,00 g (3,6 mmol) des Produkts von Stufe C und 4 ml DMF zugegeben und anschließend die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden bei 40°C weitere 0,64 ml t-Butylnitrit zugegeben und die Mischung erneut eine halbe Stunde auf 60°–70°C erwärmt. Es wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Mischung in 150 ml Wasser gegossen. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (Silikagel, 10%–20% EtOAc/Hexan), um 0,74 g des Produkts zu ergeben, Massenspektrum: MH+ = 541,0.
    1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,52 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9–3,7 (m, 2H); 3,5–3,1 (m, 4H); 3,0–2,5 (m, 2H); 2,4–2,2 (m, 2H); 2,1–1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H).
  • Stufe E
    Figure 01010001
  • 0,70 g (1,4 mmol) des Produkts von Stufe D und 8 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden kombiniert und die Mischung über Nacht auf Rückfluss erwärmt. 30 ml 1 N NaOH (wässrig), anschließend 5 ml 50% NaOH (wässrig) wurden zugefügt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 0,59 g der Titelverbindung zu ergeben. Massenspektrum: M+ = 468,7. Schmelzpunkt = 123,9°–124,2°C.
  • Stufe F
    Figure 01010002
  • 6,0 g (12,8 mmol) der Titelverbindung von Stufe E und 3,78 g (16,6 mmol) 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure wurden unter Verwendung von im Wesentlichen den selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe C beschrieben umgesetzt, um 8,52 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 694,0 (FAB). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,5 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, 1H); 4,15–3,9 (m, 3H); 3,8–3,6 (m, 1H); 3,5–3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8–2,5 (m, 4H); 2,4–1,8 (m, 6H); 1,8–1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25–1,0 (m, 2H).
  • Stufe G
    Figure 01020001
  • 8,50 g des Produkts von Stufe F und 60 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, danach auf 0°C gekühlt und 55 ml TFA zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0°C gerührt, danach 500 ml 1 N NaOH (wässrig) zugegeben, gefolgt von 30 ml 50% NaOH (wässrig). Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,86 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 593,9 (FAB). 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,51 (d, 1H); 7,52 (d von d, 2H); 7,20 (d, 1H); 4,1–3,95 (m, 2H); 3,8–3,65 (m, 2H); 3,5–3,05 (m, 5H); 3,0–2,5 (m, 6H); 2,45–1,6 (m, 6H); 1,4–1,1 (m, 2H). PRÄPARATIVES BEISPIEL 8
    Figure 01030001
    [racemisch sowie (+)- und (–)-Isomere]
  • Stufe A
    Figure 01030002
  • Eine Lösung von 8,1 g der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe E, in Toluol wurde hergestellt, und 17,3 ml einer 1 M Lösung von DIBAL in Toluol wurden zugegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluss erwärmt und langsam (tropfenweise) über einen Zeitraum von 40 Minuten weitere 21 ml 1 M DIBAL/Toluol-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf etwa 0°C abgekühlt und 700 ml 1 M HCl (wässrig) zugegeben. Es wurde getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 gewaschen, der Extrakt verworfen, da nach die wässrige Phase durch Zugabe von 50% NaOH (wässrig) alkalisch gemacht. Es wurde mit CH2Cl2 extrahiert, der Extrakt über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,30 g der Titelverbindung zu ergeben, die eine racemische Mischung von Enantiomeren ist.
  • Stufe B – Trennung der Enantiomere
    Figure 01040001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, unter Verwendung von 20% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (–)-Isomer zu ergeben.
    Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Schmelzpunkt = 148,8°C; Massenspektrum: MH+ = 469; [α]D 25 = +65,6° (12,93 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe C
    Figure 01050001
  • (+)-Isomer
  • 1,33 g des (+)-Isomers der Titelverbindung des präparativen Beispiels 8, Stufe B, wurde mit 1,37 g 1-N-t-Butoxycarbonylpiperidinyl-4-essigsäure unter im Wesentlichen den selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe C, beschrieben umgesetzt, um 2,78 g des Produkts zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 694,0 (FAB), [α]D 25 = +34,1° (5,45 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe D
    Figure 01060001
  • 2,78 g des Produkts von Stufe C wurden nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie für präparatives Beispiel 5, Stufe D, beschrieben behandelt, um 1,72 g des Produkts zu ergeben. Schmelzpunkt = 104,1°C; Massenspektrum: MH+ = 594; [α]D 25 = +53,4° (11,42 mg/2 ml MeOH). PRÄPARATIVES BEISPIEL 9
    Figure 01060002
    [racemisch sowie (+)- und (–)-Isomere]
  • Stufe A
    Figure 01070001
  • 40,0 g (0,124 Mol) des Ausgangsketons und 200 ml H2SO4 wurden kombiniert und auf 0°C abgekühlt. Langsam wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden 13,78 g (0,136 Mol) KNO3 zugegeben, danach auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie für präparatives Beispiel 4, Stufe A, beschrieben aufgearbeitet. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/Hexan, danach 100% EtOAc), um 28 g des 9-Nitroprodukts zu ergeben, zusammen mit einer geringeren Menge des 7-Nitroprodukts und 19 g der Mischung der 7-Nitro- und 9-Nitroverbindungen.
  • Stufe B
    Figure 01070002
  • 28 g (76,2 mmol) des 9-Nitroprodukts von Stufe A, 400 ml 85% EtOH/Wasser, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 und 38,28 g (0,685 Mol) Fe wurden unter Verwendung von im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie für präparatives Beispiel 4, Stufe C beschrieben umgesetzt, um 24 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe C
    Figure 01080001
  • 13 g (38,5 mmol) des Produkts von Stufe B, 140 ml HOAc wurden kombiniert und langsam eine Lösung von 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 in 10 ml HOAc über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. CH2Cl2 und Wasser wurden zugefügt, danach der pH-Wert mit 50% NaOH (wässrig) auf 8–9 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum konzentriert, um 11,3 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe D
    Figure 01080002
  • 100 ml konzentrierte HCl (wässrig) wurden auf 0°C gekühlt, danach 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 zugegeben und 10 Minuten gerührt. Langsam wurden (in Portionen) 11,3 g (27,1 mmol) des Produkts von Stufe C zugegeben und die Mischung 2,25 Stunden bei 0°–3°C gerührt. Langsam (tropfenweise) wurden 180 ml H3PO2 (wässrig) zugegeben und die Mischung bei 0°C über Nacht stehen gelassen. Langsam (tropfenweise) wurden im Verlauf von 30 Minuten 150 ml 50% NaOH zugegeben, um den pH-Wert auf 9 einzustellen, danach wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und chromatographiert (Silikagel, 2% EtOAc/CH2Cl2), um 8,6 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe E
    Figure 01090001
  • 8,6 g (21,4 mmol) des Produkts von Stufe D und 300 ml MeOH wurden kombiniert und auf 0°–2°C gekühlt. 1,21 g (32,1 mmol) NaBH4 wurden zugegeben, und die Mischung wurde eine Stunde bei etwa 0°C gerührt. Es wurden weitere 0,121 g (3,21 mmol) NaBH4 zugegeben, zwei Stunden bei 0°C gerührt, danach über Nacht bei 0°C stehen gelassen. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach der Rückstand zwischen CH2Cl2 und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum (50°C) konzentriert, um 8,2 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe F
    Figure 01100001
  • 8,2 g (20,3 mmol) des Produkts von Stufe E und 160 ml CH2Cl2 wurden kombiniert, auf 0°C gekühlt, danach langsam (tropfenweise) über einen Zeitraum von 30 Minuten 14,8 ml (203 mmol) SOCl2 zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 4,5 Stunden gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH2Cl2 zugegeben und mit 1 N NaOH (wässrig), danach Salzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, danach trockenes THF und 8,7 g (101 mmol) Piperazin zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert, CH2Cl2 zugegeben und mit 0,25 N NaOH (wässrig), Wasser, danach Salzlösung gewaschen. Es wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 9,46 g des Rohprodukts zu ergeben. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2 + NH3), um 3,59 g der Titelverbindung als Racemat zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): 8,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86–4,65 (m, 1H); 3,57–3,40 (m, 1H); 2,98–2,55 (m, 6H); 2,45–2,20 (m, 5H).
