DE69810924T2

DE69810924T2 - Verfahren zur herstellung von arylmalonaten

Info

Publication number: DE69810924T2
Application number: DE69810924T
Authority: DE
Inventors: Marcus Knell; Guenter Krummel
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-03-18
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2018-03-17
Also published as: DE69810924D1; ES2191288T3; WO1998041496A1; ATE231485T1; EP0984919B1; EP0984919A1; EP0984919A4; DK0984919T3; AU6558498A

Description

Arylmalonsäureester eignen sich zur Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung einer Vielzahl verschiedener Verbindungen, die als Agrochemikalien, Pharmazeutika oder Flüssigkristalle von Nutzen sind. Sie sind insbesondere Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung fungizider 6-Aryltriazolopyrimidine.
Herkömmlicherweise erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen in einer vierstufigen Synthese ausgehend von Arylmethylhalogeniden gemäß Schema 1 (unten). Schema 1 Herkömmliches Verfahren für die Herstellung von Arylmalonsäureestern
Dieses Verfahren ist jedoch für eine Produktion im großen Maßstab nicht ganz zufriedenstellend, da hierfür das hochgiftige Natriumcyanid erforderlich ist und die Gesamtausbeute der Umsetzungen ausgehend vom Arylmethylhalogenid häufig niedrig ist.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäureestern ist in US-A-2 367 632 offenbart.
Die vorliegende Erfindung stellt ein wirksames und effizientes Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäuredialkylestern der Formel I bereit
wobei R für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht. L¹ und L² jeweils unabhängig voneinander für ein Halogenatom stehen und R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe steht;
dadurch gekennzeichnet, daß
(a) man ein Arylmethylhalogenid der Formel II
Hal für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, steht und
L für ein Wasserstoffatom steht,
mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel behandelt,
(b) man die so erhaltene Grignard-Verbindung mit mehr als 2 mol eines Kohlensäuredialkylesters oder eines Chlorameisensäurealkylesters, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, behandelt und
man die so erhaltene Reaktionsmischung, die einen Arylessigsäureester der Formel III
wobei L¹, L², R¹ und R die angegebene Bedeutung haben, und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthält, mit einem Alkalialkoholat behandelt.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein effizientes neues Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäureestern bereitzustellen.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind dem Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung und den angefügten Ansprüchen ersichtlich.
Allgemein kann, wenn nicht anders angegeben, der hier verwendete Ausdruck "Halogenatom" ein Brom-, Iod-, Chlor- oder Fluoratom bedeuten, insbesondere ein Brom- oder Fluoratom.
Gegebenenfalls substituierte Gruppen können unsubstituiert sein oder von einem bis zur maximal möglichen Anzahl von Substituenten aufweisen. Typischerweise sind 0 bis 2 Substituenten vorhanden.
Allgemein bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, der hier in bezug auf einen Rest oder eine Gruppe verwendete Ausdruck "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Rest bzw. eine geradkettige oder verzweigte Gruppe. In der Regel weisen solche Reste bis zu 10, insbesondere bis zu 6, Kohlenstoffatome auf. Eine Alkylgruppe hat geeigneterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Eine bevorzugte Alkylgruppe ist eine Methyl- bzw. insbesondere eine Ethylgruppe.
Allgemein bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, der hier in bezug auf einen Rest oder eine Gruppe verwendete Ausdruck "heteroaromatische Gruppe" auf eine Heteroarylgruppe mit 6 Ringatomen ausgewählt aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei es sich bei wenigstens einem davon um Stickstoff handelt.
Eine bevorzugte Ausführungsform ist
in welcher L¹ und L² jeweils unabhängig voneinander für ein Halogenatom, vorzugsweise Fluor oder Chlor, stehen und
R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe steht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform steht Ring A für 2-Chlor-6-fluorphenyl.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise ein Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäuredialkylestern der Formel I aus einem Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Wasserstoffatom steht, welches die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Behandeln des Arylmethylhalogenids der Formel II mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel,
(b) Behandeln der so erhaltenen Grignard-Verbindung mit mehr als 2 mol eines Kohlensäuredialkylesters oder eines Chlorameisensäurealkylesters, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, und
(c) Behandeln der so erhaltenen Reaktionsmischung, die einen Arylessigsäureester der Formel III
wobei R die angegebene Bedeutung hat, und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthält, mit einer Base.
