DE69817189T2

DE69817189T2 - Verfahren zur Herstellung eines Brausegranulats

Info

Publication number: DE69817189T2
Application number: DE69817189T
Authority: DE
Inventors: Paolo Andreatta
Original assignee: E-PHARMA TRENTO SpA TRENTO RAVINA; E PHARMA TRENTO SpA
Current assignee: E-PHARMA TRENTO SpA TRENTO RAVINA; E PHARMA TRENTO SpA
Priority date: 1998-11-23
Filing date: 1998-11-23
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2018-11-24
Also published as: EP1004292B1; DE69817189D1; ES2205433T3; ATE246915T1; EP1004292A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Brausepulvergranulats, auf das so erhaltene Granulat und auf pharmazeutische Formen, die es enthalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von Brausepulvergranulaten, wie es in EP-A-O 673 644 beschrieben wird.
Spezifischer ausgedrückt, das im oben genannten Dokument beschriebene Verfahren umfasst die Phasen: a) Zuführen eines Luftstroms, der einen Feuchtigkeitsgehalt zwischen 0 und 1,0 g/kg hat, zu einem Fließbett; b) Sprühen von Wasser oder einer wässrigen Lösung auf das Gemisch aus Säure und basischen Ingredienzien, die das Brausepulversystem bilden, um eine Granulierung bei einer Temperatur zwischen 30 und 90°C durchzuführen, wobei das Wasser von den Partikeln, die granuliert werden, verdampft wird, bevor eine Reaktion des Aufbrausens erfolgt, aber nach einer Granulierungswirkung, c) Fortsetzen des Sprühens und der Verdampfung, bis die gewünschten Partikelgrößen erreicht sind, und d) Trocknen der so erhaltenen Granulate zu einem Feuchtigkeitsgehalt zwischen 0 und 1 Gew.-%.
Allerdings wurde festgestellt, dass es in diesem Verfahren von primärer Bedeutung ist, dass die Temperatur während der Granulierung im wesentlichen konstant gehalten wird.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben insbesondere beobachtet, dass, sobald die geeignete Granulierungstemperatur entwickelt wurde, und diese kann von Fall zu Fall als Funktion der Anfangszusammensetzung, die granuliert werden muss, variieren, wenn die Temperatur um einen Wert von mehr als etwa 2°C ansteigt, eine nicht-optimale Aggregation der Partikel bzw. Teilchen stattfindet und sich kein granuläres Material bildet (Vergleichsbeispiel 2); wenn dagegen die Temperatur um einen Wert von mehr als etwa 2°C fällt, ein plötzliches Packen der zu granulierenden Zusammensetzung stattfindet, wobei die letztgenannte die Gestalt einer schwammigen Masse annimmt, die nicht weiter verarbeitet werden kann (Vergleichsbeispiel 1) .
WO-A-95 07070 betrifft ein brausendes granuliertes Material für ein pharmazeutisches Präparat, das Calciumcarbonat und Zitronensäure enthält, wobei 5 bis 20 Gew.-Teile der gesamten Säure, die für die Reaktion mit dem Calciumcarbonat sorgt, durch mindestens eine der Säuren Äpfelsäure, Gluconsäure, Milchsäure und ihre Salze ersetzt sind.
EP-A-0 624 364 bezieht sich auf eine pharmazeutische Formulierung aus mindestens einer alkaliempfindlichen aktiven Substanz mit einem Brausepulversystem, wobei die Carbonatkomponente in mindestens eine essbare organische Säure eingebettet ist und vorzugsweise mit der Säure oder einer anderen Säure überzogen ist. Genauer ausgedrückt, die aktive Substanz ist in mindestens einer der folgenden Verbindungen eingebettet: eine essbare organische Säure, ein höherer Alkohol, ein Hydrokolloid oder ein relativ langkettiges Polyvinylpyrrolidon, vorzugsweise mit mindestens einer der angegebenen Verbindungen überzogen. Die Kontaktzone zwischen der aktiven Substanz und dem Brausepulversystem sollte einen pH von nicht mehr als 4,5 haben. Sowohl die Partikel des Brausepulversystems als auch die Partikel der aktiven Substanz, die auf diese Weise eingebettet oder gegebenenfalls überzogen ist, können auf Trägerkristalle derselben oder einer anderen Säure aufgebracht sein. Die Säure, die für die Einbettung oder die Beschichtung sorgt, kann 0,1 bis 3 mg Ethylendiamintetraessigsäure pro Tablette enthalten.
