DE69737515T2

DE69737515T2 - Micropartikel

Info

Publication number: DE69737515T2
Application number: DE69737515T
Authority: DE
Inventors: Michael E. Loveland Rickey; J. Michael Lebanon RAMSTACK; Danny H. Hartselle Lewis; Jean Louis Mesens
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Alkermes Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Alkermes Inc
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-06
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2017-05-07
Also published as: EP1210942A2; EP1210942A3; DK0904063T3; HK1047539B; DE69715191D1; SI1210942T1; MY118174A; ATE223206T1; EP1210942B1; DK1210942T3; HK1016884A1; DE69737515D1; ES2284776T3; ES2183172T3; PT904063E; SI0904063T1; ATE357218T1; TR199802258T2; CY2318B1; PT1210942E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Mikroteilchen mit verbesserter Lagerstabilität. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die Mikroteilchen mit kontrollierter Wirkstofffreigabe und verbesserter Lagerstabilität enthalten, wobei die Mikroteilchen in einer Polymermatrix verkapselte Wirkstoffe enthalten.
Zur Verkapselung von Verbindungen in Form von Mikroteilchen (z.B. Teilchen mit einer mittleren Größe im Nanometer- bis Millimeter-Bereich, insbesondere im Bereich von 1 bis 500 μm, besonders von 25 bis 180 μm) sind verschiedene Verfahren bekannt. Besonders vorteilhaft ist die Verkapselung eines biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffs in einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren, wandbildenden Material (z.B. einem Polymer) zur gleichmäßig hinhaltenden oder verzögerten Freisetzung von Arzneistoffen oder anderen Wirkstoffen. Bei diesen Verfahren wird das zu verkapselnde Material (ein Arzneistoff oder ein anderer Wirkstoff) im allgemeinen unter Anwendung bekannter Mischtechniken in einem das wandbildende Material enthaltenden Lösungsmittel gelöst, dispergiert oder emulgiert. Nach anschließender Entfernung des Lösungsmittels aus den Mikroteilchen erhält man dann das Mikroteilchenprodukt.
Als Lösungsmittel verwendet man bei den bekannten Mikroverkapselungsverfahren sehr häufig halogenierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloroform oder Methylenchlorid, die als Lösungsmittel sowohl für den Wirkstoff als auch für das Verkapselungspolymer fungieren. Die Anwesenheit von kleinen, aber detektierbaren Restmengen an halogenierten Kohlenwasserstoffen im Endprodukt ist jedoch wegen ihrer generellen Toxizität und möglichen karzinogenen Wirkung unerwünscht.
In der WO-95/13799 wurde ein Verfahren zur Herstellung von biologisch abbaubaren, biokompatiblen Mikroteilchen mit einem biologisch abbaubaren, biokompatiblen polymeren Bindemittel und einem biologischen Wirkstoff beschrieben, bei dem zum Lösen sowohl des Wirkstoffs als auch des Polymers eine Mischung aus mindestens zwei weitgehend nichttoxischen, von halogenierten Kohlenwasserstoffen freien Lösungsmitteln verwendet wurde. Diese Lösungsmittelmischung wurde in einem wäßrigen Medium dispergiert, wonach die erhaltene Emulsion zu einem wäßrigen Extraktionsmedium gegeben wurde, das vorzugsweise mindestens eines der Lösungsmittel der Mischung enthielt, wodurch die Extraktionsrate jedes Lösungsmittels gesteuert wurde, wobei sich biologisch abbaubare, biokompatible Mikroteilchen bildeten, die den biologischen Wirkstoff enthielten.
In der WO 95/13799 werden Mikroteilchen mit einer biologisch abbaubaren Matrix und einem biologischen Wirkstoff beschrieben. Die Restlösungsmittelgehalte in diesen Teilchen sind jedoch sehr hoch.
Die EP-A-585151 betrifft die Formulierung von LHRH in Mikroteilchen, wobei aber zu diesem Zweck halogenierte Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die WO 95/11009 zielt auf die Verhinderung des Berstens von Mikroteilchen beim Trocknen ab. Die Restlösungsmittelgehalte in diesen Teilchen sind wiederum sehr hoch.
Im European Juornal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 41 (1995), Jan., Nr. 1, beschreiben Leroux et al. Nanoteilchen, die mit verschiedenen Wirkstoffen beladen werden können.
In der WO-95/13814 wird auch unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Benzylalkohol und Essigsäureethylester hergestelltes, in Mikroteilchen verkapseltes Risperidon beschrieben.
Es hat sich jedoch herausgestellt, daß diese mikropartikulären Produkte bei der Lagerung abgebaut werden. Daher besteht Bedarf an einer Möglichkeit zur Verringerung der Abbaugeschwindigkeit, wodurch die Haltbarkeit des Produkts erhöht und die kommerzielle Verwertbarkeit verbessert wird.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Geschwindigkeit des Produktabbaus durch Verringerung des Gehalts an restlichem Verarbeitungslösungsmittel verringert werden kann. Es wird angenommen, daß ein auftretender Abbauprozeß zumindest teilweise aus der Hydrolyse der polymeren Matrix resultierte und daß die Hydrolysegeschwindigkeit durch den Gehalt an restlichem Verarbeitungslösungsmittel (z.B. Benzylakohol) im Produkt direkt beeinflußt wurde. Durch Verringerung des Gehalts an Restlösungsmittel in den Mikroteilchen wird die Abbaugeschwindigkeit verringert und damit die Haltbarkeit erhöht.
Gegenstand der Erfindung sind somit gemäß einem Aspekt Mikroteilchen aus einer biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymermatrix mit einem Wirkstoff und einem von halogenierten Kohlenwasserstoffen freien organischen Lösungsmittel, wobei das organische Lösungsmittel in den Mikroteilchen in einer Menge von 2% oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikroteilchen, beträgt, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon ausgewählt ist.
Gegenstand der Erfindung sind in einem alternativen Aspekt Mikroteilchen gemäß obiger Definition, hergestellt nach einem Verfahren, bei dem man entweder:

(a) die Mikroteilchen mit Wasser in Berührung bringt und das Wasser während mindestens eines Teils der Zeit, während der es mit den Mikroteilchen in Berührung kommt, bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 40°C hält oder:
(b) die Mikroteilchen mit einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, das Wasser und ein wassermischbares Lösungsmittel für das organische Lösungsmittel enthält, in Berührung bringt.

