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DE69822214T2 - ((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.-aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen - Google Patents

((cyclo)alkyl substituierte)-.gamma.-aminobuttersäure derivate (=gaba analoga), deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung von neurologischen erkrankungen Download PDF

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DE69822214T2 DE69822214T DE69822214T DE69822214T2 DE 69822214 T2 DE69822214 T2 DE 69822214T2 DE 69822214 T DE69822214 T DE 69822214T DE 69822214 T DE69822214 T DE 69822214T DE 69822214 T2 DE69822214 T2 DE 69822214T2
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Justin Stephen Bryans
Thomas Capiris
David Christopher Foxton HORWELL
Clare Octavia Little Walden KNEEN
Juergen David WUSTROW
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Description

  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin R1 Wasserstoff oder ein Niederalkylrest ist und n 4, 5 oder 6 ist, sind aus dem US-Patent Nr. 4 024 175 und dem US-Patent Nr. 4 087 544 der Teilanmeldung bekannt. Die offenbarten Verwendungszwecke sind: Schutzwirkung gegenüber durch Thiosemicarbazid induziertem Krampf; Schutzwirkung gegenüber Cardiazolkrampf; Hirnerkrankungen, Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie und Kranialtraumata; und eine Verbesserung der Hirnfunktionen. Die Verbindungen sind bei geriatrischen Patienten verwendbar.
  • Verbindungen der Formel
    Figure 00010002
    worin R1 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und R3 Wasserstoff, Methyl oder Carboxyl bedeutet, sind aus dem US-Patent Nr. 5 563 175 und verschiedenen Teilanmeldungen bekannt.
  • 3-Alkyl-4-aminobuttersäure, 3-Alkyl-4-aminopentensäuren und 3-Alkylglutaminsäure-Analoga sind in WO 9209560 angegeben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Amine und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, die bei einer Vielzahl von Erkrankungen verwendbar sind. Die Erkrankungen umfassen: Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie, kraniale Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Depression, Angst, Panik, Schmerzen, neuropathologische Erkrankungen, Entzündung und gastrointestinale Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der im folgenden angegebenen Formeln 1A und 1B.
  • Bevorzugte Verbindungen sind:
    4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-pentylamin,
    3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-thion·HCl,
    3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazo1-5-on·HCl,
    (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure,
    3-(3-Amino-2-cyclopentyl-propyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on,
    3-(3-Amino-2-cyclopentyl-propyl)-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on,
    2-Cyclopentyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-2λ4-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-propylamin,
    3-(3-Amino-2-cyclcbutyl-propyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on,
    3-(3-Amino-2-cyclobutyl-propyl)-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on, und
    2-Cyclobutyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-2λ4-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-propylamin.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formeln 1A und 1B, worin R eine Phosphonsäure, -PO3H2, ist.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formeln 1A und 1B, worin R
    Figure 00030001
    ist.
  • Besonders bevorzugt sind:
  • Figure 00030002
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Amine der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel 1A und 1B und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00030003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin:
    n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet;
    R eine Phosphonsäure, einen Heterocyclus aus der im folgenden angegebenen Liste oder Hydroxamsäure bedeutet;
    A Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und
    Figure 00040001
    ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)1–4-Y-(CH2)0–4-Phenyl, wobei Y -O-, -S-, -NR'3, wobei R'3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei Benzyl oder Phenyl unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein können, ist, bedeutet.
  • Da Aminosäuren amphoter sind, können pharmakologisch kompatible Salze Salze geeigneter anorganischer oder organischer Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure und Ascorbinsäure, sein. Ausgehend von den entsprechenden Hydroxiden oder Carbonaten werden Salze mit Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium, gebildet. Salze mit quaternären Ammoniumionen können ebenfalls mit beispielsweise dem Tetramethylammoniumion gebildet werden. Die Carboxylgruppe der Aminosäuren kann mit bekannten Mitteln verestert werden.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratform existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu den unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Die zur Definition der Erfindung verwendeten Ausdrücke werden im folgenden beschrieben.
  • Phosphonsäuren sind -PO3H2.
  • Hydroxamsäure ist
  • Figure 00050001
  • Die Heterocyclen sind ausgewählt aus
  • Figure 00050002
  • Der Ausdruck Alkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, der, ohne hierauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl und n-Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und Undecyl, falls nicht anders angegeben, umfasst.
  • Die Cycloalkylgruppen sind solche mit 3 bis 8 Kohlenstoffen und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, falls nicht anders angegeben.
  • Die Benzyl- und Phenylgruppen können unsubstituiert sein oder mit 1 bis 3 Substituenten, die aus Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Halogen, CF3, Nitro, Alkyl und Alkoxy ausgewählt sind, substituiert sein. Bevorzugt sind Halogene.
  • Alkoxy ist wie im vorhergehenden für Alkyl definiert.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor und Brom und bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • Carboalkoxy bedeutet -COO-Alkyl, wobei Alkyl wie im vorhergehenden beschrieben ist. Bevorzugt sind Carbomethoxy und Carboethoxy.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratform existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu den unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben.
  • Der Radioligandenbindungstest unter Verwendung von [3H)Gabapentin und der α2δ-Untereinheit, die von Schweinehirngewebe stammte, wurde verwendet ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel", N. S. Gee et al., J. Biol. Chem., 1996; 271 (10): 5768–5776).
  • Die Verbindungen der Erfindung zeigen eine gute Bindungsaffinität zu der α2δ-Untereinheit. Gabapentin (Neurontin®) beträgt in diesem Test etwa 0,10 bis 0,12 μM. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch an die Untereinheit binden, wird angenommen, dass sie mit Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Beispiels weise als Mittel für Krämpfe, Angstzustände und Schmerzzustände.
