DE69732312T2

DE69732312T2 - Schnellzerfallendes Granulate von einem synthetischen Süssstoff enthaltend Kieselsäure und/oder Siliciumdioxid

Info

Publication number: DE69732312T2
Application number: DE69732312T
Authority: DE
Inventors: Hisami Toyono-gun Yamaguchi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2006-04-06
Also published as: AR006012A1; HUP9901877A3; EP1166651B1; EP0890359A1; BR9707780A; NZ330864A; ES2231369T3; EP1166651A1; EA001089B1; DE69712332D1; ZA971584B; TR199801680T2; ES2173420T3; DK1166651T3; CN1212626A; EA199800775A1; JP3180350B2; ATE287218T1; CN1136853C; CA2248179A1

Description

Diese Anmeldung wurde aus EP 97 904 616.6 ausgeschieden.
Diese Erfindung betrifft granulierte synthetische Süßstoffe.
Stand der Technik
Insbesondere in Amerika, wo β-Lactam-Antibiotika wie Cefixim und Cefdinir im altgemeinen in so großen Einzeldosen wie 200 mg bis 400 mg Wirksamkeit gegeben werden, müssen Einheitsdosisformen eine beträchtliche Größe aufweisen, egal ob sie Kapseln oder Tabletten sind. Wenn 400 mg-Kapseln hergestellt werden, erreicht die Kapselgröße beispielsweise fast Nr. 0, so dass nicht nur Patienten Schwierigkeiten haben, sie zu schlucken, sondern dass auch normale erwachsene Patienten zögern, sie zu nehmen oder bei der Einnahme eine Abwehrempfindung haben. Solche Kapseln sind in der Tat schwer einzunehmen. Im Fall von Tabletten wiegen 400 mg-Wirkstoff-Tabletten im altgemeinen 700 bis 1000 mg pro Tablette und sind dementsprechend groß.
Die bei der Einnahme solcher großen Dosisformen auftretenden Probleme ergeben ein unnötiges Gefühl des Drucks bei Patienten während der Einnahme. Verbesserungen bei der Verabreichungsfähigkeit waren daher erforderlich.
Daher versuchte der Erfinder, eine Dosisform mit verbesserter Gabefähigkeit durch größtmögliche Verminderung der Tablettengröße bereitzustellen, um dadurch die Einnahme der Tabletten durch den Empfänger zu erleichtern und gleichzeitig eine Dosisform bereitzustellen, die in Form einer Dispersion genommen werden kann, resultierend aus der schnellen Selbstauflösung beim einfachen Fallenlassen in Wasser oder ähnliches in ein Glas, um dadurch die Dosisform für Personen in vorgerücktem Alter oder Kinder verabreichbar zu machen, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Dosisform als solcher haben. Der Ausdruck „schneller Zerfall" wie hier verwendet bedeutet, dass, wenn das Präparat in ein Glas fallengelassen wird, das eine Flüssigkeit wie Wasser enthält, die Tablettenform spontan im allgemeinen innerhalb von 3 Minuten, bevorzugt innerhalb 1 Minute kollabiert, so dass das Präparat oral in Dispersionsform ohne langes Warten vor der Einnahme eingenommen werden kann.
Es ist in der Tat leicht, Tabletten herzustellen, die sehr schnell zerfallen, indem ein Schäumungsmittel eingearbeitet wird, welches beispielsweise eine Kombination von Natriumhydrogencarbonat und Weinsäure umfasst. Wenn solche Tabletten jedoch oral genommen werden, erzeugen sie in der Mundhöhle Blasen, so dass Patienten ein unangenehmes Gefühl oder ein unnötiges Angstempfinden erleiden, Um eine gute Lagerzeit in feuchter Umgebung zu gewährleisten, ist es notwendig, ein feuchtigkeitsresistentes Verpackungsmaterial zu verwenden, welches die Produktionskosten erhöht. Daher war es ein schwieriges Problem bei der Entwicklung, eine Formulierung herauszufinden, die sehr schnellen Zerfall ohne Unterstützung durch eine Schäumungskomponente ermöglicht.