Gegenstand der Erfindung ist in noch einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend erfindungsgemäße Mikroteilchen zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
Gegenstand der Erfindung ist von einem weiteren Aspekt aus gesehen die Verwendung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Diagnose- oder Therapieverfahren.
Bei der Erfindung liegt der Anfangsgehalt an organischem Lösungsmittel in den Teilchen im allgemeinen über 3,5% und ganz allgemein über 4,0%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Teilchen. Durch die Erfindung wird dieser Gehalt vorteilhafterweise auf weniger als 2%, vorzugsweise weniger als 1,5% und ganz besonders bevorzugt weniger als 1% verringert. Das in Rede stehende organische Lösungsmittel enthält vorzugsweise eine hydrophobe Gruppe mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Arylgruppe, wie eine Naphthylgruppe oder insbesondere eine Phenylgruppe.
Das organische Lösungsmittel liegt in den Teilchen im allgemeinen aufgrund eines Teilchenherstellungsverfahrens vor, bei dem die Teilchen aus einer Lösung des matrixbildenden Polymermaterials in dem organischen Lösungsmittel oder einer das organische Lösungsmittel enthaltenden Lösungsmittelmischung hergestellt worden sind. Bei dem organischen Lösungsmittel handelt es sich um ein nichthalogeniertes Lösungsmittel und besonders bevorzugt um ein zumindest teilweise wassermischbares Lösungsmittel, wie einen Alkohol (z.B. Benzylalkohol), einen linearen oder cyclischen Ether, ein Keton oder einen Ester (z.B. Essigsäureethylester). Wenn es sich bei dem organischen Lösungsmittel um ein Lösungsmittel in einer derartigen Lösungsmittelmischung handelt, so handelt es sich bei jedem anderen Lösungsmittel in der Mischung vorzugsweise um ein nichthalogeniertes Lösungsmittel und besonders bevorzugt um ein zumindest teilweise wassermischbares Lösungsmittel, wie einen Alkohol (z.B. ein C_1–4-Alkanol, wie Ethanol), einen linearen oder cyclischen Ether, ein Keton oder einen Ester.
Wenn im wäßrigen Lösungsmittelsystem (d.h. dem Waschfluid) ein wassermischbares Lösungsmittel verwendet wird, so handelt es sich dabei ebenfalls vorzugsweise um ein nichthalogeniertes Lösungsmittel und besonders bevorzugt um ein zumindest teilweise wassermischbares Lösungsmittel, wie einen Alkohol (z.B. ein C_1–4-Alkanol, wie Ethanol), einen linearen oder cyclischen Ether, ein Keton oder einen Ester.
Das Inberührungbringen mit dem wäßrigen Lösungsmittelsystem kann in einer oder mehreren Stufen erfolgen, z.B. einem einzigen Kontakt oder einer Serie von Wäschen, gegebenenfalls mit unterschiedlich aufgebauten wäßrigen Lösungsmittelsystemen. Vorzugsweise beträgt die Gesamtkontaktzeit zehn Minuten bis einige Stunden, z.B. 1 bis 48 Stunden.
Das matrixbildende Polymermaterial sollte natürlich in dem wäßrigen Lösungsmittelsystem eine so weit begrenzte Löslichkeit haben, daß die Teilchen sich während des Kontaktzeitraums in dem Lösungsmittelsystem nicht vollständig auflösen.
Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Teilchen hergestellt, indem man ein zweiphasiges flüssiges System herstellt, in dem eine erste diskontinuierliche flüssige Phase in einer zweiten kontinuierlichen flüssigen Phase vorliegt. Die erste flüssige Phase enthält das matrixbildende Polymer, das in einem ersten Lösungsmittelsystem gelöst ist, in welchem der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist. Das erste Lösungsmittelsystem enthält das organische Lösungsmittel, gegebenenfalls und vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren Cosolventien, wobei es sich bei den verschiedenen Lösungsmitteln vorzugsweise um Alkohole, Ether, Ester oder Ketone und vorzugsweise unter Ausschluß jeglicher halogenierter Lösungsmittel handelt. Vorzugsweise weist eines der Lösungsmittel im ersten Lösungsmittelsystem eine hydrophile Gruppe, z.B. eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe, auf; besonders bevorzugt ist Benzylalkohol. Im ersten Lösungsmittelsystem ist vorzugsweise ein zweites Lösungsmittel mit höherer Wasserlöslichkeit vorhanden, z.B. Essigsäureethylester. Die zweite flüssige Phase enthält vorzugsweise ein oder mehrere Lösungsmittel, wie Wasser, und ist vorzugsweise so beschaffen, daß das Polymer darin weniger löslich ist als im ersten Lösungsmittelsystem, die Lösungsmittel des ersten Lösungsmittelsystems aber zumindest teilweise darin löslich sind, so daß sich durch Diffusion von Lösungsmittel aus der ersten flüssigen Phase in die zweite flüssige Phase Teilchen bilden können. Die zweite flüssige Phase kann vorteilhafterweise ein Hydrokolloid oder ein Tensid enthalten.
Das Verfahren kann unter Verwendung von vorher hergestellten Teilchen durchgeführt werden oder vorzugsweise zusätzlich die Herstellung der Teilchen umfassen, zweckmäßigerweise unter Verwendung einer flüssigen Phase, die als Lösungsmittel oder Cosolvens das obenerwähnte organische Lösungsmittel sowie das matrixbildende Polymer und den Wirkstoff enthält. Die Teilchenherstellung kann dann beispielsweise durch Sprühtrocknen oder vorzugsweise durch Herstellung einer Emulsion unter Verwendung einer zweiten flüssigen Phase, z.B. einer wäßrigen Phase, erfolgen, wobei die erste flüssige Phase diskontinuierlich und die zweite kontinuierlich ist, d.h. wie oben beschrieben.
Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte pharmazeutische Zusammensetzung in Mikroteilchenform zur kontrollierten Freigabe einer wirksamen Menge eines Arzneistoffs über einen längeren Zeitraum bereit, wodurch die Zusammensetzung eine erhöhte Haltbarkeit aufweist. Die Brauchbarkeitsdauer kann für erfindungsgemäße Mikroteilchen auf etwa zwei oder mehr Jahre erhöht werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform geht man bei dem Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen so vor, daß man:

A) eine erste Phase herstellt, die (1) ein biologisch abbaubares, biokompatibles polymeres Verkapselungsbindemittel und (2) einen in einem ersten Lösungsmittel gelösten oder dispergierten Wirkstoff mit begrenzter Wasserlöslichkeit enthält;
B) eine wäßrige zweite Phase herstellt;
C) die erste Phase und die zweite Phase unter dem Einfluß von Mischeinrichtungen vereinigt, wobei sich eine Emulsion bildet, in der die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist;
D) die diskontinuierliche erste Phase von der kontinuierlichen zweiten Phase abtrennt und
E) die diskontinuierliche erste Phase mit (1) Wasser mit einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 40°C oder (2) einer wäßrigen Lösung, die Wasser und ein zweites Lösungsmittel für restliches erstes Lösungsmittel in der ersten Phase enthält, wäscht,

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird ferner zwischen Schritt C) und Schritt D) gequencht.
Bei der wäßrigen zweiten Phase kann es sich um eine wäßrige Lösung eines hydrophilen Kolloids oder eines Tensids handeln. Bei der wäßrigen zweiten Phase kann es sich um Wasser handeln.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform geht man bei dem Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen so vor, daß man: eine erste diskontinuierliche Phase (die hier auch als „Ölphase" oder „organische Phase" bezeichnet wird) herstellt, die etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 50 Gewichtsprozent Feststoffe enthält, wovon es sich bei etwa 5 bis etwa 95 Gewichtsprozent um eine Lösung von biologisch abbaubarem, biokompatiblem polymerem Verkapselungsbindemittel handelt, und in die etwa 5 bis etwa 95 Gewichtsprozent, bezogen auf das polymere Bindemittel, eines Wirkstoffs in eine Lösungsmittelmischung eingearbeitet sind, wobei die Mischung ein erstes Cosolvens und ein zweites Cosolvens enthält, welche miteinander mischbar sind und jeweils eine Wasserlöslichkeit von etwa 0,1 bis etwa 25 Gewichtsprozent bei 20°C aufweisen; eine Emulsion herstellt, die 1 Gewichtsteil der ersten Phase in 1 bis 10 Gewichtsteilen eines Emulsionsprozeßmediums enthält, wodurch sich in einem die kontinuierliche oder „wäßrige" zweite Phase bildenden Prozeßmedium Mikrotröpfchen aus der Zusammensetzung der diskontinuierlichen ersten Phase bilden; die vereinigte erste und zweite Phase zu einer wäßrigen Extraktionsquenchflüssigkeit in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 20 Liter wäßriger Quenchflüssigkeit pro Gramm Polymer und Wirkstoff gibt, wobei die Quenchflüssigkeit das wasserlöslichere Cosolvens der Mischung in einer Menge von etwa 20% bis etwa 70% des Sättigungsniveaus des wasserlöslicheren Cosolvens in der Quenchflüssigkeit bei der angewandten Temperatur enthält; aus der Quenchflüssigkeit Mikroteilchen zurückgewinnt und die diskontinuierliche erste Phase mit Wasser mit einer erhöhten Temperatur (d.h. oberhalb von Raumtemperatur) oder mit einer wäßrigen Lösung, die Wasser und ein Lösungsmittel für Restlösungsmittel in der ersten Phase enthält, wäscht, wodurch der Gehalt an Restlösungsmittel in den Mikroteilchen verringert wird. Vorzugsweise wird der Gehalt an Restlösungsmittel in den Mikroteilchen auf etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die Mikroteilchen, verringert.
Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform geht man bei dem Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen so vor, daß man:

A) eine erste Phase herstellt, die (1) ein biologisch abbaubares, biokompatibles polymeres Verkapselungsbindemittel, das unter Poly(glykolsäure), Poly(d,l-milchsäure), Poly(l-milchsäure) und Copolymeren davon ausgewählt ist, und (2) einen in einer Essigsäureethylester und Benzylalkohol enthaltenden und von halogenierten Kohlenwasserstoffen freien Mischung gelösten oder dispergierten Wirkstoff, der unter Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon ausgewählt ist, enthält;
B) eine zweite Phase herstellt, die in Wasser gelösten Polyvinylalkohol enthält;
C) die erste Phase und die zweite Phase in einem statischen Mischer vereinigt, wobei sich eine Emulsion bildet, in der die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist;
D) die erste Phase und die zweite Phase in eine Quenchflüssigkeit eintaucht;
E) die diskontinuierliche erste Phase in Form von Mikroteilchen abtrennt und
F) die diskontinuierliche erste Phase mit einer Wasser und Ethanol enthaltenden wäßrigen Lösung wäscht, wodurch der Gehalt an Benzylalkohol auf weniger als etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die Mikroteilchen, verringert wird.

