DE69918296T2

DE69918296T2 - N-substituierte aminotetraline als neuropeptid y y5 rezeptor-liganden und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen

Info

Publication number: DE69918296T2
Application number: DE69918296T
Authority: DE
Inventors: L. Scott DAX; Walter Timothy LOVENBERG; J. James MCNALLY; B. Allen REITZ; Andrew Mark YOUNGMAN
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-12
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2019-04-13
Also published as: AU759313B2; PL194839B1; NZ507763A; BG104877A; ID26128A; TR200100137T2; ES2223170T3; BR9910583A; AU3640099A; CN1289475C; PL343771A1; WO1999055667A1; EP1076644B1; RO120542B1; US6140354A; CN1298386A; RU2219167C2; IL139227A0; HUP0102656A3; ZA992951B

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft eine Reihe von p-Aminotetralinderivaten, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten und bei deren Herstellung verwendete Intermediate. Die Verbindungen der Erfindung sind Liganden für den Neuropeptid Y Y5 (NPY5)-Rezeptor, einem Rezeptor, der mit einer Zahl von Erkrankungen des zentralen Nervensystems und affektiven Zuständen assoziiert ist. Zusätzlich verringern viele der Verbindungen der Erfindung die Nahrungsaufnahme in einem Fütterungs-Nagermodell.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Regulation und Funktion des Säuger-zentralen Nervensystems wird durch eine Reihe von zusammenhängenden Rezeptoren, Neuronen, Neurotransmittern und Proteinen bestimmt. Die Neuronen spielen eine vitale Rolle in diesem System, dadurch daß, wenn sie extern oder intern stimuliert werden, sie durch die Freisetzung von Neurotransmittern reagieren, die an spezifische Proteine binden. Herkömmliche Beispiel von endogenen Neurotransmittern niedrigen Molekulargewichts, wie zum Beispiel Acetylcholin, Adrenalin, Norepinephrin, Dopamin, Serotonin, Glutamat und gamma-Aminobuttersäure sind gut bekannt, genau wie die spezifischen Rezeptoren, die diese Verbindungen als Liganden erkennen ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sixth Edition, Cooper, J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Zusätzlich zu den endogenen Neurotransmittern niedrigen Molekulargewichts gibt es zunehmende Hinweise, daß Neuropeptide eine integrale Rolle in den neuronalen Funktionen spielen. Von Neuropeptiden wird nun geglaubt, daß sie mit vielleicht mehr als einer Hälfte der 100 Milliarden Neuronen des menschlichen zentralen Nervensystems co-lokalisiert sind. Zusätzlich zu Menschen wurden Neuropeptide in einer Zahl von Tierarten entdeckt. In einigen Fällen ist die Zusammensetzung dieser Peptide zwischen den Arten bemerkenswert homogen. Dieses Ergebnis läßt vermuten, daß die Funktion von Neuropeptiden vital ist und gegenüber evolutionären Veränderungen stabil war. Weiterhin werden Neuropeptide, anders als Neurotransmitter niedrigen Molekulargewichts, typischerweise durch die neuronalen Ribosomen synthetisiert. In einigen Fällen werden die aktiven Neuropeptide als Teil eines größeren Proteins produziert, das enzymatisch prozessiert wird, um die aktive Substanz zu ergeben. Basierend auf diesen Unterschieden, verglichen mit Neurotransmittern niedrigen Molekulargewichts, können Neuropeptid-basierte Strategien neue Therapien für CNS Erkrankungen und Abweichungen bieten. Genauer sind Mittel, die die Bindung von Neuropeptiden an ihre jeweiligen Rezeptoren beeinflussen oder Antworten abschwächen, die durch Neuropeptide vermittelt werden, potentielle Therapien für Erkrankungen, die mit Neuropeptiden assoziiert sind.
Es gibt eine Zahl von Beeinträchtigungen, die mit dem komplexen zusammenhängenden System von Rezeptoren und Liganden innerhalb des zentralen Nervensystems assoziiert sind; diese schließen neurodegenerative Erkrankungen, affektive Abweichungen, wie zum Beispiel Angstzustände, Depressionen, Schmerzen und Schizophrenie ein, und affektive Zustände die eine Stoffwechselkomponente einschließen, nämlich Fettsucht. Solche Zustände, Abweichungen und Erkrankungen wurden mit Substanzen niedrigen Molekulargewichts und Peptiden behandelt, die die neuronalen Antworten auf endogene Neurotransmitter modulieren.
Ein Beispiel für die Klasse der Neuropeptide ist Neuropeptid Y (NPY). NPY wurde zuerst aus dem Schweinehirn isoliert (Tatemoto, K. et al. Nature 1982, 296,659) und es wurde von ihm gezeigt, daß es zu anderen Mitgliedern der pankreatischen Polypeptid-(PP)-familie strukturell ähnlich ist, wie zum Beispiel Peptid YY, das hauptsächlich durch endokrine Zellen im Darm synthetisiert wird und pankreatisches Polypeptid, das durch den Pankreas synthetisiert wird. Neuropeptid Y ist ein Einzelpeptid-Protein, das aus sechsunddreißig Aminosäuren besteht, wobei es einen amidierten C-Terminus aufweist. Wie andere Mitglieder der pankreatischen Polypeptidfamilie weist NPY eine distinkte Konformation auf, die aus einer N-terminalen Polyprolin-helikalen Region und einer amphiphilischen α-Helix besteht, die durch a charakteristische PP-Faltung zusammengefügt sind (Vladimir, S. et. al. Biochemistry 1990, 20, 4509). Weiterhin wurden NPY Sequenzen aus einer Zahl Tierarten aufgeklärt, und alle zeigen ein hohes Ausmaß an Aminosäurehomologie zu dem menschlichen Protein (> 94% in Ratte, Hund, Kaninchen, Schwein, Rind, Schaf) (siehe Larhammar, D. in "The Biology of Neuropeptid Y und Related Peptides", Colmers, W. F. und Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Endogene Rezeptorproteine, die NPY und verwandte Peptide als Liganden binden wurden identifiziert und unterschieden, und mehrere solcher Proteins wurden kloniert und exprimiert. Sechs verschiedene Rezeptorsubtypen [Y1, Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6 (früher als Y5 Rezeptor bezeichnet)] werden heutzutage anhand ihres Bindungsprofils, Pharmakologie und/oder Zusammensetzung unterschieden, falls die Identität bekannt ist (Wahlestedt, C. et. al. Ann. NYAcad. Sci. Larhammar, D. et. al. J. Biol. Chem. 1992,267,10935; Wahlestedt, C. et. al. Regul. Pept. Fuhlendorff, J. U. et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990,87, 182; Grundemar, L. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. Laburthe, M. et. al. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. et. al. Endocrinology 1992, 131,1970; Gerald, C. et. al. Nature 1996,382,168; Weinberg, D. H. et. al. Journal of Biological Chemistry Gehlert, D. et. al. Current Pharmaceutical Design Lundberg, J. M. et. al. Trends in Pharmaceutical Sciences). Die meisten und möglicherweise alle NPY Rezeptorproteine gehören zur Familie der so genannten G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Der Neuropeptid-Y5-Rezeptor, ein putativer GPCR, ist über die Wirkung der Adenylatcyclase negativ an die zellulären cyclisches Adenosinmonophosphat-(cAMP)-spiegel gekoppelt (Gerald, C. et. al. Nature 1996,382,168; Gerald, C. et. al. PCT WO 96/16542). Zum Beispiel inhibiert NPY die Forskolin-stimulierte cAMP Produktion/Spiegel in einer Neuroblastom-Zellinie. Ein Y5 Ligand, der NPY auf diese Weise nachahmt ist ein Agonist, wohingegen einer, der kompetetiv die NPY Inhibierung der Forskolin-stimulierten cAMP Produktion revertiert, ein Antagonist ist.
Neuropeptid Y selber ist das archetypische Substrat für die NPY Rezeptoren, und seine Bindung kann eine Vielzahl von pharmakologischen und biologischen Effekten in vitro und in vivo hervorrufen. Wenn in das Hirn von lebenden Tieren (intracerebroventriculär (icv) oder in die Amygdalae) verabreicht, produziert NPY angstlösende Effekte in etablierten Tiermodellen von Angst, wie zum Beispiel dem erhöhten Plus-Irrgarten, Vogel-bestraftes Trinken und Geller-Seifter's Hebeldruck Konfliktparadigmen (Heilig, M. et. al. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. et. al. Reg. Peptides Heilig, M. et. al. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Daher werden Verbindungen, die NPY nachahmen, als brauchbar für die Behandlung von angstlösenden Abweichungen postuliert.
Die Immunreaktivität von Neuropeptid Y ist in der Cerebrospinalflüssigkeit von Patienten mit schwerer Depression und derjenigen von Selbstmordopfern deutlich verringert (Widdowson, P. S. et. al. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), und mit tricyclischen Antidepressiva behandelte Ratten zeigen signifikante Anstiege von NPY, relativ zu einer Kontrollgruppe (Heilig, M. et. al. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Diese Ergebnisse lassen vermuten, daß eine ungenügende NPY Antwort eine Rolle in einigen depressiven Erkrankungen spielen kann, und daß Verbindungen die das NPY-erge System regulieren, für die Behandlung von Depression brauchbar sein können.
Neuropeptid Y verbessert die Erinnerungs- und Performance-Werte in Tiermodellen der Lernens (Flood, J. F. et. al. Brain Research 1987, 421, 280) und könne daher als ein Wahrnehmungs-Verbesserer für die Behandlung von neurodegenerative Erkrankungen wie zum Beispiel Alzheimer Erkrankung (AD) sowie mit AIDS zusammenhängender und seniler Demenz dienen.
Erhöhte Plasmaspiegel von NPY sind in Tieren und Menschen vorhanden, die Episoden von hoher sympathischer Nervenaktivität erfahren, wie zum Beispiel Chirurgie, Geburt und Hämorrhagie (Morris, M. J. et. al. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). Daher können chemische Substanzen die das NPY-erge System verändern, für die Linderung des Zustands von Streß brauchbar sein.
Neuropeptid Y vermittelt auch endokrine Funktionen, wie zu Beispiel die Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) in Nagern (Kalra, S. P. et. al. Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13, 1). Da LH vital für die Säugerovulation ist, könnte eine Verbindung, die die Wirkung von NPY nachahmt für der Behandlung von Unfruchtbarkeit brauchbar sein, besonders bei Frauen mit sogenannten lutealer Phase Defekten.
Neuropeptid Y ist ein starkes Stimulans der Nahrungsaufnahme; so wenig wie ein Billionstel eines Gramms, wenn direkt in das ZNS injiziert bewirkt, daß satte Ratten sich überfressen (Clark, J. T. et. al. Endocrinology Levine, A. S. et. al. Peptides 1984,5,1025; Stanley, B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Daher ist NPY in Nagern orexigen, jedoch nicht angstlösend, wenn intracerebroventrikulär gegeben, und so können Antagonisten von Neuropeptid Rezeptoren für die Behandlung von Eßstörungen, wie zum Beispiel Fettsucht, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa brauchbar sein.
Seit einigen Jahren werden eine Vielzahl von potenten, strukturell distinkten Y1 Antagonisten niedrigen Molekulargewichts entdeckt und entwickelt (Hipskind, P. A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1–10; Rudolf, K. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. et. al. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996,6,1809; Poindexter, G. S. et. al. United States Patent 5,668,151; Peterson, J. M. et. al. WO 96/14307 (1996)). Trotz jedoch einer behaupteten Aktivität in Nagermodellen der Fütterung ist es unklar, ob die Inhibierung einer Fütterungsantwort einem Antagonismus des Y1 Rezeptors zugeordnet werden kann.