Das Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäuredialkylestern der Formel I, bei dem man in einem inerten Lösungsmittel ein Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, mit wenigstens zwei Mol Magnesium, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, und mit wenigstens zwei Mol eines Kohlensäuredialkylesters oder eines Chlorameisensäurealkylesters, insbesondere eines Kohlensäuredialkylesters, bezogen auf 1 mol des Arylmethyldihalogenids der Formel II, behandelt, fällt nicht in den Umfang der vorliegenden Ansprüche und stellt ein Vergleichsbeispiel dar.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ein Verfahren, bei dem man
das verwendete Magnesium mit 1,2-Dibromethan (DBE) oder Diethylether (DEE) aktiviert;
1 mol Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für Hai steht, mit 2,1 bis 5,0, vorzugsweise 2, 2 bis 4,2, mol Magnesium behandelt;
1 mol Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Wasserstoffatom steht, mit 1,1 bis 4,5 mol Magnesium, vorzugsweise 1,3 bis 3,1 mol Magnesium, behandelt;
eine Magnesium und ein inertes Lösungsmittel enthaltende Mischung mit einer Mischung, die das Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, den Kohlensäuredialkylester und gegebenenfalls ein inertes Lösungsmittel enthält, versetzt;
die Umsetzung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, ausgewählt aus der aus Diethylether (DEE), Diisopropylether, tert.-Butylmethylether (TBME), Dimethoxymethan (DMM), 2,2-Dimethoxypropan (DMP), Diethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Tetrahydropyran (THP), Toluol, Mesitylen, 1,2-Dimethoxyethan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bestehenden Gruppe, durchführt;
die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins, insbesondere von Pyridin, Tri-n-butylamin (TBA) oder TMEDA, durchführt;
die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0ºC und 100ºC, vorzugsweise zwischen 25ºC und 50ºC, mit Arylmethylhalogeniden der Formel II, wobei L für ein Wasserstoff atom steht, durchführt, oder zwischen 50ºC und 95ºC mit Arylmethylhalogeniden der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, durchführt;
1 mol Arylmethylhalogenid der Formel II mit 3 bis 12 mol des Kohlensäuredialkylesters oder 3 bis 12 mol des Chlorameisensäurealkylesters behandelt;
die durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Magnesium und dem Kohlensäuredialkylester oder dem Chlorameisensäurealkylester erhaltene Reaktionsmischung mit einer Base behandelt;
die durch Umsetzung der Verbindung der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, mit Magnesium und dem Kohlensäuredialkylester oder dem Chlorameisensäurealkylester erhaltene Reaktionsmischung erhitzt, bis sich die Produkte vollständig gelöst haben, und zu einer Mischung überführt, die die Base und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthält;
es sich bei der Base um ein Alkalialkoholat handelt; und
die Reaktionsmischung nach Zugabe der Base auf bis zu 150ºC erhitzt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung des Arylmethylhalogenids der Formel II, wobei L für ein Wasserstoffatom steht, ist ein Verfahren, bei dem man:
in Schritt (b) die Grignard-Verbindung mit 4 bis 12 mol des Kohlensäuredialkylesters, insbesondere Kohlensäurediethylester (DEC), oder mit 4 bis 12 mol des Chlorameisensäurealkylesters, insbesondere Chlorameisensäureethylester (ECF), bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, behandelt;
die Reaktion von Schritt (b) bei Temperaturen zwischen -80ºC und 0ºC, vorzugsweise von -40ºC bis -5ºC, durchführt;
die in Schritt (b) erhaltene Reaktionsmischung mit verdünnter wäßriger Säure behandelt und die den Arylessigsäureester der Formel III und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthaltende organische Phase von der wäßrigen Schicht abtrennt;
die Umsetzung von Schritt (c) mit 1,1 bis 3,0 mol der Base, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, durchführt; und
die Umsetzung von Schritt (c) bei Temperaturen zwischen 80ºC und 160ºC durchführt.
In der Regel benötigt man in Lösungsmitteln wie THF oder DMM längere Zeit zum Einleiten der Bildung der Grignard-Verbindung; eine Aktivierung mit DEE oder DBE liefert daher besser reproduzierbare Ergebnisse. Vorzugsweise gibt man eine Mischung des Arylmethylhalogenids und eines Lösungsmittels langsam zu einer Mischung von Magnesium, einem Lösungsmittel und 0,005 bis 0,02 mol des Aktivators, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids.
Da in der Regel ein Überschuß an Magnesium verwendet wird, kann man das verbliebene Magnesium als aktiven Bodensatz für die nächste Umsetzung verwenden, ohne daß eine weitere Aktivierung erforderlich ist.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Mischungen von Lösungsmitteln und/oder Aktivatoren durchgeführt, insbesondere in Mischungen, die im wesentlichen folgende Komponenten enthalten:
THF oder DMM und DBE oder DEE, allgemein 1000 Teile THF oder DMM auf 0,5-2,0 Teile DBE; oder
Toluol, DEE und TBA.
Während der Reaktion mit dem Kohlensäuredialkylester ist es günstig, zu vermeiden, daß ein Überschuß, an freier Grignard-Verbindung vorliegt, insbesondere, wenn es sich bei Ar um eine halogenierte Phenylgruppe handelt, um eine Ketonbildung oder eine Nebenreaktion vom Wurtz-Typ gemäß Reaktionsschema 2 und 3 zu verhindern: Schema 2 Bildung von Ketonen Schema 3 Reaktion vom Wurtz-Typ