Nach einer anderen bevorzugten Ausführungsform geht man bei dem Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen so vor, daß man:

A) eine erste Phase herstellt, die einen Wirkstoff (z.B. einen biologischen Wirkstoff), ein biologisch abbaubares, biokompatibles Polymer und ein erstes Lösungsmittel enthält;
B) eine zweite Phase herstellt, mit der die erste Phase weitgehend nicht mischbar ist;
C) die erste Phase mit einer ersten Durchflußrate durch einen statischen Mischer führt;
D) die zweite Phase mit einer zweiten Durchflußrate so durch den statischen Mischer führt, daß die erste Phase und die zweite Phase gleichzeitig durch den statischen Mischer strömen, wodurch den Wirkstoff enthaltende Mikroteilchen gebildet werden;
E) die Mikroteilchen isoliert und
F) die Mikroteilchen mit Wasser mit einer erhöhten Temperatur oder mit einer wäßrigen Lösung, die Wasser und ein zweites Lösungsmittel für restliches erstes Lösungsmittel in den Mikroteilchen enthält, wäscht, wodurch der Gehalt an restlichem ersten Lösungsmittel auf weniger als etwa 2 Gew.-%, bezogen auf die Mikroteilchen, verringert wird.

Nach weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann man die erste Phase herstellen, indem man einen biologischen Wirkstoff in einer Lösung des Polymers in einem von halogenierten Kohlenwasserstoffen freien Lösungsmittel löst und eine Dispersion, die den Wirkstoff in der Polymerlösung enthält, oder eine Emulsion, die den Wirkstoff in der Polymerlösung enthält, herstellt.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die biologisch abbaubare und biokompatible Mikroteilchen in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält. Die Mikroteilchen enthalten ein polymeres Verkapselungsbindemittel, worin ein Wirkstoff dispergiert oder gelöst ist, und weniger als etwa 2 Gew.-% Restlösungsmittel, wobei es sich bei dem Restlösungsmittel um den Rückstand eines bei der Herstellung der Mikroteilchen verwendeten Lösungsmittels handelt.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die biologisch abbaubare und biokompatible Mikroteilchen mit einer Größe von etwa 25 bis etwa 180 Mikron in einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält. Die Mikroteilchen enthalten ein Copolymer von Poly(glykolsäure) und Poly(d,l-milchsäure) mit einem Lactid/Glykolid-Molverhältnis im Bereich von etwa 85:15 bis etwa 50:50, worin etwa 35 bis etwa 40% eines Wirkstoffs, bei dem es sich um Risperidon oder 9-Hydroxyrisperidon handelt, dispergiert oder gelöst sind, und etwa 0,5 bis etwa 1,5 Gew.-% Benzylalkohol.
Ein Vorteil des Verfahrens zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen besteht darin, daß es u.a. zur Herstellung eines biologisch abbaubaren, biokompatiblen Systems zur Injektion in einen Patienten verwendet werden kann. Das Verfahren ermöglicht das Mischen von verschiedene Arzneistoffe enthaltenden Mikroteilchen zur Herstellung von Mikroteilchen, die frei von Rückständen halogenierter Kohlenwasserstoffe sind, und die Programmierung der Freigabe, um je nach Bedarf schnellere oder langsamere Arzneistofffreigabe zu erhalten (d.h. es ist möglich, ein mehrphasiges Freigabemuster zu erzielen). Außerdem erzielt man mit dem Verfahren eine verbesserte Lagerstabilität, die sich aus dem verminderten Restlösungsmittelgehalt im fertigen Produkt ergibt.
Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Produkte besteht darin, daß je nach Art des gewählten Mikroteilchens Wirkdauern im Bereich von 7 bis mehr als 200 Tagen, z.B. von 14 bis 100 Tagen, erhältlich sind. Nach bevorzugten Ausführungsformen können die Mikroteilchen zur Behandlung von Patienten über Wirkungszeiträume von 14 bis 60 Tagen, 20 bis 60 Tagen, 30 bis 60 Tagen und 60 bis 100 Tagen ausgelegt sein. Ein Wirkungszeitraum von 90 Tagen wird als besonders vorteilhaft erachtet. Die Wirkdauer kann durch Veränderung der Polymerzusammensetzung, des Polymer/Arzneistoff-Verhältnisses, der Mikroteilchengröße und der nach der Behandlung in dem Mikroteilchen verbleibenden Restlösungsmittelkonzentration gesteuert werden.
Ein anderer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Mikroteilchen besteht darin, daß der Wirkstoff dem Patienten praktisch vollständig zugeführt wird, da das bei der erfindungsgemäßen Methode verwendete Polymer biologisch abbaubar ist und daher die vollständige Abgabe des eingeschlossenen Wirkstoffs an den Patienten ermöglicht.
Noch ein anderer wichtiger Vorteil der erfindungsgemäßen Mikroteilchen besteht darin, daß der Restlösungsmittelgehalt im fertigen Mikroteilchen um ungefähr eine Größenordnung verringert werden kann, wodurch die Brauchbarkeitsdauer des Produkts von etwa sechs Monaten für ohne das erfindungsgemäße Waschen (d.h. Inberührungbringen) hergestelltes Produkt auf etwa zwei oder mehr Jahre für mit dem Waschen hergestellte Teilchen verlängert werden kann.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen besteht darin, daß es sich als vorteilhaft bei der Steuerung der Wirkstofffreigabeeigenschaften in vivo oder bei der Verringerung des Gehalts an einem unerwünschten oder möglicherweise schädlichen Lösungsmittel erweisen kann.
Die folgenden Definitionen sollen die Klarheit der nachfolgenden Beschreibung gewährleisten. Unter „Mikroteilchen" oder „Mikrokugeln" sind feste Teilchen zu verstehen, die einen in einem biologisch abbaubaren, biokompatiblen Polymer, das als Matrix des Teilchens dient, dispergierten oder gelösten Wirkstoff enthalten. Unter „begrenzter Wasserlöslichkeit" ist eine Löslichkeit in Wasser im Bereich von etwa 0, 1 bis etwa 25 Gew.-% bei 20°C zu verstehen. Unter „halogenierten Kohlenwasserstoffen" sind halogenierte organische Lösungsmittel zu verstehen, z.B. halogenierte C₁-C₄-Alkane, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Methylchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylendichlorid, Ethylenchlorid, 2,2,2-Trichlorethan und dergleichen. Unter „biologisch abbaubar" ist ein Material zu verstehen, das durch Körperprozesse zu vom Körper leicht abzuführenden Produkten abgebaut wird und sich nicht auf schädliche Art und Weise im Körper anreichern sollte. Die Produkte des biologischen Abbaus sollten ebenfalls mit dem Körper biokompatibel sein. Unter „biokompatibel" ist zu verstehen, daß das betreffende Material für den menschlichen Körper nicht toxisch, pharmazeutisch unbedenklich und nicht karzinogen ist und in Körpergeweben nicht in wesentlichem Maße Entzündungen induziert. Unter „Gew.-%" sind Gewichtsteile, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mikroteilchens, zu verstehen. So würde 10 Gew.-% Wirkstoff beispielsweise 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 90 Gewichtsteile Polymer bedeuten. Wenn nicht anders vermerkt, beziehen sich Prozentangaben hier auf das Gewicht, sofern aus dem Zusammenhang nicht hervorgeht, daß dies nicht der Fall ist.
Bei dem Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Mikroteilchen kann man ein von halogenierten Kohlenwasserstoffen freies Lösungsmittel zur Herstellung von biologisch abbaubaren, biokompatiblen Mikroteilchen, die mindestens einen biologischen Wirkstoff enthalten, verwenden. Besonders bevorzugt ist eine Lösungsmittelmischung aus mindestens zwei Lösungsmitteln. Eine erste Lösungsmittelkomponente der Lösungsmittelmischung ist vorzugsweise ein schlechtes Lösungsmittel für den Wirkstoff, aber ein gutes Lösungsmittel für das biologisch abbaubare, biokompatible Polymer. Eine zweite Lösungsmittelkomponente der Lösungsmittelmischung ist vorzugsweise ein gutes Lösungsmittel für den Wirkstoff. Der Wirkstoff wird in dem Lösungsmittel gelöst oder dispergiert. Das wirkstoffhaltige Medium wird mit Polymermatrixmaterial in einer Menge relativ zum Wirkstoff zugegeben, die ein Produkt mit der gewünschten Wirkstoffbeladung liefert. Gegebenenfalls können alle Bestandteile des Mikroteilchenprodukts in dem Lösungsmittelmischungsmedium zusammengemischt werden.
Bei dem bevorzugten Lösungsmittelsystem handelt es sich um eine Mischung aus mindestens zwei Lösungsmitteln. Bei den Lösungsmitteln in der Lösungsmittelmischung handelt es sich nicht um halogenierte Kohlenwasserstoffe, die vorzugsweise:

(1) miteinander mischbar sind,
(2) nach Mischen den Wirkstoff lösen oder dispergieren können,
(3) nach Mischen polymeres Matrixmaterial lösen können,
(4) gegenüber dem Wirkstoff chemisch inert sind,
(5) biokompatibel sind und
(6) mit jeglicher verwendeter Quenchflüssigkeit weitgehend nicht mischbar sind, z.B. mit einer Löslichkeit von etwa 0,1 bis 25%.

Eine ideale Lösungsmittelmischung zur Verkapselung eines Wirkstofffs sollte eine hohe Löslichkeit für das polymere Verkapselungsmittel von im allgemeinen mindestens etwa 5 Gewichtsprozent und vorzugsweise mindestens etwa 20 Gewichtsprozent bei 20°C aufweisen. Die Löslichkeitsobergrenze ist nicht kritisch, aber wenn mehr als etwa 50 Gewichtsprozent der Lösung aus Verkapselungspolymer bestehen, kann die Lösung für eine effiziente und zweckmäßige Handhabung zu viskos werden. Dies hängt natürlich von der Art des Verkapselungspolymers und seinem Molekulargewicht ab.
Das Lösungsmittelsystem ist zwar mit dem die kontinuierliche Phase bildenden Prozeßmedium und jeglicher Quenchflüssigkeit, wobei es sich in der Regel um Wasser oder auf Wasser basierende Flüssigkeiten handelt, weitgehend nicht mischbar, aber darin vorzugsweise begrenzt löslich. Wenn das Lösungsmittelsystem in dem Prozeßmedium unendlich löslich wäre, könnten sich während der Emulsionsphase keine Mikroteilchen bilden; wenn die Löslichkeit des Lösungsmittelsystems in einem Extraktionsquenchmedium zu gering wäre, wären jedoch große Mengen an Quenchmedium erforderlich. Zur Verwendung hierin sind im allgemeinen Lösungsmittellöslichkeiten von etwa 0,1 bis etwa 25% im Prozeßmedium und jeglichem Quenchmedium annehmbar. Häufig ist es vorteilhaft, wenn das Quenchmedium, sofern es eingesetzt wird, etwa 70 bis etwa 20 Gewichtsprozent des Sättigungspunkts des ersten Lösungsmittels, d.h. des im Quenchmedium besser löslichen Lösungsmittels, enthält, wodurch die Geschwindigkeit des Verlusts des ersten Lösungsmittels aus den Mikroteilchen in das Quenchmedium gesteuert wird.
Weitere Gesichtspunkte bei der Wahl einer Komponente der erfindungsgemäßen Lösungsmittelmischung sind u.a. Siedepunkt (d.h. die Leichtigkeit, mit der die Lösungsmittel gewünschtenfalls zur Bildung von fertigem Produkt verdampft werden können) und Dichte (Neigung der diskontinuierlichen Phase oder Ölphase zum Aufschwimmen während des Emulgierens und Quenchens). Schließlich sollte das Lösungsmittelsystem eine geringe Toxizität aufweisen.
Die Lösungsmittelmischungszusammensetzung aus zwei Komponenten enthält im allgemeinen etwa 25 bis 75 Gewichtsprozent des ersten Lösungsmittels und entsprechend etwa 75 bis etwa 25 Gewichtsprozent des zweiten Lösungsmittels.
Versuche unter Verwendung von Benzylalkohol als alleinigem Lösungsmittel führten zur Steuerung der Mikroteilchengröße, wie die lichtmikroskopische Untersuchung des Quenchtankinhalts zeigte. Beim Trocknen ergab sich jedoch eine generell schlechte Qualität. Die Rückgewinnung war infolge von Klebrigkeit oft schwierig. Außerdem waren die Lösungsmittelrestgehalte im allgemeinen höher. Durch Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus Essigsäureethylester und Benzylalkohol für die diskontinuierliche Phase oder Ölphase wurden die Qualität der Mikroteilchen und die Trenneigenschaften verbessert.
Bei der erfindungsgemäßen Lösungsmittelmischung handelt es sich vorzugsweise um eine Mischung aus mindestens zwei der folgenden Lösungsmittel: Ester, Alkohol und Keton. Bevorzugte Ester haben die Struktur R¹COOR², worin R¹ und R² unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, d.h. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomeren davon, ausgewählt sind. Als Ester zur Verwendung als eine Komponente der bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittelmischung ist Essigsäureethylester ganz besonders bevorzugt.
Bevorzugte Alkohole haben die Struktur R³CH₂OH, worin R³ aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist. Besonders bevorzugt steht R³ für Aryl. Als Alkohol zur Verwendung als eine Komponente der bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittelmischung ist Benzylalkohol ganz besonders bevorzugt.
Bevorzugte Ketone haben die Struktur R⁴COR⁵, worin R⁴ aus der Gruppe bestehend aus Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Isomeren davon, ausgewählt ist und R⁵ aus der Gruppe bestehend aus Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. Ethyl, Propyl, Butyl und Isomeren davon, ausgewählt ist. Als Keton zur Verwendung als eine Komponente der bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittelmischung ist Methylethylketon ganz besonders bevorzugt.
Das Polymermatrixmaterial der erfindungsgemäßen Mikroteilchen ist biokompatibel und biologisch abbaubar. Das Matrixmaterial sollte in dem Sinne biologisch abbaubar sein, daß es durch Körperprozesse zu vom Körper leicht abzuführenden Produkten abgebaut wird und sich nicht im Körper anreichern sollte. Die Produkte des biologischen Abbaus sollten ebenfalls mit dem Körper biokompatibel sein, was auch für jegliches Restlösungsmittel, das in den Mikroteilchen zurückbleiben kann, gilt.
Bevorzugte Beispiele für Polymermatrixmaterialien sind u.a. Poly(glykolsäure), Poly(d,l-milchsäure), Poly(1-milchsäure) und Copolymere davon und dergleichen. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man verschiedene im Handel erhältliche Poly(lactid-co-glykolid)-Materialien (PLGA) verwenden. So ist beispielsweise Poly(d,l-milchsäure-co-glykolsäure) im Handel von Medisorb Technologies International L.P. erhältlich, z.B. eine 50:50-Poly(d,l-milchsäure-co-glykolsäure) mit der Bezeichnung MEDISORB^® 50:50 DL. Dieses Produkt setzt sich aus 50 Mol-% Lactid und 50 Mol-% Glykolid zusammen. Weitere geeignete, im Handel erhältliche Produkte sind MEDISORB^® 65:35 DL, 75:25 DL und 85:15 DL sowie Poly(d,l-milchsäure) (d,l-PLA). Poly(lactid-co-glykolide) sind im Handel auch von Boehringer Ingelheim erhältlich, z.B. PLGA 50:50 (Resomer^® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer^® RG 752) und d,l-PLA (Resomer^® RG 206), und von Birmingham Polymers. Diese Copolymere sind in einem weiten Bereich von Molekulargewichten und Milchsäure/Glykolsäure-Verhältnissen erhältlich.
Als Polymer zur Verwendung bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung ist das Copolymer Poly(d,l-lactid-co-glykolid) ganz besonders bevorzugt. Das Lactid/Glykolid-Molverhältnis in einem derartigen Copolymer liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 85:15 bis etwa 35:65 und insbesondere von etwa 75:25 bis etwa 50:50, z.B. 85:15, 75:25, 65:35 oder 50:50.
Es versteht sich, daß das durch die vorliegende Erfindung angegangene Problem in der unerwünscht kurzen Haltbarkeit besteht, die auf die Einwirkung eines Wirkstoffs auf das Matrixpolymer dort, wo das bei der Herstellung der Mikroteilchen verwendete Lösungsmittel oder mindestens eines der Lösungsmittel der bei der Herstellung der Mikroteilchen verwendeten Lösungsmittelmischung in so hoher Konzentration im fertigen Produkt zurückbleibt, daß es eine Abbauwechselwirkung zwischen dem Wirkstoff und dem Polymer verstärkt, zurückzuführen ist. Dieses Problem trifft man beispielsweise bei einem Wirkstoff mit einer basischen Gruppierung, wie Risperidon, und einem Matrixpolymer mit einer gegenüber basenkatalysierter Hydrolyse empfindlichen Gruppe oder Bindung an.
Das Molekulargewicht des polymeren Matrixmaterials ist von einiger Bedeutung. Das Molekulargewicht sollte so hoch sein, daß die Bildung von zufriedenstellenden Polymerüberzügen möglich ist, d.h. das Polymer sollte ein guter Filmbildner sein. Ein zufriedenstellendes Molekulargewicht liegt in der Regel im Bereich von 5000 bis 500.000 Dalton, vorzugsweise von 50.000 bis 400.000 Dalton, besonders bevorzugt von 100.000 bis 300.000 Dalton, besonders von 100.000 bis 200.000 und insbesondere von etwa 150.000 Dalton. Da die Eigenschaften des Films jedoch auch teilweise von dem speziellen verwendeten polymeren Matrixmaterial abhängen, ist die Angabe eines für alle Polymere passenden Molekulargewichtsbereichs sehr schwierig. Das Molekulargewicht eines Polymers ist auch unter dem Gesichtspunkt seines Einflusses auf die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Polymers von Bedeutung.