Mehrere richtungsweisende Untersuchungen lassen stark vermuten, daß ein "atypischer Y1" Rezeptor und/oder der Y5 Rezeptor, anders als der klassische Y1 Rezeptor, für das Hervorrufen NPY-stimulierter Nahrungsaufnahme in Tieren verantwortlich ist. Es wurde gezeigt, daß das NPY Fragment NPY_2–36 ein potenter Induzierer der Fütterung trotz schlechter Bindung an den klassischer Y1 Rezeptor ist (Stanley, B. G. et. al. Peptides 1992, 13,5 81). Umgekehrt wurde ein potenter und selektiver Y1 Agonist als inaktiv bei der Stimulierung der Fütterung in Tieren berichtet (Kirby, D. A. et. al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Relevanter für die hier beschriebene Erfindung wurde [D-Trp³²] NPY, ein selektiver Y5 Rezeptor Aktivator, als die Nahrungsaufnahme stimulierend beschrieben, wenn in den Hypothalamus von Ratten injiziert (Gerald, C. et. al. Nature 1996, 382, 168). Da [D-Trp³²] NPY ein voller Agonist des Y5 Rezeptors mit keiner wesentlichen Y1 Aktivität zu sein scheint, wird der Y5 Rezeptor hypothetisch als verantwortlich für die Nahrungs-Antwort angenommen. Demzufolge sollten Verbindungen, die Antagonisten des Y5 Rezeptors sind, effektiv bei der Inhibierung der Nahrungsaufnahme, insbesondere der durch NPY stimulierten, sein.
Auch für die hier beschriebene Erfindung bedeutend sind Beschreibungen von Arylsulfonamiden, die als Y5 Antagonisten wirken. In der PCT WO 97/19682 sind Arylsulfonamide und Sulfamide abgeleitet von Arylalkylaminen als Y5 Antagonisten beschrieben und als den Nahrungsverbrauch in Tieren verringernd berichtet. In PCT WO 97/20820, PCT WO 97/20822 und PCT WO 97/20823 werden Sulfonamide enthaltende heterocyclische Systeme, wie zum Beispiel Chinazolin-2,4-diazirin, ähnlich als Y5 Antagonist beansprucht und als die Fütterung verringernd berichtet. Es gibt keine Beschreibung eines α-substituierten β-Aminotetralins in irgendeiner dieser Publikationen. Die in dieser Anmeldung beschriebenen N-substituierten Aminotetraline sind neue molekulare Gruppen, die Bindungsmotive aufweisen können, die anders als diese sind, und andere Y5 Liganden, die in Patentanmeldungen oder Publikationen beschrieben wurden, und dennoch an eine ähnlichen Region des Y5 Rezeptors binden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
worin
R₁ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Hydroxy; Halo; C_1-8Alkyl; substituiertes C_1-8Alkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, wie zum Beispiel Chlor, Brom und Fluor; C_1-8Alkoxy; substituiertes C_1- ₈Alkoxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, wie zum Beispiel Chlor, Brom, Fluor und Jod; Trifluoralkyl; C_1-8Alkylthio und substituiertes C_1-8Alkylthio, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, wie zum Beispiel Chlor, Brom, Fluor und Jod, Trifluoralkyl und C_1-8Alkoxy; C_3-6Cycloalkyl; C_3-8Cycloalkoxy; Nitro; Amino; C_1-6Alkylamino; C_1-6Dialkylamino; C_4-6Cycloalkylamino; Cyano; Carboxy; C_1- ₅Alkoxycarbonyl; C_1-5Alkylcarbonyloxy; Formyl; Carbamoyl; Phenyl; substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Amino und Cyano;
n 0–2 ist
B₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C_1-5Alkyl; substituiertes C₁-₅Alkyl, wobei der Substituent Halogen ist;
B₂ kann entweder eine cis- oder trans-stereochemische Orientierung im Hinblick auf B₁ aufweisen; beide Enantiomere jedes diastereomerischen Sets sind Bestandteile dieser Erfindung.
Y Methylen ist
m 0–3
R₂ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy; C_1-6Alkyl; C_1-6Alkenyl; Halo, wie zum Beispiel Fluor und Chlor; C_3-7Cycloalkyl; Phenyl; substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, TrifluorC_1-6alkyl; Cyano, Nitro, Amino, C_1-6Alkylamino und C_1-6Dialkylamino; Naphthyl; Phenoxy; substituiertes Phenoxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, C_1- ₆Alkoxy, TrifluorC_1-6Alkyl, Cyano und Nitro; Phenylthio und substituiertes Phenylthio, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, Nitro und Amino; eine Heteroarylgruppe, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl und Imidazolyl; substituiertes Heteroaryl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C_1-6Alkyl und Halo; und Heterocycloalkyl, wie zum Beispiel Pyrrolidino oder Piperidino;
B₁ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C_1-5Alkyl; substituiertes C₁-₅Alkyl, wobei der Substituent Halo ist;
B₁ kann entweder eine cis- oder trans- stereochemische Orientierung im Hinblick auf B₂ aufweisen; beide Enantiomere jedes diastereomerischen Sets sind Bestandteile dieser Erfindung.
L ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-8Alkylen; C_2-10Alkenylen; C_2- ₁₀Alkinylen; C_1-4Alkylen_3-7cycloalkylen; C_1-4Alkylen_3-7cycloalkyl_1-4alkylen; C_2- ₄Alkenylen_3-7cycloalkyl_2-4alkenylen; C_2-4Alkinylen_3-7cycloalkyl_2-4alkinylen; C_2- ₄Alkylenaryl_1-4Alkylen; und C_2-4Alkenylenaryl_2-4Alkenylen;
R₃ ist ausgewählt aus C_1-8Alkyl; substituiertem C_1-8Alkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Alkoxy und Halo; Cycloalkyl; substituiertes Cycloalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Alkoxy und Halo; Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C_1-8Alkyl, Halo, Nitro, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxy und Cyano; Naphthyl; substituiertes Naphthyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, Amino und Cyano; Heteroaryl, wobei die Heteroaryl-Gruppe ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl und Imidazolyl; und substituiertes Heteroaryl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, Nitro, Amino und Cyano;
und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, schließen die Ausdrücke "Alkyl" und "Alkoxy", ob allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet, gerade und verzweigte Ketten ein, die 1–3 Kohlenstoffatome aufweisen. Zum Beispiel schließen Alkylreste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, Hexyl, 1-Methylpentyl und 3-Methylpentyl ein. Alkoxyreste sind Oxyether, gebildet aus den vorhergehend beschriebenen geraden oder verzweigten Alkylkettengruppen. Der Ausdruck "Aryl" ist als Phenyl und Naphthyl einschließend gedacht. Der Ausdruck "Halo", wenn nicht anders angegeben, schließt Brom, Chlor, Fluor und Jod ein. Der Ausdruck "Cycloalkyl" ist als Cycloalkylgruppen einschließend gedacht, die 3–7 Kohlenstoffatome aufweisen. Mit Bezug auf Substituenten bedeutet der Ausdruck "unabhängig", daß, wenn mehr als einer eines solchen Substituenten möglich ist, können diese Substituenten dieselben oder verschieden voneinander sein.
Diejenigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Gruppe enthalten, können durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Techniken in die entsprechenden Säureadditionsalze überführt werden. Geeignete Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, schließen Hydrochlor-, Hydrobrom-, Hydrojod-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brennztrauben-, Oxal-, Malon-, Succinin-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Tartar-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Mandel-, Methansulfon, p-Toluolsulfon, Cyclohexansulfam-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe- oder Saccharinsäure ein. Im allgemeinen kann das Säureadditionsalz durch reagieren der freien Base von Verbindungen der Formel 1 mit der Säure und isolieren des Salzes hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der hier beschriebenen Erfindung als den aktiven Inhaltsstoff enthalten, können durch enges Vermischen der Verbindung oder Verbindungen mit einem pharmazeutischen Träger gemäß herkömmlicher pharmazeutischer Verbindungstechniken hergestellt werden. Der Träger kann in Abhängigkeit der gewünschten Route der Verabreichung (e. g., oral, parenteral) eine große Vielzahl von Formen annehmen. Daher schließen für flüssige orale Präparationen wie zum Beispiel Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Träger und Additive Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und Farbstoffe ein; für feste orale Präparationen, wie zum Beispiel Pulver, Kapseln und Tabletten, schließen geeignete Träger und Additive Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, granulierende Mittel, Gleitmittel, Bindemittel und Sprengmittel ein. Feste orale Präparationen kann auch mit Substanzen wie zum Beispiel Zucker oder enterisch beschichtet werden, um so den Hauptort der Absorption zu modulieren. Für die parenterale Verabreichung wird der Träger gewöhnlich aus sterilem Wasser bestehen, und andere Inhaltsstoffe können hinzugefügt werden, um die Löslichkeit oder Konservierung zu erhöhen. Injizierbare Suspensionen oder Lösungen können auch unter der Verwendung von wäßrigen Trägern, zusammen mit geeigneten Additiven, hergestellt werden.
Für die Behandlung von Abweichungen des zentralen Nervensystems wird die hier beschriebene pharmazeutische Zusammensetzungen typischerweise von 1 bis 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffs pro Dosis enthalten; eine oder mehr Dosen pro Tag können verabreicht werden. Die Bestimmung der optimalen Dosis und der Frequenz der Dosierung für einen bestimmten Erkrankungszustand oder Erkrankung liegt innerhalb der experimentellen Fähigkeiten des Fachmanns in der Behandlung von Abweichungen des zentralen Nervensystems. Der bevorzugte Dosierungsbereich ist 1–100 mg/kg.
Als Modulatoren des NPY5 Rezeptors sind die Verbindungen der Formel 1 für die Behandlung von Eßstörungen, wie zum Beispiel Fettsucht, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa und abnormalen Zuständen, wie zum Beispiel Epilepsie, Depression, Angstzuständen und sexuellen/reproduktiven Abweichungen, bei denen eine Modulation des NPY5 Rezeptors sinnvoll sein kann, brauchbar. Die Verbindungen sind mit den endogenen Liganden NPY und PYY und möglicherweise nicht-endogenen Liganden kompetetiv, und binden an den NPY5 Rezeptor. Zusätzlich zeigen die Verbindungen Antagonistenaktivität durch Antagonisieren der Wirkung von NPY nach Bindung an den Y5 Rezeptor.
Die hier beschriebenen Verbindungen sind Liganden des NPY5 Rezeptor, sind jedoch nicht nötiger weise aufgrund lediglich der Bindung an diesen oder andere Neuropeptide, Neurotransmitter oder G-Protein gekoppelte Rezeptoren in ihren pharmakologischen oder biologi- schen Wirkungen beschränkt. Zum Beispiel können die beschriebenen Verbindungen auch Bindung an Dopamin- oder Serotoninrezeptoren unterzogen werden. Die beschriebenen Verbindungen sind potentiell bei der Regulation von metabolischen und endokrinen Funktionen brauchbar, insbesondere denjenigen, die mit der Nahrungsaufnahme assoziiert sind, und als solche können sie für die Behandlung der Fettsucht brauchbar sein. Zusätzlich sind die hier beschriebenen Verbindungen potentiell für die Modulation anderer endokriner Funktionen brauchbar, insbesondere denjenigen, die durch die pituitären und Hypothalamusdrüsen kontrolliert werden und können daher für die Behandlung der Inovulation/Unfruchtbarkeit aufgrund von unzureichender Freisetzung von luteinisierendem Hormon (LH) brauchbar sein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel 1 enthalten, Amidvorläufer der Verbindungen der Formel 1 sind ebenfalls neu und werden als Teil der Erfindung angesehen.
Beispiele von besonders bevorzugten Verbindungen der Formel 1 schließen ein:
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die N-substituierten Aminotetraline der Formel 1, die diese Erfindung umfaßt, werden über mehrere distinkte chemische Synthesen synthetisiert, wie in Schemata 1–5 dargestellt; wobei jede synthetische Route aus mehreren aufeinander folgenden chemischen Handlungen besteht, die wie unten beschrieben verallgemeinert werden können:

– Einführung des α-Substituenten auf den Tetralonnukleus;
– Umwandlung in das entsprechende α-substituierte-β-Aminotetralins;
– Acylierung des Aminotetralins oder reduktive Aminierung des α-substituierten-D-Tetralons;
– Reduktion, um das Aminotetralin-System zu regenerieren (falls erforderlich) und/oder Sulfonylierung (falls erforderlich)

Es ist allgemein bevorzugt, daß das jeweilige Produkt jedes Verfahrensschritts von anderen Komponenten des Reaktionsgemischs abgetrennt wird und einer Reinigung unterzogen wird, bevor es als ein Ausgangsmaterial in einem anschließenden Schritt verwendet wird. Abtrenntechniken schließen typischerweise Evaporation, Extraktion, Ausfällen und Filtration ein. Reinigungstechniken schließen typischerweise Säulenchromatographie (Still, W. C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), Dünnschichtchromatographie, Kristallisierung und Destillation ein. Die Strukturen der finalen Produkten, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien werden durch spektroskopische, spektrometrische und analytische Verfahren einschließlich Kernmagnetresonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Flüssigkeitschromatographie (HPLC) bestätigt. In den Beschreibungen für die Präparation der Verbindungen dieser Erfindung sind Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan herkömmliche Beispiele eines etheralen Lösungsmittels; Benzol, Toluol, Hexan und Cyclohexan sind typische Hydrocarbon-Lösungsmittel und Dichlormethan und Dichlorethan sind repräsentative Halohydrocarbon-Lösungsmittel. In den Fällen, wobei das Produkt als das Säureadditionssalz isoliert wird, wird die freie Base durch Techniken erhalten, die dem Fachmann bekannt sind.
Spezifisch, wird ein geeignet substituiertes β-Tetralon (II) mit einem Aryl- oder Heteroarylaldehyd in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Piperidin, in einem inerten Halohydrocarbon-, etheralen oder Hydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, von Umgebungstemperatur bis Reflux reagiert, um das entsprechende α-Benzylidenyl-β-tetralon oder α-Heteroarylmethylidenyl-β-tetralon (III) zu erhalten. Das β-Tetralon (III) wird in einem inerten Hydrocarbon, etheralem, Ester- oder Alkohol-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, gelöst und mit Wasserstoffgas von Umgebungsdruck bis zu ungefähr 100 psi in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, reagiert. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux durchgeführt, um das gewünschte α-substituierte-β-Tetralonprodukt (IV) zu ergeben (Schema 1).
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der α-substituierten-β-Tetralone (IV) schließt die Reaktion eines geeignet substituierten β-Tetralons (II) mit einer Base, wie zum Beispiel Pyrrolidin in einem inerten Halohydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Hydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, unter Dean-Stark Bedingungen (Entfernung von Wasser) oder in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux ein, um Enamin (V) zu erhalten. Die Alkylierung des Enamins (V) wird durch Reaktion mit einem benzylischen, heterocyclischen Alkyl- oder einem allylischen Halid in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux erreicht, um das α-substituierte-β-Iminiumsalz (VI) zu erhalten. Hydrolyse des Salzes (VI), um das gewünschte α-substituierte-β-Tetralonprodukt (IV) herzustellen, wird durch Reaktion von (VI) mit Wasser und einer anorganischen oder organischen Säure, wie zum Beispiel Hydrochlor- oder Eisessigsäure in einem inerten Hydrocarbon-, etheralem, alkoholischem oder Halohydrocarbon-Lösungsmittel, oder einem Gemisch davon, wie zum Beispiel Methanol und Dichlormethan erreicht (Schema 1).
Schema 1
Die α-substituierten-β-Tetralone (IV) werden in die entsprechenden Aminotetraline über Reaktion mit einem Ammoniumsalz, wie zum Beispiel Ammoniumacetat in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumcyanoborhydrid, zum Beispiel in einem inerten Halohydrocarbon-, Hydrocarbon-, etheralem oder alkoholischem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, überführt, um das cis-Aminotetralin herzustellen. In einigen Fällen wird das trans-Aminotetralin (VIII) auch als ein Nebenprodukt gebildet. Die cis-Aminotetraline können auch als Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Säure isoliert werden, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Hydrochlorsäure (Schema 2).
Schema 2
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der α-substituierten-β-Aminotetraline (VII) besteht aus der Reaktion eines geeignet α-substituierten-β-Tetralons mit Dibenzylamin in einem inerten Halohydrocarbon- etheralem, alkoholischem oder Hydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, unter Dean-Stark Bedingungen (Entfernung von Wasser) ein, um Enamin (IX) zu erhalten. Die Alkylierung des Enamins (IX) wird durch Reaktion mit einem benzylischen oder heterocyclischen Halid in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux bewirkt, um das α-substituierte-β-Iminiumsalz (X) zu erhalten. Das Iminiumsalz (X) wird in einem inerten Hydrocarbon-, etheralem oder Ester-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat oder alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, gelöst und mit Wasserstoffgas bei einem Druck von Umgebungsdruck bis 6,89 bar (100 psi) in der Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux reagiert, um das gewünschte β-Aminotetralin (VII) zu ergeben (Schema 3).
Schema 3
Die oben beschriebenen β-Aminotetraline werden über geeignete Amidierungsverfahren (siehe Gross und Meienhofer, Eds., "The Peptides", Vols. 1–3, Academic Press, New York, NY, 1979–1981) acyliert. Eine Carbonsäure wird über Peptid-Kopplungsverfahren, die dem Fachmann bekannt sind, in einen aktivierten Ester überführt, und anschließend mit einem Aminotetralin (VII) reagiert, um das entsprechende Amidprodukt zu erhalten. Zum Beispiel wird eine Carbonsäure, wie zum Beispiel trans-4-(2-Naphthylsulfonamido)methylcyclohexancarbonsäure oder 4-(tert-Butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexancarbonsäure mit HBTU (2-(1H-Benzotrazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und einem β-Aminotetralin (VII) in der Anwesenheit einer Base, wie zum Beispiel Diisopropylethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux reagiert, um jeweils Amid (XI) oder (XII) zu erhalten. Abspaltung der BOC (Butoxycarbonyl) Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure produziert das freie Amin, das sulfonyliert wird, um Amid (XI) zu ergeben.
Alternativ wird die Sulfonamidocarbonsäure mit einer Aminbase, wie zum Beispiel Triethylamin, in einem inerten Hydrocarbon-, etheralem oder Halohydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlorethan behandelt, und anschließend mit Isobutylchlorformat bei einer Temperatur von ungefähr –20°C bis 80°C reagiert. Dieses Gemisch wird dann mit β-Aminotetralin (VII) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, bei einer Temperatur von ungefähr –20°C bis Reflux reagiert, um das Tetralinamid (XI) zu erhalten.
Die N-substituierten Aminotetralin-Verbindungen (I) der Erfindung werden über Reduktion von Tetralinamid (XI) durch Reaktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Bor-Tetrahydrofurankomplex oder Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Hydrocarbon-Lösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder etheralem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux hergestellt. Das finale Produkt kann als ein Säureadditionssalz nach Behandlung mit einer geeigneten organischen Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder anorganischen Säure, wie zum Beispiel Hydrochlorsäure, isoliert werden (Schema 4).
Schema 4
Ein alternatives Verfahren zur Synthese von N-substituierten Aminotetralinen (I) umfaßt die Reaktion eines geeignet α-substituierten β-Tetralons (IV) mit einem Amin (H₂N-L-NHSO₂-R₃) in der Anwesenheit eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, oder zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem inerten etheralen, Halohydrocarbon- oder alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel jeweils Dichlormethan oder Methanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis Reflux, um das gewünschte N-substituierte Aminotetralinprodukt (I) zu ergeben (Schema 5).
Schema 5
In den obigen Reaktionsschemata ist X Halo, wie zum Beispiel Chlor, Brom und Jod und Ph ist Phenyl.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung genauer. Alle Verbindungen wurden durch eine Vielzahl von Verfahren, einschließlich Kernmagnetresonanz-Spektroskopie, Massenspektrometrie und, in einigen Fällen, Infrarotspektroskopie und Elementaranalyse identifiziert. Kernmagnetresonanz (300 MHz NMR)-Daten sind in Teilen pro Million downfield von Tetramethylsilan angegeben. Die Massenspektrum-Daten sind in Masse/Ladungs-(m/z) Einheiten angegeben. Wenn nicht anders angegeben, wurden die in den Beispielen verwendeten Materialien von leicht erhältlichen kommerziellen Quellen erhalten oder durch Standardverfahren synthetisiert, die dem Fachmann bekannt sind.
BEISPIEL 1
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalinsulfonamid (10)
A. 6-Methoxy-β-tetralon 1 (3,0 g, 17,0 mmol) wurde in eine 250 ml Rundboden Flasche plaziert und in Benzol (90 ml) gelöst. Pyrrolidin (2,4 ml, 28,8 mmol) wurde unter Rühren hinzugefügt und die Flasche wurde mit Argon gespült. Eine Dean-Stark Falle und ein Refluxkondensator wurden angebracht, und die Lösung wurde für 67 Stunden auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um Enamin 2 als einen orangen glasar tigen Feststoff zu ergeben, der in anschließenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (MH⁺) 230; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,92 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,81 (m, 1H).
B. Enamin 2 wurde in Acetonitril (90 ml) in einer 250 ml Rundboden Flasche gelöst und Benzylbromid (3,4 ml, 29 mmol) wurde zu dieser Lösung unter Rühren hinzugefügt. Die Flasche wurde mit Argon gespült und ein Refluxkondensator wurde angebracht. Die Lösung wurde bei Reflux für 19 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der sich ergebende orange glasartige Feststoff mit Ethylether tituriert und wiederholt filtriert bis alle Spuren des Benzylbromids entfernt waren. Das sich ergebende Iminiumsalz 3 wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. MS (MH^–) 320.
C. Das Iminiumsalz 3 aus der vorherigen Reaktion wurde in eine 500 ml Erlenmeyer Flasche transferiert, und Methanol (100 ml), Dichlormethan (50 ml), Wasser (50 ml), und Eisessig (3 ml) wurden hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde mit Stickstoff gespült, zugedeckelt und für 14 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wurde in Ethylacetat (250 ml) gelöst und mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel in vacuo entfernt, um ein öliges Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde über Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule (Abmessungen 2,5 × 27 cm); 25% Ethylacetat: 75% Hexane (v/v) als dem Eluenten). Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2(1H)-naphthalinon 4 als ein dickes gelbes Öl (2,13 g, 8,0 mmol). erhalten. MS (MH⁺) 267; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,43–2,60 (m, 3H), 2,75 2,81 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,68 (dd, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,58–6,91 (m, 5H), 7,15 (m, 3H). (Figur 1).
Figur 1
Alternativ wird 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2(1H)-naphthalinon 4 wie folgt präpariert:
6-Methoxy-β-tetralon 1 (1,0 g, 5,7 mmol) wurde in Benzol (25 ml) unter Rühren in einer 50 ml Rundboden-Flasche gelöst. Zu dieser Lösung wurde Benzaldehyd (0,60 ml, 5,9 mmol) hinzugefügt, gefolgt durch katalytisches Piperidin (0,014 ml, 0,14 mmol). Die Flasche wurde mit Argon gespült und ein Refluxkondensator, ausgerüstet mit einer Dean-Stark Falle wurde angebracht. Die Lösung wurde auf Reflux für 28 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein dunkeloranges Öl zu ergeben. Dieses Rohprodukt wurde in Ethylether (100 ml) gelöst und dann mit 3 N HCl (2 × 50 ml), Wasser (1 × 50 ml), und zuletzt mit gesättigter Lauge (1 × 50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und die Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wurde über Säulenchromatographie (Silikagelsäule (Abmessungen 5 × 25 cm); 25% Ethylacetat: 75% Hexane (v/v) als dem Eluenten) gereinigt. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde 3,4-Dihydro-6-methoxyl-(phenylmethylidenyl)-2-naphthalinon 5 als ein blaßgelbes Öl (0,70 g, 2,6 mmol) erhalten, das sich bei Lagerung in einem Kühlschrank verfestigte. MS (MH⁺) 265; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,54 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,40–7,48 (m, 3H).
Verbindung 5 (0,464 g, 1,8 mmol) wurde in einer 250 ml Parr Schüttelflasche plaziert und in Ethylacetat (25 ml) gelöst. Getrennt wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,029 g) in einem Gefäß plaziert und dazu wurde Methanol (25 ml) hinzugefügt, um eine Schlämme herzustellen. Diese Material wurde dann sorgfältig zu dem Parr Gefäß hinzugefügt und das Gemisch wurde unter einem Druck von ungefähr 50 psi für 19 Stunden hydrogeniert. Die Reaktionslösung wurde über ein Kissen Celite filtriert. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und das sich ergebende Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silikagelsäule (Abmessungen 2,5 × 26 cm); 25% Ethylacetat: 75% Hexane (v/v) als dem Eluenten) gereinigt. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2(1H)-naphthalinon 4 als ein cremefarbenes Öl (0,40 g, 1,50 mmol) (Figur 2) erhalten.
Figur 2
D. Ammoniumacetat (10,7 g, 138 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-(1H)-naphthalinon 4 (3,64 g, 13,6 mmol) in Methanol (530 ml) in einer 1 1 Rundboden-Flasche unter starkem Rühren hinzugefügt. Natriumcyanborhydrid (4,29 g, 68,3 mmol) wurde hinzugefügt und die Flasche wurde mit Argon gespült. Ein Kondensator wurde angebracht, und die Lösung wurde bei Reflux für 21 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der cremefarbene Feststoff wurde in einem Gemisch von Ethylether (600 ml) und 0,1 M Natriumhydroxid Lösung (225 ml) gelöst. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organischen Reste wurden durch Zugabe von 0,1 M Natriumhydroxid Lösung (1 × 225 ml) und dann mit Wasser (1 × 200 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylether (3 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, um cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinamin 6 zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Ethylether (75 ml) gelöst, und ein Überschuß von 1 M Hydrogenchlorid in Ethylether wurde hinzugefügt. Dieses führte zu einem Ausfallen des Produkts als ein HCl-Salz. Der Ethylether wurde in vacuo entfernt und jegliche großen Stücke wurden mit einem Spatel zerstoßen. Ethylacetat (25 ml) wurde hinzugefügt, die sich ergebende Schlämme wurde auf Reflux erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit ei nem kleinen Teil von Ethylacetat und dann mit Ethylether gespült und über Ausblasen getrocknet, um cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinaminhydrochlorid 6a als ein cremefarbenes Pulver (2,13 g, 7,0 mmol) zu ergeben. MS (MH⁺) 268; ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,05–2,30 (m, 2H), 2,50–2,60 (m, 1H), 2,83–3,03 (m, 3H), 3,30–3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,02–7,16 (m, 5H), 8,53 (bs, 1H), 8,96 (bs, 2H) (Figur 3).
Figur 3
Alternativ wird cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinamin 6 wie folgt hergestellt:
6-Methoxy-2-tetralon 1 (2,0 g, 11,3 mmol) wurde in Benzol (60 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche unter Rühren gelöst. N,N-Dibenzylamin (2,4 ml, 12,5 mmol) wurde hinzugefügt, und die Flasche wurde mit Argon gespült. Eine Dean Stark Falle und ein Kondensator wurden angebracht und die Lösung wurde für 19 Stunden auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um Enamin 7 zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (MH⁺) 356.
Enamin 7 wurde in Acetonitril (60 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst und Benzylbromid (1,5 ml, 12,6 mmol) wurde hinzugefügt. Die Flasche wurde mit Argon gespült und ein Refluxkondensator wurde angebracht. Die Lösung wurde für 14 Stunden auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Lösungsmittel in vacuo entfernt, um das Iminiumsalz 8 als eine durchscheinenden orangen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (MH^–) 446.
Ungefähr die Hälfte des Iminiumsalzes aus der vorherigen Reaktion wurde in eine 250 ml Parr Schüttelflasche zusammen mit Methanol (50 ml) transferiert. Getrennt wurde 10% Palladiumhydroxid auf Kohle (0,30 g) in einem Gefäß plaziert und Methanol (50 ml) wurde sorgfältig hinzugefügt, um eine Schlämme zu bilden. Dieses Material wurde zu der Iminiumsalz-Lösung hinzugefügt und das Gemisch wurde unter einem Druck von ungefähr 3,45 bar (50 psi) für 17 Stunden hydrogeniert. Die Reaktionslösung wurde über ein Kissen von Celite filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst und diese Lösung wurde mit 0,2 M Natriumhydroxid Lösung (2 × 125 ml) und dann mit Wasser (1 × 100 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat (1 × 50 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das sich ergebende Öl wurde über Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule (Abmessungen 5 × 28 cm) wobei zuerst mit Dichlormethan (400 ml) und dann mit Dichlormethan/Aceton/Methanol (50 : 50 : 5) (v/v) eluiert wurde. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen, wurde cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinamin 6 als ein braunes Öl (0,37 g, 1,4 mmol) erhalten. MS (MH⁺) 268; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,45 (bs, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,80–3,07 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,52–6,67 (m, 3H), 7,10–7,30 (m, 5H). (Figur 4).
Figur 4
E. trans-4-(2-Naphthylsulfonamido)methylcyclohexancarbonsäure (0,394 g, 1,13 mmol) wurde in einer 50 ml Rundboden-Flasche plaziert und in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Triethylamin (0,32 ml, 2,3 mmol) wurde hinzugefügt, was zu einer Lösung führte. Isobutylchlorformat (0,29 ml, 2,3 mmol) wurde langsam hinzugefügt und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, wobei vermutlich die Anhydridspezies gebildet wurde. cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinamin 6 (0,364 g, 1,36 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und diese Lösung wurde zu der oben präparierten Lösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und zu dieser Zeit wurde zusätzliches Dichlormethan (50 ml) hinzugefügt. Dieses Gemisch wurde mit 0,25 M Natriumhydroxid Lösung (35 ml) gewaschen. Die organische Lage wurde abgetrennt und die wäßrige Lage wurde mit zusätzlichem Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Lauge (1 × 25 ml) gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Der erhaltene Rest wurde über Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule (Abmessungen 2,5 × 26 cm) wobei mit einem Gradienten von: 100% Dichlormethan (100 ml), 98 : 2 Dichlormethan/Aceton (100 ml), 96 : 4 Dichlormethan/Aceton (100 ml), 94 : 6 Dichlormethan/Aceton (100 ml), 92 : 8 Dichlormethan/Aceton (100 ml) und dann der Rest mit 90 : 10 Dichlormethan/Aceton (100 ml) eluiert wurde. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde [1α,2α(trans)]-4-[[(2-Naphthalinylsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 9 (0,314 g, 0,526 mmol) als ein cremefarbenes Pulver erhalten. MS (MH⁺) 597; ¹H NMR (DMSOd₆) δ 0,71–0,85 (m, 2H), 1,25–1,38 (m, 3H), 1,69 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,43–2,63 (m, 3H), 2,79–2,96 (m, 3H), 3,11 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,82–3,92 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,97 (app d, 2H), 7,13–7,26 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,85 (app d, 2H), 8,05 (app d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
F. Das Amid 9 von der vorhergehenden Reaktion (0,282 g, 0,473 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) in einer 50 ml Rundboden-Flasche suspendiert und Lithiumaluminumhydrid Lösung (1,4 ml einer 1 M Lösung in THF) wurde hinzugefügt. Die Flasche wurde mit Argon gespült und ein Kondensator wurde angebracht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Reflux erhitzt und während des Verlaufs der Reaktion wurde mehr LAH Lösung hinzugefügt (2,5 ml) und mehr THF wurde hinzugefügt (20 ml). Nach einer Refluxperiode von 50 Stunden wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und Überschuß Ethylacetat wurde hinzugefügt, um das verbleibende LAH abzulöschen. Die Lösung wurde über Celite filtriert, um die anorganischen Salze zu entfernen. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst und mit 1 M Hydrochlorsäure (2 × 50 ml) gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Überschuß etherales Hydrogenchlorid (ca. 15 ml einer 1 M Lösung) wurde hinzugefügt und die Lösungsmittel und Überschuß HCl wurden in vacuo entfernt. Das Produkt wurde aus Ethylacetat (15 ml)/Aceton (19 ml) rekristallisiert, um [1α,2α (trans)]-N-[[[[(1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-naphthalinsulfonamidhydrochlorid 10a (0,082 g, 0,132 mmol) als ein weißes Pulver zu ergeben. MS (MH⁺) 583; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,82–1,07 (m, 4H), 1,39 (m, 1H), 1,64–1,96 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,83–3,12 (m, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 5,84 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,68 (app s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (app d, 1H), 8,05 (app d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H). (Figur 5).
Figur 5
BEISPIEL 2
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]-5-pentyl]-2-naphthalinsulfonamid (11)
3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2(1H)-naphthalinon 4 (0,136 g, 0,511 mmol) wurde in Methanol (5 ml) in einem 20 ml Schraubdeckelgefäß, ausgerüstet mit einem Rührstab, gelöst. Nach Lösung wurde 1-Amino-5-(2-naphthalinylsulfonamido)pentanhydrochloridsalz (0,170 g, 0,517 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,098 g, 1,60 mmol). Das Gefäß wurde mit Stickstoff gespült und zugedeckelt. Das Rühren wurde für 17 Stunden fortgeführt, wonach Dichlormethan (25 ml) und gesättigtes Natriumbicarbonat (25 ml) hinzugefügt wurde. Die organischen Stoffe wurden entfernt und die wäßrige Lage wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit Lauge (1 × 25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde über Chromatographie (Silikagelsäule (Abmessungen 2,5 × 17 cm); 25% Dichlormethan: 75% Aceton (v/v) als dem Eluenten) gereinigt. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen, wurde das Produkt in Ethylether gelöst und 1 M Hydrogenchlorid in Ethylether wurde hinzugefügt, um [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]-5-pentyl]-2-naphthalinsulfonamidhydrochlorid 11a (0,036 g, 0,062 mmol) als ein cremefarbenes Pulver auszufällen. MS (MH⁺) 543, (Figur 7)
Figur 7
BEISPIEL 3
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-naphthalinsulfonamid (18)