  • Stufe G – Trennung der Enantiomere
    Figure 01110001
  • Die racemische Titelverbindung aus Stufe F (5,7 g) wurde wie für präparatives Beispiel 6, Stufe D, unter Verwendung von 30% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin chromatographiert, um 2,88 g des R-(+)-Isomers und 2,77 g des S-(–)-Isomers der Titelverbindung zu ergeben.
    Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 470,0; [α]D 25 = +12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH).
    Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 470,0; [α]D 25 = –13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
  • Stufe H
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 5, Stufen C und D, wurde die racemische Titelverbindung des präparativen Beispiels 9 aus der racemische Verbindung der Stufe F erhalten. In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung des (–)- oder (+)-Isomers aus Stufe G das (–)- beziehungsweise (+)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiels 9 erhalten. PRÄPARATIVES BEISPIEL 10
    Figure 01120001
    [racemisch sowie (+)- und (–)-Isomere]
  • Stufe A
    Figure 01120002
  • 13 g (33,3 mmol) der Titelverbindung des präparativen Beispiels 4, Stufe E, und 300 ml Toluol wurden bei 20°C kombiniert, danach wurden 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M Lösung von DIBAL in Toluol zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde auf Rückfluss erwärmt, auf 20°C gekühlt, weitere 32,5 ml 1 M DIBAL-Lösung zugegeben und eine Stunde auf Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde auf 20°C gekühlt und in eine Mischung aus 400 g Eis, 500 ml EtOAc und 300 ml 10% NaOH (wässrig) gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Es wurde chromatographiert (Silikagel, 12% MeOH/CH2Cl2 + 4% NH4OH), um 10,4 g der Titelverbindung als Racemat zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB), partielles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
  • Stufe B – Trennung der Enantiomere
    Figure 01130001
  • Die racemische Titelverbindung von Stufe A wurde durch präparative chirale Chromatographie (Chiralpack AD, 5 cm × 50 cm Säule, unter Verwendung von 5% iPrOH/Hexan + 0,2% Diethylamin) getrennt, um das (+)-Isomer und das (–)-Isomer der Titelverbindung zu ergeben.
    Physikalisch-chemische Daten für das (+)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB), [α]D 25 = +43,5° (c = 0,402, EtOH); parti elles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H).
    Physikalisch-chemische Daten für das (–)-Isomer: Massenspektrum: MH+ = 469 (FAB), [α]D 25 = –41,8° (c = 0,328, EtOH); partielles 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,38 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 3,95 (d, 1H). 1H).
  • Stufe C
  • Nach dem Verfahren aus dem präparativen Beispiel 9, Stufe H, können die racemische Verbindung, das (+)-Isomer oder das (–)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiels 10 erhalten werden. PRÄPARATIVES BEISPIEL 11*
    Figure 01140001
    [Racemische sowie R-(+)- und S-(–)-Isomere.
  • Die Verbindung
    Figure 01150001
    wurde nach den Verfahren des präparativen Beispiels 40 von WO 95/10516 (veröffentlicht am 20. April 1995) hergestellt, indem die in Beispiel 193 von WO 95/10516 beschriebenen Verfahrensschritte nachgearbeitet wurden.
  • Die (+)- und (–)-Isomere können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Stufe D des präparativen Beispiels 6 getrennt werden.
    Physikalisch-chemische Daten für das R-(+)-Isomer: 13C-NMR (CDCl3): 155,8 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CH2); 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [α]D 25 = +25,8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
    Physikalisch-chemische Daten für das S-(–)-Isomer: 13C-NMR (CDCl3): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CH2); 52,5 (CH); 45,7 (CH2); 45,7 (CH2); 30,0 (CH2); 29,8 (CH2). [α]D 25 = –27,9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 5, Stufen C und D, können die racemische Verbindung, das (+)-Isomer oder (–)-Isomer der Titelverbindung des präparativen Beispiels 11 aus der entsprechenden racemischen Verbindung, dem (+)-Isomer oder (–)-Isomer der Verbindung
    Figure 01160001
    erhalten werden.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 12
    Figure 01160002
  • Ein in Collect. Czech. Chem. Comm. (1990) 55, 2086 beschriebenes Verfahren wurde nachgearbeitet. 0,2 g (0,915 mmol) (Aminooxy)essigsäurehemihydrochlorid und 0,2 g (3 mmol) Aceton wurden in 2 ml Pyridin gelöst und 18 Stunden stehen gelassen. Es wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und 1 N HCl partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 77,3–78°C.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 13
    Figure 01170001
  • Nach dem Verfahren des präparativen Beispiels 12, wobei jedoch 2-Aminooxypropionsäurehemichlorid anstelle von (Aminooxy)essigsäure verwendet wurde, wurde das Produkt als farbloses Öl erhalten.
  • PRÄPARATIVES BEISPIEL 14
    Figure 01170002
  • Nach dem Verfahren des präparativen Beispiels 12, wobei jedoch 4-Pyridincarboxaldehyd-N-oxid anstelle von Aceton verwendet wurde, wurde das Produkt erhalten, welches aus Wasser umkristallisiert wurde, um einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt = 227–228°C.
  • BEISPIEL 15
    Figure 01170003
  • Nach dem Verfahren des präparativen Beispiels 12, wobei jedoch 2-Hydroxybenzaldehyd anstelle von Aceton verwendet wur de, wurde das Produkt als weißer Feststoff erhalten, Schmelzpunkt = 152–153,5°C.