Für einen diffusiven Mechanismus der Arzneistofffreigabe sollte das Polymer intakt bleiben, bis der Arzneistoff vollständig aus den Mikroteilchen freigesetzt ist, und dann abgebaut werden. Der Arzneistoff kann auch während der Bioerosion des polymeren Hilfsstoffs aus den Mikroteilchen freigesetzt werden. Durch geeignete Wahl polymerer Materialien kann man eine Mikroteilchenformulierung herstellen, in der die resultierenden Mikroteilchen sowohl diffusive Freigabe als auch Freigabe durch biologischen Abbau zeigen. Dies ist bei mehrphasigen Freigabemustern von Nutzen.
Für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß die Entfernung von Restlösungsmittel durch den erfindungsgemäßen Waschschritt einen Effekt auf die Geschwindigkeit der Arzeistofffreigabe ausüben kann, der je nach den Umständen entweder schädlich oder vorteilhaft sein kann. So kann beispielsweise dann, wenn das Restlösungsmittel als Weichmacher für das Matrixpolymer wirkt, eine Abnahme der Glasübergangstemperatur festzustellen sein, wodurch möglicherweise die Wirkstofffreigabegeschwindigkeit erhöht wird. Dieses Ergebnis ist vorteilhaft, wenn in einer gegebenen Situation eine schnellere Freigabegeschwindigkeit wünschenswert ist. Wenn jedoch die Geschwindigkeit so hoch wird, daß die gewünschte Wirkung des Wirkstoffs auf den Patienten negativ beeinflußt wird, so müssen bei der Formulierung Mittel zur Verlangsamung der erhöhten Freigabegeschwindigkeit eingesetzt werden. Derartige Modifizierungen des Verfahrens können, sofern sie erforderlich sind, vom einschlägigen Durchschnittsfachmann ohne unzumutbaren Aufwand vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält einen in dem polymeren Matrixmaterial der Mikroteilchen dispergierten Wirkstoff. Die in die Mikroteilchen eingearbeitete Menge eines derartigen Wirkstoffs liegt in der Regel im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise von 30 Gew.-% bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 35 bis 40 Gew.-%. Unter Gew.-% ist das Wirkstoffgewicht als Prozentanteil am Gesamtgewicht der Mikroteilchen zu verstehen. So kann 10 Gew.-% Wirkstoff beispielsweise 10 Gewichtsteile Wirkstoff und 90 Gewichtsteile Polymer bedeuten.
Wenn das erfindungsgemäße Verfahren die Mikroteilchenherstellung umfaßt, so sollte bei seiner Durchführung das Verkapselungspolymer zum Zeitpunkt der Emulgierung der Lösung im wesentlichen zu 100% in dem Lösungsmittel oder der Lösungsmittelmischung gelöst sein. Der Wirkstoff kann zum Zeitpunkt der Zugabe zu dem die kontinuierliche Phase bildenden Prozeßmedium in dem Lösungsmittel oder der Lösungsmittelmischung dispergiert oder gelöst sein. Der Gehalt an normalerweise festem Material (Wirkstoff plus Verkapselungspolymer) in der Lösungsmittelmischung zum Zeitpunkt der Erstemulgierung sollte mindestens 5 Gewichtsprozent und vorzugsweise mindestens 20 Gewichtsprozent betragen. Durch Reduzierung des Lösungsmittelgehalts in der diskontinuierlichen Phase oder Ölphase auf ein Minimum erhält man ein Mikroteilchen besserer Qualität und benötigt weniger Extraktionsmedium.
Die Mikroteilchen können nach Größe oder nach Art so gemischt werden, daß man eine Zufuhr von Wirkstoff zum Patienten auf mehrphasige Art und Weise und/oder eine Bereitstellung verschiedener Wirkstoffe für den Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten oder einer Mischung von Wrkstoffen zu gleicher Zeit erhält. Beispielsweise können sekundäre Antibiotika, Impfstoffe oder jeder beliebige gewünschte Wirkstoff entweder in Mikroteilchenform oder in konventioneller, unverkapselter Form mit einem primären Wirkstoff gemischt und dem Patienten zugeführt werden.
Die Mischung von Bestandteilen in dem Lösungsmittelsystem der diskontinuierlichen Phase oder Ölphase wird in einem die kontinuierliche Phase bildenden Verarbeitungsmedium emulgiert, wobei das die kontinuierliche Phase bildende Medium so beschaffen ist, daß sich darin eine Dispersion von die angegebenen Wirkstoffe enthaltenden Mikroteilchen bildet.
Es ist zwar nicht unbedingt notwendig, aber bevorzugt, das die kontinuierliche Phase bildende Prozeßmedium mit mindestens einem der das Lösungsmittelsystem für die diskontinuierliche Phase oder Ölphase bildenden Lösungsmittel zu sättigen. Dies liefert eine stabile Emulsion, wobei der Transport von Lösungsmittel aus den Mikroteilchen vor dem Quenchen verhindert wird. Ganz analog kann man ein Vakuum anlegen, wie in der US-PS 4,389,330. Wenn es sich bei den Komponenten des Lösungsmittelsystems um Essigsäureethylester und Benzylalkohol handelt, enthält die wäßrige oder kontinuierliche Phase der Emulsion vorzugsweise 1 bis 8 Gewichtsprozent Essigsäureethylester und 1 bis 4 Gewichtsprozent Benzylalkohol.
In der Regel wird dem die kontinuierliche Phase bildenden Verarbeitungsmedium ein Tensid oder ein hydrophiles Kolloid zugesetzt, um die Lösungsmittel-Mikrotröpfchen am Agglomerieren zu hindern und die Größe der Lösungsmittel-Mikrotröpfchen in der Emulsion zu steuern. Beispiele für Verbindungen, die als Tenside oder hydrophile Kolloide verwendet werden können, sind u.a. Poly(vinylalkohol), Carboxymethylcellulose, Gelatine, Poly(vinylpyrrolidon), Tween^® 80, Tween^® 20 und dergleichen. Die Konzentration an Tensid oder hydrophilem Kolloid im Prozeßmedium sollte so hoch sein, daß die Emulsion stabilisiert wird, und wird die Endgröße der Mikroteilchen beeinflussen. Die Konzentration an Tensid oder hydrophilem Kolloid im Prozeßmedium beträgt je nach dem verwendeten Tensid oder hydrophilen Kolloid, dem verwendeten Lösungsmittelsystem für die diskontinuierliche Phase oder Ölphase und dem verwendeten Verarbeitungsmedium etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Prozeßmedium. Eine bevorzugte Dispergiermediumkombination ist eine 0,1 bis 10 gew.-%ige und besonders bevorzugt 0,5 bis 2 gew.-%ige Lösung von Poly(vinylalkohol) in Wasser.
Die Emulsion kann durch mechanisches Bewegen der gemischten Phasen oder durch Zugabe von kleinen Tropfen der diskontinuierlichen Phase, die Wirkstoff und wandbildendes Material enthält, zu dem die kontinuierliche Phase bildenden Verarbeitungsmedium hergestellt werden. Die Temperatur bei der Herstellung der Emulsion ist nicht besonders kritisch, kann aber die Größe und Qualität der Mikroteilchen und die Löslichkeit des Wirkstoffs in der kontinuierlichen Phase beeinflussen. Es ist natürlich wünschenswert, daß eine möglichst kleine Menge des Wirkstoffs in der kontinuierlichen Phase vorliegt. Außerdem darf je nach der verwendeten Lösungsmittelmischung und dem verwendeten, die kontinuierliche Phase bildenden Verarbeitungsmedium die Temperatur nicht zu niedrig sein, da andernfalls das Lösungsmittel und das Verarbeitungsmedium fest sein können oder für praktische Zwecke zu viskos werden können. Andererseits darf sie nicht so hoch sein, daß das Verarbeitungsmedium verdampft oder das flüssige Verarbeitungsmedium nicht erhalten bleibt. Außerdem darf die Temperatur der Emulsion nicht so hoch sein, daß die Stabilität des speziellen Wirkstoffs, der in die Mikroteilchen eingearbeitet wird, nachteilig beeinflußt wird. Demgemäß kann man die Dispergierung bei einer beliebigen Temperatur durchführen, die stabile Arbeitsbedingungen aufrechterhält, vorzugsweise von etwa 20°C bis etwa 60°C, je nach dem gewählten Wirkstoff und Hilfsstoff.
Wie oben bereits angegeben, kombiniert man zur Herstellung von einen Wirkstoff enthaltenden Mikroteilchen eine organische Phase oder Ölphase (diskontinuierliche Phase) und eine wäßrige Phase. Die organische Phase und die wäßrige Phase sind großenteils oder weitgehend nicht mischbar, wobei die wäßrige Phase die kontinuierliche Phase der Emulsion bildet. Die organische Phase enthält den Wirkstoff sowie das wandbildende Polymer, d.h. das polymere Matrixmaterial. Zur Herstellung der organischen Phase löst oder dispergiert man den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe in dem erfindungsgemäßen organischen Lösungsmittelsystem. Die Vereinigung der organischen Phase und der wäßrigen Phase erfolgt vorzugsweise unter dem Einfluß von Mischeinrichtungen, vorzugsweise eines statischen Mischers. Vorzugsweise pumpt man die organische und die wäßrige Phase nach ihrer Vereinigung durch einen statischen Mischer, wobei sich eine in dem polymeren Matrixmaterial verkapselten Wirkstoff enthaltende Mikroteilchen enthaltende Emulsion bildet, und dann in ein großes Volumen Quenchflüssigkeit, wobei man in dem polymeren Matrixmaterial verkapselten Wirkstoff enthaltende Mikroteilchen erhält. Die Mikroteilchen werden dann vorzugsweise in einem eine Quenchlösung enthaltenden Tank gerührt, wobei der größte Teil des organischen Lösungsmittels aus den Mikroteilchen entfernt wird, was zur Bildung von gehärteten Mikroteilchen führt. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zum Mischen mit einem statischen Mischer wird von Ramstack et al. in WO 95/13799 beschrieben.