A. 6-Methoxy-β-tetralon 1 (2,0 g, 11,3 mmol) und Diisopropylethylamin (0,20 ml, 1,1 mmol) wurden in Benzol (60 ml) unter Rühren in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst. 3-Pyridylcarboxaldehyd (1,1 ml, 11,7 mmol) wurde hinzugefügt, und das Reaktionsgefäß wurde mit Argon gespült und eine Dean-Stark Falle mit Reflux Kondensator wurde angebracht. Das Gemisch wurde für 19 Stunden auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen zeigte die HPLC Analyse, daß sich keine Produkte gebildet hatten. Piperidin (0,094 ml, 1,1 mmol) wurde zu dieser Zeit hinzugefügt und Erhitzen bei Reflux wurde für 23 Stunden fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen glasartigen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine chromatographische Reinigung (Silikagelsäule (Abmessungen 5 × 29 cm), wobei mit einem Gradienten eluiert wurde von: 100% Hexan (400 ml), 75%/25% Hexan/Ethylacetat (v/v) (400 ml), 50%/50% Hexan/Ethylacetat (v/v) (400 ml), 25%/75% Hexan/Ethylacetat (v/v) (400 ml), und zuletzt mit 100% Ethylacetat) wurde durchgeführt. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-((3-pyridinyl)methylidenyl)-2-naphthalinon 12 (1,484 g, 5,59 mmol) als ein orangefarbenes Öl erhalten, das sich nach Stehen im Kühlschrank verfestigte. MS (MH⁺) 266. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,67 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (s, 1H). 7,71 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
B. Das Naphthalin-2-on 12 (1,442 g, 5,44 mmol), wie oben erhalten, wurde in absolutem Ethanol (50 ml) gelöst und in eine 250 ml Parr Hydrogenierungsflasche transferiert. Getrennt wurde sorgfältig Ethanol zu 10% Palladium auf Kohle (0,020 g) hinzugefügt und diese Schlämme wurde zu der Parr Flasche hinzugefügt. Das Gemisch wurde unter einem Druck von 3,45 bar (50 psi) für 16 Stunden hydrogeniert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Spektroskopische Untersuchung zeigte die Anwesenheit von einigem Ausgangsmaterial und so wurde mehr Palladiumkatalysator zu der Ethanollösung hinzugefügt und die Hydrogenierung wurde für 20 Stunden wiederholt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt. Entfernung der Lösungsmittel in vacuo ergab 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(3-pyridinykmethyl)-2(1H)-naphthalinon 13 als ein orangefarbenes Öl, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (MH⁺) 268.
C. Das Naphthalin-2-on 13, wie oben erhalten, wurde in Methanol (275 ml) in einer 11 Rundboden-Flasche gelöst. Ammoniumacetat (4,27 g; 55,4 mmol) wurde zu der gerührten Methanollösung hinzugegeben und es wurde dieser ermöglicht, sich vor dem Fortschreiten vollständig zu lösen. Natriumcyanborhydrid (1,703 g, 27,5 mmol) wurde dann zu der Methanollösung hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und die Lösung für 18 Stunden Reflux-behandelt. Die Lösungsmittel wurden dann in vacuo entfernt um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in Ethylether (500 ml) und 0,1 M Natriumhydroxidlösung (275 ml) gelöst wurde. Die organische Phase wurde entfernt und mit einer weiteren 0,1 M Natriumhy droxidlösung (275 ml) und mit Wasser (250 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschungen wurden mit Ethylether (3 × 100 ml) rückextrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt und der Rest wurde in Ethylether und eine minimale Menge an Dichlormethan aufgenommen. Ein Überschuß von 1 M Hydrogenchlorid in Ethylether wurde hinzugefügt und ein dunkelbraunes Präzipitat bildete sich. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der sich ergebende Feststoff wurde mit Ether tituriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um 1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinaminbishydrochlorid 14 als einen braun-orangen Feststoff (1,208 g, 3,54 mmol) zu ergeben. MS (MH⁺) 269; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1,95–2,20 (m, 2H), 2,68–3,29 (m, 4H), 3,30–3,48 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,98 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,68–8,89 (m, 5H).
D. Das 2-Naphthalinamin 14 (1,193 g, 3,50 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst und Diisopropylethylamin (2,0 ml, 11,5 mmol) wurde zu der Lösung hinzugefügt. N-(tert-Butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexancarbonsäure (0,912 g, 3,54 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von HBTU (1,336 g, 3,52 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt und dann in Wasser (400 ml) gegossen. Ein feines Präzipitat bildete sich, das durch Zentrifugation, gefolgt von Dekantieren, Hinzufügen von frischem Wasser und Re-Zentrifugation, gefolgt von einem finalen Dekantieren, abgetrennt wurde. Das verbleibende Material wurde in einem Vakuumofen getrocknet und dann über Chromatographie gereinigt (Silikagelsäule (5 × 17 cm) wobei mit einem Gradienten von: 75% Hexan/Ethylacetat (v/v) (300 ml), 50% Hexan/Ethylacetat (300 ml), 25% Hexan/Ethylacetat (300 ml), und zuletzt mit 100% Ethylacetat eluiert wurde. Nach Evaporation der geeigneten Fraktionen wurde der sich ergebende gelbe Feststoff mit Ethylether tituriert und dann in einem Vakuumofen getrocknet, um [1α,2α(trans)]-4-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 15 (0,629 g, 1,24 mmol) zu ergeben. MS (MH⁺) 508; ¹H NMR (DMSOd₆) δ 0,81–1,04 (m, 2H), 1,31–1,54 (m, 13H), 1,70–2,02 (m, 7H), 2,80–3,04 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,58–6,77 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
E. Das oben erhaltene Carboxamid 15 (0,603 g, 1,19 mmol) wurde in 100 ml Dioxan in einer 250 ml Rundboden-Flasche suspendiert. Während Abkühlung mit einem Eisbad wurde bis zur Sättigung Hydrogenchloridgas in die Lösung geblasen. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das sich ergebende Material wurde in Methanol gelöst, und ein Überschuß von etheralem Hydrogenchlorid wurde hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das sich ergebende Produkt wurde mit Ethylether tituriert und filtriert. Der sich ergebende hygroskopische cremefarbene Feststoff wurde bei 40°C in einem Vakuumofen getrocknet, um [1α,2α(trans)]-4-(Aminomethyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid-bis-hydrochlorid 16 (0,502 g, 1,04 mmol) zu erhalten. MS (MH⁺) 408; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,80–1,03 (m, 2H), 1,19–1,42 (m, 2H), 1,44–1,89 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,56–2,70 (m, 2H), 2,71–3,01 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 6,58–6,63 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,87–8,11 (m, 5H), 8,22 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (d, 1H).
F. Das oben erhaltene Aminhydrochlorid 16 (0,102 g, 0,212 mmol) wurde mit Dichlormethan (13 ml) und Diisopropylethylamin (0,125 ml, 0,718 mmol) gemischt. 2-Napthylsulfonylchlorid (0,048 g, 0,212 mmol), gelöst in Dichlormethan (12 ml), wurde zu dem Gemisch hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde für 1 Stunde gerührt, wonach das Lösungsmittel in vacuo entfernt wurde. Der Rest wurde in Dichlormethan (75 ml) aufgenommen und dieses Gemisch wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid Lösung (2 × 55 ml) und Wasser (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um [1α,2α(trans)]-4-[[(2-Naphthalinylsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 17 (0,126 g, 0,211 mmol) zu ergeben. MS (MH⁺) 598.
G. Das oben erhaltene Carboxamid 17 (0,119 g, 0,199 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst. Bortetrahydrofuran (2,00 ml einer 1 M Lösung, 2,00 mmol) wurde hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu dieser Zeit gefunden wurde, daß die Reaktion sehr langsam fortschritt (HPLC). Ein Reflux-Kondensator wurde angebracht und die, Lösung wurde bei Reflux für 1 Stunde erhitzt. Nachdem die Lösung abgekühlt war, wurde Wasser (2 ml) hinzugefügt, um den Überschuß Bor abzulöschen. Die Lösungsmittel wurden dann in vacuo entfernt. Hydrochlorsäure (15 ml einer 6 M Lösung) wurde zu dem Rest hinzugefügt und dieses Gemisch wurde bei Reflux für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und Dichlormethan (100 ml) und 1 M Natriumhydroxid Lösung (100 ml) wurden hinzugefügt. Der organische Extrakt wurde entfernt und die wäßrige Lage wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Ethylether (100 ml) wurde zusammen mit genug Methanol hinzugefügt, um die freie Base zu lösen. Ein Überschuß von etheralem Hydrogenchlorid wurde hinzugefügt und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Das Produkt wurde mit Ethylether tituriert und in einem Vakuumofen getrocknet, um [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-naphthalinsulfonamid-bis-hydrochlorid 18a (0,110 g, 0,167 mol) zu ergeben. MS (MH⁺) 584. ¹H NMR (DMSOd₆) δ 0,70–1,03 (m, 4H), 1,19–1,44 (m, 2H), 1,65–1,87 (m, 3H), 1,88–2,02 (m, 2H), 2,07–2,30 (m, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,69–3,19 (m, 4H), 3,33–3,62 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,82 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,63–7,88 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9.08 (br, 1H), 9.53 (br, 1H) (Figur 8).