  • TABELLE 1
    Figure 00070001
  • Die Verbindungen der Erfindung sind mit Neurontin®, einem im Handel erhältlichen, zur Behandlung von Epilepsie wirksamen Arzneimittel, verwandt. Neurontin® ist 1-(Aminomethyl)-cyclohexanessigsäure der Strukturformel
  • Figure 00070002
  • Bevorzugte neue Gabapentin- und Isobutyl-GABA-Analoga, deren Derivate und pharmazeutisch akzeptable Salze sind bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die Epilepsie, Schwächeanfälle, Hypokinesie, kraniale Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen, Depression, Angst, Panik, Schmerz und neuropathologische Erkrankungen umfassen, verwendbar. Die Verbindungen besitzen die allgemeine Formel:
    Figure 00080001
    oder sie sind ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben oder eine Prodrug derselben, wobei n = 0, 1, 2, m = 0, 1, 2, 3 und R Sulfonamide der allgemeinen Formel -NHSO2R1 oder -SO2NHR1, wobei R1 H oder ein gerad- oder verzweigtkettiges C1-C4-Alkyl oder Trifluormethyl ist, sein können. R kann auch ein Amid der allgemeinen Formel -NHCOR1 sein. Oder R kann auch eine Phosphonsäure -PO3H2 sein (C. A. Lipinski, Ann. Rep. Med. Chem., 21: 283 (1986)).
  • Von den Verbindungen der Erfindung wird auch angenommen, dass sie zur Behandlung von Epilepsie verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die therapeutische Verwendung der Nachahmerverbindungen als Mittel für neurodegenerative Erkrankungen.
  • Derartige neurodegenerativen Erkrankungen sind beispielsweise Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und Epilepsie.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die als akute Hirnläsion bezeichnet werden. Diese umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein: Schlaganfall, Kopftrauma und Asphyxie.
  • Schlaganfall bezeichnet eine zerebrale vaskuläre Erkrankung und kann auch als zerebraler vaskulärer Vorfall (CVA) bezeichnet werden und er umfasst einen akuten thromboembolischen Schlaganfall. Ein Schlaganfall umfasst sowohl fokale als auch globale Ischämie. Ebenfalls umfasst werden transiente zerebrale ischämische Anfälle und andere zerebrale vaskuläre Probleme, die von Hirnischämie begleitet sind, beispielsweise bei einem Patienten, bei dem speziell eine Karotidendarterektomie oder allgemein andere zerebrovaskuläre oder vaskuläre chirurgische Eingriffe oder diagnostische vaskuläre Eingriffe, die eine Hirnangiographie und dgl, umfassen, durchgeführt werden.
  • Schmerz bezeichnet akute sowie chronische Schmerzen.
  • Akuter Schmerz ist üblicherweise kurzlebig und er steht mit einer Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems in Verbindung. Beispiele sind postoperative Schmerzen und Allodynie.
  • Chronische Schmerzen werden üblicherweise als Schmerzen, die 3 bis 6 Monate bestehen, definiert, und sie umfassen somatogene Schmerzen und psychogene Schmerzen. Andere Schmerzen sind Schmerzempfindung.
  • Noch andere Schmerzen werden durch eine Verletzung oder Infektion peripherer sensorischer Nerven verursacht. Diese umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Schmerzen von einem peripheren Nerventrauma, einer Herpesvirusinfektion, Diabetes mellitus, Kausalgie, Plexusextraktion, einem Neurom, einer Gliedmaßenamputation und Vaskulitis. Neuropathische Schmerzen werden auch durch eine Nervenschädigung von chronischem Alkoholismus, einer Humanimmunschwächevirusinfektion, Schilddrüsenunterfunktion, Urämie oder Vitaminmangelerscheinungen verursacht. Neuropathische Schmerzen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, durch eine Nervenläsion verursachte Schmerzen, an denen beispielsweise Diabetiker leiden.
  • Psychogene Schmerzen sind solche, die ohne organische Ursache auftreten, wie Kreuzschmerzen, atypische Gesichtsschmerzen und chronische Kopfschmerzen.
  • Andere Schmerzarten sind: Entzündungsschmerzen, Osteoarthritisschmerzen, Trigeminusneuralgie, Krebsschmerzen, Diabetesneuropathie, Restless-Leg-Syndrom, akute Herpes- und Postherpesneuralgie, Kausalgie, Brachialplexusextraktion, Hinterkopfneuralgie, Gicht, Phantomgliedschmerzen, Verbrennungen und andere Formen von Neuralgie, neuropathischem und idiopatischem Schmerzsyndrom.
  • Andere Fälle sind Kopftrauma, Rückenmarktrauma oder eine Verletzung ausgehend von allgemeiner Anoxie, Hypoxie, Hypoglykämie und Hypotonie sowie ähnliche Verletzungen, die während Verfahren ausgehend von Embolie, Hyperfusion und Hypoxie beobachtet werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist in einem Bereich von Fällen, beispielsweise während einer Herz-Bypassoperation, in Fällen einer intrakranialen Hämorrhagie, bei perinataler Asphyxie, bei Herzstillstand und epileptischen Zuständen verwendbar.
  • Ein erfahrener Arzt kann die entsprechende Situation, in der Personen für beispielsweise Schlaganfall empfänglich sind oder bei denen ein Risiko hierfür besteht, sowie Personen, die an einem Schlaganfall leiden, zur Verabreichung durch die erfindungsgemäßen Verfahren feststellen.
  • Von den Verbindungen der Erfindung wird ferner erwartet, dass sie zur Behandlung von Depression verwendbar sind. Eine Depression kann das Ergebnis einer organischen Erkrankung, die Folge von mit einem persönlichen Verlust verbundenem Stress oder von idiopathischem Ursprung sein. Es besteht eine starke Tendenz für das familiäre Auftreten einiger Formen von Depression, was eine mechanistische Ursache für mindestens einige Formen von Depression nahelegt. Die Diagnose einer Depression erfolgt primär durch quantitative Bestimmung von Veränderungen der Stimmung von Patienten. Diese Bewertungen der Stimmung werden im allgemeinen von einem Arzt durchgeführt oder von einem Neuropsychologen unter Verwendung validierter Bewertungsskalen, wie die Hamilton Depression Rating Scale oder die Brief Psychiatric Rating Scale, quantitativ bestimmt. Zahlreiche andere Skalen wurden zur quantitativen Bestimmung und Ermittlung des Grads von Stimmungsänderungen bei Patienten mit Depression, wie Schlaflosigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten, Energiemangel, Wertlosigkeitsgefühle und Schuld, entwickelt. Die Standards zur Diagnose von Depression sowie alle psychiatrischen Diagnosen sind im Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4. Auflage) mit der Bezeichnung DSM-IV-R-Manual, veröffentlicht von der American Psychiatric Association 1994, gesammelt.