Ein Vorteil der Verwendung eines statischen Mischers besteht darin, daß eine genaue und zuverlässige Maßstabsvergößerung von Laborchargengrößen auf technische Chargengrößen vorgenommen werden kann und gleichzeitig eine enge und gut definierte Größenverteilung von Mikroteilchen mit biologischen oder pharmazeutischen Wirkstoffen erhalten wird. Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man zur Herstellung von Wirkstoffe enthaltenden Mikroteilchen mit gut definierter Größenverteilung für verschiedene Chargengrößen die gleichen Gerätschaften verwenden kann. Neben der Verbesserung der Verfahrenstechnologie sind statische Mischer auch wartungsarm und haben einen geringeren Raumbedarf als dynamische Mischer; außerdem haben sie einen geringen Energiebedarf und vergleichsweise geringe Investitionskosten.
Nach der Bewegung der Mikroteilchen aus dem statischen Mischer und Eintritt in den Quenchtank wird das die kontinuierliche Phase bildende Verarbeitungsmedium verdünnt und ein großer Teil des Lösungsmittels in den Mikroteilchen durch Extraktion entfernt. Hierbei können die Mikroteilchen in dem gleichen, bei der Emulgierung verwendeten, die kontinuierliche Phase bildenden Verarbeitungsmedium, gegebenenfalls mit hydrophilem Kolloid oder Tensid, oder einer anderen Flüssigkeit suspendiert werden. Das Extraktionsmedium entfernt einen wesentlichen Teil des Lösungsmittels aus den Mikroteilchen, löst sie aber nicht auf. Bei der Extraktion kann das gelöstes Lösungsmittel enthaltende Extraktionsmedium gegebenenfalls entfernt und durch frisches Extraktionsmedium ersetzt werden.
Nach Abschluß des Quenchschritts können die Mikroteilchen wie oben beschrieben isoliert und dann gegebenenfalls durch Luftexposition oder andere übliche Trocknungstechniken, wie z.B. Vakuumtrocknen, Trocknen über einem Trockenmittel oder dergleichen, getrocknet werden. Dieses Verfahren ist bei der Verkapselung eines Wirkstoffs sehr effizient, da Kernbeladungen von bis zu etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise bis zu etwa 50 Gew.-%, erhältlich sind.
Bei Verwendung einer Lösungsmittelmischung zur Herstellung der Tröpfchen der organischen Phase oder Ölphase in der Emulsion wird im Quenchschritt eines der Lösungsmittel in der Lösungsmittelmischung schneller extrahiert als das andere Lösungsmittel, z.B. das erste Lösungsmittel, Essigsäureethylester, im Fall der bevorzugten Mischung aus Essigsäureethylester und Benzylalkohol. Daher bleiben große Rückstände des zweiten Lösungsmittels (hier Benzylalkohol) zurück. Aufgrund seines hohen Siedepunkts wird Benzylalkohol durch Luftexposition der Mikroteilchen oder andere übliche Verdampfungseinrichtungen nicht leicht entfernt. Zur Verbesserung der Effizienz dieser Verfahrensweise kann man dem Quenchextraktionsmedium vor der Zugabe der Emulsion einen Teil des schneller extrahierten Lösungsmittels zusetzen. Die Konzentration des schneller extrahierten Lösungsmittels im Quenchextraktionsmedium beträgt im allgemeinen etwa 20 bis etwa 70% des Sättigungspunkts des Lösungsmittels in dem Medium bei der für die Extraktion azuwendenden Temperatur. Somit wird bei der Zugabe der Emulsion zur Quenchflüssigkeit die Extrakion des schneller extrahierten Lösungsmittels verzögert und eine größere Menge des zweiten, langsamer extrahierten Lösungsmittels entfernt.
Die genaue Menge dieses, der Quenchflüssigkeit zugesetzten "Spike" von schneller extrahiertem Lösungsmittel ist für die Endqualität der Mikroteilchen von Bedeutung. Zu viel Lösungsmittel (d.h. in der Nähe des Sättigungspunkts) führt zu porösen Mikroteilchen mit an der Oberfläche sichtbarem Wirkstoff, was zu einer möglicherweise unerwünscht hohen Freigabegeschwindigkeit führt. Zu wenig Lösungsmittel im Quenchmedium führt zu einem hohen Restgehalt des langsamer extrahierten Lösungsmittels und schlechter Mikroteilchenqualität. Die Temperatur des Quenchmediums ist ebenfalls von Bedeutung, da sie die Lösungsmittellöslichkeit und die Extraktionsgeschwindigkeit beeinflußt.
Sowohl die Temperatur als auch die Menge an Lösungsmittel-Spike kann so eingestellt werden, daß sich ein vorteilhafter Beitrag zu den gewünschten Endprodukteigenschaften ergibt, d.h. hochporöse Mikroteilchen mit schneller Freigabe oder Mikroteilchen mit langsamer Freigabe und geringer Porosität.
Bei der Quenchflüssigkeit kann es sich um einfaches Wasser, eine Wasserlösung oder eine andere geeignete Flüssigkeit handeln, deren Volumen, Menge und Art von den in der Emulsionsphase verwendeten Lösungsmitteln abhängt. Bei der Quenchflüssigkeit handelt es sich vorzugsweise um Wasser. Das Quenchflüssigkeitsvolumen liegt im allgemeinen in der Größenordnung des 10fachen des gesättigten Volumens (d.h. des 10fachen des zur vollständigen Absorption des Lösungsmittelvolumens in der Emulsion benötigten Quenchvolumens). Je nach dem Lösungsmittelsystem kann das Quenchvolumen jedoch vom etwa 2- bis etwa 20fachen des gesättigten Volumens variieren. Außerdem ist es zweckmäßig, den Quenchvolumenbedarf in Relation zur Chargengröße (Mikro teilchenprodukt) zu beschreiben. Dieses Verhältnis ist ein Maß für die Effizienz des Extraktionsschritts und diktiert in manchen Fällen die Chargengröße für einen gegebenen Gerätesatz. Je größer das Verhältnis, desto mehr Volumen wird pro Produktgewicht benötigt. Andererseits kann man mit einem kleineren Verhältnis aus der gleichen Menge an Quenchvolumen mehr Produkt erhalten. Dieses Verhältnis kann von etwa 0,1 bis etwa 10 Liter Quenchvolumen pro Gramm hergestellte Mikroteilchen variieren. Bevorzugt sind Verfahren mit einem Verhältnis von weniger als etwa 1 Liter pro Gramm.
Bei Verwendung der bevorzugten Lösungsmittelkombination aus Benzylalkohol und Essigsäureethylester scheint der Essigsäureethylester-Gehalt der Quenchflüssigkeit den Restlösungsmittelgehalt in den Produktmikroteilchen zu beeinflussen. Bei geringen Essigsäureethylester-Gehalten in der Quenchflüssigkeit sind die Benzylakoholrückstände in den Mikroteilchen groß, während Essigsäureethylester fast nicht detektierbar sein kann. Bei hohen Essigsäureethylester-Gehalten in der Quenchflüssigkeit kann von den Mikroteilchen mehr Essigsäureethylester zurückgehalten werden als Benzylalkohol. Bei einem Quenchvolumen von etwa 1 Liter pro Gramm gequenchtem Wirkstoff und polymerem Verkapselungsmaterial ist bei 0-10°C ein Gehalt von etwa 2-4 Gewichtsprozent Essigsäureethylester in der Quenchflüssigkeit optimal.
Nach dem Quenchschritt werden die Mikroteilchen mit Hilfe eines beliebigen zweckmäßigen Trennmittels aus der wäßrigen Quenchlösung isoliert – man kann das Fluid von den Mikroteilchen abdekantieren oder die Mikroteilchensuspension filtrieren, beispielsweise kann man eine Siebsäule verwenden. Gegebenenfalls kann man verschiedene andere Kombinationen von Trenntechniken anwenden. Bevorzugt ist die Filtration.
Die filtrierten Mikroteilchen werden dann dem erfindungsgemäßen Waschschritt unterworfen, wodurch der Gehalt an Restlösungsmittel(n) noch weiter verringert wird, vorzugsweise auf einen Gehalt im Bereich von etwa 0,2 bis 2,0%. In der Praxis hat sich herausgestellt, daß im Fall des bevorzugten Essigsäureethylester/Benzylalkohol-Duallösungsmittels die Restbenzylalkoholgehalte ohne den erfindungsgemäßen Waschschritt im allgemeinen noch im Bereich von 4-8% liegen. Dieser Restlösungsmittelgehalt in den Mikroteilchen scheint zur Beschleunigung des Abbauprozesses auszureichen und dadurch die Haltbarkeit zu verringern. Ein Abbau der Mikroteilchen kann beispielsweise durch unerwünschte Hydrolyse der hydrolysierbaren Bindungen eines Matrixpolymers durch einen basischen Wirkstoff auftreten. Somit werden der/die erfindungsgemäße(n) Waschschritt(e) zur Verringerung des Restgehalts von Benzylalkohol oder einem anderen Lösungsmittel in den Mikroteilchen zwecks Verzögerung des Abbauprozesses eingesetzt.
Wie oben bereits angegeben, enthält die Waschlösung nur Wasser oder vorzugsweise Wasser und ein damit mischbares Lösungsmittel, das auch ein gutes Lösungsmittel für das Restlösungsmittel in den Mikroteilchen ist. Wenn es sich, wie bei dem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem Restlösungsmittel um Benzylalkohol handelt, sind zur Verwendung in der Waschlösung aliphatische C₁-C₄-Alkohole bevorzugt. Diese Alkohole sind Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und Isomere davon. Als Alkohol ganz besonders bevorzugt ist Ethanol.