  • BEISPIEL 1
    Figure 01180001
  • Die Verbindung der Formel 28.0
    Figure 01180002
    (präparatives Beispiel 8) (0,149 g, 0,25 mmol) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,067 g, 0,5 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,096 g, 0,5 mmol), N-BOC-Glycin (0,087 g, 0,5 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (5 ml) kombiniert, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Konzentration im Vakuum lieferte ein Öl, das mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 M Salzsäure und 1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen wurde, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab die Verbindung der Formel 2.0 ((+)-Isomer) (0,16 g, 85%, Schmelzpunkt 116–123°C).
  • BEISPIEL 2
    Figure 01190001
  • Zu der Verbindung der Formel 2.0 (Beispiel 1) (0,145 g), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde Trifluoressigsäure (2 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 50% wässriges Natriumhydroxid wurde langsam zugefügt, gefolgt von Dichlormethan und Salzlösung. Die Mischung wurde gründlich geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben die Verbindung der Formel 16.0 ((+)-Isomer) (0,086 g, 68%, Schmelzpunkt 131–138°C).
  • BEISPIEL 3
    Figure 01190002
  • Die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) (0,10 g, 0,17 mmol) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,045 g, 0,34 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,064 g, 0,34 mmol), N-tert.-Butoxycarbonyl-L-alanin (0,064 g, 0,34 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) kombiniert, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Konzentration im Vakuum lieferte ein Öl, das mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 M Salzsäure und 1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben die Verbindung der Formel 3.0 ((+)-Isomer) (0,095 g, 74%, Schmelzpunkt 135–142°C).
  • BEISPIEL 4
    Figure 01200001
  • Zu der Verbindung der Formel 3.0 (Beispiel 3) (0,09 g), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 50% wässriges Natriumhydroxid wurde langsam zugegeben, anschließend Dichlormethan und Salzlösung. Die Mischung wurde gründlich geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum er gaben die Verbindung der Formel 17,0 ((+)-Isomer) (0,053 g, 68%, Schmelzpunkt 122,7–128°C).
  • BEISPIEL 5
    Figure 01210001
  • Die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) (0,10 g, 0,17 mmol) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,045 g, 0,34 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,064 g, 0,34 mmol), N-tert.-Butoxycarbonyl-D-alanin (0,064 g, 0,34 mmol) und wasserfreiem Dimethylformamid (10 ml) kombiniert, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Konzentration im Vakuum lieferte ein Öl, das mit Dichlormethan verdünnt, mit 1 M Salzsäure und 1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen wurde, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab die Verbindung der Formel 4.0 ((+)-Isomer) (0,104 g, 81%, Schmelzpunkt 135,1–142,3°C).
  • BEISPIEL 6
    Figure 01220001
  • Zu der Verbindung der Formel 4.0 (Beispiel 5) (0,10 g), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. 50% wässriges Natriumhydroxid wurde langsam zugegeben, anschließend Dichlormethan und Salzlösung. Die Mischung wurde gründlich geschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergab die Verbindung der Formel 18,0 ((+)-Isomer) (0,056 g, 64%, Schmelzpunkt 103°C (Zersetzung)).
  • BEISPIEL 7
    Figure 01230001
  • Die Verbindung der Formel 5.0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich denjenigen der Beispiele 1, 3 und 5 hergestellt, indem die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) mit der Aminosäure N-tert.-Butoxycarbonyl-L-phenylalanin umgesetzt wurde. Ausbeute: 76%, Schmelzpunkt: 128,6–134°C.
  • BEISPIEL 8
    Figure 01230002
  • Die Verbindung der Formel 6,0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich denjenigen der Beispiele 1, 3 und 5 hergestellt, indem die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) mit der Aminosäure N-(α)-tert.-Butoxycarbonyl-L-histidin umgesetzt wurde. Ausbeute: 32%, Schmelzpunkt: 96,0–99,7°C.
  • BEISPIEL 9
    Figure 01240001
  • Die Verbindung der Formel 7,0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich denjenigen der Beispiele 1, 3 und 5 hergestellt, indem die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) mit der Aminosäure N-(α)-tert.-Butoxycarbonyl-L-prolin umgesetzt wurde. Ausbeute: 52%, Schmelzpunkt: 110°C.
  • BEISPIEL 10
    Figure 01250001
  • Die Verbindung der Formel 8.0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich derjenigen der Beispiele 2, 4 und 6 aus der Verbindung der Formel 5.0 (Beispiel 7) hergestellt. Ausbeute: 70%. Schmelzpunkt: 116–119°C.
  • BEISPIEL 11
    Figure 01250002
  • Die Verbindung der Formel 9,0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich derjenigen der Beispiele 2, 4 und 6 aus der Verbindung der Formel 6.0 (Beispiel 8) hergestellt. Ausbeute: 51%, Schmelzpunkt: 101°C
  • BEISPIEL 12
    Figure 01260001
  • Die Verbindung der Formel 10.0 ((+)-Isomer) wurde nach Verfahren ähnlich derjenigen der Beispiele 2, 4 und 6 aus der Verbindung der Formel 7.0 (Beispiel 9) hergestellt. Ausbeute: 46%, Schmelzpunkt: 131,6°C.
  • BEISPIEL 13
    Figure 01260002
  • Stufe A
    Figure 01270001
  • Zu der Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) (0,51 g, 0,85 mmol) und Triethylamin (0,18 ml, 1,3 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml), wurde bei 0°C ClCH2C(O)Cl (Chloracetylchlorid) (0,28 ml, 1,2 Äq.), gelöst in Dichlormethan (10 ml), gegeben. Nachdem 1,5 Stunden gerührt worden war, wurde 1 M Salzsäure zugegeben und die Mischung geschüttelt. Die organische Phase wurde getrennt und mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid, danach Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben die Verbindung der Formel 31.0 (0,58 g, 100%, Schmelzpunkt 124,0–134,5°C).
  • Stufe B
    Figure 01280001
  • Die Verbindung der Formel 31.0 (0,12 g, 0,18 mmol), Morpholin (5 ml) und wasserfreies Natriumcarbonat (0,038 g, 2 Äq.) wurden über Nacht bei 130°C gerührt. Nach der Konzentration im Vakuum wurde der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben einen gelben Rückstand (0,17 g), der durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5% Methanol-Dichlormethan und konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt wurde, um die Verbindung der Formel 13.0 (0,096 g, 75%, Schmelzpunkt 116,6°C) zu ergeben.