Zur Herstellung von β-Lactam-Antibiotika-haltigen Tabletten, die leicht als solche eingenommen werden können und auch in Form einer Dispersion eingenommen werden, die aus einem Zerfall resultiert, ist eine Technologie im europäischen Patent EP 0 281 200 B (entsprechend der japanischen Patentanmeldung Kokai Tokkyo Koho S63-301820) beschrieben, welches die Zugabe von 24 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des β-Lactam-Antibiotikums, mikrokristalliner Cellulose oder mikrofeiner Cellulose als erstes Sprengmittel und 2 bis 20 Gew.-% auf derselben Basis von niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose oder ähnlichem als zweitem Sprengmittel umfasst.
Das erste Sprengmittel, welches in großer Menge verwendet wird, erhöht jedoch die Tablettengröße. Zusätzlich ist der Anteil einer Binderkomponente für das Nassgranulieren so niedrig wie 0 bis 0,1 Gew.-% bezogen auf das Antibiotikum, und daher im wesentlichen 0. Dies ist dadurch begründet, dass die Verwendung eines Binders die Zerfallseigenschaften der Tabletten extrem verschlechtert. Im Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten, in dem kein Binder verwendet wird, wird ein spezielles Verfahren zur Sicherstellung der Unversehrtheit des Artefakts verwendet, welches Mischen der antibiotischen Substanz mit mikrokristalliner Cellulose und Kneten der Mischung mit Hilfe von Wasser unter Anwendung einer starken Kraft umfasst, ohne dass irgendein Alkohol verwendet wird. Als Ergebnis werden in unvermeidbarer Weise große Klumpen gebildet, und diese werden im nassen Zustand gemahlen und dann getrocknet, gefolgt von weiterem Mahlen zur Bereitstellung von Granulat zum Tablettieren. Es ist ein Problem, dass diese Schritte sehr ineffizient sind.
In der Zwischenzeit sind Amoxicillin enthaltende Tabletten, welches ein β-Lactam-Antibiotikum ist, kommerziell unter dem Handelsnamen Flemoxin Solutab 500 von Brocades Pharma (Niederlande) erhältlich, dem Patentinhaber, dem das genannte europäische Patent erteilt wurde. Diese Tabletten enthalten jeweils 500 mg (etwa 570 mg) Amoxicillin und wiegen etwa 970 mg, sind daher sehr groß und nicht vollkommen für die orale Gabe geeignet.
Die meisten β-Lactam-Antibiotika sind bitter, Daher ergeben wässrige Dispersionen, die aus sie enthaltenden Tabletten hergestellt wurden, bei der oralen Einnahme einen bitteren Geschmack, obwohl die Tabletten selbst nicht so bitter schmecken, wenn sie als solche eingenommen werden. Zur Maskierung des bitteren Geschmacks wird es daher notwendig, einen Süßstoff einzuarbeiten, bevorzugt einen künstlichen Süßstoff, der in niedrigen Zugabespiegeln wirksam ist und daher für die Tablettenminiaturisierung geeignet ist. Wenn jedoch ein kommerzieller synthetischer Süßstoff eingearbeitet wird, tritt ein Problem auf, nämlich die Verschlechterung der Zerfallseigenschaften der Tabletten, da synthetische Süßstoffe in Wasser löslich sind und viskos und klebrig werden.
Synthetische Süßstoffe sind beispielsweise in EP 0 352 393 beschrieben, Dieses Süßstoffe umfassen beispielsweise Saccharin oder Aspartam und werden zu einer Partikelgröße zwischen 150 und 500 μm granuliert.
Ein weiterer synthetischer Süßstoff ist in US A 5,085,876 beschrieben. Dieser Süßstoff wird granuliert und löst sich schnell und schließt eine Mischung eines Süßungsmittels mit einem dehydratisierten Karamell ein. Das Süßungsmittel ist beispielsweise Aspartam, Saccharin, Cyclamat, Acesulfam-K, Trichlorogalactose oder ihre Salze.