Die Konzentration des Alkohols in der Waschlösung kann je nach den speziellen Umständen variieren. Im allgemeinen macht der Alkohol weniger als 50 Gew.-% mit einer Untergrenze von etwa 5% aus. Ein bevorzugter Bereich für die Alkoholkonzentration liegt daher normalerweise bei etwa 5 bis etwa 50 Gew.-%. Besonders bevorzugt liegt die Konzentration im Bereich von etwa 15 bis etwa 30%.
Die Temperatur der Waschlösung ist ebenfalls für die Effizienz des Waschschritts von Bedeutung. Im allgemeinen wird durch eine Erhöhung der Temperatur die für die Wäsche zur Senkung des verbleibenden Restgehalts auf das gewünschte Niveau benötigte Zeit verkürzt.
Andererseits kann eine zu hohe Temperatur insofern schädlich sein, als eine Annäherung an die Erweichungstemperatur des Matrixpolymers der Mikroteilchen oder eine Überschreitung dieser Temperatur möglich ist, was Verklumpen oder Klebrigkeit verursacht. Umgekehrt kann eine zu niedrige Temperatur dazu führen, daß das Matrixmaterial zu hart wird und dadurch die Geschwindigkeit, mit der die Rückstände extrahiert werden können, herabsetzt, wodurch das Verfahren zu teuer werden kann. Ein Temperaturbereich von etwa 5°C bis etwa 40°C hat sich als zweckmäßig und effizient erwiesen. Vorzugsweise schließt die angewandte Temperatur Raumtemperatur ein, d.h. von etwa 10°C bis etwa 30°C. Bei Verwendung von Wasser alleine als Waschlösungsmittel wird es bei erhöhter Temperatur, d.h. oberhalb von Raumtemperatur, in einem Bereich von etwa 25°C bis etwa 40°C und ganz besonders bevorzugt bei etwa 37°C eingesetzt.
Normalerweise ist es wünschenswert, mehr als einen Waschschritt zu verwenden, in der Regel zwei oder drei. Nach jedem derartigen Schritt werden die Mikroteilchen mit Hilfe gut bekannter Trennmittel von der Waschlösung abgetrennt, z.B. durch Filtrieren, Dekantieren, Zentrifugieren und dergleichen. Bevorzugt ist die Filtration.
Nach jedem Trennschritt können die Mikroteilchen gegebenenfalls unter Verwendung herkömmlicher Trocknungsmittel bei Temperaturen, die weitgehend denjenigen der vorhergehenden Waschlösung entsprechen, vollständig oder teilweise getrocknet werden. Als besonders gut geeignet und zweckmäßig hat es sich erwiesen, trockene Druckluft bei Temperaturen im Bereich von etwa 10°C bis etwa 30°C zu verwenden, was bevorzugt ist.
Das Mikroteilchenprodukt besteht in der Regel aus kugelförmigen Teilchen, wenngleich die Mikroteilchen zuweilen auch eine unregelmäßige Gestalt aufweisen können. Die Mikroteilchen können in ihrer Größe variieren und einen Durchmesser vom Submikron- bis zum Millimeterbereich aufweisen. Vorzugsweise werden Mikroteilchen mit einer Größe von 1-500 Mikron und besonders bevorzugt 25-180 Mikron hergestellt, wodurch die Verabreichung der Mirkoteilchen an einen Patienten mit einer Standardnadel durchgeführt werden kann.
Vorzugsweise werden die arzneistoffbeladenen Mikroteilchen in einer einzigen Verabreichung an Patienten abgegeben, wobei der Arzneistoff auf konstante oder gepulste Art und Weise in den Patienten freigegeben wird und keine wiederholten Injektionen mehr nötig sind.
Die wirkstofftragenden Mikroteilchen werden als Trockenmaterial erhalten und gelagert. Vor Verabreichung an einen Patienten können die trockenen Mikroteilchen in einem unbedenklichen pharmazeutischen flüssigen Trägermedium suspendiert werden, wie z.B. 2,5 gew.-%iger Carboxymethylcelluloselösung, wonach die Suspension in den Körper injiziert wird.
Die Mikroteilchen können nach Größe oder nach Art so gemischt werden, daß man eine Zufuhr von Wirkstoff zum Patienten auf mehrphasige Art und Weise und/oder eine Bereitstellung verschiedener Wirkstoffe für den Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten oder einer Mischung von Wrkstoffen zu gleicher Zeit erhält. Beispielsweise können sekundäre Antibiotika, Impfstoffe oder jeder beliebige gewünschte Wirkstoff entweder in Mikroteilchenform oder in konventioneller, unverkapselter Form mit einem primären Wirkstoff gemischt und dem Patienten zugeführt werden.
Für Substanzen, die keine für die Integrität des Matrixpolymers schädlichen Gruppen aufweisen, kann sich der erfindungsgemäße zusätzliche Waschschritt bzw. können sich die erfindungsgemäßen zusätzlichen Waschschritte z.B. durch Steuerung der Wirkstofffreigabeeigenschaften in vivo oder Verringerung des Gehalts an einem unerwünschten oder möglicherweise schädlichen Lösungsmittel als vorteilhaft erweisen.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, und unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
1 eine graphische Darstellung der Verringerung der Benzylalkoholgehalte in einem fertigen Produkt als Funktion der Ethanolkonzentration (5%, 15%, 20%, 25%) bei einer Ethanol/Wasser-Wäsche;
2 eine graphische Darstellung des Einflusses der Mikroteilchenkonzentration auf den Gehalt an Restbenzylalkohol (BA) in dem fertigen Produkt;
3 eine graphische Darstellung des Einflusses der Temperatur des Waschschritts auf den Gehalt an Restbenzylalkohol (BA) in dem fertigen Produkt und
4 eine graphische Darstellung des Einflusses des Gehalts an Restlösungsmittel (Benzylalkohol) auf den Abbau des Molekulargewichts der polymeren Matrix.
Beispiel 1
In einer typischen 125-Gramm-Charge werden 75 g Lactid/Glykolid-Copolymer MEDISORB^® 75:25 und 50 g Risperidon in 275 g Benzylalkohol und 900,25 g Essigsäureethylester als organischer Phase gelöst. Die wäßrige Phase enthält 90,0 g Polyvinylalkohol, 8910 g Wasser, 646,4 g Essigsäureethylester und 298,3 g Benzylalkohol. Die organische Phase und die wäßrige Phase werden zur Bildung einer Emulsion durch einen statischen Mischer gepumpt. Die erhaltene Emulsion wird in eine Quenchflüssigkeit aus 17 kg Wasser, 4487,8 g Essigsäureethylester, 371,0 g Natriumcarbonat und 294,0 g Natriumhydrogencarbonat eingetragen. Nach 20 Stunden bei ungefähr 10°C werden die erhaltenen Mikrokugeln dann abfiltriert und mit einer ersten Wäsche von 11,25 kg Ethanol und 33,75 kg Wasser 2 Stunden bei 10°C gewaschen. Dann werden die Mikrokugeln abfiltriert und mit einer Lösung von 11,25 kg Ethanol und 33,75 kg Wasser 6 Stunden bei 25°C gewaschen. Dann wird das filtrierte Produkt mit einer dritten Wäsche aus 756 g Citronensäure, 482 g Natriumphosphat und 45,0 kg Wasser eine Stunde bei 25°C behandelt. Dann wird das Produkt mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Drei nach dieser Verfahrensweise hergestellte Chargen liefern Risperidongehalte von 37,4, 37,0 und 36,6 Gew.-%. Die Benzylalkoholgehalte betrugen 1,36, 1,26 und 1,38 Gew.-%. Die Essigsäureethylester-Gehalte betrugen 0,09, 0,08 und 0,09 Gew.-%.
Beispiel 2
Einfluß des Waschverfahrens auf die Eigenschaften der Mikroteilchen
Eine Probe von risperidonbeladenen Mikrokugeln wurde einer Reihe von Waschversuchen unterworfen, um den Einfluß auf die Eigenschaften des fertigen Produkts zu bestimmen und günstige Waschbedingungen zu identifizieren. Die Probe enthielt in einem Lactid/Glykolid-Copolymer MEDISORB^® 75:25 verkapseltes Risperidon. Der Arzneistoffgehalt betrug 36,8 Gew.-%, und der Benzylalkoholgehalt belief sich vor den Waschversuchen auf etwa 5,2 Gew.-%. Die Mikrokugeln wurden in die Waschmedien überführt und nach ausgewählten Zeiträumen Proben entnommen und vakuumgetrocknet.
1 zeigt die Verringerung der Benzylalkoholgehalte in dem fertigen Produkt als Funktion der Ethanolkonzentrationen (5%, 15%, 20%, 25%) bei der Ethanol/Wasser-Wäsche. Höhere Ethanolgehalte lieferten niedrigere Restbenzylalkoholgehalte im fertigen Produkt.
2 zeigt, daß die Mikrokugelkonzentration im Waschschritt im Bereich von 0,1 bis 1,0 Liter Lösung pro Gramm Mikrokugeln den Gehalt an Restbenzylalkohol (BA) in dem fertigen Produkt nicht beeinflußt.
3 zeigt den Einfluß der Temperatur des Waschschritts auf den Gehalt an Restbenzylalkohol in dem fertigen Produkt.
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, steigt die Glasübergangstemperatur (Tg) der fertigen Mikrokugeln mit zunehmender Waschzeit sowie zunehmender Ethanolkonzentration und entsprechend abnehmender Benzylalkoholkonzentration.
Tabelle 1
Risperidonbeladene Mikrokugeln mit verschiedenen Benzylalkoholgehalten wurden Stabilitätsstudien bei Raumtemperatur unterworfen. 4 zeigt, daß der Abbauprozeß, gemessen anhand der Geschwindigkeit der Hydrolyse des biologisch abbaubaren, biokompatiblen Polymers durch den Restlösungsmittelgehalt im fertigen Produkt stark beeinflußt wird. Für zehn verschiedene Mikrokugelproben wurde die Molekulargewichtsabbaukonstante gegen den Restbenzylalkoholgehalt aufgetragen.