Figur 8
BEISPIEL 4
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-1-(3-phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-fluorbenzolsulfonamid (26)

A. 3,4-Dihydro-6-fluor-2-(1H)-naphthalinon wurde unter der Verwendung eines modifizierten Verfahrens von Stjernlof, P.; et. al. (J. Med. Chem. 1995, 38, 2202) präpariert. Eine Lösung von 4-Fluorphenylessigsäure (10,0 g, 64,9 mmol) und Thionylchlorid (11,8 ml, 0,162 mol) in 1,2-Dichlorethan (150 ml) wurde bei Reflux für 4 h in einer 500 ml Rundboden-Flasche erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert. Der Rest wurde in 1,2-Dichlorethan gelöst und das Lösungsmittel in vacuo evaporiert (um den Überschuß Thionylchlorid zu entfernen). Der Rest wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde tropfenweise über 20 min zu einer abgekühlten Suspension von Aluminiumchlorid (21,6 g, 162 mmol) in Dichlormethan (250 ml) bei –10 bis –5°C hinzugefügt. Die Suspension wurde für 10 min bei –10°C gerührt. Ethylen wurde für 20 min bei –10 bis 5°C schnell durch die Suspension geblasen. Das Durchblasen wurde bei einer sehr langsamen Rate für die nächsten 2 h fortgeführt, während eine Temperatur von –5°C beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis (100 g) gelöscht, und die organische Lage wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um das ungereinigte Tetralon (13,2 g), als einen gelben Feststoff zu ergeben. Das Tetralon wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet, obwohl ein Teil des Rohprodukts aus Hexan rekristallisiert wurde, um gereinigtes 3,4-Dihydro-6-fluor-2-(1H)-naphthalinon als einen farblosen Feststoff (~50% Ausbeute) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ 2,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 6,85–6,97 (m, 2H) und 7,05–7,12 (m, 1H).
B. Pyrrolidin (1,78 ml, 21,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,4-Dihydro-6-fluor-2-(1H)-naphthalinon (3,2 g, 19,5 mmol) in Benzol (40 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche hinzugefügt, und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert. Der Rest wurde in 1,2-Dichlorethan gelöst und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert (um Überschuß Pyrrolidin zu entfernen). Das Roh produkt, 6-Fluor-2-(pyrrolidin-1-yl)-3,4-dihydronaphthalin 19 wurde ohne Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet.
C. Benzylbromid (2,8 ml, 23,4 mmol) wurde zu einer Lösung des Roh-Enamins 19 (19,5 mmol) in Acetonitril (60 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche hinzugefügt, und die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert und der Rest wurde aus heißem Tetrahydrofuran kristallisiert. Die Suspension wurde abgekühlt und das Iminiumsalz 20 wurde durch Filtration gesammelt, um einen weißen Feststoff, 4,4 g (58%), zu ergeben. MS m/e (M⁺) 308. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,70–2,03 (m, 4H), 2,91–3,13 (m, 3H), 3,17–3,29 (m, 2H), 3,38–3,61 (m, 2H), 3,81–3,93 (m, 1H), 3,96–4,07 (m, 1H), 4,13–4,27 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 6,87–7,02 (m, 2H), 7,09–7,17 (m, 2H) und 7,20–7,32 (m, 2H).
D. Das Iminiumsalz 20 (4,4 g, 11,33 mmol) wurde mit Essigsäure (5 ml, 87,3 mmol), Dichlormethan (50 ml), Wasser (50 ml) und Methanol (100 ml) in einer 500 ml Rundboden-Flasche gemischt und bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Eine organische Lage bildete sich und wurde abgetrennt, und die wäßrige Lage wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten Lösung von wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um 3,4-Dihydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-(1H)-naphthalinon 21 als ein braunes Öl, 3,0 g (100%) zu ergeben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet.
E. Eine Lösung von 3,4-Dihydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-(1H)-naphthalinon 21 von oben (2,9 g, 11,4 mmol) wurde in Methanol (50 ml) in einer 250 ml Rundboden-Flasche gelöst. Ammoniumacetat (13,2 g, 0,171 mol) wurde hinzugefügt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Natriumcyanborhydrid (3,58 g, 57 mmol) wurde hinzugefügt und die sich ergebende Lösung wurde auf Reflux für 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rest wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 1 N Lösung) behandelt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rest wurde in Diethylether (50 ml) gelöst und mit etheraler Hydrochlorsäure (15 ml einer 1 N Lösung) behandelt, was zu der Präzipitation eines Feststoffs führte. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in vacuo getrocknet, um cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinaminhydrochlorid 22 als einem blaßrosa Feststoff (1,6 g, 48%) zu ergeben. MS m/e (MH⁺) 256, ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 1,96–2,13 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 2,82–3,12 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,28–3,37 (m; 1H), 3,47–3,60 (br m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18–7,30 (m, 3H), 8,64 (br s, 3H).
F. cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinaminhydrochlorid 22 (0,96 g, 3,29 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) in einer 250 ml Rundboden-Flasche unter Rühren gelöst. Diisopropylethylamin (1,30 ml, 7,46 mmol) wurde hinzugefügt, gefolgt von 4-(tert-Butoxycarbonyl)aminomethylcyclohexancarbonsäure (0,85 g, 3,31 mmol). Zu dieser gerührten Lösung wurde langsam HBTU (1,25 g, 3,29 mmol) hinzugefügt. Die Flasche wurde mit Argon gespült, zugedeckelt, und es ihr erlaubt, für 3 Stunden zu rühren. Zu dieser Zeit wurde die Reaktionslösung in 500 ml Wasser gegossen. Ein Präzipitat bildete sich sofort, und diese Schlämme wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde dann filtriert und mit zusätzlichen Teilen an Wasser gespült. Luft wurde über den Feststoff fast bis zur Trocknung gezogen. Dieser Feststoff wurde zu Methanol (15 ml) hinzugefügt, und das Feststoff-Flüssigkeits-Gemisch wurde für mehrere Minuten auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wurde der weiße Feststoff von der orange-braunen Flüssigkeit abfiltriert. Das Filtrat wurde leicht evaporiert, um zweite Charge an weißem Feststoff zu erhalten, die wie oben filtriert wurde und mit der ersten Charge vereinigt wurde. Dieser weiße Feststoff wurde in vacuo getrocknet, um [1α,2α(trans)]-4-[[(tert-Butoxycarbonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(3-phenylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 23 (1,28 g, 2,59 mmol) zu erhalten. MS m/e (MH⁺) 256, ¹H NMR (CDCl₃): δ 0,79–1,00 (m, 2H), 1,23–1,53 (m, 12H), 1,70–2,08 (m, 7H), 2,75–3,03 (m, 6H), 3,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,67–6,87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,37–7,18 (m, 3H).
G. Das oben erhaltene Carboxamid 23 (1,28 g, 2,58 mmol) wurde in Dioxan (150 ml) in einer 250 ml Rundboden-Flasche gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Überschuß an gasförmigem Hydrogenchlorid wurde zu dem sich ergebenden Fest-Flüssig-Gemisch bis zur Sättigung hinzugefügt. Die klare Lösung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht wurde (HPLC). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der sich ergebende Feststoff mit Diethylether tituriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der nach Filtration und Trocknen in vacuo [1α,2α(trans)]-4-(Aminomethyl)-N- [1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamidhydrochlorid 24 ergab. MS m/e (MH⁺) 395; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0,84–1,05 (m, 2H), 1,28–1,49 (m, 2H), 1,50–1,62 (m, 1H), 1,65–2,04 (m, 6H), 2,09–2,27 (m, 1H), 2,51–2,59 (m, 1H), 2,60–2,73 (m, 2H), 2,77–3,04 (m, 3H), 3,12–3,26 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,73 (dt, 1H), (m, 3H), 7,13–7,32 (m, 3H), 7,88 (br, 3H), 7,97 (d, 1Η).
H. Das Naphthalinylcarboxamid 24 (0,087 g, 0,20 mmol) wurde in einer Dichlormethan Lösung (15 ml) von Diisopropylethylamin (0,080 ml, 0,46 mmol) unter Rühren in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst. Eine Lösung von 2-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,045 g, 0,23 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde hinzugefügt. Dem Reaktionsgemisch wurde es erlaubt, über Nacht bei Raumtemperatur zu rühren. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um ein glasartiges farbloses Material zu ergeben. Dieses Material wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid Lösung (2 × 55 ml) und dann mit Wasser (1 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Stoffe wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel in vacuo entfernt, um [1α,2α(trans)]-4-[[(2-Fluorbenzolsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 25 (0,110 g, 0,199 mmol) als ein braunes Pulver zu ergeben. MS m/e (MH⁺) 553; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0,71–0,91 (m, 2H), 1,18–1,43 (m, 3H), 1,61–1,81 (m, 5H), 1,85–2,00 (m, 1H), 2,03–2,19 (m, 1H), 2,51 (m, 1H, verdeckt durch DMSO), 2,71 (t, 2H), 2,79–3,03 (m, 3H), 3,083,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,72 (dt, 1H), 6,86–7,02 (m, 3H), 7,08–7,29 (m, 3H), 7,33–7,52 (m, 2H), 7,65–7,77 (m, 1H), 7,79 (dt, 1H), 7,84–7,99 (m, 2H).
I. Das oben erhaltene Carboxamid 25 (0,110 g, 0,199 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst und unter Rühren wurde eine Lösung an Bor-Tetrahydrofurankomplex-Lösung (1 M in THF, 2,0 ml, 2,0 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült und dann für ungefähr 1 Stunde auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zu der Lösung unter Rühren tropfenweise Wasser (2 ml) hinzugefügt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, um einen weißen Film zu ergeben. Hydrochlorsäure (15 ml einer 6 M Lösung) wurde zu diesem Material hinzugefügt, und das Gemisch wurde für ungefähr 30 Minuten auf Reflux erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Natriumhydroxid (100 ml einer 1 N Lösung) hinzugefügt. Dieses wäßrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Der Rest wurde in THF (4 ml) gelöst und etherales Hydrogenchlorid (2 ml einer 1 M Lösung) wurde hinzugefügt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, um einen weißen gelatinösen Feststoff zu ergeben. Methanol und Dichlormethan wurden hinzugefügt, um den Feststoff aufzubrechen und dann in vacuo entfernt, um ein weißes Pulver zu ergeben. Isopropanol (4 ml) wurde hinzugefügt und die Schlämme wurde kurz auf Reflux erhitzt und dann abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das feuchte Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, um [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-1-(3-phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-fluorbenzolsulfonamid 26 (0,087 g, 0,151 mmol) als ein weißes Pulver zu erhalten. MS m/e (MH⁺) 539; ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0,71–1,03 (m, 4H), 1,24–1,43 (m, 1H), 1,61–1,97 (m, 5H), 2,03–2,25 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,83–3,18 (m, 5H), 3,40–3,59 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 6,59 (dt, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17–7,32 (m, 3H), 7,36–7,53 (m, 2H), 7,73 (q, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,85 (br, 2H) (Figur 9).

