DE69839275T2 - Neue formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0,28 und 0,38 g/ml enthaltend budensonide - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue pharmazeutische Formulierung, deren Herstellung und deren Verwendung.
• Hintergrund der Erfindung
• Für eine Verabreichung durch Inhalation bestimmte wirksame Arzneimittel werden aufgrund des Problems der Zubereitung genauer Dosen im allgemeinen zusammen mit Trägern wie Lactose formuliert. Liegen solche Arzneimittel verdünnt vor, so führen Schwankungen im Gewicht der Formulierung zu kleineren Schwankungen bei der Dosierung des Arzneimittels als wenn die Arzneimittel unverdünnt vorliegen. Im allgemeinen bestehen diese Formulierungen aus groben Trägerteilchen mit kleinen Teilchen des Arzneimittels, eine allgemein als geordnete Mischung bekannte Kombination.
• Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte Formulierung bereit, von der in für die Nachahmung von Inhalation entwickelten Systemen gefunden wurde, daß sie das Arzneimittel besser dispergiert.
• In US 5 551 489 wird ein Verfahren zur Behandlung eines feinteiligen, pulverförmigen Medikaments offenbart, wobei das Medikament aus Terbutalin, Budesonid und Lactose ausgewählt sein kann. Die Pulveragglomerate weisen typischerweise eine Schüttdichte von etwa 0,2 bis 0,4 g/ml auf.
• Beschreibung der Erfindung
• Erfindungsgemäß wird eine Trockenpulverzusammensetzung, enthaltend Budenosid und eine Trägersubstanz, beide in feinteiliger Form, wobei die Zusammensetzung eine Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml, vorzugsweise von 0,30 bis 0,36 g/ml, aufweist, bereitgestellt.
• Die Schüttdichte gemäß der vorliegenden Erfindung wird mit bekannten Verfahren gemessen, beispielsweise den in „Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, S. 84–86, beschriebenen.
• Die Trägersubstanz ist vorzugsweise ein Mono-, Di- oder Polysaccharid, ein Zuckeralkohol oder ein anderer Polyol. Als Träger eignen sich beispielsweise Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Lactose ist besonders bevorzugt, insbesondere in Form ihres Monohydrats.
• Die Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Formulierung müssen beide in feinteiliger Form vorliegen, d. h. ihr massenmittlerer Durchmesser, bestimmt mit einem Laserbeugungsinstrument oder einem Coulter-Zähler, beträgt weniger als 10 μm, vorzugsweise 1 bis 7 μm. Die Inhaltsstoffe können durch dem Fachmann bekannte Verfahren, z. B. Mahlen, Mikronisieren oder direkte Fällung, in der gewünschten Teilchengröße hergestellt werden.
• Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise so formuliert, daß sie als Tagesdosis 20 bis 4300 μg (vorzugsweise 80 bis 2150 μg) Budesonid enthält. Besonders bevorzugt wird die Zusammensetzung so formuliert, daß Einheitsdosen von 200 μg oder 400 μg Budesonid bereitgestellt werden. Die Zusammensetzung. wird vorzugsweise so formuliert, daß jede Einheitsdosis 50 μg bis 25 mg Trägersubstanz, besonders bevorzugt 50 μg bis 10 mg, ganz besonders bevorzugt 100 bis 4000 μg, enthält.
• Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man
• (a) Budesonid und Trägersubstanz mikronisiert;
• (b) das Produkt gegebenenfalls konditioniert und
• (c) sphäronisiert, bis die gewünschte Schüttdichte erreicht ist.
• Das Verfahren schließt weiterhin vorzugsweise einen Remikronisierungsschritt bei niedriger Energie ein, der sich Schritt (b) anschließt.
• Die erfindungsgemäße Formulierung kann durch an sich bekannte, herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Solche Produktionsverfahren beinhalten im allgemeinen das Mikronisieren der Inhaltsstoffe zur gewünschten Größe, das Entfernen von amorphen Regionen auf den erhaltenen Partikeln, beispielsweise durch die in WO 92/18110 oder WO 95/05805 beschriebenen Verfahren, und anschließend das Agglomerisieren, Sphäronisieren und Sieben des erhaltenen Pulvers. Die Größe der erhaltenen Agglomerate liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2000 μm, besonders bevorzugt von 100 bis 800 μm. Die Schüttdichte der hergestellten Formulierung läßt sich durch Variieren der Komponenten und des Verfahrens empirisch einstellen; so kann man die Schüttdichte beispielsweise erhöhen, indem man die Verweilzeit der Teilchen in der Sphäronisierungsvorrichtung ausdehnt.