EP-A-0 670 160 bezieht sich auf ein granuläres Produkt mit einem Brausepulversystem, das säureempfindliche pharmazeutisch aktive Substanzen wie z. B. β-Carotin, Cimetidin, Ranitidin oder Cisaprid, das speziell zur Verhinderung einer Antazidumwirkung einsetzbar ist, das ein Säurebindungsvermögen von unter etwa 5 mÄq hat, mit einem Gewicht von etwa 1,6 bis 2,3 g umfasst. Die brausenden Körner sind aus Trägerkristallen aus mindestens einer festen, essbaren organischen Säure, vorzugsweise Zitronensäure, hergestellt und werden als körniges Produkt, getrennt von der pharmazeutisch aktiven Substanz, präsentiert und sind mit mindestens einer Schicht einer wasserlöslichen neutralen Substanz überzogen, die fähig ist, eine Schmelzpunktserniedrigung der Säurekörner an ihrer Oberfläche zu bewirken, wie z. B. ein wasserlösliches Polymer, ein höherer Alkohol, ein Kohlenhydrat und/oder ein Hydrokolloid. Eine zweite Beschichtung enthält mindestens einen Teil des Alkali- und/oder Erdalkali-carbonats oder -bicarbonats, das für die Gesamtdosierung sorgt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung eines Brausepulvergranulats nach Anspruch 1.
Im Verlauf der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen, die folgen, soll der Ausdruck "im wesentlichen konstant" ausdrücken, dass die vorbestimmte Temperatur in einem Bereich von etwa + 2°C gehalten wird.
Der Ausdruck "gewünschte Charakteristika" des Granulats bedeutet einen Rest Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,5%, eine durchschnittliche Teilchengröße von 200 bis 400 μm mit nicht mehr als 15% der Teilchen mit einer Größe von weniger als 75 μm und nicht mehr als 15% der Teilchen mit einer Größe von mehr als 500 μm; eine Fließzeit des Granulats (100 g) zum Ausfließen aus einem Glastrichter (Wände mit einer Neigung von 60° und einem Auslassdurchmesser von 9 mm) von weniger als 15 Sekunden, vorzugsweise weniger als 10 Sekunden, einen Tangens des Haltewinkels von weniger als 1, einen Carr-Index von weniger als 20 und eine Schüttdichte von weniger als 1,0 g/ml.
Der Ausdruck "wässrige Lösung" bezieht sich auch auf Emulsionen.
Beispiele für geeignete Säureingredienzien, die das Brausepulversystem bilden, sind organische Mono-, Di- und Tricarbonsäuren und Oxysäuren, Salze von organischen Säuren und Salze von anorganischen Säuren.
Typische Beispiele für Monocarbonsäuren sind Milchsäure und Ascorbinsäuren.
Typische Beispiele für Dicarbonsäuren sind Weinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure und Maleinsäure.
Ein typisches Beispiel für eine Tricarbonsäure ist Zitronensäure.
Ein typisches Beispiel für ein Salz einer organischen Säure ist Mononatriumcitrat.
Ein typisches Beispiel für ein Salz einer anorganischen Säure ist Natriumhydrogenphosphat.
Beispiele für geeignete basische Bestandteile im oben erwähnten Brausepulversystem sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate und – bicarbonate und Gemische davon.
Typische Beispiele für die basischen Bestandteile sind Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat.
Vorzugsweise ist der Luftstrom in Phase I größer als 1000 m³/h pro 100 kg zu granulierendes Gemisch, Noch bevorzugter ist der Luftstrom größer als 2500 m³/h.
Im allgemeinen liegt die Lufttemperatur in Phase I zwischen 40 und 80°C, wobei dieser Wert von Fall zu Fall als Funktion der vorher ausgewählten Granulierungstemperatur bestimmt wird. Vorteilhafterweise ist die Lufttemperatur etwa 10 bis 20°C höher als die Granulierungstemperatur. Mit anderen Worten, die Lufttemperatur ist etwa 10 bis 20°C höher als die Temperatur des Gemisches, das einer Granulierung unterzogen wird.
Der Feuchtigkeitsgehalt der in den Granulator eingeführten Luft ist vorzugsweise weniger als 2 g/kg, noch bevorzugter weniger als 1 g/kg.