  • BEISPIEL 14
    Figure 01290001
  • Die Verbindung der Formel 31.0 (Beispiel 13) (0,12 g, 0,18 mmol), wasserfreies Dimethylformamid (10 ml), Imidazol (0,037 g, 0,54 mmol) und wasserfreies Natriumcarbonat (0,057 g, 0,54 Äq.) wurden über Nacht bei 130°C gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und die Feststoffe mit Wasser gewaschen. Die Feststoffe wurden mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und anschließend mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff (0,084 g) zu ergeben, der durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5% Methanol-Dichlormethan und konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt wurde, um die Verbindung der Formel 14.0 zu liefern (0,06 g, 48%, Schmelzpunkt 148,9°C).
  • BEISPIEL 15
    Figure 01300001
  • Die Verbindung der Formel 28.0 (präparatives Beispiel 8) (0,21 g, 0,34 mmol), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde bei 0°C zu einer Dichlormethanlösung (10 ml) von Oxallylchlorid (1,0 ml) und Pyridin (0,08 ml, 3 Äq.) gegeben. Nachdem die resultierende Lösung 5 Minuten gerührt worden war, wurde konzentriertes Ammoniumhydroxid zugegeben und die Mischung über Nacht rühren gelassen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan und Wasser verdünnt, geschüttelt und danach die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung, anschließend mit 1 M Salzsäure, 1 N wässrigem Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen Feststoff (0,17 g) zu ergeben, der durch präparative Plattenchromatographie (Silikagel) unter Verwendung von 5% Methanol-Dichlormethan und konzentriertem Ammoniumhydroxid gereinigt wurde, um die Verbindung der Formel 15.0 zu liefern (0,086 g, 37%, Schmelzpunkt 152,8°C).
  • BEISPIEL 16
    Figure 01310001
  • Zu der Verbindung der Formel 16.0 (Beispiel 2) (0,10 g), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde Triethylamin (0,032 ml, 1,5 Äq.) und Methansulfonylchlorid (0,014 ml, 1,2 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 M Salzsäure und anschließend mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben die Verbindung der Formel 11.0 (0,099 g, 89%, Schmelzpunkt 116°C).
  • BEISPIEL 17
    Figure 01320001
  • Zu der Verbindung der Formel 16.0 (Beispiel 2) (0,07 g), gelöst in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml), wurde Triethylamin (0,022 ml, 1,5 Äq.) und Benzoylchlorid (0,014 ml, 1,2 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 M Salzsäure und anschließend mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration im Vakuum ergaben die Verbindung der Formel 12.0 (0,066 g, 85%, Schmelzpunkt 117,2°C).
  • BEISPIEL 18
    Figure 01320002
  • 2 g (15 mmol) Methyl-3-(dimethylamino)propionat wurden in 20 ml EtOH gelöst und anschließend 20 ml 1 M LiOH zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Die Lösungsmittel wurden gestrippt. Das resultierende Material wurde in Wasser gelöst und der pH-Wert auf etwa 6 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um das Produkt zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 118.
  • BEISPIEL 19 (+)-4-(3,10)-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5.6]CYCLOHEPTA[1.2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-(DIMETHYLAMINO)-1-OXOBUTYL-4-PIPERIDINYL]ACETYL]PIPERIDIN
    Figure 01330001
  • 0,1 g (0,23 mmol) des Produkts des präparativen Beispiels 8
    Figure 01330002
    wurden in 8 ml DMF gelöst und bei etwa 0 bis etwa 4°C 0,04 g (0,22 mmol) 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid, 0,04 (0,22 mmol) DEC, 0,03 g (0,22 mmol) HOBT und 0,1 ml N-Methylmorpholin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur kommen gelassen wurde. Alle flüchtigen Materialien wurden entfernt, und danach wurde zwischen H2O und CH2Cl2 partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die CH2Cl2-Fraktionen wurden kombiniert und über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Es wurde mit Flash-Chromatographie gereinigt, wobei zuerst mit 5% MeOH-(NH3)-CH2Cl2 und danach 10% MeOH-(NH3)-CH2Cl2 eluiert wurde, um die Verbindung der Formel 12.2 zu erhalten. Massenspektrum: MH+ = 709. Schmelzpunkt = 69–71°C.
  • BEISPIEL 20 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1.2-b]PYRIDIN-11-YL-1-[4–(DIMETHYLAMINO)-1-OXOPROPYL]-4-π-PERIDINYL]ACETYL]-PIPERIDIN
    Figure 01340001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch 3-(Dimethylamino)propionsäure (Beispiel 18) anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 12.3 hergestellt. FAB-MS – MH+ = 695, Schmelzpunkt = 82–84°C.
  • BEISPIEL 21 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1.2-b]PYRIDIN-11-YL-1-[4-(DIMETHYLAMINO)-1-OXOETHYL]-4-PIPERIDINYL]ACETYL]-PIPERIDIN
    Figure 01350001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch N,N-Dimethylglycin anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 12.1 hergestellt. FAB-MS – MH+ = 681, Schmelzpunkt = 123–124°C.
  • BEISPIEL 22 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1.2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-[4-(PIPERIDINYL)-1-OXOETHYL]-4-PIPERIDINYL]ACETYL]-PIPERIDIN
    Figure 01350002
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch 1-Piperidinpropionsäure anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 14.2 hergestellt. FAB-MS: MH+ = 735, Schmelzpunkt = 127–128°C.
  • BEISPIEL 23 (+)-4-(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEP-TA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-[4-[TETRAHYDRO-2H-1,4-THIAZIN-4-YL)-1-OXOETHYL-1-1-DIOXID]-4 PIPERIDINYL]ACETYL]PIPERIDIN
    Figure 01360001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch Thiomorpholin-S-dioxid-essigsäure anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 14.1 hergestellt, Schmelzpunkt = 140–141°C.
  • BEISPIEL 24 (+)-METHYL-4-[2-[4-[(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERIDINYL]-2-OXOETHYL-DELTA-OXO-1-PIPERIDINPENTANOAT
    Figure 01370001
  • Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch Monomethylglutarat anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 15.1 hergestellt. FAB-MS – MH+ = 724, Schmelzpunkt = 101–102°C.
  • BEISPIEL 25 (+)-METHYL-4-[2-[4-[(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERIDINYL]-2-OXOETHYL]-GAMMA-OXO-1-PIPERIDINBUTANOAT
    Figure 01380001
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen desselben Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 19 beschrieben, wobei jedoch Monomethylsuccinat anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 15.2 hergestellt. FAB-MS – MH+ = 710, Schmelzpunkt = 114–115°C.
  • BEISPIEL 26 (+)-ETHYL-4-[2-[4-[(3,10-DIBROM-8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5.6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERIDINYL]-2-OXOETHYL]-BETA-OXO-1-PIPERIDINBUTANOAT
    Figure 01380002
  • Durch Nacharbeiten im Wesentlichen desselben Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 19, wobei jedoch Monoethylmalonat anstelle von 4-(Dimethylamino)buttersäurehydrochlorid verwendet wurde, wurde die Verbindung der Formel 15.3 erhalten. FAB-MS – MH+ = 710. Schmelzpunkt = 77–78°C.