Offenbarung der Erfindung
In einem Versuch zur Entwicklung eines Verfahrens zur Verbesserung der Zerfallsgeschwindigkeit von Tabletten und gleichzeitig der Verkleinerung derselben führte der Erfinder Untersuchungen durch, die unter anderem die zu verwendende Sprengmittelart, den Zugabespiegel davon, den Binderzugabespiegel, die Partikelgröße des synthetischen Süßstoffs und das Verfahren zu dessen Einarbeitung betrafen, und als Ergebnis erfand der Erfinder β-Lactam-Antibiotika-haltige Tabletten, die eine kleine Größe aufweisen, gute Zerfallseigenschaften zeigen und durch ein übliches Verfahren hergestellt werden können.
Darüber hinaus fand der Erfinder, dass bei Durchführung der Granulierung unter Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol Tabletten erhalten werden können, die eine bessere Dispergierbarkeit beim Zerfall zeigen.
Die β-Lactam-Antibiotika enthaltenden Tabletten der Erfindung, die Gegenstand von EP 0 890 359 ist, enthalten pro Tablette 60 bis 85 Gew.-% eines β-Lactam-Antibiotikums, 1 bis 10 Gew.-% niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und/oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon als Sprengmittel und 0,5 bis 2 Gew.-% eines Binders.
Bevorzugt enthalten die β-Lactam-Antibiotika enthaltenden Tabletten darüber hinaus pro Tablette 0,5 bis 15 Gew.-% eines synthetischen Süßstoffs und/oder eines granulierten synthetischen Süßstoffs.
Das Herstellungsverfahren für die β-Lactam-Antibiotika-haltigen Tabletten ist dadurch charakterisiert, dass die oben angegebenen jeweiligen Anteile des β-Lactam-Antibiotikums, des Sprengmittels und eines Binders, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehr Exzipienten, unter Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol granuliert werden, das Granulierungsprodukt mit dem oben angegebenen Anteil eines synthetischen Süßstoffs und/oder eines granulierten synthetischen Süßstoffs gemischt wird, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehr weiteren Additiven, und die resultierende Mischung komprimiert wird.
Das zu verwendende β-Lactam-Antibiotikum ist eines, das eine günstige Wirkung bei der oralen Gabe entfalten kann und schließt beispielsweise Cefixim und Cefdinir ein, die jeweils durch die unten gezeigten Strukturformen dargestellt werden, genauso wie Cefaclor, Cefroxadin, Cefadroxil, Cefaloglycin, Cefalexin, Cefradin, Amoxicillin, Ampicillin und ähnliches.
Cefixime
Cefdinir
Jede Tablette enthält ein solches β-Lactam-Antibiotikum in einem Anteil von 60 bis 85 Gew.-%, bevorzugt 65 bis 80 Gew.-%.
Als Ergebnis von Untersuchungen, die die zu verwendende Sprengmittelart und den Zugabespiegel davon betreffen wurde gefunden, dass verglichen mit Salztyp-Sprengmitteln wie ECG 505 (Handelsmarke; Carboxymethylcellulose-Calcium), Ac-Di-Sol (Handelsmarke; vernetztes Carboxymethylcellulose-Natrium) und Primojel (Handelsmarke; Stärke-Glykolsäure-Natrium), nicht-ionische Sprengmittel, wie niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und vernetztes Polyvinylpyrrolidon einen sehr guten Sprengeffekt zeigen können, sogar wenn sie in kleinen Anteilen zugegeben werden. Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose ist ein durch teilweise Substitution mit der 2-Hydroxypropoxygruppe erhaltenes Produkt, wobei der Substitutionsgrad nicht höher ist als 25%, bevorzugt 7 bis 16%.
Im allgemeinen werden niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und vernetztes Polyvinylpyrrolidon unabhängig in Tabletten eingearbeitet, obwohl beide in Kombination verwendet werden können.
Ein solches Sprengmittel wird in einem Anteil von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 8 Gew.-% auf einer Pro-Tabletten-Basis verwendet,
Die Tabletten enthalten darüber hinaus Binder als wesentlichen Bestandteil. Die Zugabe eines Binders hat eine negative Wirkung auf die Zerfallseigenschaften der Tabletten, und daher ist sie unter dem Zerfalls-Gesichtspunkt nicht wünschenswert, Die Herstellung von Tabletten ohne Zugabe von Binder ergibt jedoch solche Nachteile wie vorher erwähnt.