  • GABA ist ein hemmender Neurotransmitter im Zentralnervensystem. Im allgemeinen Zusammenhang der Hemmung ist es wahrscheinlich, dass GABA-Mimetika die Hirnfunktion verringern oder hemmen können und daher eine zu Depression führende Funktion verlangsamen und dazu führende Stimmung ver mindern können.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine krampflösende Wirkung durch die Zunahme von neu erzeugtem GABA an der Synapsenverbindung erzeugen. Wenn Gabapentin tatsächlich die GABA-Konzentrationen oder die Wirksamkeit von GABA an der Synapsenverbindung erhöht, kann es als GABA-Mimetikum klassifiziert werden und die Hirnfunktion verringern oder hemmen und deshalb die zu Depression führende Funktion verlangsamen und die Stimmung hierfür vermindern.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, insbesondere Reizdarmsyndrom, verwendbar.
  • Die Tatsache, dass ein GABA-Agonist oder GABA-Mimetikum genau entgegengesetzt arbeitet, indem es die Stimmung erhöht und daher ein Antidepressivum ist, ist ein neues Konzept, das von der bisher geltenden Meinung der Aktivität von GABA verschieden ist.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird auch angenommen, dass sie zur Behandlung von Angst und Panik verwendbar sind, was mittels pharmakologischer Standardverfahren belegt wurde.
  • MATERIALIEN UND VERFAHREN
  • Carrageen-induzierte Hyperalgesie
  • Schmerzempfindungs-Druckschwellenwerte wurden in dem Rattenpfotendrucktest unter Verwendung eines Analgesymeters ermittelt (Randall-Sellitto-Methode: L. O. Randall, J. J. Sellitto, A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4: 409–419 (1957)). Männliche Sprague-Dawley-Fatten (70–90 g) wurden vor dem Testtag auf dieser Vorrichtung trainiert. Druck wurde allmählich auf die Hinterpfote jeder Ratte ausgeübt, und die Schmerzempfindungsschwellenwerte wurden als der Druck (g), der zum Auslösen des Wegziehens der Pfote erforderlich war, bestimmt. Ein Grenzpunkt von 250 g wurde verwendet, um eine Gewebeschädigung der Pfote zu verhindern. Am Testtag wurden zwei bis drei Grundlinienmessungen gemacht, bevor die Tiere 100 μl 2% Carrageen durch intraplantare Injektion in die rechte Hinterpfote verabreicht erhielten. Schmerzempfindungsschwellenwerte wurden erneut 3 h nach dem Carrageen ermittelt, um festzustellen, dass die Tiere Hyperalgesie zeigten. Die Tiere erhielten eine Dosisgabe von entweder Gabapentin (3–300 mg/kg, sc), Morphin (3 mg/kg, sc) oder Kochsalzlösung 3,5 h nach Carrageen, und Schmerzempfindungsschwellenwerte wurden 4, 4,5 und 5 h nach Carrageen überprüft.
  • Semicarbazid-induzierte Tonuskrampfanfälle
  • Tonuskrampfanfälle bei Mäusen werden durch subkutane Verabreichung von Semicarbazid (750 mg/kg) induziert. Die Latenzzeit der Tonuserstreckung auf die Vorderpfoten wird notiert. Mäuse, die innerhalb von 2,0 h nach Semicarbazid keine Krämpfe zeigten, wurden als geschützt angesehen und erhielten eine maximale Latenzzeitpunktezahl von 120 min.
  • Tiere
  • Männliche Lister-Zuchtratten (200–250 g) wurden von Interfauna (Huntington, UK) erhalten und männliche TO-Mäuse (20–25 g) wurden von Bantin und Kingman (Hull, UK) erhalten. Beide Nagetierarten werden in Gruppen von sechs Tieren im Käfig gehalten. Zehn Gemeine Klammeraffen (Callithrix Jacchus) mit einem Gewicht zwischen 280 und 360 g, die an der Manchester University Medical School (Manchester, UK) gezüchtet wurden, werden in Paaren im Käfig gehalten. Alle Tiere wurden unter einem Hell/Dunkel-Zyklus von 12 h (Einschalten des Lichts um 7.00 Uhr) und mit beliebig Nahrung und Wasser im Käfig gehalten.
  • Arzneimittelverabreichung
  • Arzneimittel werden entweder intraperitoneal (IP) oder subkutan (SC) 40 min vor dem Test in einem Volumen von 1 ml/kg für Ratten und Klammeraffen und 10 ml/kg für Mäuse verabreicht.
  • Hell/Dunkel-Kasten für Mäuse
  • Die Vorrichtung ist ein oben offener Kasten einer Länge von 45 cm, einer Breite von 27 cm und einer Höhe von 27 cm, der durch eine 20 cm über die Wände ragende Trennwand in einen kleinen (2/5) und einen großen (3/5) Bereich geteilt ist. (B. Costall et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777–785 (1989)).
  • In der Mitte der Trennwand befindet sich auf Bodenhöhe eine Öffnung von 7,5 × 7,5 cm. Das kleine Abteil ist schwarz gestrichen und das große Abteil ist weiß gestrichen. Das weiße Abteil ist mit einer Wolfram-Glühbirne von 60 W beleuchtet. Das Labor ist durch Rotlicht beleuchtet. Jede Maus wird getestet, indem sie in die Mitte des weißen Bereichs gesetzt wird und die neue Umgebung 5 min erforschen kann. Die auf der beleuchteten Seite verbrachte Zeit wird gemessen (T. Kilfoil et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 28: 901–905 (1989)).
  • Elevated X-Maze bei Ratten
  • Ein Elevated X-Maze-Standardtest (S. L. Handley et al., Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1–5 (1984)) wurde gemäß einer früheren Beschreibung automatisch durchgeführt (Field et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 192 (Suppl): 304P (1991)). Die Tiere werden auf die Mitte des X-Maze mit Blick auf einen der offenen Arme gesetzt. Zur Bestimmung der angstlösenden Wirkungen werden die Eintritte und die verbrachte Zeit in den Endhälfteabschnitten der offenen Arme während der 5-Minuten-Testperiode ermittelt (Costall et al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl): 312P (1989)).
