DE69001266T2 - Cyclische triketonverbindungen und trimethylsilylbutadienverbindungen und ihre verwendung zur herstellung von daunomycinon-derivaten. - Google Patents
Cyclische triketonverbindungen und trimethylsilylbutadienverbindungen und ihre verwendung zur herstellung von daunomycinon-derivaten.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf zyklische Triketonverbindungen und Trimethylsilyloxy-1,3- butadienverbindungen und ihre Verwendung zur Herstellung von Daunomycinon-Derivaten.
- Daunomycinon ist eine Verbindung der Formel
- Derivate davon sind Daunomycin oder Daunorubicin (welches antibiotisch und antineoplastisch wirkt) und Adriamycin oder Doxorubicin (das ebenfalls antibiotisch und antineoplastisch wirkt). X = H Daunomycin X = OH Adriamycin
- Die Antragstellerin verwendet die nachfolgenden Reaktionen bei der Totalsynthese von Daunomycinon und Derivaten davon in Analogie zu den Synthesen von T.R. Kelly et al., Tetrahedron, Band 40, Nr. 22, 4569-4577 (1984) und von K. Krohn und K. Tolkiehn, Chem. Ber. 112, 3453-3471 (1979):
- Indem man eine Gruppe R* mit einem asymmetrischen C-Atom einsetzt, kann man Chiralität am C-1-Atom des Rings A einführen, worauf die Chiralität von C-3 in der nachfolgenden Reaktion mit LiC=CSiMe&sub3; hergestellt wird, da die -C=CSiMe3-Gruppe ausschließlich cis-ständig zur C-1-OR-Gruppe eingeführt wird, siehe die Schemata 1 und 2. Die Einführung der Chiralität an der C-1-Stellung kann sowohl an einem racemischen Gemisch von Butadienen als auch unter Verwendung nur eines Enantiomers untersucht werden. Die so erhaltenen Zykloaddukte haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und werden daher als diastereomere Mischungen gewonnen. Wenn ein enantiomeres Dien eingesetzt wird, so ergibt dies zwei Diastereomere, zum Beispiel im Fall des R-Diens die RR- und RS-Stereoisomere in einem Verhältnis, das nicht gleich 1:1 ist (diastereomerer Überschuß). Setzt man ein racemisches Gemisch der Diene ein, so wird ein Gemisch der Stereoisomere SS, RR, SR und RS erzeugt, in welchem die Menge SR+RS sich von der Menge RR+SS untrscheidet, d.h. es liegt abermals ein diastereomerer Überschuß vor.
- Das Dien sollte 3 Anforderungen genügen:
- 1) Das Dien sollte reaktiv sein,
- 2) Die -OR-Gruppe sollte leicht in eine OH-Gruppe umgewandelt werden können,
- 3) Die Reaktion sollte stereoselektiv verlaufen.
- Beispiele von Diels-Alder-Reaktionen mit einem chiralen Dien, wobei ein asymmetrisches Kohlenstoffatom eingeführt wird, sind aus der Literatur bekannt. Durch Umsetzung von 1-substituiertem 1,3-Butadien mit Juglon erhielten Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 102, 7595-7596 (1980) einen diastereomeren Überschuß von 100% des Produkts:
- Infolge der fehlenden 3-Funktionalität ist das eingesetzte Dien für die oben angeführten Umsetzungen von Dienverbindungen und dienophilen Chinonverbindungen der vorliegenden Erfindung nicht brauchbar.
- Hingegen gelang R.C. Gupta et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1773-1785 (1988) die asymmetrische Induktion mit einer Diels-Alder-Reaktion unter Verwendung von 1,3-disubstituiertem 1,3-Butadien. Die von Gupta et al. durchgeführte Synthese verläuft wie folgt: worin R=
- Aus der so hergestellten Verbindung wurde in einer Reihe von Schritten das Demethoxydaunomycinon gewonnen.
- Die von Gupta et al. durchgeführte Umsetzung verläuft mit dem von diesen Autoren verwendeten Epoxid zufriedenstellend, doch erschien die Reaktivität bei dem für die vorliegende Synthese eingesetzten Naphthazarin zu gering.