• Beim Mischen von Feststoffen mit Feststoffen ist es eine der wichtigsten Aufgaben, sicherzustellen, daß der Inhalt einheitlich ist. Das beim Pulvermischen von feinen Pulvern auftretende Hauptproblem ist, daß die Mischer nicht dazu in der Lage sind, Pulveragglomerate aufzubrechen. Es wurde gefunden, daß ein Remikronisierungsschritt nach dem Konditionierungsschritt des feinen Pulvers bei niedriger Energie vorteilhaft ist.
• Dieser Schritt sollte im allgemeinen mit genügend Energie zum Aufbrechen von Pulveragglomeraten, jedoch nicht mit so viel Energie, daß die Größe der Teilchen selbst beeinträchtigt wird, durchgeführt werden. Ein solcher Schritt liefert eine Zusammensetzung, in der Wirkstoff und Trägersubstanz weitgehend einheitlich verteilt sind, beispielsweise mit einer relativen Standardabweichung von weniger als 3% (vorzugsweise weniger als 1%) und führt zu keiner Beeinträchtigung der Kristallinität der feinen Teilchen.
• Die erfindungsgemäße Formulierung läßt sich mit einem beliebigen bekannten Trockenpulverinhaliergerät verabreichen, so kann es sich bei dem Inhaliergerät beispielsweise um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhaliergerät und ein atembetätigtes Trockenpulverinhaliergerät, beispielsweise einen Turbuhaler (Warenzeichen), handeln. Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Therapie bereit. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines an einer Atemwegserkrankung leidenden Patienten bereit, bei dem man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht.
• Die Erfindung wird in bezug auf das folgenden Beispiel erläutert.
• Beispiel
• 9 Teile Budesonid und 91 Teile Lactose-monohydrat werden in einer Spiralstrahlmühle bei einem Druck von etwa 6–7 bar mikronisiert und anschließend in einem Turbula-Mixer gründlich durchmischt. Vor dem Mischen wurde das Lactose-monohydrat-Pulver nach dem in WO 95/05805 beschriebenen Verfahren konditioniert. Die Mischung wurde nochmals in einer Spiralstrahlmühle bei einem Druck von nur etwa 1 bar remikronisiert, so daß man eine einheitliche Mischung erhielt. Das Pulver wurde dann agglomerisiert, indem man das Pulver in eine Doppelschnecken-Beschickungsvorrichtung (K-Tron) gab, durch ein oszillierendes Sieb (Mesh-Größe 0,5 mm) siebte, 4 Minuten lang in einer rotierenden Pfanne mit einer peripheren Geschwindigkeit von 0,5 m/s sphäronisierte und dann wieder mit dem gleichen Sieb siebte, anschließend nochmals 6 Minuten lang sphäronisierte, wodurch nach abschließendem Sieben (Mesh-Größe 1,0 mm) ein Pulver mit einer Schüttdichte von 0,35 g/ml erhalten wurde.

Claims (9)

1. Trockenpulverzusammensetzung, enthaltend Budesonid und eine Trägersubstanz, beide jeweils mit Teilchen mit einem massenmedianen Durchmesser von weniger als 10 μm und im wesentlichen gleichmäßig verteilt, wobei die Zusammensetzung eine Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml aufweist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Schüttdichte von 0,30 bis 0,36 g/ml beträgt.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Trägersubstanz aus Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke ausgewählt ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Trägersubstanz um Lactose-monohydrat handelt.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei dem man (a) Budesonid und Trägersubstanz mikronisiert; (b) das Produkt gegebenenfalls konditioniert und (c) sphäronisiert, bis die gewünschte Schüttdichte erreicht ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem sich an Schritt (b) ein Remikronisierungsschritt bei niedriger Energie anschließt.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei Atemwegserkrankungen.