  • Menschenbedrohungstest von Klammeraffen
  • Die Gesamtzahl der Körperhaltungen, die das Tier gegenüber dem Drohreiz (ein Mensch, der etwa 0,5 m von dem Klammeraffenkäfig entfernt steht und in die Augen des Klammeraffen starrt) zeigte, wird während der 2-Minuten-Testperiode aufgezeichnet. Die gezählten Körperhaltungen sind schlitzförmige Augenstellung, Schwanzaufrichten, Geruchsmarkierung von Käfig/Sitzstangen, Gliederektion, Zurückziehen und Krümmen des Rückens. Jedes Tier wird dem Drohreiz zweimal am Testtag vor und nach einer Arzneimittelbehandlung ausgesetzt. Die Differenz zwischen den zwei Punktezahlen wird unter Verwendung von einseitiger Varianzanalyse und anschließendem Dunnett-t-Test analysiert. Alle Arzneimittelbehandlungen werden SC mindestens 2 h nach der ersten (Kontroll)bedrohung durchgeführt. Die Vorbehandlungszeit für jede Verbindung beträgt 40 min.
  • Rattenkonflikttest
  • Ratten werden darauf trainiert, Hebel zur Belohnung mit Futter in Arbeitskammern zu drücken. Das Zeitschema besteht aus abwechselnd vier straffreien Perioden von 4 min mit einem variablen Intervall von 30 s, die durch Einschalten des Kammerlichts signalisiert werden, und drei Bestrafungsperioden von 3 min mit einem festen Verhältnis 5 (durch einen Fußschock gleichzeitig mit der Nahrungsabgabe), die durch Ausschalten des Kammerlichts signalisiert werden. Der Grad des Fußschocks wird für jede Ratte derart eingestellt, dass eine Unterdrückung von 80% bis 90% des Ansprechens im Vergleich zum straflosen Ansprechen erhalten wird. Die Ratten erhalten an den Trainingstagen Kochsalzvehikel.
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird auch angenommen, dass sie bei der Behandlung von Schmerz und Phobieerkrankungen verwendbar sind (Am. J. Pain Manag., 5: 7–9 (1995)).
  • Von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird auch angenommen, dass sie bei der Behandlung der Symptome von manischer, akuter oder chronischer, singulärer oder wiederkehrender Depression verwendbar sind. Es wird auch angenommen, dass sie bei der Behandlung und/oder Prävention bipolarer Störungen verwendbar sind (US-Patent Nr. 5 510 381).
  • TNBS-induzierte chronische viszerale Allodynie bei Ratten
  • Es wurde ermittelt, dass Injektionen von Trinitrobenzolsulfonsäure (TNBS) in das Kolon chronische Kolitis induzieren. Bei Menschen sind Verdauungsstörungen häufig mit Eingeweideschmerzen verbunden. Bei diesen Pathologien ist der Ein geweideschmerzschwellenwert vermindert, was eine viszerale Überempfindlichkeit anzeigt. Infolgedessen wurde diese Untersuchung so gestaltet, dass die Wirkung einer Injektion von TNBS in das Kolon auf den Eingeweideschmerzschwellenwert in einem experimentellen Modell einer Kolondehnung bewertet wurde.
  • Tiere und chirurgischer Eingriff
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Janvier, Le Genest-St-Ilse, Frankreich) mit einem Gewicht von 340–400 g werden verwendet. Die Tiere werden zu dritt in einem Käfig in einer geregelten Umgebung gehalten (20 ± 1°C, 50 ± 5% Luftfeuchtigkeit, Licht von 8.00 Uhr bis 20.00 Uhr). Unter Anästhesie (Ketamin 80 mg/kg ip; Acepromazin 12 mg/kg ip) wird die Injektion von TNBS (50 mg/kg) oder Kochsalzlösung (1,5 ml/kg) in das proximale Kolon (1 cm vom Zoekum) durchgeführt. Nach dem chirurgischen Eingriff werden. die Tiere einzeln in Polypropylenkäfigen gehalten und während 7 Tagen in einer geregelten Umgebung (20 ± 1°C, 50 ± 5% Luftfeuchtigkeit, Licht von 8.00 Uhr bis 20.00 Uhr) gehalten.
  • Experimentelles Verfahren
  • Am Tag 7 nach der TNBS-Verabreichung wird ein Ballon (Länge 5–6 cm) durch den Anus eingeführt und durch Tapen des Katheters an der Schwanzbasis an dieser Position (Spitze des Ballons 5 cm vom Anus entfernt) gehalten. Der Ballon wird in Stufen von 5 mmHg von 0 bis 75 mmHg zunehmend aufgeblasen, wobei jede Aufblasstufe 30 s dauert. Jeder Zyklus der Kolondehnung wird durch ein Standardbarostat (ABS, St-Dié, Frankreich) kontrolliert. Der Schwellenwert entspricht dem Druck, der die ersten Bauchkontraktion ergab, und der Dehnungszyklus wird dann unterbrochen. Der Kolonschwellenwert (in mmHg ausgedrückter Druck) wird nach dem Durchführen von vier Dehnungszyklen am gleichen Tier bestimmt.
  • Bestimmung der Aktivität der Verbindung
  • Die Daten werden durch Vergleichen der mit der Titelverbindung behandelten Gruppe mit der mit TNBS behandelten Gruppe und einer Kontrollgruppe analysiert. Mittelwerte und Standardabweichungen werden für jede Gruppe berechnet. Die Antiallodynieaktivität der Verbindung wird wie folgt berechnet:
    Akvitität (%) = (Gruppe C – Gruppe T)/(Gruppe A – Gruppe T)
    Gruppe C: Mittelwert des Kolonschwellenwerts in der Kontrollgruppe
    Gruppe T: Mittelwert des Kolonschwellenwerts in der mit TNBS behandelten Gruppe
    Gruppe A: Mittelwert des Kolonschwellenwerts in der mit der Titelverbindung behandelten Gruppe
  • Statistische Analyse
  • Die statistische Signifikanz zwischen den einzelnen Gruppen wurde unter Verwendung von einer einseitigen ANOVA und anschließendem einseitigem t-Test nach Student bestimmt. Die Unterschiede wurden als statistisch signifikant mit p < 0,05 betrachtet.