Typischerweise liegt die Temperatur des Gemisches während des Granuliervorgangs zwischen 30 und 60°C. Vorzugsweise liegt sie zwischen 30 und 40°C.
Wenn der Granulierungsvorgang durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung durchgeführt wird, ist der gelöste Stoff in der Lösung aus der Gruppe bestehend aus Verdünnungsmitteln wie z. B. Sorbit, Mannit, Lactose, Saccharose, Glucose und Fructose, Bindemitteln wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Sorbit, Süßungsmitteln, wie z. B. Natriumsaccharin, Aspartam, Acesulfam K, Natriumcyclamat und Saccharose, Anti-Schaummitteln wie z. B. Dimethylpolysiloxan, Netzmitteln wie z. B. Saccharosemonopalmitat, Natriumlaurylsulfat, Natriumdocusat, Sorbitanestern, Natriumhexametaphosphat, organischen und anorganischen Farbstoffen und Gemischen davon ausgewählt.
Bevorzugte Beispiele für die gelösten Stoffe sind die, die Natriumsaccharin, Natriumdocusat, Sorbit, Saccharosemonopalmitat, Polyvinylpyrrolidon, Sunset-Gelb und Gemische davon umfassen.
Vorzugsweise liegt die Temperatur des Wassers oder der Lösung, das/die versprüht wird, zwischen 30 und 50°C.
Die Flussmenge des Wassers oder der Sprühlösung liegt vorzugsweise zwischen 100 und 2.000 ml/min, noch bevorzugter zwischen 500 und 1.500 ml/min. Der-Fluss hat vorzugsweise einen Druck von zwischen 2 und 4 Atmosphären.
Die Menge an Wasser, die für den Granuliervorgang verwendet wird, liegt, bezogen auf die zu granulierende Masse, zwischen 2 und 10 Gew.-%.
Im allgemeinen wird das Brausepulvergranulat, das wie oben beschrieben hergestellt wurde, dann in einem Rotationsmischer mit pharmakologisch aktiven Bestandteilen und anderen herkömmlichen und geeigneten inaktiven Bestandteilen vermischt, um pharmazeutische Brausepulver-Formen tpyischerweise in Form von Granulaten oder Tabletten herzustellen.
Typische Charakteristika des so erhaltenen Gemischs sind wie folgt (vor einem Tablettieren):

– Restfeuchtigkeitsgehalt von weniger als 1,0%;
– Fließzeit des Granulats, um aus einem Glastrichter (Wände mit einer Neigung von 60°C und einem Auslassdurchmesser von 9 mm) auszufließen (Fluidität), von weniger als 15 s;
– Tangens des Haltewinkels von weniger als 1;
– Carr-Index von weniger als 20;
– und eine Kraft zur Herauspressen der Tabletten aus der Matrix von weniger als 400 N, was eine gute Schmierung anzeigt.

In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die pharmakologisch aktiven Bestandteile, die bis zum mindestens 50°C stabil sind und die in Luft nicht oxidierbar sind, z. B. Paracetamol, zu dem Gemisch, das mindestens einen Säurebestandteil und einen basischen Bestandteil umfasst, noch bevor der Granulierungsvorgang gestartet wurde, gegeben werden.
Es wurde darüber hinaus festgestellt, dass es, wenn der zur Bildung des Brausepulvergranulats verwendete Säurebestandteil Zitronensäure ist, notwendig ist, einen ersten Teil davon, der Teilchengröße von weniger als 100 μm hat (was im Folgenden als "Zitronensäure in Pulverform" bezeichnet wird) hat, und einen zweiten Teil, der eine Teilchengröße zwischen 200 und 400 μm hat (der nachfolgend als "Zitronensäure in kristalliner Form" bezeichnet wird) zu verwenden.
Der Grund dafür ist, dass die Erfinder der vorliegenden Erfindung beobachtet haben, dass, wenn die verwendete Zitronensäure alle in Pulverform vorliegt, ein nicht-rieselfähiges Granulat erhalten wird. Wenn darüber hinaus das Granulat zur Herstellung von Tabletten verwendet wird, wird eine hohe durchschnittliche Tablettierkraft (90 KN) erforderlich und während der Phase des Herausdrückens der Tablette aus der Matrix wird das Phänomen des Cappings (Vergleichsbeispiel 4) beobachtet. Wenn dagegen die ganze Zitronensäure in kristalliner Form verwendet wird, wird ein Granulat erhalten, das selbst bei einer durchschnittlichen Kraft von größer als 90. KN nicht tablettiert werden kann (Vergleichsbeispiel 3).