Man setzt daher die die Grignard-Verbindung enthaltende Reaktionsmischung vorzugsweise einem Überschuß an Kohlensäuredialkylester bzw. Chlorameisensäurealkylester zu. Vorzugsweise erfolgt die Bildung der Grignard-Verbindung des Arylmethylhalogenids, wobei L für ein Halogenatom steht, in situ in Gegenwart eines Überschusses an Kohlensäuredialkylester. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform versetzt man eine Mischung von Magnesium, inertem Lösungsmittel, insbesondere THF, und Aktivator, insbesondere DBE, mit einer Mischung des Arylmethylhalogenids der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, und des Kohlensäuredialkylesters, vorzugsweise Kohlensäurediethyl ester.
Die Umsetzung der aus dem Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Wasserstoffatom steht, erhaltenen Grignard-Verbindung und des Kohlensäuredialkylesters bzw. des Chlorameisensäurealkylesters wird in der Regel bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise unter 0ºC, insbesondere zwischen -10ºC und -25ºC, durchgeführt.
Die Umsetzung der aus dem Arylmethylhalogenid der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, erhaltenen Grignard-Verbindung und des Kohlensäuredialkylesters bzw. des Chlorameisensäurealkylesters wird in der Regel bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise zwischen 0ºC und 100ºC, insbesondere zwischen 50ºC und 95ºC, besonders bevorzugt zwischen 60ºC und 85ºC, durchgeführt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Verfahren unter Verwendung des Arylmethylhalogenids der Formel II, wobei L für ein Wasserstoffatom steht, als Ausgangsmaterial wie folgt durchgeführt:
- Im Prinzip ist es möglich, den in Schritt (b) gebildeten Arylessigsäureester der Formel III in einer Ein-Topf-Synthese mit Base zu behandeln, d. h. durch Zugabe der Base zur Reaktionsmischung. Aufgrund der in dieser Reaktionsmischung vorhandenen anorganischen Salze ist es jedoch erforderlich, einen großen Überschuß an Base zu verwenden, um die vorliegenden Halogenidionen zu binden.
- Die in Schritt (b) erhaltene Reaktionsmischung wird daher vorzugsweise mit einer verdünnten Säure neutralisiert, um die Abtrennung anorganischer Salze zu erleichtern.
- Anschließend versetzt man, vorzugsweise nach dem teilweisen Abdestillieren des Lösungsmittels, die abgetrennte organische Schicht mit der Base.
- Bevorzugte Basen sind Metallalkoholate, insbesondere Natriumalkoholate wie beispielsweise Natriumethanolat oder Natriumethanolat.
- Nach Zugabe der Base wird in der Regel die Reaktionsmischung erhitzt und der aus dem Kohlensäuredialkylester gebildete Alkohol abdestilliert.
Bei einer bevorzugten. Ausführungsform wird das Verfahren unter Verwendung des Arylmethylhalogenids der Formel II, wobei L für ein Halogenatom steht, als Ausgangsmaterial wie folgt durchgeführt:
- Zur Verminderung der Bildung eines Arylessigsäureesters der Formel III als Nebenprodukt wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, ganz besonders bevorzugt behandelt man die durch Umsetzung der Grignard-Verbindung und des Kohlensäuredialkylesters bzw. des Chlorameisensäurealkylesters erhaltene Reaktionsmischung mit einer Base. Das gewünschte Produkt läßt sich jedoch selbst ohne eine anschließende Behandlung mit einer Base in hohen Ausbeuten erhalten.
- Vorzugsweise versetzt man die Base mit der auf Temperaturen von über 100ºC erhitzten Reaktionsmischung. Bei diesen Temperaturen wird die Reaktionsmischung zu einer farbigen, klaren Lösung und kann leicht einer Lösung, die im wesentlichen aus der Base, gegebenenfalls einem inerten Lösungsmittel und/oder einem Kohlensäuredialkylester besteht, zugesetzt werden.
- Bevorzugte Basen sind Metallalkoholate, insbesondere Natriumalkoholate wie beispielsweise Natrium methanolat, Natriumethanolat oder Natrium-tert.- butanolat.
- Nach Zugabe zu der Base wird die Reaktionsmischung in der Regel auf bis zu 150ºC, vorzugsweise auf 110ºC-135ºC, ganz besonders bevorzugt auf etwa 120ºC, erhitzt, und der aus dem Kohlensäuredialkylester gebildete Alkanol wird abdestilliert. Überschüssiger Kohlensäuredialkylester wird vorzugsweise im Vakuum abdestilliert.
Die Umsetzung ist in der Regel innerhalb von 0,2 bis 50, insbesondere 0,4 bis 40, Stunden beendet.
Die verbliebene Reaktionsmischung wird vorzugsweise mit einer verdünnten Säure neutralisiert, die Phasen werden getrennt und die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt kann nach Standardverfahren, beispielsweise durch Vakuumdestillation, chromatographische Methoden oder Kristallisieren, gereinigt werden.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Rohprodukt ist jedoch rein genug für eine Verwendung als Zwischenprodukt ohne weitere Aufreinigung, insbesondere zur Herstellung von 6-Aryltriazolopyrimidinen der Formel IV
wobei L¹, L² und R¹ die für Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und
X für ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht und
Y für ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe steht.
Die Verbindungen der Formel IV werden durch Umsetzung der gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Arylmalonsäuredialkylester der Formel I mit 3-Amino- 1,2,4-triazol erhalten, wie in EP 0 770 615 offenbart. Das so erhaltene 5,7-Dihydroxytriazolopyrimidin der Formel IV, wobei X und Y für eine Hydroxylgruppe stehen, wird halogeniert, und das so erhaltene 5,7-Dihalogentriazolopyrimidin der Formel IV, wobei X und Y für ein Halogenatom stehen, wird mit einem primären oder sekundären Amin behandelt.