  • Verbindungen
  • TNBS wird in EtOH 30% gelöst und mit einem Volumen von 0,5 ml/Ratte injiziert. TNBS wurde von Fluka gekauft.
  • Die orale Verabreichung der Testverbindung oder von deren Vehikel wird 1 h vor dem Kolondehnungszyklus durchgeführt.
  • Eine subkutane Verabreichung der Testverbindung oder von deren Vehikel wird 30 min vor dem Kolondehnungszyklus durchgeführt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einer breiten Vielzahl oraler und parenteraler Dosierungsformen hergestellt und verabreicht werden. So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Injektion, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal verabreicht werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Inhalation, beispielsweise intranasal, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung transdermal verabreicht werden. Einem Fachmann ist klar, dass die folgenden Dosierungsformen als aktive Komponente entweder eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I umfassen können.
  • Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Zubereitungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger können eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, den Tablettenzerfall fördernde Mittel oder Einkapselungsmaterial fungieren können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der im Gemisch mit der fein zerteilten aktiven Komponente vorhanden ist.
  • Bei Tabletten wird die aktive Komponente mit dem Träger mit den notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Anteilen gemischt und in der gewünschten Form und Größe kompaktiert.
  • Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 oder 10 bis etwa 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Der Ausdruck "Zubereitung" soll die Formulierung der aktiven Verbindung mit Einkapselungsmaterial als Träger, was eine Kapsel ergibt, in der die aktive Komponente mit oder ohne weitere Träger von einem Träger umgeben ist, der damit mit dieser in Verbindung ist, umfassen. In ähnlicher Weise werden Cachets und Pastillen umfasst. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als zur oralen Verabreichung geeignete feste Dosierungsformen verwendet werden.
  • Zur Herstellung von Suppositorien wird ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zunächst geschmolzen und die aktive Komponente darin beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und dadurch verfestigt.
  • Zubereitungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, beispielsweise Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Zur parenteralen Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglykollösung formuliert werden.
  • Zur oralen verwendung geeignete wässrige Lösungen können durch Lösen der aktiven Komponente in Wasser und Zugeben geeigneter Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel nach Wunsch hergestellt werden.
  • Zur oralen verwendung geeignete wässrige Suspensionen können durch Dispergieren der fein zerteilten aktiven Komponente in Wasser mit viskosem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und anderen bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden.
  • Ebenfalls umfasst werden Zubereitungen fester Form, die kurz vor der Verwendung in Zubereitungen flüssiger Form zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Derartige flüssige Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zur aktiven Komponente Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Dickungsmittel, Solublisierungsmittel und dgl. enthalten.
  • Die pharmazeutische Zubereitung ist vorzugsweise in Einheitsdosisform. In dieser Form ist die Zubereitung in Einheitsdosen, die entsprechende Mengen der aktiven Komponente enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosisform kann eine abgepackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung enthält, beispielsweise abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosisform eine Kapsel, eine Tablette, ein Cachet oder eine Pastille selbst sein oder es kann die entsprechende Zahl von diesen in abgepackter Form sein.
  • Die Menge der aktiven Komponente in einer Einheitsdosiszubereitung kann entsprechend der speziellen Anwendung und der Wirksamkeit der aktiven Komponente von 0,1 mg bis 1 g variiert oder eingestellt werden. Bei der medizinischen Verwendung kann das Arzneimittel dreimal täglich als beispielsweise Kapseln von 100 oder 300 mg verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann, falls gewünscht, auch andere kompatible therapeutische Mittel enthalten.
  • Bei der therapeutischen Verwendung werden die beim dem pharmazeutischen Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen mit einer Anfangsdosis von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg pro Tag verabreicht. Eine Tagesdosis im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg ist bevorzugt. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der verwendeten Verbindung variiert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation ist einem Fachmann geläufig. Im allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis die unter den Umständen optimale Wirkung erreicht wird. Der Bequemlichkeit halber kann die Gesamttagesdosis geteilt und nach Wunsch in Portionen während des Tages verabreicht werden.
  • R kann auch ein Heterocyclus wie Tetrazol
    Figure 00220001
    oder andere Heterocyclen, die als Ersatz für CO2H verwendet wurden, wie
    Figure 00220002
    sein (Y. Kohara, K. Kubo, E. Imamiya, T. Wada, Y. Inada und T. Naka, J. Med. Chem., 39: 5228 (1996)).
  • Hydroxamsäuren sind ebenfalls bevorzugt.
  • Tetrazole der Formel 1A können auf dem in Reaktionsschema 1 angegebenen Weg synthetisiert werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00230001
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • 4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-pentylamin
  • Verbindung 3 in Reaktionsschema 1, {2-[(2-Cyano-ethylcarbamoyl)-methyl]-4-methyl-pentyl}-carbaminsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung der Verbindung 2 (8,0 g, 0,03 mol) (Herstellung in der üblichen Weise aus (BOC)2 und Pregabalin) wurde in 250 ml trockenem THF aufgenommen und in einem Eiswasserbad gekühlt. Triethylamin (4,62 ml, 0,033 mol) und anschließend Istobutylchlorformiat (4 ml, 0,31 mol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. In einem getrennten Kolben wurde 3-Aminopropionitrilfumarat (3,95 g, 0,03 mol) in 35 ml 1 M NaOH und 300 ml THF gegeben. Dieses Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit dem im vorhergehenden gebildeten gemischten Anhydrid in vier Portionen behandelt. Vor der Zugabe der einzelnen Portionen wurden 35 ml 1 M NaOH zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt und dann zur Entfernung von THF eingeengt. Der gebildete wässrige Rückstand wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei 6,6 g grünes Öl erhalten wurde.
    MS (APCI) m/z 312 (M + 1).