  • BEISPIEL 27
    Figure 01390001
  • Das (+)-Produkt des präparativen Beispiels 8, Stufe D (0,01 g, 0,017 mmol) wurde in 0,5 ml DMF gelöst, bei Raumtemperatur gerührt und 0,003 g (0,017 mmol) DEC, 0,002 g (0,017 mmol) HOBT und 0,003 g (0,017 mmol) des Produkts des präparativen Beispiels 12 zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan (gesättigt mit Ammoniak) – Methanol (95%–5%) eluiert wurde, um das Produkt (0,01 g) als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 84°–90°C, Massenspektrum: MH+ = 709.
  • BEISPIELE 28–60
  • Das Verfahren von Beispiel 27 wurde nachgearbeitet, wobei jedoch die in der folgenden Tabelle 1 gezeigte Säure anstelle des Produkts des präparativen Beispiels 12 verwendet wurde, um die Verbindungen der Formel 1.7
    Figure 01400001
    zu erhalten, wobei W in Tabelle 1 definiert ist. Die Formelnummer der gebildeten Verbindung ist in Klammern unter dem W-Substituenten angegeben.
  • TABELLE 1
    Figure 01400002
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • BEISPIEL 62
    Figure 01450001
  • Stufe A
    Figure 01450002
  • Das (+)-Produkt des präparativen Beispiels 8, Stufe D (0,744 g, 1,25 mmol) wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, das 0,348 ml (2,5 mmol) Triethylamin enthielt, bei Raumtemperatur gerührt und 0,1 ml (1,26 mmol) Chloracetylchlorid zugegeben. Es wurde 10 Stunden gerührt, danach 20 ml 1 N HCl zugegeben. Die organische Phase wurde mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um 0,71 g des Produkts zu ergeben.
  • Stufe B
    Figure 01460001
  • 0,120 g (0,78 mmol) des Produkts aus Stufe A, 0,0365 g (0,535 mmol) 4-Methylimidazol und 0,057 g (0,535 mmol) Natriumcarbonat wurden in 10 ml DMF gelöst und 18 Stunden bei 120–130°C gerührt. Es wurde auf 25°C abgekühlt, 30 ml Wasser zugegeben und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silikagel-DC-Platte unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um 0,06 g des Produkts als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 148,9°C.
  • BEISPIELE 63–75
  • Das Verfahren von Beispiel 62 wurde nachgearbeitet, wobei jedoch das in der folgenden Tabelle 2 gezeigte Amin anstelle von 4-Methylimidazol verwendet wurde, um die Verbindungen der Formel 1.7
    Figure 01470001
    zu erhalten, wobei W in Tabelle 2 definiert ist. Die Formelnummer der gebildeten Verbindung ist in Klammern unter dem W-Substituenten angegeben.
  • TABELLE 2
    Figure 01470002
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • BEISPIEL 76
    Figure 01490002
  • 1 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurden in Methanol gelöst, das 1,2 Äquivalente 1 N KOH in Methanol enthielt, und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Silikagel-DC unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan-Essigsäure (5-94-1) gereinigt, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 240,1°C.
  • BEISPIEL 77
    Figure 01500001
  • 1 Äquivalent des Produkts von Beispiel 30 (Verbindung 8.0-B, Tabelle 1) wurden in 95% wässrigem Ethanol gelöst, das 1,1 Äquivalente LiOH enthielt, und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde unter Vakuum konzentriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 78
    Figure 01500002
  • Das Verfahren von Beispiel 77 wurde nachgearbeitet, wobei jedoch das Produkt von Beispiel 60 (Verbindung 105.0-B, Tabelle 1) anstelle des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) verwendet wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 79
    Figure 01510001
  • Das Verfahren von Beispiel 77 wurde nachgearbeitet, wobei jedoch das Produkt von Beispiel 61 (Verbindung 106.0-B, Tabelle 1) anstelle des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) verwendet wurde, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 80
    Figure 01510002
  • 1 Äquivalent des Produkts von Beispiel 43 (Verbindung 68.0-B, Tabelle 1) wurde in 95% wässrigem Methanol gelöst, das 1,1 Äquivalente NaOH enthielt, und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde unter Vakuum konzentriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 215,5–216,2°C.
  • BEISPIEL 81
    Figure 01520001
  • 1 Äquivalent des Produkts von Beispiel 58 (Verbindung 101.0-B, Tabelle 1) wurde in 95% wässrigem Methanol gelöst, das 1,1 Äquivalente NaOH enthielt, und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde unter Vakuum konzentriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 240°C (Zersetzung).
  • BEISPIEL 82
    Figure 01520002
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 81 (Verbindung 107.0-B) wurde in DMF gelöst, das 5,0 Äquivalente Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT und N-Methylmorpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 125,5–126,5°C.
  • BEISPIEL 83
    Figure 01530001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 78 (Verbindung 18.0-B) wurde in DMF gelöst, das 5,0 Äquivalente Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT und N-Methylmorpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 142,8–143,3°C.
  • BEISPIEL 84
    Figure 01540001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 80 (Verbindung 70.0-B) wurde in DMF gelöst, das 5,0 Äquivalente Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT und N-Methylmorpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 119,2–120°C.
  • BEISPIEL 85
    Figure 01550001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 81 (Verbindung 107.0-B) wurde in DMF gelöst, das 5,0 Äquivalente Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT und N-Methylmorpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 86
    Figure 01550002
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 79 (Verbindung 19.0-B) wurde in DMF gelöst, das 5,0 Äquivalente Ammoniumchlorid und 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT und N-Methylmorpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 87
    Figure 01560001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurde in Dichlormethan gelöst, das 4,0 Äquivalente wasserfreies Hydrazin enthielt, und 48 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch präparative Silikagel-DC unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um das Produkt als gelben Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt = 90°C.
  • BEISPIEL 88
    Figure 01570001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurde in Methanol gelöst, das 1,4 Äquivalente LiOH enthielt, und 18 Stunden gerührt. DMF wurde zugegeben, das jeweils 1,0 Äquivalent DEC, HOBT und N-Methylmorpholin und O-tert.-Butyldimethylsilylhydroxylamin enthielt. Die Mischung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und an Silikagel unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 103,0°C.
  • BEISPIEL 89
    Figure 01570002
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurde in Methanol gelöst, das 3,0 Äquivalente KOH und 3,0 Äquivalente Glycinhydrochlorid-tert.-butylester enthielt, und 7 Tage gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um das Produkt als gelben Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt = 108°C.