Vorzugsweise ist der Teil der Zitronensäure in Pulverform 40 bis 60 Gew.-%.
Wenn die pharmazeutische Form der vorliegenden Erfindung in Tablettenform vorliegt, werden die Stanzvorrichtung und die Matrix vorzugsweise aus denen ausgewählt, die fähig sind, geeignete Spalteinschnitte auf der Tablette zu machen, z. B. einen mittleren Einschnitt, der es einfacher macht, die Tablette in zwei Teile zu teilen.
Außer den üblichen Excipientien kann die pharmazeutische Form auch andere herkömmliche Bestandteile enthalten, z. B. Konservierungsmittel wie Ascorbinsäure, Natriumbenzoat und para-Oxybenzoate, Gleitmittel wie z. B. Polyethylenglykole (PEGs) mit einem Molekulargewicht von zwischen 4.000 und 8.000, Adipinsäure, L-Leucin und Natriumbenzoat, Aromastoffe und Farbstoffe.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Ein Gemisch, das aus wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (65 kg), wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (65 kg), Natriumbicarbonat (50 kg), wasserfreiem Natriumcarbonat (20 kg) und Sorbit in Pulverform (87 kg) gebildet worden war, wurde in einen Fließbettgranulator geladen (Volumen: 1.200 Liter). Dieses Gemisch wurde auf 40°C erwärmt und mit Hilfe eines Stroms aus trockener Luft (relative Feuchtigkeit < 1,0 g/kg, Lufttemperatur 60°C; Luftdurchsatz = 3.000 m³/h) in Suspension gehalten.
Das Gemisch wurde dann granuliert, indem eine wässrige Lösung mit 40°C, gebildet aus einer Emulsion, die Dimethicon (0,5 kg), Natriumsaccharin (2,5 kg) und gereinigtes Wasser (14,5 kg) umfasste, aufgesprüht wurde. Das Sprühen wurde durchgeführt, indem die wässrige Lösung (Durchsatz 1 Liter/Minute) durch Sprühdüsen (1,0 mm im Durchmesser) bei einem Druck von 3 Atmosphären geführt wurde. Die Granulierung wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Gemisches auf 30°C gefallen war und der Fluss der versprühten wässrigen Granulierungslösung wurde unterbrochen, bis das Gemisch wieder eine Temperatur von 40°C erreicht hatte. Der Granuliervorgang (bzw. die Granulierung) wurde auf diese Weise fortgesetzt, bis die gesamte wässrige Granulierungslösung aufgebraucht war.
Das Granulat wurde dann mit Hilfe eines Stroms erwärmter Luft mit 60°C getrocknet, bis die Temperatur der austretenden Luft die Temperatur der eintretenden Luft (60°C) erreicht hatte. Die so erhaltenen Granulate wurden dann gekühlt und unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von < 20 g/kg und einer Temperatur von 18 bis 22°C aus dem Granulator entfernt.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
Schließlich wurde das Granulat durch einen Kohlendioxidstrom (30 Liter/Stunde) für 12 Stunden stabilisiert.
b) Herstellung des Gemisches vor einem Tablettieren
Ascorbinsäure (5 kg) als aktiver Bestandteil und ein Aromastoff (5 kg) wurden zuerst zu dem Granulat (294,5 kg), das wie im obigen Punkt a) beschrieben erhalten worden war, gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rühren gehalten, bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten worden war. Als Nächstes wurde PEG 6000 (5 kg) zugesetzt, und das Rühren wurde für weitere 5 min fortgesetzt.
c) Tablettieren
Das oben genannte Gemisch wurde mit einer Kraft von 40 KN unter Bildung von Tabletten mit je 4 g, die jede 1,0 g Ascorbinsäure umfassten, tablettiert. Die Tabletten wurden in Räumlichkeiten mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und bei einer Temperatur von 18 bis 22°C verpackt.