  • Verbindung 4 in Reaktionsschema 1 [4-Methyl-2-(1-(2-cyanoethyl)-tetrazol-5-ylmethyl)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester, und Verbindung 5, [4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-yl-methyl)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester
  • Das Cyanoamid (6,5 g, 0,0209 mol) und Triphenylphosphin (11,06 g, 0,042 mol) wurden in 300 ml trockenem THF gelöst. Die Lösung wurde mit DEAD (6,7 ml, 0,0425 mol) und TMSN3 (5,75 ml, 0,043 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und mit 900 ml einer wässrigen Lösung, die 46,9 g (NH4)2Ce(IV)NO3 enthielt, behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von THF eingeengt und mit drei Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung und Na2SO4 getrocknet und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das über einen Silicagelpfropfen geschickt wurde, wobei das Produkt im Gemisch mit Triphenylphosphinoxid erhalten wurde. Dieses rohe Gemisch wurde in 200 ml THF und 50 ml 2 N NaOH gelöst. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde unter vermindertem Druck entfernt und der gebildete Rückstand wurde mit Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren mit Ether wurde die wässrige Phase auf einen pH-Wert von 7 angesäuert und mit 21 ml 4 N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit festem KH2PO4 gesättigt. Das wässrige Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Abdampfen der organischen Lösemittel unter vermindertem Druck ergab die Isolierung von 3,4 g eines bernsteinfarbenen Öls.
  • 4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-pentylamin
  • Das Material der vorherigen Stufe (0,9 g, 3,18 mmol) wurde in 20 ml 4 M HCl in Dioxan aufgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h stehengelassen. Es bildete sich ein Feststoff, 10 ml Ether wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei 780 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    MS (APCI) m/z 184 (M + 1).
  • BEISPIEL 2 Isobutyl-GABA-oxadiazolonthion (G) wird auch als 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-thion, HCl bezeichnet
    Figure 00260001
  • BOC-Isobutyl-GABA (B)
  • Eine Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (13,1 g, 0,06 mol) in THF (200 ml) wurde über einen Zeitraum von 10 min zu einer Lösung von Isobutyl-GABA (9,95 g, 0,056 mol) in 1 H NaOH (125 ml) und THF (50 ml), die in einem Eis/Wasserbad gekühlt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, zur Entfernung von THF eingeengt, mit gesättigter KH2PO4 gesättigt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 13,8 g (95%) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
    Fp 84–88°C. MS (APCI) m/z 260 (M + 1).
  • BOC-Isobutyl-GABA-amid (C)
  • Eine Lösung von BOC-Isobutyl-GABA (6,78 g, 0,026 mol) und Triethylamin (3,0 g, 0,030 mol) wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit Isobutylchlorformiat (3,9 g, 0,029 mol) ver setzt. Nach 20-minütigem Rühren bei 0°C wurde Ammoniakgas 30 min in das Reaktionsgemisch perlen gelassen, und danach wurde das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Entfernung von THF eingeengt, in Wasser suspendiert und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden einmal mit 10% Na2CO3, zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eindampfen ergab 4,9 g (73%) eines Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI) m/z 259 (M + 1).
  • BOC-Isobutyl-GABA-nitril (D)
  • Eine Lösung von BOC-Isobutyl-GABA-amid (4,6 g, 0,0178 mol) in DMF (15 ml) wurde auf einmal zu Chlorcyanid (1,66 g, 0,009 mol) gegeben und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine kalte Lösung von NaHCO3 (4,2 g, 0,05 mol) in Wasser (150 ml) gegossen. Festes K2CO3 wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 9 zu bringen, und das Gemisch wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eindampfen ergab ein Öl, das über Silicagel filtriert wurde, wobei mit CH2Cl2-EtOAc eluiert wurde, wobei 3,8 g Öl (89%) erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI) m/z 240 (M), 239 (M – 1); IR (Film) 2215 cm–1.
  • BOC-Isobutyl-GABA-amidoxim (E)
  • Eine Lösung von Hydroxylamin wurde durch Zugeben von Triethylamin (7,62 g, 0,075 mol) zu einer Suspension von Hydroxylaminhydrochlorid (5,21 g, 0,075 mol) in DMSO (25 ml) hergestellt. Nach 15 min wurde das Triethylaminhydrochlorid abfiltriert und BOC-Isobutyl-GABA-nitril (3,61 g, 0,015 mol) wurde zu dem Filtrat gegeben. Das Gemisch wurde 17 h auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser ver dünnt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na4SO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das über eine kurze Silicagelsäule filtriert wurde, wobei mit CH2Cl2-EtOAc eluiert wurde, wobei 3,2 g (78%) eines Öls erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,84 (d, 6H, J = 6,35 Hz), 1,11 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,43 (m, 1H); MS (APCI) 274 (M + 1).
  • BOC-Isobutyl-GABA-oxadiazolonethion (F)
  • Eine Lösung, die BOC-Isobutyl-GABA-amidoxim (0,5 g, 0,00183 mol), DBU (1,12 g, 0,00736 mol) und 90% 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (0,398 g, 0,002 mol) in MeCN (12 ml) enthielt, wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft, in EtOAc aufgenommen und mit KHSO4-Lösung gewaschen. Die EtOAc-Schicht wurde mit 1 N NaOH (100 ml) extrahiert. Der alkalische Extrakt wurde mit Et2O gewaschen und mit gesättigter KH2PO4 angesäuert und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eindampfen ergab ein Öl, 0,25 g (43%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 0,84 (d, 6H, J = 6,59 Hz), 1,1 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,65 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 12,8 (s, 1H). MS (APCI) 316 (M + 1).
  • Isobutyl-GABA-oxadiazolonethion (G) wird auch als 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-thion, HCl bezeichnet
  • BOC-Isobutyl-GABA-oxadiazolonethion (0,25 g, 0,79 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan (10 ml) bei Raumtemperatur 1 h aufgenommen. Eindampfen und anschließend Umkristallisieren des Rückstands aus MeCN ergaben cremefarbige Kristalle, 0,108 g.
    Fp 183–185°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,84 (d, 6H, J = 6,59 Hz), 1,06 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,7 (m, 4H), 7,95 (s, 3H); MS (APCI) 216 (M + 1). Anal. Ber. für C9H17N3OS·HCl: C, 42,93; H, 7,21; N, 16,69; Cl, 14,08.
    Gefunden: C, 43,38; H, 7,24; N, 16,29; Cl, 14,17.