Es wurden Untersuchungen betreffend die Suche nach Binderarten durchgeführt, die keine negativen Effekte auf die Zerfallseigenschaften der Tabletten ergeben würden, genauso wie Untersuchungen, die den Zugabespiegel davon betreffen. Als bevorzugte Binder können nun beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, bevorzugt Hydroxypropylcellulose vom niedrig-viskosen Typ (L-Typ), Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Stärke, vorgelatinisierte Stärke, teilweise vorgelatinisierte Stärke, Gummiarabikum, Dextrin, Pullulan und ähnliches genannt werden. Von diesen Bindern sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose bevorzugter und Polyvinylpyrrolidon ist am bevorzugtesten. Wenn diese Binder in einer Menge von 0,5 bis 2 Gew.-%, bevorzugt 0,8 bis 1,5 Gew.-% auf Pro-Tabletten-Basis verwendet werden, können Tabletten mit einem üblichen Herstellungsverfahren hergestellt werden, die schnell zerfallen.
Da β-Lactam-Antibiotika, beispielsweise Cefixim und Cefdinir, einen sehr bitteren Geschmack aufweisen, ist es beispielsweise notwendig, einen synthetischen Süßstoff in den Fällen zuzusetzen, in denen die Tabletten in Form von Dispersionen nach dem Zerfall in Wasser eingenommen werden sollen, obwohl dies in den Fällen, in denen die Tabletten als solche genommen werden sollen, nicht immer notwendig ist.
Was den Zugabespiegel des synthetischen Süßstoffs betrifft, der entsprechend der Art des synthetischen Süßstoffs und dem aktiven Bestandteil β-Lactam-Antibiotikum variieren kann, wird der Süßstoff in Tabletten im allgemeinen in Anteilen von 0,5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% eingearbeitet.
Die kommerziellen synthetischen Süßstoffprodukte sind im allgemeinen klein, d.h. weniger als 150 μm, in der mittleren Partikelgröße, wobei Partikel mit nicht weniger als 150 μm höchstens 4% der Gesamtheit ausmachen. Die Einarbeitung solcher Produkte vermindert die Zerfallsrate der Tabletten deutlich. Um die Zerfallsrate zu verbessern, verwendet der Stand der Technik ein Verfahren, welches Einarbeitung einer großen Menge eines Exzipienten die mikrokristalline Cellulose umfasst. Die Einarbeitung einer großen Menge eines solchen Exzipienten entsprechend diesem Verfahren resultiert in einem Anstieg der Tablettengröße, was es daher erschwert, die Tabletten leicht einzunehmen. Der Erfinder hat herausgefunden, dass, wenn eine granulierte Mischung aus einem synthetischen Süßstoff, hydratisiertem Siliziumdioxid oder ähnlichem zugegeben wird, die Zerfallsgeschwindigkeit verbessert werden kann, nämlich die Verzögerung vermieden wird.
Als Ergebnis wurden miniaturisierte Tabletten erfunden, die leicht als solche genommen werden können und die, wenn sie in Wasser in ein Glas gegeben werden, schnell zerfallen, was ihre Gabe in Dispersionsform ermöglicht.
Wenn ein solcher synthetischer Süßstoff wie Saccharin, ein Salz davon (z.B. Saccharin-Calcium, Saccharin-Natrium), Cyclaminsäure oder ein Salz davon (z.B. Natriumcyclamat, Calciumcyclamat, Ammoniumcyclamat) verwendet wird, ist es notwendig, dass der Süßstoff nicht weniger als 150 μm mittlere Partikelgröße aufweist, bevorzugt nicht weniger als 150 μm Partikelgröße. Im Fall von Süßstoffen, die einen zufriedenstellenden bittermaskierenden Effekt in kleinen Mengen zeigen, beispielsweise Aspartam, ist es nicht immer notwendig, dass die mittlere Partikelgröße nicht geringer ist als 150 μm, da die Zerfallsfähigkeit der Tabletten wenig beeinflusst wird.
Der synthetische Süßstoff kann entweder in Form von kristallinen Körnern mit einer mittleren Partikelgröße von nicht weniger als 150 μm oder in Form eines Granulierungsproduktes zugegeben werden, das das Partikelgrößenerfordernis erfüllt, wie es erhalten wird durch Nassgranulieren des Pulvers mit einer kleinen mittleren Partikelgröße oder durch Nassgranulieren oder Trockengranulieren eines solchen Pulvers gemeinsam mit einem Farbadditiv und/oder mikrokristalliner Cellulose oder einem ähnlichen Exzipienten.