Claims

Mikroteilchen aus einer biologisch abbaubaren biokompatiblen Polymermatrix mit einem Wirkstoff und einem von halogenierten Kohlenwasserstoffen freien organischen Lösungsmittel, wobei das restliche organische Lösungsmittel in den Mikroteilchen in einer Menge von 2% oder weniger, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mikroteilchen, beträgt, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon ausgewählt ist.
Mikroteilchen nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Wirkstoff um Risperidon handelt.
Mikroteilchen nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Wirkstoff um 9-Hydroxyrisperidon handelt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, hergestellt nach einem Verfahren, bei dem man entweder: (a) die Mikroteilchen mit Wasser in Berührung bringt und das Wasser während mindestens eines Teils der Zeit, während der es mit den Mikroteilchen in Berührung kommt, bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis 40°C hält oder: (b) die Mikroteilchen mit einem wäßrigen Lösungsmittelsystem, das Wasser und ein wassermischbares Lösungsmittel für das organische Lösungsmittel enthält, in Berührung bringt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einem Durchmesser im Bereich von 25 bis 180 Mikron.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei der Polymermatrix um ein Copolymer von Poly(glykolsäure) und Poly(d,l-milchsäure) handelt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das restliche organische Lösungsmittel Benzylalkohol, der in einer Menge im Bereich von 0,5 bis 1,5 Gew.-% vorliegt, umfaßt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei es sich bei dem organischen Lösungsmittel um eine Mischung aus mindestens zwei Lösungsmitteln handelt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei es sich bei dem organischen Lösungsmittel um eine Mischung aus Essigsäureethylester und Benzylalkohol handelt.
Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einem Durchmesser im Bereich von 25 bis 180 Mikron, enthaltend: ein Copolymer von Poly(glykolsäure) und Poly(d,l-milchsäure) mit einem Lactid/Glykolid-Molverhältnis im Bereich von 85:15 bis 50:50, worin 35 bis 40 Gew.-% eines unter Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon und pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon ausgewählten Wirkstoffs dispergiert oder gelöst sind, und 0,5 bis 1,5 Gew.-% Benzylalkohol.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Mikroteilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff.
Verwendung von Mikroteilchen nach Anspruch 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Diagnose- oder Therapieverfahren.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei einem Diagnose- oder Therapieverfahren.