Beispiel 1

Darstellung von 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäurediethylester

Eine Mischung von Magnesium (27 g), Dimethoxymethan (40 ml) und Dibromethan (0,5 ml) wird unter Rühren auf 43ºC erhitzt. Nach 5 Minuten wird zum Starten der Umsetzung eine Mischung von 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid (4 g) und Dimethoxymethan (16 ml) zugegeben, und es wird 20 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wird unter Rühren bei 42 bis 44ºC im Verlauf von 2 Stunden eine Mischung von 2-Chlor- 6-fluorbenzylchlorid (96 g) und Dimethoxymethan (384 ml) zugefügt. Die Mischung wird 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen auf 30ºC wird die Reaktionsmischung bei -8 bis -14ºC im Verlauf von 0,5 Stunden zu Kohlensäurediethylester (340 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden lang bei -10ºC gehalten. Nach dem Erwärmen auf 1ºC wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung von konzentrierter HCl (60 ml) und Wasser (150 ml) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird in einen anderen Reaktor übeführt.
Die Reaktionsmischung wird durch Destillieren eingeengt. Nach dem Abkühlen auf 75ºC wird mit Natriumethanolat (46 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 120ºC erhitzt, und das verbliebene Dimethoxymethan und das gebildete Ethanol werden abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf 20ºC wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung von konzentrierter HCl (60 ml) und Wasser (150 ml) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt (128 g/80% Ausbeute) erhält.