Beispiel 2
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Ein Gemisch, gebildet aus Paracetamol (50 kg) als aktiver Bestandteil, wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (50 kg), wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (50 kg), Natriumbicarbonat (80 kg), wasserfreiem Natriumcarbonat (20 kg) und Sorbit in Pulverform (35 kg), wurde in einen Fließbettgranulator (Volumen: 1200 1) gefüllt. Dieses Gemisch wurde auf 35°C erwärmt und mit Hilfe eines Stroms getrockneter Luft (relative Fe_uchtigkeit < 1,0 g/kg; Lufttemperatur 55°C; Luftdurchsatz = 3000 m³/h) in Suspension gehalten. Das Gemisch wurde dann granuliert, indem eine wässrige Lösung mit 35°C, gebildet aus Sorbit (4,5 kg), Natriumsaccharin (2,0 kg), Natriumdocusat (0,5 kg) und gereinigtem Wasser (10 kg) versprüht wurde. Das Sprühen wurde durchgeführt, indem die wässrige Lösung (Durchsatz 1 Liter/Minute) mit einem Druck von 3 Atmosphären durch Sprühdüsen (Durchmesser 1,2 mm) geführt wurde. Der Granuliervorgang wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Pulvers auf 33°C gefallen war, und der Fluss der gesprühten wässrigen Granulierungslösung wurde unterbrochen, bis das Gemisch wieder eine Temperatur von 35°C erreicht hatte. Der Granuliervorgang wurde auf diese Weise fortgesetzt, bis die gesamte wässrige Granulierungslösung verbraucht war.
Das Granulat wurde durch einen Luftstrom, der auf 55°C erwärmt war, getrocknet, bis die Temperatur der austretenden Luft die Temperatur der eintretenden Luft (55°C) erreicht hatte. Die so erhaltenen Granulate wurden dann gekühlt und unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und einer Temperatur von 18 bis 22°C aus dem Granulator entfernt.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
Schließlich wurde das Granulat durch einen Kohlendioxidstrom (30 Liter/Stunde) für 12 Stunden stabilisiert.
b) Herstellen des Gemisches vor einem Tablettieren
Ein Aromastoff (3 kg) wurde zuerst zu dem Granulat (297,4 kg), das wie im obigen Punkt a) beschrieben erhalten worden war, gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rühren gehalten, bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten worden war. Als Nächstes wurde PEG 6000 (5 kg) zugesetzt, und das Rühren wurde für weitere 5 min fortgesetzt.
c) Tablettieren
Das oben beschriebene Gemisch wurde mit einer Kraft von 60 KN tablettiert, um Tabletten mit je 3 g zu formen, die jede 0,5 g Paracetamol enthielten. Die Tabletten wurden in Räumlichkeiten mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und bei einer Temperatur von 18 bis 22°C verpackt.
Beispiel 3
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Ein Gemisch, gebildet aus wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (84 kg), wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (36 kg), Natriumbicarbonat (59,8 kg), wasserfreiem Kaliumcarbonat (15 kg) und Sorbit in Pulverform (90 kg), wurde in einen Fließbettgranulator (Volumen: 1200 Liter) gefüllt. Dieses zu granulierende Gemisch wurde auf 40°C erwärmt und mit Hilfe eines Stroms trockener Luft (relative Luftfeuchtigkeit < 1,0 g/kg, Lufttemperatur 60°C; Luftdurchsatz = 3000 m³/Stunde) in Suspension gehalten.
Das Gemisch wurde dann durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung mit 90°C, gebildet aus Tetrazin (0,15 kg) als künstlichen Farbstoff, Natriumsaccharin (2,0 kg) und gereinigtem Wasser (10 kg) granuliert. Das Sprühen wurde durchgeführt, indem die wässrige Lösung (Durchsatz 1 Liter/Minute) mit einem Druck von 3 Atmosphären durch Sprühdüsen (1,0 mm Durchmesser) geleitet wurde. Der Granuliervorgang wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Pulvers auf 38°C gefallen war; der Strom der versprühten wässrigen Granulierungslösung wurde unterbrochen, bis das Gemisch wieder eine Temperatur von 40°C erreicht hatte. Der Granuliervorgang wurde auf diese Weise fortgesetzt, bis die gesamte wässrige Granulierungslösung verbraucht war.