  • BEISPIEL 90
    Figure 01580001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurde in Methanol gelöst, das 3,0 Äquivalente KOH und 3,0 Äquivalente O-Benzylhydroxylaminhydrochlorid enthielt, und wurde 48 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von Methanol-Dichlormethan-Essigsäure (10-89,5-0,5) chromatographiert, um das Produkt. als gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 75°C.
  • BEISPIEL 91
    Figure 01590001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 59 (Verbindung 104.0-B, Tabelle 1) wurde in Methanol gelöst, das 4,0 Äquivalente Methylamin enthielt, und 18 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um das Produkt als gelben Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 86–132°C.
  • BEISPIEL 92
    Figure 01590002
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 52 (Verbindung 86,0-B, Tabelle 1) wurde in Dichlormethan gelöst, das 2 Äquivalente Trifluoressigsäure enthielt, und 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Di chlormethan und wässrigem Natriumbicarbonat partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt = 120,6–120,8°C.
  • BEISPIEL 93
    Figure 01600001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 53 (Verbindung 89.0-B, Tabelle 1) wurde in Dichlormethan gelöst, das 2 Äquivalente Trifluoressigsäure enthielt, und 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumbicarbonat partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 114–115°C.
  • BEISPIEL 94
    Figure 01610001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts aus Beispiel 1 wurde in Dichlormethan gelöst, das 2 Äquivalente Trifluoressigsäure enthielt, und 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumbicarbonat partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, das 1,5 Äquivalente Triethylamin und 1,2 Äquivalente Dimethylsulfamoylchlorid enthielt. Es wurde 18 Stunden gerührt, danach mit 1 N HCl gefolgt von 1 N NaOH gewaschen Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um das Produkt zu erhalten, Schmelzpunkt = 124,4–130°C.
  • BEISPIEL 95
    Figure 01620001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts aus Beispiel 1 wurde in Dichlormethan gelöst, das 2 Äquivalente Trifluoressigsäure enthielt, und 2 Stunden gerührt. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und wässrigem Natriumbicarbonat partitioniert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 10,0 Äquivalenten wässrigem Sulfamid gelöst und 48 Stunden unter Rückfluss gehalten. Es wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von mit Ammoniak gesättigtem Methanol-Dichlormethan (5-95) chromatographiert, um das Produkt zu erhalten. Schmelzpunkt = 151,9°C.
  • BEISPIEL 96
    Figure 01630001
  • Das Produkt von Beispiel 31 (Verbindung 16.0-B, Tabelle 1) (372,1 mg, 0,468 mmol) wurde in 3 ml 6 M HCl gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu 25 ml Wasser gegeben, und der resultierende Niederschlag filtriert und mit 0,1 M HCl gewaschen. Das Filtrat wurde mit NaCl gesättigt und kontinuierlich 48 Stunden extrahiert, um weiteres Rohprodukt zu liefern. Das kombinierte Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (C-18 Umkehrphasen-Silika, Gradient von 50% MeOH/0,17 M HOAc bis 90% MeOH/0,17 M HOAc). Das resultierende Material wurde in MeOH gelöst und zu Wasser gegeben, und die resultierende Suspension wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (Schmelzpunkt 133,5–141,2°C, Erwärmen mit 2°–3°C/Minute) zu ergeben.
  • BEISPIEL 97
    Figure 01640001
  • Das Produkt von Beispiel 34 (Verbindung 24.0-B, Tabelle 1) (450,0 mg, 0,56 mmol) wurde in 20 ml CH2Cl2 gelöst, auf 0°C gekühlt, und 8 ml Trifluoressigsäure wurden langsam zugegeben. Nach einer Stunde wurde die kalte Mischung mit 50% NaOH (aq.) und Wasser verdünnt. Die Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert, das dann getrocknet (MgSO4) und eingedampft wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (230 mg, Schmelzpunkt 161,0°C–163°C).
  • BEISPIEL 98
    Figure 01640002
  • Das Produkt von Beispiel 96 (Verbindung 74.0-B) (93,6 mg, 0,129 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (27,3 mg, 0,202 mmol) wurden in 1 ml DMF gelöst. NH4Cl (14,8 mg, 0,276 mmol), N-Methylmorpholin (70 μl) und DEC·HCl (30,8 mg, 0,161 mmol) wurden zugegeben. Nach 4 Stunden wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (C-18 Umkehrphasen-Silika, Gradient von 50% MeOH/0,17 M HOAc bis 90% MeOH/0,17 M HOAc) gereinigt. Das resultierende Material wurde aus HOAc/H2O lyophilisiert, um die Titelverbindung als bräunlichen Feststoff (67,7 mg, Schmelzpunkt 115,2°–122,0°C, Erwärmen mit 2°–3°C/Minute) zu ergeben.
  • BEISPIEL 99
    Figure 01650001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 77 (Verbindung 14.0-B) wurde in DMF gelöst, das 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT, N-Methylmorpholin und Pyrrolidin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten.
  • BEISPIEL 100
    Figure 01660001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 77 (Verbindung 14.0-B) wurde in DMF gelöst, das 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT, N-Methylmorpholin und Piperidin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 135–136°C.
  • BEISPIEL 101
    Figure 01660002
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 77 (Verbindung 14.0-B) wurde in DMF gelöst, das 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT, N-Methylmorpholin und Morpholin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten, Schmelzpunkt = 135–136°C.
  • BEISPIEL 102
    Figure 01670001
  • 1,0 Äquivalent des Produkts von Beispiel 77 (Verbindung 14.0-B) wurde in DMF gelöst, das 1,0 Äquivalent von jedem von DEC, HOBT, N-Methylmorpholin und Dimethylamin enthielt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert und zwischen Ethylacetat und Wasser partitioniert. Die organische Phase wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, danach Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel chromatographiert, um das Produkt als weißen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 133–134°C.
  • ASSAYS
  • FTP-IC50 (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in-vitro-Enzymassay) und COS Zell IC50 (Versuch auf Zellbasis) wurden gemäß den Assayprozeduren ermittelt, die in WO 95/10516 beschrieben sind, veröffentlicht am 20. April 1995. GGPT-IC50 (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in-vitro-Enzymassay), Zellmattenversuch und Antitumoraktivität (in-vivo-Tumorstudien) konnten nach den in WO 95/10516 beschriebenen Assayverfahren bestimmt werden.
  • Weitere Assays können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden, jedoch mit Ersatz durch alternative Indikatortumorzelllinien anstelle der T24-BAG-Zellen. Die Assays können entweder mit DLD-1-BAG-Humancoloncarcinomzellen, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, oder SW620-BAG-Humancoloncarcinomzellen durchgeführt werden, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen andere Typen von Krebszellen könnte unter Verwendung anderer im Stand der Technik bekannter Tumorzelllinien gezeigt werden.