Figur 9
BEISPIEL 5
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-fluor-1-phenyl-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-naphthalinsulfonamid (34)

A. Eine Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether (3,0 M, 23 ml, 69 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on 27 (10,0 g, 56,7 mmol) in Diethylether (100 ml) bei Raumtemperatur tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 h auf Reflux erhitzt. Ein zusätzlicher Teil von Phenylmagnesiumbromid-Lösung (10 ml, 60 mmol) wurde zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch hinzugefügt, und das sich ergebende Gemisch wurde für weitere 2,5 h auf Reflux erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen und für 15 min gerührt. Die organische Lage wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Lösung an Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und das sich ergebende Öl wurde mit einer Lösung von Schwefelsäure (8 ml) in Essigsäure (30 ml) bei Raumtemperatur für 1,5 h behandelt. Eiswasser (300 ml) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und das Produkt wurde in Dichlormethan (200 ml) extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert und der Rest wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter der Verwendung von Ethylacetat 0 bis 3% in Hexanen als dem Eluenten gereinigt, um das 6-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalon 28 in zwei Anteilen 4,0 g (29%) und einer unreinen Fraktion 5,02 g (37%) als ein Öl zu ergeben.
B. Bor in Tetrahydrofuran (34 ml einer 1 M Lösung, 34 mmol) wurde zu Tetrahydrofuran (50 ml) hinzugefügt und die sich ergebende Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 6-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydronaphthalin 28 (5,0 g, 21,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Ein Lösung von Wasser (5 ml) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde langsam zu der abgekühlten Lösung hinzugefügt, was zu beträchtlichem Schäumen führte. Weiteres Wasser (10 ml) wurde hinzugefügt gefolgt von 10% wäßrigem Natriumhydroxid (15 ml) und 30% Wasserstoffperoxid (30 ml). Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 h gerührt. Die organische Lage wurde abgetrennt und die wäßrige Lage wurde mit Diethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Lösungen wurden mit gesättigtem wäßri gem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rest wurde durch Flashchromatographie unter der Verwendung von 30 bis 40% Ethylacetat in Hexan als dem Eluenten gereinigt, um trans-6-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol 29 als ein Öl (2,0 g, 37%) zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,77 (d, 1H), 1,83–1,97 (m, 1H), 2,13–2,22 (m, 1H), 2,94–3,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,98–4,07 (m, 1H), 6,59–6,70 und 7,16–7,39 (m, 8H).
C. Eine Lösung von para-Toluolsulfonylchlorid (1,8 g, 9,43 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde zu einer Lösung von trans-6-Methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-ol 29 (2,0 g, 7,86 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (4,8 ml, 27,5 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,15 g, 9,43 mmol) in Dichlormethan (40 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (× 2) und einer gesättigten wäßrigen Lösung an Natriumchlorid gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um rohes trans-6-Methoxy-1-phenyl-2-(4-methylbenzolsulfonyl)oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 30 (3,47 g) als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet wurde. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,90–2,04 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,83–3,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,16 (d, 1H), 4,80–4,87 (m, 1H), 6,60–6,67 (m, 3H), 6,82–6,90 (m, 2H), 7,13–7,23 (m, 5H), 7,58 (d, 2H).
D. Eine N,N-Dimethylformamid-Lösung (50 ml) von ungereinigtem trans-6-Methoxy-1-phenyl-2-(4-methylbenzolsulfonyl)oxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 30 (3,4 g), Natriumazid (3,78 g, 58,3 mmol) und 15-Kronen-5 (6,61 ml, 33,2 mmol) wurde auf 75°C für 7 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (200 ml) gegossen und das Produkt wurde in Diethylether extrahiert (3 × 50 ml). Die organischen Extrakte wurden kombiniert und nacheinander mit Wasser (4 × 100 ml) und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der verbleibende Rest wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter der Verwendung von 3% Ethylacetat in Hexanen als dem Eluenten gereinigt, um ungereinigtes cis-2-Azido-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 31 (1,35 g, ca. 62%) als ein Öl zu ergeben, das in dem anschließenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
E. Das oben erhaltene Azido-tetrahydronaphthalin 31 (1,3 g) wurde in Isopropanol (50 ml) gelöst und diese Lösung wurde bei 50 psi über 10% Palladium auf Kohle (0,2 g) bei Raumtemperatur für 18 h hydrogeniert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um ungereinigtes cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-phenyl-2-naphthalinamin 32 als ein Öl zu erhalten, das in dem anschließenden Schritt ohne Reinigung verwendet wurde (Figur 10). MS m/e (MH⁺) 254.
F. Eine Lösung von Isobutylchlorformat (0,88 ml, 6,76 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von trans-4-(2-Napthylsulfonamido)methylcyclohexancarbonsäure (1,12 g, 3,22 mmol) und Triethylamin (1,35 ml, 9,66 mmol) in Dichlormethan (30 ml) bei 0°C hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Eine Lösung von Naphthalinamin 32 (4,65 mmol) in Dichlormethan wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch bei 0°C hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt, wonach zu dieser Zeit das Lösungsmittel und andere flüchtige Materialien in vacuo evaporiert wurden. Der sich ergebende Rest wurde mit einer Lösung von 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) für 30 min behandelt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert und mit 1 N wäßriger Hydrochlorsäure (30 ml) angesäuert. Das Produkt wurde in 10% Isopropanol in Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert und der Rest wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter der Verwendung von 2% Methanol in Dichlormethan als dem Eluenten gereinigt, um [1α,2α(trans)]-4-[[(2-Naphthalinylsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-phenyl-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 33 (0,95 g, 52%) als ein Glas zu ergeben, das aus Dithylether kristallisiert wurde, um einen farblosen Feststoff (0,38 g, 20%) zu ergeben. MS m/e (MH⁺) 583; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,68–0,83 (m, 2H), 1,20–1,37 (m, 3H), 1,50–1,77 (m, 6H), 1,87–1,99 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,90–3,02 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,94–4,07 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,61–6,81 (m, 5H), 7,14–7,32 (m, 4H), 7,63–7,75 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (t, 2H) und 8,43 (s, 1H).
G. Eine 1 M Lösung von Bor in Tetrahydrofuran (5 ml, 5 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Carboxamid 33 (0,25 g, 0,43 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) hinzugefügt und bei Umgebungstemperatur für 5 h gerührt. Wasser (5 ml) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung bei 0°C über 10 min hinzugefügt. Hydrochlorsäure (5 ml einer 4 N Lösung) wurde zu der Lösung hinzugefügt, und das sich ergebende Gemisch wurde bei 0°C für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und mit wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde in Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert. Der sich ergebende Rest wurde durch präparative reverse-Phase HPLC unter der Verwendung von 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril und Wasser als dem Eluenten gereinigt. Das Produkt eluierte bei 55% Acetonitril, um das Trifluoressigsäuresalz von [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-phenyl-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-naphthalinsulfonamid 34 als einen farblosen Feststoff (0,125 g, 43%) zu erhalten. MS (MH⁺) 569; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,73–0,90 (m, 4H), 1,23–1,36 (m, 1H), 1,40–1,57 (m, 1H), 1,60–1,75 (m, 4H), 1,83–2,09 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, fällt zusammen mit D₂O zu d), 2,64–2,77 (m, 1H), 2,87–3,16 (m, 3H), 3,62–3,76 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,58 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,76–6,80 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,24–7,37 (m, 3H), 7,67–7,77 (m, 3H, fällt zusammen 2H mit D₂O), 7,83 (d, 1H), 7,87–8,00 (br s, 1H, ausgetauscht mit D₂O), 8,06 (d, 1H), 8,10–8,26 (m, 3H) und 8,43 (s, 1H). (Figur 11).

Figur 10
Figur 11
BEISPIEL 6
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-naphthalinyl] amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzolsulfonamid (39)

A. 3,4-Dihydro-6-methoxy-2-(pyrrolidin-1-yl)naphthalin 2 wurde durch Reagieren einer Lösung von 6-Methoxy-β-tetralon (4,73 g, 26,8 mmol) in Methanol (50 ml) mit Pyrrolidin (2,35 ml, 28,18 mmol) in einer 100 ml Rundboden-Flasche bei Raumtemperatur für 30 min präpariert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um das gewünschte Enamin 2 als einen gelben Feststoff (eine einzelne Komponente durch reverse Phase HPLC) zu erhalten, die ohne Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet wurde.
B. Enamin 2 (26,8 mmol) wurde in Acetonitril (50 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche gelöst und Allylbromid (2,55 ml, 29,5 mmol) wurde hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurde das Lösungsmittel in vacuo evaporiert und der sich ergebende Rest wurde mit Tetrahydrofuran tituriert. Das entsprechende Iminiumsalz 35 wurde durch Filtration als ein gummiartiger Feststoff gesammelt und ohne weitere Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet. Das Produkt ist eine einzelne Komponente durch reverse Phase HPLC. MS (M⁺) 270, ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,00–2,15 (m, 4H), 2,33–2,47 (m, 1H), 2,60–2,70 (m, 1H), 2,90–3,34 (m, 2H), 2,90–3,34 (m, 4H), 3,76 (m, 3H), 3,84–4,16 (m, 3H), 4,23–4,39 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,70–5,83 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (s, 1H) und 7,14 (d, 1H).
C. Das Iminiumsalz 35 von oben (26,8 mmol) wurde mit Essigsäure (4 ml), Dichlormethan (40 ml), Methanol (80 ml) und Wasser (40 ml) in einer 250 ml Rundboden-Flasche gemischt und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das Gemisch trennte sich in zwei Phases und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um 3,4-Dihydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-(1H)naphthalinon 36 als ein Öl, eine einzelne Komponente durch HPLC (> 95%), 2,5 g (46% von 2), zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃): δ 2,52–2,70 (m, 4H), 2,92–3,15 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,65–5,81 (m, 1H), 6,74–6,82 (m, 2H) und 7,08 (d, 1 H).
D. Eine Lösung von ungereinigtem Naphthalinon 36 (2,5 g, 11,6 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Ammoniumacetat (13,4 g, 0,173 mol) in einer 100 ml Rundboden-Flasche behandelt und bei Raumtemperatur für 10 min gerührt. Natriumcyanborhydrid (3,58 g, 57 mmol) wurde hinzugefügt und die sich ergebende Lösung wurde auf Reflux für 3 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rest wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 1 N Lösung) behandelt. Das Produkt wurde in Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, und der Rest wurde in Diethylether (50 ml) und Methanol (1–2 ml) gelöst. Die sich ergebende Lösung wurde mit etheraler Hydrochlorsäure (14 ml einer 1 N Lösung) behandelt, um einen gummiartigen Feststoff zu produzieren, der die Seiten der Flasche beschichtete. Das Lösungsmittel wurde abgegossen und zusätzliche 50 ml an Ether wurden hinzugefügt, wobei sich der Rest zu diesem Punkt verfestigte. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in vacuo konzentriert, um cis-1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-naphthalinaminhydrochlorid 37a als einen violetten Feststoff zu ergeben (1,75 g, ein Gemisch von 2 Komponenten 3 : 1 durch HPLC). MS m/e (MH⁺) 218.
E. Eine Lösung von trans-4-[(Benzolsulfonamido)methyl]cyclohexancarbonsäure (0,924 g, 3,31 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU), (1,26 g, 3,31 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,7 ml, 9,77 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer 50 ml Rundboden-Flasche für 15 min gerührt. Naphthalinaminhydrochlorid 37a (0,80 g, 3,15 mmol) wurde zu der Lösung hinzugefügt. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgeführt, und die sich ergebende Lösung wurde in Wasser (100 ml) gegossen. Ein gummiartiger Feststoff bildete sich auf den Seiten der Flasche. Ethanol wurde hinzugefügt und das Produkt kristallisierte bei Erhitzen. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und in vacuo getrocknet, um [1α,2α(trans)]-4[[(Benzulsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 38, einen hellgrauen Feststoff, 0,67 g (43%) zu ergeben, eine einzelne Komponente durch HPLC. MS (MH⁺) 497; ¹H NMR (CDCl₃): δ 0,71–0,97 (m, 2H), 1,33–1,50 (m, 3H), 1,74–1,98 (m, 7H), 2,24–2,53 (m, 2H), 2,76–2,87 (m, 4H), 3,00–3,09 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,34–4,43 (m, 1H), 4,62 (t, H), 5,02 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,81–5,96 (m, H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,47–7,62 (m, 3H) und 7,84 (d, 2H).
F. Eine Lösung von Lithiumaluminumhydrid in Tetrahydrofuran (4 ml einer 1,0 M Lösung, 4 mmol) wurde sorgfältig zu einer Lösung von Carboxamid 38 (0,21 g, 0,422 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einer 50 ml Rundboden-Flasche hinzugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde für 24 h auf Reflux erhitzt. Die Lösung wurde in einem Wasserbad abgekühlt, und der Überschuß Hydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von Wasser (0,16 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml), gefolgt von 15% wäßrigem Natriumhydroxid (0,16 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) und zuletzt Wasser (0,5 ml) gelöscht. Die anorganischen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und großzügig mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo evaporiert und der sich ergebende Rest wurde in Ethanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Hydrochlorsäure in Ethanol (2 ml) behandelt. Evaporation und Tituration mit Diethylether ergab [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-benzolsulfonamidhydrochlorid 39a als einen farblosen Feststoff, 0,118 g (54%), eine einzelne Komponente durch HPLC (> 95%). MS (MH⁺) 483; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,75–1,04 (m, 4H), 1,23–1,40 (m, 1H), 1,57–2,16 (m, 7H), 2,43–2,62 (m, 2H), 2,79–3,00 (m, 4H), 3,133,23 (m, 1H), 3,35–3,44 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,735,88 (m, 1H), 6,65–6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,57–7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 8,70 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O), und 9,07 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O). (Figur 12)