Das Granulat wurde durch einen auf 60°C erwärmten Luftstrom getrocknet, bis die Temperatur der austretenden Luft die Temperatur der eintretenden Luft (60°C) erreicht hatte. Die so erhaltenen Granulate wurden gekühlt und unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg mit einer Temperatur von 18 bis 22°C aus dem Granulator entfernt.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
Schließlich wurde das Granulat durch einen Kohlendioxidstrom (30 Liter/Stunde) für 12 Stunden stabilisiert.
b) Herstellung des Gemisches vor dem Tablettieren
Ascorbinsäure (100 kg), Aromastoff (5 kg) und Rote-Beete-Rot (3 kg) als Farbstoff wurden zuerst zu dem Granulat gegeben, das wie im oben genannten Punkt a) beschrieben erhalten worden war (286,95 kg). Dieses Gemisch wurde unter Rühren gehalten, bis ein einheitliches Gemisch erhalten wurde. Als Nächstes wurde Leucin (5 kg) in Pulverform zugesetzt, und das Rühren wurde für weitere 5 min fortgesetzt.
c) Tablettieren
Das oben erwähnte Gemisch wurde unter Verwendung einer durchschnittlichen Kraft von 40 KN tablettiert, wobei Tabletten mit jeweils 4 g geformt wurden, die jeweils 1,0 g Ascorbinsäure enthielten. Die Tabletten wurden in Räumlichkeiten mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und bei einer Temperatur von 18 bis 22°C verpackt.
Beispiel 4
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Ein Gemisch, gebildet aus Paracetamol (50 kg) als aktivem Bestandteil, wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (50 kg), wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (57,8 kg), Natriumbicarbonat (120 kg), Natriumsaccharin (4,0 kg) und Sorbit in Pulverform (54 kg), wurde in einen Fließbettgranulator (Volumen: 1200 Liter) gefüllt. Dieses Gemisch wurde auf 35°C erwärmt und mit Hilfe eines Stroms aus trockener Luft (relative Feuchtigkeit < 1,0 g/kg, Lufttemperatur 55°C; Luftdurchsatz = 3000 m³/h) in Suspension gehalten. Das Gemisch wurde dann durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung mit 35°C, gebildet aus Saccharosemonopalmitat (0,1 kg), Polyvinylpyrrolidon (0,1 kg) und gereinigtem Wasser (10 kg), granuliert. Das Sprühen wurde durchgeführt, indem die wässrige Lösung (Durchsatz 1 Liter/Minute) mit einem Druck von 3 Atmosphären durch Sprühdüsen (1,2 mm Durchmesser) geführt wurde.
Der Granuliervorgang wurde fortgesetzt, bis die Temperatur des Pulvers auf 33°C gefallen war, der Strom der versprühten wässrigen Granulierungslösung wurde unterbrochen, bis das Gemisch wieder eine Temperatur von 35°C erreicht hatte. Der Granuliervorgang wurde auf diese Weise fortgesetzt, bis die gesamte wässrige Granulierungslösung verbraucht war.
Das Granulat wurde mit Hilfe eines Luftstroms mit 55°C getrocknet, bis die Temperatur der austretenden Luft die Temperatur der eintretenden Luft (55°C) erreicht hatte. Das so erhaltene Granulat wurde dann abgekühlt und unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und einer Temperatur von 18 bis 22°C aus dem Granulator entfernt.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
Das Granulat wurde über 12 h durch einen Kohlendioxidstrom (30 Liter/Stunde) stabilisiert.
b) Präparierung des Gemisches vor dem Tablettieren
Zu dem Granulat (336 kg), das wie oben in Punkt a) beschrieben erhalten worden war, wurde zuerst Aromastoff (4 kg) gegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rühren gehalten, bis ein einheitliches Gemisch erhalten worden war.
c) Tablettieren
Das oben genannte Gemisch wurde mit einer durchschnittlichen Kraft von 50 KN tablettiert, um Tabletten mit je 3 g zu formen, die jede 0,5 g Paracetamol enthielten. Die Tabletten wurden in Räumlichkeiten mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und bei einer Temperatur von 18 bis 22°C verpackt.
Beispiel 5
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Ein Gemisch, gebildet aus Calciumcarbonat (125 kg) als aktiver Bestandteil, wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (120 kg), wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (80 kg), Natriumbicarbonat (80 kg), wasserfreiem Natriumcarbonat (20 kg), Sorbit in Pulverform (7,8 kg) und Mannit (3,5 kg) wurde in einen Fließbettgranulator (Volumen: 1200 Liter) gefüllt. Dieses zu granulierende Gemisch wurde auf 45°C erwärmt und mit Hilfe eines Stroms getrockneter Luft (relative Feuchtigkeit < 1,0 g/kg, Lufttemperatur 70°C; Luftdurchsatz = 3500 m³/h) in Suspension gehalten.