Das Granulierungsprodukt, das amorphes Siliziumdioxid (light anhydrous silic acid) oder hydratisiertes Siliziumdioxid zusätzlich zu einem synthetischen Süßstoff enthält, kann durch Mischen des synthetischen Süßstoffs mit 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des synthetischen Süßstoffs, amorphem Siliziumdioxid oder hydratisiertem Siliziumdioxid und Granulieren der Mischung auf übliche Weise, falls notwendig unter Verwendung eines Binders und/oder eines oder mehrerer anderer Additive, die üblicherweise verwendet werden, hergestellt werden. Es wurde gefunden, dass im Fall der Granulierungsprodukte, die einen synthetischen Süßstoff gemeinsam mit amorphem Siliziumdioxid oder hydratisiertem Siliziumdioxid enthalten, die Partikelgröße nicht kritisch ist, mit dem Ergebnis, dass die Zerfallseigenschaften nie negativ beeinflusst werden, sogar wenn die mittlere Partikelgröße unterhalb von 150 μm liegt. Was die weiteren Bestandteile betrifft, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Tabletten verwendet werden müssen, können dieselben Bestandteile oder Additive, wie üblicherweise bei der Herstellung von festen Präparaten verwendet, genannt werden. So können zusätzlich zu dem oben erwähnten synthetischen Süßstoff oder granulierten synthetischem Süßstoff Exzipienten wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol, Stärke usw., Fließfähigkeitsverbesserer wie amorphes Siliziumdioxid, hydratisiertes Siliziumdioxid usw., Schmierstoffe wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum usw., Geschmacksstoffe und weitere Mittel eingearbeitet werden, solange die Zerfallseigenschaften nicht negativ beeinflusst werden. Wenn das β-Lactam-Antibiotikum eine große Partikelgröße aufweist, kann es vor der Verwendung gemahlen werden. In diesem Fall muss jedoch eine Nass- oder Trockengranulierung durchgeführt werden, um die Pulverfließfähigkeit im Kompressionsschritt zu verbessern.
In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung von Tabletten werden das oben angegebene Sprengmittel und der Binder, gegebenenfalls gemeinsam mit weiteren Bestandteilen, zum β-Lactam-Antibiotikum gegeben, die Mischung wird in einem üblichen Verfahren granuliert, der oben erwähnte synthetische Süßstoff und/oder granulierte synthetische Süßstoff, gegebenenfalls gemeinsam mit einem oder mehr weiteren Bestandteilen (z.B, Fließfähigkeitsverbesserer, Schmierstoff, Geschmacksstoff) werden dann weiter zugegeben, und die resultierende Mischung wird tablettiert.
Wenn im obigen Herstellungsverfahren Wasser zur Granulierung im Granulierungsschritt verwendet wird, werden im allgemeinen Tabletten mit guten Zerfallseigenschaften erhalten. In diesem Zusammenhang hat der Erfinder diese Erfindung weiter gefunden, dass bei Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einem Gemisch von Wasser und Ethanol oder Isopropylalkohol zur Granulierung Tabletten mit guten Zerfallseigenschaften und mit einer sehr guten Dispergierbarkeit in Wasser erhalten werden können. Die Konzentration der wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol, die für die Verwendung geeignet ist, ist 3 bis 99% (Volumen/Volumen), bevorzugt 10 bis 60% (Volumen/Volumen).
Industrielle Anwendbarkeit
Die so erhaltenen β-Lactam-Antibiotikum-haltigen Tabletten haben eine geringe Größe, Beispielsweise kann eine Tablette, die 400 mg (etwa 449 mg) Cefixim enthält, nicht mehr als 650 mg wiegen, und eine Tablette, die 300 mg (etwa 307 mg) Cefdinir enthält, nicht mehr als 450 mg. Sie können leicht als solche oral eingenommen werden, Wenn sie von älteren Menschen en, die beispielsweise über Schwierigkeiten beim Schlucken klagen, in wässriger Dispersionsform genommen werden sollen, können die Tabletten in Wasser leicht zerfallen und dispergiert werden.