Figur 12
BEISPIEL 7
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-hydroxypropyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzolsulfonamid (40)
Eine Lösung von Bor (3,5 ml einer 1,0 M Lösung, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von Carboxamid 38 (0,25 g, 0,503 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einer 100 ml Rundboden-Flasche hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Reflux für 1 h erhitzt. Wasser (1,5 ml) wurde sorgfältig hinzugefügt, und das Gemisch wurde auf Reflux für 1 h erhitzt. Wäßriges Natriumhydroxid (50%, 0,5 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von Wasserstoffperoxid (30%, 1,0 ml). Das Zweiphasensystem wurde stark für 2 h gerührt. Die organische Lage wurde abgetrennt, und die wäßrige Lage wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert. Der Rest wurde in Ethanol gelöst und mit einer gesättigten Lösung von Hydrogenchlorid in Ethanol (2 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde evaporiert und der Rest wurde mit Diethylether tituriert, um [1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(3-hydroxypropyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzolsulfonamidhydrochlorid 40 als einen weißen Feststoff 0,242 g (90%) zu ergeben. Die Reinheit durch HPLC ist 80–90%. MS (MH⁺) 501; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,75–0,97 (m, 4H), 1,02–1,13 (m, 1H), 1,16–1,51 (m, 5H), 1,58–2,18 (m, 8H), 2,54–2,63 (m, 2H), 2,73–3,12 (m, 4H), 3,28–3,46 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,64–6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,54–7,69 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,57 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O), und 8,93 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O)
(Figur 13)
BEISPIEL 8
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(n-propyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-benzolsulfonamid (42)

A. Das Carboxamid 38 (0,4 g, 0,805 mmol) wurde in Methanol/Dioxan (20 ml/20 ml) gelöst und über 10% Palladium auf Kohle (katalytisch) für 18 h hydrogeniert (55 psi). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde in vacuo evaporiert, um [1α,2α(trans)]-4[[(Benzolsulfonyl)amino]methyl]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(n-propyl)2-naphthalinyl]-cyclohexancarboxamid 41 als einen cremefarbenen Feststoff (0,5 g, eine Komponente durch HPLC) zu ergeben. MS (MH⁺) 499. ¹H (DMSO-d₆) δ 0,75–0,92 (m, 7H), 1,22–2,17 (m, 11H), 2,13 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,67–2,88 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90–4,03 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 6,62–6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,56–7,74 (m, 4H) und 7,80 (d, 2H); NMR zeigt auch eine nicht identifizierte Verunreinigung. Dieses Material wurde ohne Reinigung in dem anschließenden Schritt verwendet.
B. Eine Lösung von Bor in Tetrahydrofuran (4,0 ml einer 1,0 M Lösung, 4,0 mmol) wurde zu einer Lösung des ungereinigten Carboxamids 41 (0,43 g, 0,86 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugefügt. Das sich ergebende Gemisch wurde auf Reflux für 1 h erhitzt. Wasser (1,5 ml) wurde zu der abgekühlten Lösung langsam hinzugefügt, was zu beträchtlichem Schäumen führte. Konzentriertes wäßriges Hydrogenchlorid (0,75 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde auf Reflux für 1 h erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der pH auf 7–8 mit wäßrigem Natriumhydroxid (1 N) eingestellt. Der sich ergebende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dieses Material wurde in Ethanol gelöst und mit einer gesättigter Lösung von Hydrogenchlorid in Ethanol behandelt. Das Hydrogenchloridsalz des Produkts kristallisierte aus der Lösung und wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und in vacuo getrocknet, um [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-methoxy-1-(n-propyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzolsulfonamid 42 als einen farblosen Feststoff (0,147 g, eine einzelne Komponente durch HPLC) zu ergeben. Die Mutterflüssigkeiten wurden evaporiert, und der sich ergebende Rest mit Diethylether tituriert, um zusätzliche 0,120 g an Produkt zu ergeben. MS (MH⁺) 485; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,75–0,96 (m, 7H), 1,12–1,37 (m, 4H), 1,56–2,16 (m, 7H), 2,58 (t, 2H), 2,54–2,63 (m, 2H), 2,72–3,09 (m, 5H), 3,24–3,36 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,65–6,74 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,56–7,68 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,56 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O), und 8,95 (br s, 1H, wechselwirkt mit D₂O) (Figur 13).