Das Gemisch wurde dann durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung mit 45°C, gebildet aus Natriumsaccharin (2,0 kg), Polyvinylpyrrolidon (0,025 kg), Sunset yellow (0,025 kg) als Farbstoff und gereinigtem Wasser (20 kg), mit einer Temperatur von 45°C granuliert. Das Sprühen wurde durchgeführt, indem die wässrige Lösung (Durchsatz 0,5 Liter/Minute) durch Sprühdüsen (Durchmesser 1,0 mm) mit einem Druck von 3 Atmosphären geleitet wurde. Der Granuliervorgang wurde durchgeführt, bis die Temperatur des Pulvers auf 43°C gefallen war, der Strom der versprühten wässrigen Granulierungslösung wurde unterbrochen, bis das Gemisch wieder eine. Temperatur von 45°C erreicht hatte. Der Granuliervorgang wurde auf diese Weise fortgesetzt, bis die gesamte wässrige Granulierungslösung verbraucht war.
Das Granulat wurde durch einen Luftstrom, der auf 70°C erwärmt war, getrocknet, bis die Temperatur der austretenden Luft die Temperatur der eintretenden Luft (70°C) erreicht hatte. Das so erhaltene Granulat wurde dann abgekühlt und unter einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und einer Temperatur von 18 bis 22°C aus dem Granulator entfernt.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
Schließlich wurde das Granulat durch einen Kohlendioxidstrom (30 Liter/Stunde) für 12 Stunden stabilisiert.
b) Herstellung der Brausetablette
Zu dem Granulat (338,5 kg), das wie oben in Punkt a) beschrieben erhalten worden war, wurde zuerst ein Aromastoff (4 kg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rühren gehalten, bis ein einheitliches Gemisch erhalten worden war. Als Nächstes wurde PEG 6000 (7,5 kg) zugesetzt, und es wurde für weitere 5 Minuten gerührt.
c) Tablettieren
Das oben beschriebene Gemisch wurde unter Anwendung einer durchschnittlichen Kraft von 50 KN unter Bildung von Tabletten mit je 7 g, was 2,5 g Calciumcarbonat in jeder Tablette entspricht, tablettiert. Die Tabletten wurden in Räumlichkeiten mit einer relativen Feuchtigkeit < 20 g/kg und bei einer Temperatur von 18 bis 22°C verpackt.
Vergleichsbeispiel 1
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 3a) oben durchgeführt, außer dass der Strom der versprühten wässrigen Granulierungslösung nicht unterbrochen wurde und die Temperatur allmählich abfiel. Bevor die Granulierungslösung aufgebraucht war, wurde ein plötzliches Zusammenbacken der zu granulierenden Masse bei 25°C beobachtet. Das Produkt wurde in Form einer schwammigen Masse aus dem Granulator entfernt, und es war nicht möglich, den Granuliervorgang fortzusetzen.
Vergleichsbeispiel 2
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 3a) oben durchgeführt, außer dass die Granulierungstemperatur allmählich auf bis 60°C ansteigen gelassen wurde. Bei 55°C wurde keine weitere Aggregation der Teilchen beobachtet.
Vergleichsbeispiel 3
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 4a) und b) oben durchgeführt, außer dass ein zu granulierendes Gemisch, gebildet aus Paracetamol (50 kg) als aktiven Bestandteil, wasserfreier Zitronensäure in kristalliner Form (107,8 kg), Natriumbicarbonat (120 kg), Natriumsaccharin (4 kg), Sorbit in Pulverform (54 kg), Saccharosemonopalmitat (0,1 kg) und Polyvinylpyrrolidon (0,1 kg), in den Granulator gefüllt wurde und das Gemisch dann durch Besprühen mit gereinigtem Wasser (10 kg) granuliert wurde.
Das so erhaltene Granulat hatte dieselben Charakteristika wie das, das gemäß Beispiel 4 oben erhalten wurde, abgesehen von einer größeren durchschnittlichen Teilchengröße (400 bis 600 μm).