Darüber hinaus ermöglicht die Verwendung von Ethanol, Isopropylalkohol oder einer wässrigen Lösung von Ethanol oder Isopropylalkohol für die Granulierung im Granulierungsschritt, Tabletten mit noch besserer Dispergierbarkeit in Wasser zu erhalten.
Testbeispiel 1 (Sprengeffekt)
Entsprechend der unten in Tabelle 1 gezeigten Formulierung werden Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, eines der Sprengmittel, amorphes Siliziumdioxid und Magnesiumstearat jeweils in den angegebenen Anteilen gemischt, und die Mischung wurde auf einer Einzelstempel-Tablettenmaschine komprimiert, um Tabletten mit einem Durchmesser von 11 mm herzustellen.
Die durch das obige Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich der Zerfallszeit in 1000 ml Wasser (20 ± 1°C) unter Verwendung eines Zerfallstesters der japanischen Pharmakopöe getestet, jedoch ohne Verwendung einer Scheibe, mit 30 Zyklen pro Minute des steigenden und fallenden Korbs. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, zerfallen die Tabletten, die niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon erfindungsgemäß enthalten, sehr schnell.
Testbeispiel 2 (Binderstudie)
Entsprechend einer unten in Tabelle 3 gezeigten Formulierung wurden mit einer Nadeltypmühle mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose und einer der Binder gemeinsam mit 50% (nach Volumen) Ethanol in einem Hochgeschwindigkeitsschermischer granuliert, gefolgt von Trocknen unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden und Sieben durch ein 500 μm Sieb. Das ausgesiebte Granulat wurde mit niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, amorphem Siliziumdioxid und Magnesiumstearat in den jeweils angegebenen Anteilen gemischt, gefolgt von Komprimieren mit einer Einzelstempel-Tablettenmaschine, wobei Tabletten mit jeweils einem spezifizierten Gewicht und einem Durchmesser von 11 mm erhalten wurden.
Die mit dem obigen Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich der Zerfallszeit unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel 1 beurteilt. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 3
Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, zerfallen die Tabletten, die unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose (L-Typ) oder Hydroxypropylmethylcellulose als Binder hergestellt wurden, sehr schnell.
Testbeispiel 3 (Untersuchung der Partikelgröße des synthetischen Süßstoffs)
Entsprechend der unten in Tabelle 5 gezeigten Formulierung wurden mit einer Nadeltypmühle mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon gemeinsam mit 50% (nach Volumen) Ethanol in einem Hochgeschwindigkeitsschermischer granuliert, gefolgt von Trocknen unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden und Sieben unter Verwendung eines 500 μm Siebs. Das ausgesiebte Granulat wurde mit amorphem Siliziumdioxid, Magnesiumstearat, Erdbeeraromapulver und kommerziellem Saccharin-Calcium, dem in folgenden erwähnten Beispiel 1 hergestellten Saccharin-Calcium mit großer Partikelgröße oder der im folgenden Beispiel 2 hergestellten granulierten Mischung von Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid gemischt, in den jeweils angegebenen Anteilen, gefolgt vom Komprimieren auf einer Einzelstempel-Tablettenmaschine zur Herstellung von Tabletten, die jeweils ein spezifiziertes Gewicht und einen Durchmesser von 11 mm aufweisen.
Die mit dem obigen Verfahren hergestellten Tabletten wurden hinsichtlich der Zerfallszeit unter denselben Bedingungen wie in Testbeispiel 1 beurteilt. Die so erhaltenen Zerfallszeitdaten sind in Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 5
Tabelle 6
Wie aus Tabelle 6 hervorgeht, weisen die Tabletten, die unter Verwendung von Saccharin-Calcium mit nicht weniger als 150 μm Partikelgröße oder der granulierten Mischung von Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid hergestellt wurden, positiv kürzer hinsichtlich der Zerfallszeit als die Tabletten, die unter Verwendung des kommerziellen Saccharin-Calcium mit einer mittleren Partikelgröße von weniger als 150 μm hergestellt wurden.