  • BEISPIEL 3 Isobutyl-GABA-oxadiazolon (J) wird auch als 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, HCl bezeichnet
    Figure 00290001
  • BOC-Isobutyl-GABA-amidoxim-carbamat (H)
  • Isobutylchloroformiat (0,253 g, 0,00185 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von BOC-Isobutyl-GABA-amidoxim (0,5 g, 0,00183 mol) und Pyridin (0,158 g, 0,002 mol) in DMF (10 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 min bei dieser Temperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden einmal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eindampfen ergab ein Öl, 0,7 g (100%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI) m/z 374 (M + 1).
  • BOC-Isobutyl-GABA-oxadiazolon (I)
  • BOC-Isobutyl-GABA-amidoxim-carbamat (0,7 g, 0,0183 mol) wurde in Xylol (20 ml) aufgenommen und 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Eindampfen ergab ein dunkles glasiges Öl, das in Et2O aufgenommen und mit 1 N NaOH extrahiert wurde. Die alkalische Phase wurde mit gesättigter KH2PO4 angesäuert und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, 0,25 g (46%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (APCI) m/z 300 (M + 1).
  • Isobutyl-GABA-oxadiazolon (J) wird auch als 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, HCl bezeichnet
  • BOC-Isobutyl-GABA-oxadiazolon (0,25 g, 0,835 mmol) wurde in 4 M HCl in Dioxan aufgenommen und 2,5 h stehengelassen. Eindampfen und anschließendes Umkristallisieren des Rückstands aus MeCN-Et2O ergaben einen lohfarbenen Feststoff, 53 mg (27%).
    Fp 181–184°C. 1H-NMR (CDCl3) δ 0,80 (d, 6H, J = 6,35 Hz), 1,1 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,5–2,8 (m, 4H), 7,95 (s, 3H), 12,39 (s, 1H). MS (APCI) 216 (M + 1). Anal. Ber. für C9H17N3O2·HCl: C, 45,68; H, 7,70; N, 17,83; Cl, 15,04. Gefunden: C, 45,40; H, 7,55; N, 16,79; Cl, 15,81.
  • BEISPIEL 4 Herstellung von (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure (9)
    Figure 00310001
  • 1. Herstellung von 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester (2)
  • 4-Methylpentansäuremethylester (10,0 g, 76,8 mmol) wird zu einer Lösung von LDA in 150 ml THF bei –78°C unter Ar gegeben. Nach 15 min wird die Anionlösung durch eine Kanüle zu einer Lösung von tert-Butyl-bromacetat (22,5 g, 115,2 mmol) in 50 ml THF bei –78°C gegeben und die Lösung 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 100 ml gesättigter KH2PO4 behandelt. Das THF wird abgedampft und die organischen Bestandteile werden in Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Das Et2O wird mit 10% Na2S2O3 gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösemittel wird abgedampft und das verbliebene Öl wird unter Vakuum (0,1 mmHg) destilliert, wobei 11,1 g (59% Ausbeute) von 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester, der bei 65°C bis 72°C siedet, erhalten werden.
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, m); δ 1,2 (1H, m); δ 1,4 (9H, s); δ 1,5 (2H, m); δ 2,3 (1H, dd); δ 2,5 (1H, dd); δ 2,8 (1H, m); δ 3,6 (3H, s).
  • 2. Herstellung von 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester (3)
  • 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester-1-methylester (11,1 g, 45,5 mmol) und LiOH·H2O (2,0 g, 47,7 mmol) werden in 180 ml von 3 : 1 IPA/H2O über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Et2O (3 × 25 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird mit gesättigter KH2PO4 auf einen pH-Wert von 4 angesäuert und mit Et2O (3 × 50 ml) extrahiert. Das Et2O wird über MgSO4 getrocknet und abgedampft, wobei 8,0 g (77% Ausbeute) 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester als Öl erhalten werden.
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, m); δ 1,3 (1H, m); δ 1,4 (9H, s); δ 1,6 (2H, m); δ 2,3 (1H, dd); δ 2,6 (1H, dd); δ 2,8 (1H, m).
  • 3. Herstellung von 4-Isobutyl-dihydro-furan-2-on (4)
  • Eine Lösung von 2-Isobutyl-bernsteinsäure-4-tert-butylester (8,0 g, 34,7 mmol) in 100 ml THF wird unter Ar auf 0°C gekühlt und mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2,6 g, 34,7 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 0°C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit 100 ml MeOH versetzt. Die Lösemittel werden abgedampft und das verbliebene Öl wird 2 h unter Hochvakuum getrocknet. Das verbliebene Öl wird in 100 ml THF aufgenommen und mit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel abgedampft und das Öl in Et2O (100 ml) aufgenommen. Die Et2O-Lösung wird mit 2,0 N Na2CO3 (2 × 50 ml) und anschließend 100 ml Kochsalzlösung extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Abdampfen von Et2O und anschließende Chromatographie bei mittlerem Druck (MPLC) des verbliebenen Öls in 20% EtOAc/Hexane ergeben 4,4 g (89% Ausbeute) von 4-Isopropyl-dihydro-furan-2-on als Öl.
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, m); δ 1,3 (2H, dd); δ 1,5 (1H, m); δ 2,1 (1H, m); δ 2,6 (2H, m); δ 3,6 (1H, m); δ 4,4 (1H, m).
  • 4. Herstellung von 3-Brommethyl-3-isobutyl-propionsäureethylester (5)
  • Eine Lösung von 4-Isopropyl-dihydro-furan-2-on (4,4 g, 30,9 mmol) in absolutem EtOH (50 ml) wird auf 0°C gekühlt und durch 10-minütiges Hindurchleiten von gasförmigem HBr mit HBr gesättigt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 h gerührt. Sie wird mit 150 ml Kochsalzlösung verdünnt und mit Et2O (3 × 100 ml) extrahiert. Trocknen über MgSO4 und anschließendes Abdampfen des Lösemittels ergeben 4,9 g (63% Ausbeute) von 3-Brommethyl-3-isobutyl-propionsäureethylester als Öl.
    NMR (H1, 300 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, d); δ 1,3 (5H, m); δ 1,6 (1H, m); δ 2,3 (1H, m); δ 2,5 (1H, dd); δ 3,2 (1H, dd); δ 3,6 (1H, dd); δ 4,1 (2H, q).