Das wie in Beispiel 4b) oben hergestellte Gemisch konnte nicht tablettiert werden, selbst dann nicht, wenn eine durchschnittliche Tablettierkraft von größer als 90 KN angewendet wurde.
Vergleichsbeispiel 4
a) Herstellung des Brausepulvergranulats
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 5a) oben durchgeführt, außer dass ein zu granulierendes Gemisch, gebildet aus Calciumcarbonat (125 kg) als aktiver Bestandteil, wasserfreier Zitronensäure in Pulverform (200 kg), Sorbitpulver (7,8 kg), Mannitpulver (3,5 kg), Natriumsaccharin (2,0 kg), Polyvinylpyrrolidon (0,1 kg) und Sunset yellow-Farbstoff (0,025 kg), in den Granulator gefüllt wurde und das Gemisch dann durch Besprühen mit gereinigtem Wasser (20 kg) granuliert wurde.
Das so erhaltene Granulat hatte die folgenden Charakteristika:
b) Herstellung des Gemisches vor einem Tablettieren
Das Verfahren wurde wie in Beispiel 5b) oben beschrieben durchgeführt.
Das so erhaltene Gemisch hatte die folgenden Charakteristika:
c) Tablettieren
Das oben genannte Gemisch wurde mit einer Kraft von 90 KN tablettiert, um Tabletten mit je 7,0 g zu formen, die jeweils 2,5 g Calciumcarbonat enthielten. Diese Tabletten mit einer Härte von größer als 70 N jeder zeigten während der Phase des Austreibens der Tabletten aus der Matrix das Phänomens des "Capping".

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Brausepulvergranulats aus einer Mischung, die mindestens einen sauren Bestandteil und mindestens einen basischen Bestandteil, die zur Ausbildung eines Brausepulversystems geeignet sind, umfasst, worin die Mischung mit Wasser in einem Luftfliessbettgranulator mittels der nachfolgenden Phasen granuliert wird: (I) Zuführen eines auf eine vorherbestimmte Temperatur erwärmten Luftstroms mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0–2 g/kg in den Granulator; (II) Benetzen der Mischung, die mindestens einen sauren Bestandteil und mindestens einen basischen Bestandteil umfasst, mit Sprühwasser, einer wässrigen Sprühlösung oder einer Sprühemulsion; (III) Verdampfen des Sprühwassers aus der Mischung; und (IV) Fortführen der Phasen (II) und (III) bis ein Granulat mit einem Restfeuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,5%, einer durchschnittlichen Teilchengrösse von 200-400 ☐m mit nicht mehr als 15% der Teilchen mit einer Grösse von 75 ☐m und nicht mehr als 15% der Teilchen mit einer Grösse von mehr als 500 ☐m, einer Fliesszeit des Granulats (100 g) zum Ausfliessen aus einem Glastrichter (Wände mit einer Neigung von 60° und einem Auslassdurchmesser von 9 mm) von weniger als 15 Sekunden, vorzugsweise weniger als 10 Sekunden, einem Tangens des Haltewinkels von weniger als 1, einem Carr-Index von weniger als 20 und einer Schüttdichte von weniger als 1,0 g/ml gebildet wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Phasen (II), (III) und (IV) bei einer Temperatur durchgeführt werden, die als Funktion der zu granulierenden Zusammensetzung vorherbestimmt wird, und dass die Temperatur innerhalb eines Bereichs von + 2°C gehalten wird.
Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Phase (I) der Luftfluss mehr als 1.000 m³/h/100 kg der zu granulierenden Mischung beträgt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Phase (I) die Lufttemperatur zwischen 40 und 80°C liegt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Feuchtigkeitsgehalt der in den Granulator eingeführten Luft weniger als 2 g/kg beträgt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur der Mischung während des Granuliervorgangs zwischen 30 und 60°C liegt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur des aufgesprühten Wassers oder der aufgesprühten Lösung zwischen 30 und 50°C liegt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Flussmenge des Wassers oder der Sprühlösung zwischen 100 und 2.000 ml/min liegt.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Wasser- oder Sprühlösungsfluss unter einem Druck von zwischen 2 und 4 Atm steht.
Verfahren gemäss mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Wasser, die für den Granuliervorgang verwendet wird, bezogen auf die zu granulierende Masse, zwischen 2 und 10 Gew.-% liegt.