Figur 13
BEISPIEL 9
rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexylmethyl]-2-fluorbenzolsulfonamid (44)
Das bis-Aminsalz des Ausgangsmaterials 43 (0,109 g, 0,174 mmol) wurde zusammen mit 30 ml Dichlormethan in eine 100 ml Rundboden-Flasche gefüllt. Zu dieser gerührten Lösung wurde Diisopropylethylamin (0,067 ml, 0,385 mmol) hinzugefügt, was zu der Lösung des Ausgangsmaterials führte. Diese gerührte Lösung wurde auf einem Eisbad abgekühlt. Bortribromid in Dichlormethan (1,74 ml einer 1 M Lösung, 1,74 mmol) wurde zu der Aminlösung hinzugefügt und ein Präzipitat bildete sich. Diese Lösung wurde für ungefähr 2 Stunden gerührt, während sie auf dem Eisbad belassen wurde, wobei zu dieser Zeit 4 ml Methanol hinzugefügt wurden, um den Überschuß Bortribromid abzulöschen. Die Lösungsmittel wurden dann in vacuo entfernt und der Rest in 100 ml Dichlormethan gelöst. Der organische Extrakt wurde zweimal mit 100 ml 0,02 M Natriumhydroxid gewaschen. Eine Emulsion bildete sich, die durch die Zugabe von festem Natriumchlorid aufgebrochen wurde. Die organischen Extrakte wurden einmal mit 100 ml Lauge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt durch das Entfernen der Lösungsmittel in vacuo. Der Rest wurde in Methanol gelöst und ethanolisches Hydrogenchlorid wurde hinzugefügt. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, um das ungereinigte Produkt als einen Feststoffilm zu ergeben. Dieses Material wurde weiter durch kurzes Erhitzen in Isopropanol gereinigt, wobei des dem Feststoff ermöglicht wurde, sich abzutrennen, gefolgt von Filtration, und dann Trocknen unter Vakuum um [1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-Tetrahydro-6-hydroxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]-2-fluorbenzolsulfonamid-bis-hydrochlorid 44 als ein braunes Pulver (0,054 g, 0,088 mmol) zu ergeben. MS (MH⁺) 538; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,69–1,12 (m, 4H), 1,22–1,46 (m, 1H), 1,61–2,32 (m, 7H), 2,60–3,12 (m, 7H), 3,293,61 (m, 3H), 5,67 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,30–7,51 (m, 2H), 7,637,84 (m, 2H), 7,85–8,02 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,62–8,84 (m, 2H), 9,03 (br, 1H), 9,45 (br, 1H) (Figur 14).
Figur 14
Andere Verbindungen dieser Erfindung, die die Formel 1 aufweisen, können unter der Verwendung der hier beschriebenen Verfahren präpariert werden. Es gibt über eintausend Verbindungen, die eine Phenylessigsäuregruppe enthalten, die käuflich erhältlich sind, und viele mehr, die bekannt sind, und diese Verbindungen können in die entsprechenden β-Tetralone unter der Verwendung der in BEISPIEL 4 beschriebenen Chemie überführt werden. Diese Zwischenprodukte können in Produkte der Formel 1, die eine große Vielzahl von (R₁)_n Gruppen enthalten, unter der Verwendung der in BEISPIEL 4 beschriebenen Chemie überführt werden. In einigen Fällen kann die Verwendung von Schutzgruppen erforderlich sein, und diese Manipulationen sind dem Fachmann bekannt. Zum Beispiel kann Aminophenylessigsäure in das entsprechende Phthalimid nach Reaktion mit phthalischem Anhydrid oder N-Carbethoxyphthalimid überführt werden. Unter der Verwendung der in BEISPIEL 4A beschriebenen Chemie können Phthalimido-β-tetralone durch Substitution von (Phthalimido)phenylessigsäuren für 4-Fluoressigsäure hergestellt werden, und diese Materialien können anschließend in Produkte der Formel 1 überführt werden wobei, nach Phthalimid-Spaltung, (R₁)_n Amino (NH₂) ist. Alkylamino-(-NHR) und Dialkylamino-(-NR'R'')-Analoga können auch aus dem Phthalimido-β-tetralon hergestellt werden.
Die Verwendung von alpha-substituierten Phenylessigsäure-Ausgangsmaterialien um Verbindungen der Formel 1 zu erhalten, worin B₂ Alkyl oder substituiertes Alkyl und nicht Wasserstoff ist.
Verbindungen dieser Erfindung der Formel 1 die einen Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Thienyl- oder Furyl-Substituenten als R₂ aufweisen, können unter der Verwendung von der in BEISPIEL 3 beschriebenen Chemie hergestellt werden, wobei ein β-Tetralon mit einem Heteroarylaldehyd reagiert wird. Zum Beispiel kann für 3-Pyridylcarboxaldehyd in BEISPIEL 3A Furan- und Thienylcarboxaldehyd substituiert werden und mit β-Tetralonen reagiert werden, und diese Zwischenprodukte können anschließend in Produkte der Formel 1 überführt werden, worin R₂ 2-Furyl oder 3-Furyl oder 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist und Y Methylen ist und m = 1, Ähnlich kann N-Tritylimidazolcarboxaldehyd verwendet werden, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, in denen R₂ 2-Imidazolyl oder 4(5)-Imidazolyl ist und Y Methylen ist und m = 1, Verbindungen der Formel 1, in denen der R₂-Substituent Cyclopropyl ist und Y = Methylen und m = 1, unter der Verwendung von der in BEISPIEL 1 beschriebenen Chemie, wobei Cyclopropylmethylbromid für Benzylbromid substituiert wird. Verbindungen der Formel 1, in denen der R₂-Substituent Phenoxy oder Thiophenyl ist, können durch substituieren von Chlormethylphenylether oder einem Chlormethylphenylsulfid für Benzylbromid in BEISPIEL 1 hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1, worin der R₂-Substituent Piperidin ist, können durch reduzieren des entsprechenden Pyridylanalogons, wie zum Beispiel dem in BEISPIEL 3 Beschriebenen, unter der Verwendung von katalytischen Hydrogenierungsbedingungen (d. h., Platinoxid auf Kohle), hergestellt werden.
Verbindungen der Formel 1, worin der R₃-Substituent Heteroaryl ist, können durch substituieren eines Pyridinyl-, Thienyl- oder Furylsulfonylchlorids für 2-Naphthylsulfonamid in BEISPIEL 3F hergestellt werden. N-Alkylimidazolylsulfonylchloride können verwendet werden, um Verbindungen der Formel 1 herzustellen, worin der R₃-Substituent Imidazolyl ist.
Weitere Verbindungen dieser Erfindung, die unter der Verwendung von den oben beschriebenen experimentellen Protokollen hergestellt wurden, schließen ein:
Massenspektrumdaten der Verbindungen (1)
IN VITRO TESTS
NPY5 HTS Zentrifugationstest
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen wurden auf die Bindung an den menschlichen Neuropeptid Y5 Rezeptor untersucht.
Stabile Transfection
Die menschliche NPY5 Rezeptor cDNA (Genbank Zugangsnummer U66275) wurde in dem Vektor pClneo (Invitrogen) inseriert und in menschliche embryonale Nierenzellen (HEK-293) über das Calciumphosphatverfahren (Cullen 1987) transfiziert. Stabil transfizierte Zellen wurden mit G-418 (600 μg/ml) selektiert. Die stabil transfizierten Zellen dienten als die Quelle für die Membranen für den NPY5 Rezeptorbindungstest.
Membranpräparation
NPY5-transfizierte HEK293 Zellen wurden bis zur Konfluenz in 150 cm² Kulturschalen angezogen. Die Zellen wurden einmal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (Gibco Katalog-#; 14040-133) gewaschen. Die Zellen wurden dann in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung ohne Calcium und ohne Magnesium, ergänzt mit 2 mM EDTA, inkubiert. Die Zellen wurden für 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und die Zellen wurden durch wiederholtes Pipettieren gesammelt. Die Zellen wurden in Pellets geformt und dann bei –80°C bis Bedarf eingefroren. Die gefrorenen Pellets wurden mit einem Poltron bei voller Geschwindigkeit für 12 Sekunden in einem Homogenisierungspuffer (20 mM Tris HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4) homogenisiert. Die Homogenate wurden für 5 Minuten bei 4°C bei 200 g zentrifugiert. Die Überstände wurden in Corexröhrchen transferiert und für 25 Minuten bei 28,000 g zentrifugiert. Die Pellets wurden in Bindungspuffer (20 mM HEPES, 10 mM NaCl, 0,22 mM KH₂PO₄, 1,3 mM CaCl₂, 0,8 mM MgSO₄, pH 7,4) resuspendiert. Die Membranen wurden bis zur Verwendung auf Eis gehalten.
Ein kompetetiver Bindungstest, der dem Fachmann bekannt ist, wurde verwendet, in denen Aminotetraline (I) mit ¹²⁵J-PYY um die Bindung an Zellmembranen kompetetiv sind. Einfach gesagt, impliziert weniger an die Membranen gebundenes ¹²⁵J-PYY, daß eine Verbindung ein guter Inhibitor (Kompetitor) ist. Das gebundene ¹²⁵J-PYY wird durch die Zentrifugation von Membranen, Ausblasen des Überstands, Abwaschen von restlichem ¹²⁵J-PYY und anschließend Zählen der gebundenen Probe in einem gamma-Zähler bestimmt.
Verfahren für Radioliganden-Bindungstest
Die zu testenden Verbindungen wurden als 10× Vorratslösungen in Bindungspuffer hergestellt und zuerst zu Teströhrchen (RIA Gefäße, Sarstedt) hinzugefügt. Zwanzig (20) μl jeder 10× Verbindungs-Vorratslösung wird in Gefäße pipettiert und 80 μl von ¹²⁵J-PYY (NEN Katalog Nummer NEX240), das auf eine Konzentration von 200 pM in 0,25% BSA in Bindungspuffer verdünnt wurde, wird zu dem Verbindungsröhrchen (finale Konzentration von ¹²⁵J-PYY ist 80 pM) hinzugefügt. Zu jedem Röhrchen werden 100 μl von Membranen hinzugefügt und das Gemisch wird durch zweimaliges Pipettieren gemischt. Die Proben werden für 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Gegossene Aluminiumplatten (Sarstedt), die die Gefäße enthalten, werden dann für 10 Minuten bei 3200 U/min in einer Sorvall RT6000 zentrifugiert. Der Überstand wird dann ausgeblasen. Zu jedem Gefäß werden 400 μl PBS hinzugefügt und dieses wird dann nochmals ausgeblasen. Die Gefäße werden dann in Träger-Polypropylen 12 × 75-Röhrchen hineingestellt und in einem gamma-Zähler (Packard) gezählt. Die nichtspezifische Bindung wird in Anwesenheit von 300 nM NPY bestimmt. Die Prozent Inhibierung der ¹²⁵J-PYY Bindung wird durch subtrahieren der nicht-spezifischen Bindung von den Testproben (Verbindung (I)), hernehmen dieser Zählungen und dividieren durch die Gesamt- bindung und multiplizieren mit 100 berechnet. Die inhibitorischen Konzentrationswerte (IC₅₀) von Verbindungen, die eine annehmbare Inhibierung der ¹²⁵J-PYY Bindung zeigen, werden durch erhalten der Prozent Inhibierung von ¹²⁵J-PYY Bindungswerten bei verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung berechnet, und unter der Verwendung eines graphischen Programms, wie zum Beispiel GraphPad Prism (San Diego, CA), um die Konzentration an Testverbindung, die fünfzig Prozent der ¹²⁵J-PYY Bindung inhibiert (Tabelle 4), zu berechnen. Diese Schritte sind dem Fachmann bekannt.
Bindungsaffinitäten von Verbindungen ein (1) für den menschlichen NPY Y5 Rezeptor (ausgedrückt als % Inhibierung der ¹²⁵J-PYY Bindung)
Tabelle 4
IN VIVO TESTS
Nagermodell der Fütterung
Messung der Futteraufnahme in Futter-Entzug Ratten
Männliche Long-Evans Ratten (180–200 Gramm) werden einzeln gehalten und werden auf einem einmal täglich Fütterungsplan (d. h. 10 Uhr bis 16 Uhr) für fünf Tage gehalten, gefolgt von Quarantäne, um es den Tieren zu ermöglichen, sich an die Fütterung mit Trockenfutter (Kat#; 5002 PMI Certified Rodent Meal) während der zugeordneten Zeit zu gewöhnen. Das Futter wird in einem offenen Behälter erhältlich gemacht der in dem Käfig mit einem Draht verankert ist, mit einem Metallverfolger, der das Futter bedeckt, um ein Verstreuen zu minimieren. Wasser ist erhältlich ad libitum.
Die Tiere werden für 18 Stunden vor dem Testen fasten gelassen. Am Ende der Fastenperiode, werden den Tieren entweder Verbindungen der Erfindung oder Vehikel verabreicht. Vehikel und Testverbindungen werden entweder oral (5 ml/kg) 60 Minuten vor dem Experiment verabreicht oder 30 Minuten vorher, wenn subkutan (1 ml/kg) oder intraperitoneal (1 ml/kg) verabreicht. Verbindungen der Erfindung werden oral als eine Suspension in wäßrigem 0,5% Methylcellulose-0,4% Tween 80, oder intraperitoneal als eine Lösung oder Suspension in PEG 200 verabreicht; die Verbindungskonzentrationen reichen typischerweise von 1 mg/kg bis 100 mg/kg, bevorzugt von 10–30 mg/kg. Die Futteraufnahme wird bei 2, 4 und 6 Stunden nach Verabreichung durch Wiegen des Spezialbehälters, der das Futter enthält, vor dem Experiment und zu den angegebenen Zeiten gemessen. Nach Vervollständigung des Experiments wird allen Tieren eine einwöchige Ausscheidungszeit vor dem nochmaligen Testen gegeben.
Die Prozent Verringerung der Futteraufnahme wird durch Subtrahieren der Gramm an Futter, das durch die behandelte Gruppe verbraucht wurde von den Gramm an Futter, das durch die Kontrollgruppe verbraucht wurde, geteilt durch die Gramm an Futter das durch die Kontrollgruppe verbraucht wurde, multipliziert mit 100, berechnet
Ein negativer Wert zeigt eine Verringerung der Futteraufnahme und ein positiver Wert zeigt eine Erhöhung der Futteraufnahme an.
Futteraufnahme (Gramm)

Claims

Verbindung der Formel 1
worin R₁ unabhängig voneinander ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; Hydroxy; Halo; C_1-8Alkoxy; substituiertes C_1-8Alkoxy, wobei der Substituent Halo ist; Trifluroalkyl; C_1-8Alkylthio und substituiertes C_1-8Alkylthio, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, Trifluoralkyl und C_1-8Alkoxy; C_3-6Cycloalkyl; C_3- ₆Cycloalkoxy; Nitro; Amino; C_1-6Alkylamino; C_1-6Dialkylamino; C_4- ₆Cycloalkylamino; Cyano; Carboxy; C_1-6Alkoxycarbonyl; C_1-5Alkylcarbonyloxy; Formyl; Carbamoyl; Phenyl; substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt aus Halo, Hydroxyl, Nitro, Amino und Cyano; n ist 0–2 B₂ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C_1-5Alkyl; substituiertes C_1- ₅Alkyl, wobei der Substituent Halogen ist; Y ist Methylen m 0–3 R₂ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy; C_1-6Alkyl; C_1-6Alkenyl; C_3- ₇Cycloalkyl; Halo; Phenyl; substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, Trifluor_1-6alkyl; Cyano, Nitro, Amino, C_1- ₆Alkylamino und C_1-6Dialkylamino; Naphthyl; Phenoxy; substituiertes Phenoxy, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, C_1-6Alkoxy, TrifluorC_1-6Alkyl, Cyano und Nitro; Phenylthio und substituiertes Phenylthio, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, C_1-6Alkyl, Nitro und Amino; eine Heteroarylgruppe, wie zum Beispiel Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl und Imidazolyl; substituiertes Heteroaryl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C_1-6Alkyl und Halo; und Heterocycloalkyl; B₁ ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff; C_1-5Alkyl; substituiertes C_1- ₅Alkyl, wobei der Substituent Halo ist; L ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-8Alkylen; C_2-10Alkenylen; C_2- ₁₀Alkinylen; C_1-4AlkylencycloalkylC_1-4alkylen; C_2-4AlkenylencycloalkylC_2-4Alkenylen; C_2-4AlkinylencycloalkylC_2-4Alkynylen; C_1-4AlkylenarylC_1-4Alkylen; und C_2- ₄AlkenylenarylC_2-4Alkenylen; R₃ ist ausgewählt aus C_1-8Alkyl; substituiertes C_1-8Alkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Alkoxy und Halo; Cycloalkyl; substituiertes Cycloalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Alkoxy und Halo; Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus C_1-8Alkyl, Halo, Nitro, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxy und Cyano; Naphthyl; substituiertes Naphthyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, Amino und Cyano; Heteroaryl, wobei die Heteroaryl-Gruppe ausgewählt ist aus Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl und Imidazolyl; und substituiertes Heteroaryl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Halo, Nitro, Amino und Cyano; und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus rac-[1α,2α(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino)methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalinsulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]-5-phenyl]2-naphthalinsulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-pyridinylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalinsulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-(phenylmethyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-fluorbenzensulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluor-1-phenyl-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]2-naphthalinsulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(1-propen-3-yl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzensulfonamid; rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(3-hydroxylpropyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzensulfonamid; und rac-[1α,2α(trans)-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-1-(n-propyl)-2-naphthalinyl]amino]methyl]-4-cyclohexyl]methyl]benzensulfonamid;
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Salz ein Hydrochloridsalz ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei beide B₁ und B₂ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ Wasserstoff, Alkoxy, Nitro, Halo, Amino, Hydroxy oder Alkylamino ist; B₁ und B₂ Wasserstoff sind; m 0–3 ist; n 1–2 ist; R₂ Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl oder Cycloalkyl ist; L = Alkyl oder Alkylcycloalkyl; R₃ Phenyl, substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Heteroaryl ist; und die Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 5, worin die Heteroaryl-Gruppe ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Furyl, Thienyl und Imidazolyl.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen oder Abweichungen, die mit NPY Y5-Rezeptor-Subtyp assoziiert sind, zum Beispiel Erkrankungen oder Abweichungen, die durch Esstörungen, Fettsucht, Bulimia nervosa, Diabetes, Dyspilipidämie, Bluthochdruck, Gedächtnisverlust, epileptischen Krämpfen, Migräne, Schlafstörungen, Schmerz, sexuellen/reproduktiven Erkrankungen, Depression, Angstzustände, zerebraler Hämorrhagie, Schock, kongestivem Herzversagen, nasaler Kongestion oder Diarrhoe verursacht werden.