  • 5. Herstellung von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methyl-hexansäure-ethylester (6)
  • 3-Brommethyl-3-isobutyl-propionsäureethylester (4,6 g, 18,3 mmol) wird unter Ar in einem Ölbad von 170°C erwärmt. Triethylphosphit (3,6 g, 22 mmol) wird während 2 h tropfenweise zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wird die Temperatur des Ölbads 4 h auf 190°C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das Produkt wird durch MPLC in EtOAc gereinigt, wobei 2,7 g (48% Ausbeute) von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methyl-hexansäure-ethylester erhalten werden.
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,8 (6H, d); δ 1,2 (5H, m); δ 1,3 (6H, m); δ 1,6 (1H, m); 1,7 (1H, d); δ 1,8 (1H, d); δ 2,3 (2H, m); δ 2,5 (1H, dd); δ 4,1 (6H, m).
  • 6. Herstellung von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methyl-hexansäure (7)
  • 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methyl-hexansäure-ethylester (1,0 g, 3,2 mmol) und NaOH (1,8 ml, 2,0 M) werden in 10 ml EtOH bei 0°C vereinigt. Nach 15 min wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das EtOH wird abgedampft und 50 ml 2,0 M NaOH werden zugegeben. Die Lösung wird mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert und dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die saure Lösung wird mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei 0,65 g (72%) von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methyl-hexansäure als Öl erhalten werden.
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, d); δ 1,3 (8H, m); δ 1,6 (1H, m); δ 1,8 (2H, m); 2,3 (1H, m); δ 2,5 (2H, m); δ 4,1 (4H, m).
  • 7. Herstellung von [2-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4-methyl-pentyl]-phosphonsäurediethylester (8)
  • Eine Lösung von 3-(Diethoxy-phosphorylmethyl)-5-methylhexansäure (0,65 g, 2,3 mmol), Diphenyl-di-phosphoryl-azid (0,76 g, 2,8 mmol), Triethylamin (0,47 g, 4,6 mmol) und Benzylalkohol (0,5 g, 4,6 mmol) in 100 ml Toluol wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Toluol wird abgedampft und das verbliebene Öl wird in 50 ml EtOAc aufgenommen. Die EtOAc-Lösung wird mit 1,0 N NCl (2 × 50 ml), gesättigter NaHCO3 (2 × 50 ml) und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Trocknen über Na2SO4 und anschließendes Abdampfen des Lösemittels ergeben ein Öl, das durch MPLC in EtOAc gereinigt wird. Ausbeute von [2-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4-methyl-pentyl]-phosphonsäurediethylester = 0,46 g (52%).
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, m); δ 1,1–1,4 (9H, m); 1,7 (2H, m); δ 2,0 (1H, m); 3,1 (1H, m); δ 3,3 (1H, m); δ 4,1 (4H, q); δ 5,0 (2H, s); δ 5,7 (1H, bs); δ 7,3 (5H, m).
  • 8. Herstellung von (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure (9)
  • Eine Lösung von [2-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-4-methyl-pentyl]-phosphonsäurediethylester (0,46 g, 1,2 mmol) in 20 ml von 47%-igem wässrigem HBr wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das H2O wird abgedampft. Der verbliebene Feststoff wird in 10 ml H2O aufgenommen, über Celite® 545 filtriert und über eine Dowex® 50-Ionenaustauschsäule (Bettvolumen = 30 ml) gegeben. Die Säule wird mit 200 ml H2O, 150 ml 3%-iger NH4OH und 150 ml 10%-iger NH4OH eluiert. Die Grundeluate werden vereinigt und abgedampft, wobei 0,14 g eines weißen Feststoffs erhalten werden. Nach Trocknen unter Vakuum bei 60°C mit P2O2 Ausbeute von (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure: 0,11 g (47%).
    NMR (H1, 400 MHz, CDCl3) δ 0,9 (6H, m); δ 1,2 (2H, t); 1,4 (1H, m); δ 1,7 (2H, m); δ 2,1 (1H, m); δ 2,7 (1H, dd); δ 3,0 (1H, dd). MS (m/e) 196 (M + 1, 100%). Analyse für C7H18NO3P: Ber.: C-43,07, H-9,29, N-7,18. Gef.: C-43,08, H-8,62, N-6,89.

Claims (6)

  1. Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel
    Figure 00370001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet; R eine Phosphonsäure, Hydroxamsäure oder einen Heterocyclus, der aus
    Figure 00370002
    ausgewählt ist, bedeutet; A Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und
    Figure 00370003
    ein gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen oder -(CH2)1–4-Y-(CH2)0–4-Phenyl, wobei Y -O-, -S-, -NR'3, wobei R'3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, wobei Benzyl oder Phenyl unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander aus Alkyl, wobei Alkyl eine gerade oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, Alkoxy, wobei das Alkoxy eine gerade oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffen ist, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Carboalkoxy, Trifluormethyl und Nitro ausgewählt sind, substituiert sein kann, ist, bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R
    Figure 00380001
    bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit dem Namen: 4-Methyl-2-(1H-tetrazol-5-ylmethyl)-pentylamin, 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-thion·HCl, 3-(2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on·HCl, (2-Aminomethyl-4-methyl-pentyl)-phosphonsäure, 3-(3-Amino-2-cyclopentyl-propyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, 3-(3-Amino-2-cyclopentyl-propyl)-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on, 2-Cyclopentyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-2λ4-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-propylamin, 3-(3-Amino-2-cyclobutyl-propyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, 3-(3-Amino-2-cyclobutyl-propyl)-4H-[1,2,4]thiadiazol-5-on, und 2-Cyclobutyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-2λ4-[1,2,3,5]oxathiadiazol-4-yl)-propylamin.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Phosphonsäure, -PO3H2, bedeutet.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  6. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsie, Schwächeanfällen, Hypokinesie, kranialen Erkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, Depression, Angst, Panik, Schmerz, neuropathologischen Erkrankungen, gastrointestinalen Schädigungen, entzündlichen oder gastrointestinalen Erkrankungen, insbesondere Reizdarmsyndrom.
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