Beispiele 2 bis 15

Darstellung von 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäurediethylester

Analog Beispiel 1 wird 2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid (CFBC) in verschiedenen Lösungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen mit Magnesium, einem Carbonylierungsmittel und Natriumethanolat als Base behandelt.
Die relativen Mengen an Reaktionspartnern und Lösungsmitteln, die Reaktionstemperatur des Carbonylierungsschritts und die Ausbeuten sind in der folgenden Tabelle I gezeigt: Tabelle I Beispiele 2 bis 15

Beispiel 16

Darstellung von 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäurediethylester

Eine Mischung von Magnesium (3,4 g), THF (5 ml) und Dibromethan (0,1 ml) wird unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Nach 5 Minuten wird im Verlauf von 1 Stunde eine Mischung von 2-Chlor-6-fluorbenzaldichlorid (10 g), Kohlensäurediethylester (45 ml) und THF (20 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 75 bis 80ºC erhitzt und 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird von nicht umgesetzten Magnesium abgetrennt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert:
Nach Verdünnen mit Toluol (50 ml) und Abkuhlen auf 20ºC wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung von konzentrierter HCl (250 ml) und Wasser (40 ml) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt (70% Ausbeute) erhält, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird. Das so erhaltene Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
Sdp.: 115ºC bei 0,1 mbar
¹H-NMR (DMSO, 300 MHz):
δ (ppm) = 7,45 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,19 (q, 4H), 1,18 (t, 6H)

Beispiele 17 bis 25

Darstellung von 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäuredialkylester

Analog zu Beispiel 16 wird 2-Chlor-6-fluor- benzaldichlorid (BAC) in verschiedenen Lösungsmitteln und bei verschiedenen Temperaturen mit Magnesium und einem Carbonylierungsmittel behandelt.
Die relativen Mengen an Reaktionspartern und Lösungsmitteln, die Reaktionstemperatur des Carbonylierungsschritts und die Ausbeuten sind in Tabelle II gezeigt, wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
DBE 1,2-Dibromethan
THF Tetrahydrofuran
DEC Kohlensäurediethylester
DMM Dimethoxymethan
THP Tetrahydropyran
DEE Diethylether
DMP 2,2-Dimethoxypropan
DIP Diisopropylether
TBME tert.-Butylmethylether
TBA Tri-n-butylamin
DMC Kohlensäuredimethylester Tabelle II Beispiele 17 bis 25

Beispiel 26

Darstellung von 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäurediethylester

Eine Mischung von Magnesium (17 g), THF (75 ml) und Dibromethan (0,5 ml) wird unter Rühren auf 75ºC erhitzt. Nach 5 Minuten wird im Verlauf von 2 Stunden eine Mischung von 2-Chlor-6-fluorbenzaldichlorid (50 g) und Kohlensäurediethylester (280 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 75 bis 80ºC erhitzt und 1 Stunde lang gerührt. Nach Erhitzen auf 100ºC wird die Reaktionsmischung zu einer Mischung von Natriumethanolat (6,4 g) und Kohlensäurediethylester (90 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wird auf 125ºC erhitzt und 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit weiterem Natriumethanolat (38,4 g) versetzt. Überschüssiger Kohlensäurediethylester wird im Vakuum abdestilliert (105ºC, 250 mbar).
Nach Verdünnen mit Toluol (200 ml) und Abkühlen auf 20ºC wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung von konzentrierter HCl (110 ml) und Wasser (200 ml) neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt (61 g/81% Ausbeute) erhält.