  • WEICHAGARASSAY
  • Ankerunabhängiges Wachstum ist ein Charakteristikum tumorigener Zelllinien. Humantumorzellen wurden in Wachstumsmedium suspendiert, das 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferaseinhibitors enthielt. Die Lösung wurde auf Wachstumsmedium aufgeschichtet, das mit 0,6% Agarose verfestigt war, das dieselbe Konzentration an Farnesyltransferaseinhibitor enthielt wie die Deckschicht. Nachdem die Deckschicht erstarrt war, wurden die Platten 10–16 Tage bei 37°C unter 5% CO2 inkubiert, um das Wachsen der Kolonien zu ermöglichen. Nach dem Inkubieren wurden die Kolonien durch Überschichten des Agars mit einer Lösung von MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) angefärbt. Die Kolonien konnten gezählt und die IC50-Werte ermittelt werden.
  • Verbindungen 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12.1, 12.2, 12.3, 13.0, 14.1, 14.2, 15.1, 15.2, 15.3, 16.0, 17.0-B, 18.0-B, 23.0-B, 79.0-B, 104.0-B und 108.0-B hatten einen FPT-IC50 (H-ras) im Bereich von < 2 bis 31,7 nM (nanomolar).
  • Verbindungen 6.0, 7.0, 8.0, 10.0, 11.0, 12.0, 12.1, 12.3, 13.0, 14.1, 14.2, 15.1, 15.2 und 15.3 hatten einen Cos-Zell-IC50 im Bereich von 10 bis 700 nM.
  • Verbindungen 6.0-B, 7.0-B, 8.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 20.0-B, 21.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0-B, 30.0-B, 32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B, 44.0-B, 49.0-B, 50.0-B, 51.0-B, 52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55.0-B, 56.0-B, 57.0-B, 58.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0B, 67.0-B, 68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 76.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, 82.0-B, 85.0-B, 86.0-B, 88.0-B, 89.0-B, 90.0-B, 92.0-B, 95.0-B, 101.0-B, 107.0-B, 114.0-B, 114.2-B, 114.3-B und 114.4-B hatten einen FPT IC50 im Bereich von 0,7–18 nM.
  • Verbindungen 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 12.1, 12.3, 16.0, 6.0-B, 7.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 17.0-B und 18.0-B hatten einen FPT-IC50 (k-ras) im Bereich von 14,5–71,2 nM.
  • Verbindungen 6.0, 16.0, 17.0, 18.0, 6.0-B, 7.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0-B, 30.0-B, 32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B. 44.0-B, 49.0-B. 50.0-B, 51.0-B, 52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55,0-B, 56.0-B, 57.0-B, 58.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0B, 68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, 82.0-B, 85.0-B, 88.0-B, 89.0-B. 92.0-B, 95.0-B, 101.0-B, 104.0-B, 107.0-B, 108.0-B, 114.0-B, 114.2-B, 114.3-B und 114.4-B hatten einen Cos-Zellwert im Bereich von 9 bis > 1000 nM.
  • Verbindungen 10.0, 12.1, 12.3, 15.2, 16.0, 18.0, 6.0-B, 9.0-B, 10.0-B, 11.0-B, 12.0-B, 13.0-B, 14.0-B, 16.0-B, 17.0-B, 18.0-B, 19.0-B, 21.0-B, 22.0-B, 23.0-B, 24.0-B, 26.0-B, 30.0-B, 32.0-B, 33.0-B, 34.0-B, 35.0-B, 37.0-B, 38.0-B, 39.0-B, 44.0-B, 49.0-B, 50.0-B, 52.0-B, 53.0-B, 54.0-B, 55.0-B, 56.0-B, 57.0-B, 59.0-B, 60.0-B, 63.0-B, 64.0B, 68.0-B, 69.0-B, 70.0-B, 71.0-B, 72.0-B, 74.0-B, 75.0-B, 77.0-B, 79.0-B, 81.0-B, 82.0-B, 85.0-B, 88.0-B, 89.0-B, 92.0-B, 95.0-B, 101.0-B, 104.0-B, 107.0-B, 114.0-B, 114.2-B, 11.4.3-B und 114.4-B hatten einen Weichagrarwert im Bereich von 19,5 bis > 500 nM.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 70% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Laktose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglitzeriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil darin ho mogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in zweckmäßig bemessene Formen gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser/Propylenglykol-Lösungen für die parenteral Injektion genannt werden.
  • Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
  • Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inerten komprimiertem Gas vorliegen können.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssige Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
  • Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht.
  • Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzelzubereitungsdosis kann gemäß der speziellen Anwendung von etwa 0,1 mg bis 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis 300 mg, variiert oder eingestellt werden.
  • Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Die Behandlung wird im Allgemeinen mit geringeren Dosierungen begonnen, die unter der Optimaldosis der Verbindung liegen. Nachfolgend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis die optimale Wirkung unter den Bedingungen erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und auf Wunsch portionsweise über den Tag verabreicht werden.
  • Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie des Schweregrads der zu behandelnden Symptome festgelegt. Eine typische empfohlene Dosierweise ist orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in in zwei bis vier Dosen unterteilter Form, um Tumorwachstum anzuhalten. Die Verbindungen sind bei Verabreichung innerhalb dieses Dosierungsbereichs nicht giftig.
  • Es folgen Beispiele für pharmazeutische Dosierungsformen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Der Bereich der Erfindung gemäß ihrem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzung soll durch die gegebenen Beispiele nicht eingeschränkt werden.
  • BEISPIELE FÜR PHARMAZEUTISCHE DOSIERUNGSFORMEN BEISPIEL A Tabletten
    Figure 01730001
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Positionen Nr. 1 und 2 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit Position Nr. 3 granuliert. Die feuchten Körner wurden nach Bedarf durch ein grobes Sieb (z. B. 1/4'', 0,63 cm) gemahlen. Die feuchten Körner wurden getrocknet. Die getrockneten Körner wurden nach Bedarf gesiebt und mit Position Nr. 4 gemischt und 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 5 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mit einer geeigneten Tablettiermaschine auf geeignete Größe und geeignetes Gewicht gepresst.