Testbeispiel 4 (Einfluss der Zusammensetzung der Lösung zum Granulieren auf die Dispergierbarkeit der Tabletten)
Eine 2200 ml Portion Wasser oder eine wässrige Lösung von Ethanol wurde zum Granulieren einer Mischung aus 4566 g durch eine Nadeltypmühle mikronisierter Cefixim-Rohsubstanz, 405 g mikrokristalliner Cellulose, 405 g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose und 50,6 g Polyvinylpyrrolidon in einem Hochgeschwindigkeitsschermischer verwendet, und nach dem Trocknen unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden wurde das Granulierungsprodukt unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt. Das ausgesiebte Granulat wurde mit 50,6 g amorphem Siliziumdioxid, 101,2 g Magnesiumstearat, 75,9 g Erdbeerpulvergeschmacksstoff und 202,6 g Saccharin-Calcium (Partikelgröße: 150–840 μm) gemischt, gefolgt von Komprimieren auf einer Rotationstablettiermaschine, wobei längliche Tabletten mit jeweils 579 mg erhalten wurden.
Die durch das obige Verfahren hergestellten Tabletten wurden nach der unten erwähnten Methode hinsichtlich der Zerfallszeit genauso wie hinsichtlich der Dispergierbarkeit für die Verwendung in Dispersionsform beurteilt.
Zerfallszeit
Die Beurteilung der Zerfallszeit wurde in 1000 ml Wasser (20 ± 1°C) unter Verwendung eines Zerfallstesters nach der japanischen Pharmakopöe, jedoch ohne Verwendung einer Scheibe, mit 30 Zyklen pro Minute des aufsteigenden und absteigenden Korbs durchgeführt.
Dispergierbarkeit nach Stehen von hergestellten Dispersionen
Eine Tablette wurde in 20 ml Wasser in einen 50 ml Becher gegeben, und das Ganze wurde während 5 Minuten zum Zerfallen stehen gelassen. Dann wurde der Becher leicht zum Rühren geschüttelt und anschließend während 1 Minute stehen gelassen, gefolgt von Beobachtung des Aussehens. Tabelle 7

a:: Völlig einheitliche Farbe, im wesentlichen ohne jeden Niederschlag.
b:: Überstehende Flüssigkeit und kleine Mengen Niederschlag.

Die Tabletten aus dem Granulat, das unter Verwendung von Ethanol hergestellt wurde, haben eine noch bessere Dispergierbarkeit nach dem Stehenlassen, verglichen mit denjenigen, die aus Granulaten unter Verwendung von Wasser hergestellt wurden.
Testbeispiel 5 (Zerfallstest)
Testpräparat A: im Beispiel 1 unten hergestellte Tabletten. B: in Beispiel 7 unten hergestellte Tabletten. C: in Beispiel 8 unten hergestellte Tabletten.
Testverfahren
Die Beurteilung der Zerfallszeit wurde in destilliertem Wasser bei 20 ± 1°C mit 4 Zyklen pro Minute des aufsteigenden und absteigenden Korbs unter Verwendung einer in der japanischen Pharmakopöe (12te Auflage) unter Zerfallstests vorgeschriebenen Apparatur durchgeführt. Testergebnisse:

A: 1,13 Minuten

B: 1,30 Minuten

C: 1,02 Minuten
Die Ergebnisse des Zerfallstests zeigen, dass die Testpräparate A bis C gemäß der Erfindung jeweils eine gute Zerfallsfähigkeit zeigen
Beispiel
Beispiel 1 (Referenz)
Wasser wurde zu Saccharin-Calcium gegeben, und die Mischung wurde mit einem üblichen Verfahren granuliert, gefolgt von Trocknen, Sieben und Aussieben zur Herstellung von Saccharin-Calcium-Granulat mit einer Partikelgröße von nicht weniger als 150 μm.
Entsprechend der unten gezeigten Formulierung wurden mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) und Polyvinylpyrrolidon gewogen und miteinander gemischt, Wasser wurde zugegeben und die Mischung wurde granuliert. Das Granulierungsprodukt wurde unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden getrocknet und dann unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt. Das ausgesiebte Granulat wurde mit Magnesiumstearat, amorphem Siliziumdioxid, Erdbeeraroma und dem genannten granulierten Saccharin-Calcium gemäß der unten gezeigten Formulierung gemischt, gefolgt von Komprimieren auf einer Einzelstempel-Tablettenmaschine zur Herstellung von Tabletten mit jeweils dem angegebenen Gewicht.