Anwendungsbeispiel

Darstellung von 5,7-Dichlor-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)- 1,2,4-triazolo[1,5a]pyrimidin

Eine Mischung von 3-Amino-1,2,4-triazol (0,15 mol), 2-Chlor-6-fluorphenylmalonsäurediethylester (0,15 mol, erhalten aus Beispiel 26) und Tributylamin (0,15 mol) wird auf 170ºC erhitzt, und während der Umsetzung gebildetes Ethanol wird abdestilliert. Anschließend wird die Reaktionsmischung auf 130ºC abgekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit Phosphoroxychlorid (0,45 mol) versetzt. Die. Reaktionsmischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wird langsam mit einer Mischung aus Wasser und Toluol (1,5 l, 6 : 5) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein braunes, zähes Öl (45 g) erhält, das zu 85% aus dem Titelprodukt besteht.
Das Titelprodukt wird ohne weitere Aufreinigung mit 4-Methylpiperidin umgesetzt (die Umsetzung ist im Stand der Technik beschrieben), wodurch man das fungizide 5-Chlor-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-7-(4-methylpiperid-1- yl)-1,2,4-triazolo[1,5a]pyrimidin erhält.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Arylmalonsäuredialkylestern der Formel I

wobei R für C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkyl steht. L¹ und L² jeweils unabhängig voneinander für ein Halogenatom stehen und R¹ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe steht;

dadurch gekennzeichnet, daß

(a) man ein Arylmethylhalogenid der Formel II

wobei L¹, L² und R¹ die für Formel I angegebene Bedeutung haben,

Hal für ein Halogenatom steht und

L für ein Wasserstoffatom steht,

mit Magnesium in einem inerten Lösungsmittel behandelt,

(b) man die so erhaltene Grignard-Verbindung mit mehr als 2 mol eines Kohlensäuredialkylesters oder eines Chlorameisensäurealkylesters, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, behandelt und

(c) man die so erhaltene Reaktionsmischung, die einen Arylessigsäureester der Formel III

wobei L¹, L², R¹ und R die angegebene Bedeutung haben, und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthält, mit einem Alkalialkoholat behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man die Umsetzung von Schritt (a) bei Temperaturen zwischen 0 und 100ºC durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man die Umsetzung von Schritt (b) bei Temperaturen zwischen -80ºC und 0ºC durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem man die in Schritt (b) erhaltene Reaktionsmischung mit einer verdünnten wäßrigen Säure behandelt und die den Arylessigsäureester der Formel III und den Kohlensäuredialkylester oder den Chlorameisensäurealkylester enthaltende organische Phase von der wäßrigen Schicht abtrennt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man die Umsetzung von Schritt (c) mit 1,1 bis 3,0 mol der Base, bezogen auf 1 mol des Arylmethylhalogenids der Formel II, durchführt.

6. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 5, bei dem man die Umsetzung von Schritt (c) bei Temperaturen zwischen 80ºC und 160ºC durchführt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem man 1 mol Arylmethylhalogenid der Formel II mit 1,1 bis 3,5 mol Magnesium behandelt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem man die Reaktionsmischung beim Zusatz der Base auf bis zu 150ºC erhitzt.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man das verwendete Magnesium mit 1,2-Dibromethan und/oder Diethylether aktiviert.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei denen das inerte Lösungsmittel aus der aus Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, Dimethoxymethan, 2,2-Dimethoxypropan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Toluol, 1,2-Dimethoxyethan, Pyridin, TMEDA und Mesitylen oder einer Mischung dieser Lösungsmittel bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man 1 mol Arylmethylhalogenid der Formel II mit 3 bis 12 mol des Kohlensäuredialkylesters oder 3 bis 12 mol des Chlorameisensäurealkylesters behandelt.

12. Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyltriazolopyrimidin der Formel IV

in welcher L¹, L² und R¹ die für Formel I angegebene Bedeutung haben,

X für eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe steht und

Y für ein Halogenatom steht, welches die folgenden Schritte umfaßt:

(i) Umsetzung eines Arylmalonsäuredialkylesters der Formel I mit 3-Amino-1,2,4- triazol,

(ii) Halogenierung des so erhaltenen 5,7-Dihydroxy-6-aryltriazolopyrimidins und

(iii) Behandeln des so erhaltenen 5,7-Dihalogentriazol-6-arylpyrimidins mit einem primären oder sekundären Amin,

dadurch gekennzeichnet, daß man den Arylmalonsäuredialkylester der Formel I durch das in einem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchte Verfahren herstellt.