  • BEISPIEL B Kapseln
    Figure 01730002
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN
  • Positionen Nr. 1, 2 und 3 wurden in einem geeigneten Mischer 10 bis 15 Minuten gemischt. Position Nr. 4 wurde zugegeben und 1 bis 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde mittels einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

Claims (13)

  1. Verbindung mit der Formel
    Figure 01750001
    oder pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei einer von a, b, c und d für N oder NR9 steht, wobei R9 O–, -CH3 oder -(CH2)nCO2H ist, wobei n 1 bis 3 ist, und die verbleibenden Gruppen a, b, c und d für CR1 oder CR2 stehen; oder jedes von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR1 oder CR2; R2 H ist und R1, R3 und R4 Halogen sind; R5, R6, R7 und R8 jeweils unabhängig für H, -CF3, -COR10, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls durch -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 substituiert ist, oder R5 mit R6 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, und/oder R7 mit R8 kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben; R10 für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; R11 für Alkyl oder Aryl steht; X für N, CH oder C steht, wobei C eine optionale Doppelbindung (dargestellt durch die punktierte Line) zu Kohlenstoffatom 11 enthalten kann; die punktierte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Doppelbindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R10, Halogen, -OR11, -OCO2R11 oder -OC(O)R10 stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H2, -(OR11)2; H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)2, -H und -OC(O)R10, H und -OR10, =O, Aryl und H, =NOR10 oder -O-(CH2)p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist, und W für eine Gruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01760001
    steht, worin R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) Alkyl; (c) Aralkyl und (d) Heteroarylalkyl; R13 und R14 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) -C(O)OR16, wobei R16 für Alkyl, Aralkyl und Heteroaralkyl steht; (c) -SO2R17, wobei R17 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH2, -N(alkyl)2, wobei jedes Alkyl gleich oder unterschiedlich ist, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; (d) -C(O)R18, wobei R18 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Alkyl, Aralkyl, Heteroaryl und Heteroaralkyl; (e) C1- bis C6-Alkyl; (f) Alkaryl und (g) C3- bis C6-Cycloalkyl; r 0, 1 oder 2 ist; s für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht; und jedes Y für jede -CY2-Gruppe unabhängig ausgewählt ist aus H oder -OH mit der Maßgabe, dass nicht beide Y-Substituenten jeder -CY2-Gruppe -OH sind, und mit der Maßgabe, dass bei der -CY2-Gruppe α zu dem Stickstoff beide Y-Substituenten H sind, so dass die Gruppe
    Figure 01770001
    einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bildet; v 0, 1 oder 2 ist; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (a) Heteroaryl; (b) einer Gruppe ausgewählt aus:
    Figure 01770002
    (5) -CH(OCH2CH3)2 (6) -OH und (7) -CN und (c) Heterocycloalkyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01780001
    z 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, wobei jede -CH2- Gruppe gegebenenfalls mit einer -OH Gruppe substituiert ist; R22 für eine Gruppe ausgewählt aus
    Figure 01780002
    (5) Alkyl (z. B. -CH3), (6) -OR23, wobei R23 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Aryl und H, und
    Figure 01780003
    steht, wobei R24 und R25 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -NH2, Alkoxy, -OH, -CH2CO2H, -OCH2Ph, -CH(OCH3)CH(CH3)2, Alkyl, Aryl, H, Aralkyl und Heteroaralkyl; oder R24 und R25 zusammengenommen eine Kohlenstoffkette mit 4 oder 5 (-CH2-) Gruppen bilden, so dass R24 und R25 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkylring bilden; wobei, wenn nicht anders gesagt, Alkenyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoff ketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkinyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung steht und 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthält; Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Aralkyl und Heteroarylalkyl) für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome. enthält: Aralkyl für eine Arylgruppe wie nachfolgend definiert steht, die an eine Alkylgruppe wie bereits definiert gebunden ist; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Aralkyl und Heteroaralkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (Aryl ist z. B. ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR10 oder -NO2 substituiert (z. B. 1 bis 3) ist; Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht; Heteroaryl für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R3, R4, Phenyl und/oder -CH2C(O)OCH3 substituiert sind, wobei die cyclischen Gruppen mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter π-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten; Heteroarylalkyl (Heteroaralkyl) für eine Heteroarylgruppe wie bereits definiert gebunden an eine Alkylgruppe wie bereits definiert steht; Heterocycloalkyl für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR10 unterbrochen ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei a N ist und b, c und d Kohlenstoff sind; A und B jeweils H2 sind; die optionale Bindung zwischen C5 und C6 fehlt; X CH ist; und R5, R6, R7 und R8 H sind.
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 01800001
    wobei (1) r 0 ist; (2) R12 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) Alkyl; (c) Aralkyl und (d) Heteroaralkyl; und (3) R13 und R14 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus (a) H; (b) -C(O)OR16, wobei R16 Alkyl ist; (c) -SO2R17, wobei R17 Alkyl oder Aryl ist; (d) -C(O)R18, wobei R18 Aryl ist; und (e) Alkyl;
    Figure 01810001
    wobei: (1) r 1 oder 2 ist; (2) R12 H ist und (3) R13 Alkyl ist und R14 H, Alkyl oder -C(O)OR16 ist, wobei R16 Alkyl ist;
    Figure 01810002
    wobei (1) s 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; und (2) R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (a) H und -C(O)OR16, wobei R16 Alkyl ist;
    Figure 01810003
    wobei (1) v 0 ist; (2) R12 H ist; und (3) R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 01820001
    Figure 01830001
    und -OH, -CN;
    Figure 01830002
    wobei (1) v 1 oder 2 ist; (2) R12 H ist; und (3) R15 Heterocycloalkyl ist;
    Figure 01830003
    wobei (1) z O ist; (2) R22 -NR24R25 ist; und (3) R24 und R25 unabhängig ausgewählt sind aus H, -NH2, Alkyl, Alkoxy, -OH, -CH2CO2H oder -OCH2C6H5 und
    Figure 01830004
    wobei (1) z 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; (2) R22 ausgewählt ist aus -OR23, -ONa, -OLi, Alkyl, -NR24R25 oder
    Figure 01840001
    (3) R23 Alkyl ist und (4) R24 und R25 unabhängig ausgewählt sind aus H, -CH(OCH3)CH(CH3)2
    Figure 01840002
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R1, R3 und R4 ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cl oder Br.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der X CH ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 ausgewählt aus
    Figure 01840003
    wobei A, B, X und W wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der R1 Br ist, R3 Cl ist und R4 Br ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche l bis 7, bei der die Verbindung die Formel
    Figure 01850001
    hat.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus:
    Figure 01850002
    Figure 01860001
    Figure 01870001
    Figure 01880001
    Figure 01890001
    Figure 01900001
    Figure 01910001
    Figure 01920001
    Figure 01930001
    Figure 01940001
    Figure 01950001
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
    Figure 01990001
    Figure 02000001
    Figure 02010001
    Figure 02020001
    Figure 02030001
    Figure 02040001
    Figure 02050001
    Figure 02060001
    Figure 02070001
    Figure 02080001
    Figure 02090001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tumorzellen.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, bei der die behandelten Zellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämie-Tumorzellen, Thyroidfollikel-Tumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, Epidermalcarcinom-Tumorzellen, Blasenkarzinom-Tumorzellen, Colon-Tumorzellen, Brust-Tumorzellen oder Prostatatumorzellen sind.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Farnesylproteintransferase.
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