Tabelle 8
Beispiel 2
Saccharin-Calcium und amorphes Siliziumdioxid wurde in einem Verhältnis von 20 : 1 gemischt, und dann wurde Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit einem üblichen Verfahren granuliert, gefolgt von Trocknen und Sieben zur Herstellung einer granulierten Mischung aus Saccharin-Calcium und amorphem Siliziumdioxid (75–500 μm Partikelgröße).
Dann wurden Tabletten entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass 21 mg der obigen granulierten Mischung anstelle von 20 mg Saccharin-Calcium (Beispiel 1, Tabelle 8) verwendet wurden.
Beispiel 3
Saccharin-Calcium und hydratisiertes Siliziumdioxid wurden in einem Verhältnis von 20 : 1 gemischt, und dann wurde Wasser zugegeben. Die resultierende Mischung wurde in einer üblichen Methode granuliert, gefolgt von Trocknen und Sieben zur Herstellung einer granulierten Mischung aus Saccharin-Calcium und hydratisiertem Siliziumdioxid (75–500 μm Partikelgröße).
Dann wurden die Tabletten nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass 21 mg der obigen granulierten Mischung anstelle von 20 mg Saccharin-Calcium (Beispiel 1, Tabelle 8) verwendet wurden.
Beispiel 4 (Referenz)
Jeweils 400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass L-HPC aus Beispiel 1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Kollidon^TM CI; BASF) ersetzt wurde.
Beispiel 5 (Referenz)
Jeweils 400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon aus Beispiel 1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge Hydroxypropylcellulose (HPC-L; Nippon Soda) ersetzt wurde.
Beispiel 6 (Referenz)
Jeweils 400 mg Cefixim enthaltende Tabletten wurden auf dieselbe weise wie in Beispiel 1 hergestellt mit der Ausnahme, dass Polyvinylpyrrolidon aus Beispiel 1 (Tabelle 8) durch dieselbe Menge Hydroxypropylmethylcellulose (TC-5R^TM; Shin-Etsu Chemical) ersetzt wurde.
Beispiel 7 (Referenz)
Entsprechend derselben Formulierung wie in Beispiel 1 (Tabelle 8) wurde mikronisierte Cefixim-Rohsubstanz, mikrokristalline Cellulose, L-HPC und Polyvinylpyrrolidon ausgewogen und miteinander gemischt, 50% wässriges Ethanol wurde zugegeben, und die Mischung wurde granuliert. Das Granulierungsprodukt wurde unter einem Luftstrom bei 40°C während 17 Stunden getrocknet und dann unter Verwendung eines 500 μm Siebs gesiebt. Das ausgesiebte Granulat wurde mit Magnesiumstearat, amorphem Siliziumdioxid, Erdbeeraroma und dem in Beispiel 1 hergestellten granulierten Saccharin-Calcium (nicht weniger als 150 μm Partikelgröße) gemischt, und die resultierende Mischung wurde auf eine Einzelstempel-Tablettenmaschine zur Herstellung von Tabletten mit derselben Zusammensetzung wie in Beispiel 1 komprimiert (Tabelle 8).
Beispiel 8 (Referenz)
Entsprechend der unten gezeigten Formulierung wurden Cefdinir enthaltende Tabletten auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 hergestellt.
Tabelle 9

Claims

Granulierter synthetischer Süßstoff, welcher einen synthetischen Süßstoff und hochdisperse wasserfreie Kieselsäure (light anhydrous silicic acid) und/oder hydratisiertes Siliciumdioxid umfasst.
Granulierter synthetischer Süßstoff wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei der synthetische Süßstoff ausgewählt wird aus der aus Saccharin oder einem Salz davon und Cyclamsäure oder einem Salz davon bestehenden Gruppe, jeweils durch Nassgranulieren oder Trockengranulieren hergestellt, und mit einer mittleren Partikelgröße von nicht weniger als 150 μm.
Granulierter synthetischer Süßstoff wie in Anspruch 2 beansprucht, wobei die Partikelgröße nicht geringer ist als 150 μm.