- Gemäß der Erfindung werden 1-Alkoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadiene der Formel (1)
- worin R* eine Gruppe der Formel
- worin R¹ Methyl ist und R² eine Alkylgruppe, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält, oder R¹ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R² eine Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine -CH&sub2;OR' -Gruppe, eine CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;-Gruppe, eine -CH&sub2;-SR"-Gruppe oder eine -CH&sub2;- CH=CH&sub2;-Gruppe ist, worin R' und R" Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, in den oben genannten Reaktionen (a) und (b) eingesetzt.
- Dies ergibt einen diastereomeren Überschuß der neuen zyklischen Triketonverbindungen der Formeln (2) und (3):
- worin S H, Alkyl oder Alkoxy ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat.
- Die Verbindungen der Formel (1)
- worin R* die oben angeführte Bedeutung hat, sind neue Verbindungen.
- Die Erfindung stellt die oben angeführten neuen Verbindungen sowohl als einzelne Stereoisomere als auch als deren Gemische bereit.
- In Analogie mit der oben erwähnten Synthese von Kelly et al. und Tolkiehn et al. können die folgenden Schemata angewendet werden, welche jedoch nur als Beispiele angeführt werden. Schema 1 O-Xylol TMS = Trimethylsilyl TFA = Trifluoressigsäure Schema 2: TMS = Trimethylsilyl TFA = Trifluoressigsäure
- 5,3 mmol Naphthazarin (sublimiert) 1/Juglon 2 wurden in 40 ml THF gelöst, das über Natrium destilliert worden war. 5 Minuten lang wurde Argon über die Lösung geleitet, und diese mit 1,5 Äquivalenten (7,9 mmol) Dien versetzt. Danach wurde abermals 5 Minuten lang Argon über die Lösung geleitet, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie (DSC) verfolgt (Essigester:n-Hexan, 3:5).
- Nach der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt, und es wurden 1,5 ml 1N HCl zugetropft. Die Hydrolyse erfolgte in 15 Minuten, wobei die Umsetzung mittels DSC verfolgt wurde (Essigester:n-Hexan, 3:5). Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 15 ml Wasser abgebrochen und das Produkt mit CHCl&sub3; extrahiert (3 x 50 ml). Nach Trocknen der organischen Phase mit Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen wurde das Rohprodukt in 5 ml THF gelöst. Diese Lösung wurde langsam zu 30 ml n-Hexan zugetropft. Der Niederschlag wurde filtriert und mit kaltem n-Hexan (0ºC) gewaschen. Das Produkt wurde in einem Vakuumexsikkator über P&sub2;O&sub5; getrocknet.
- Ausbeute für Naphthazarin: 60-70%
- Ausbeute für Juglon : 70-80%
- Die Synthese wurde gemäß dem folgenden Reaktionsschema durchgeführt: R* = 1-S-(-)- oder 1-R-(+)-Phenylethyl-Gruppe.
- Dieses Verfahren wird von S. Danishesky, M. Bernardski, T. Izawa und C. Maring, J.O.C. 49, 2290 (1984) beschrieben.
- Ausgehend von S(-)-1-Phenylethanol ([α]20D = -40,7º, rein) oder R(+)1-Phenylethanol [α]20D = 42,5º, rein), wird das Butenon (b) nach dem oben angeführten Verfahren von Danishefsky et al. dargestellt, woraus sich 1-(S(-)-1-phenylethyloxy)-1-buten-3-on ([α]20D = -114,1º, c = 0,8 Chloroform) und 1-(R(+)-1-phenylethyloxy)-1- buten-3-on ([α]20D = +127,1º, c = 1,7 Chloroform).
- Danach wurde das optisch aktive 1-Alkoxy-3- trimethylsilyloxy-1,3-butedien (c) nach der Methode von Danishefsky et al. synthetisiert, wobei von den optisch aktiven Butenonen (b) ausgegangen wurde. Ergebnis: b) Darstellung des Diels-Alder-Produkts von Naphthazarin mit Dien R* = 1-S-(-)- oder 1-R(+)phenyl)ethyl-Gruppe.
- Die Diels-Alder-Reaktionen von Naphthazarin mit den optisch aktiven Dienen c wurden wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt und ergaben S(-)d([α]20D = +83,1º, c = 0,3 Chloroform) und R(+)d([α]20D = 83,6º, c = 0,2 Chloroform). c) Umsetzung des Diels-Alder-Addukts mit Lithiumtrimethylsilylacetylen und Bleitetraacetat.
- Trimethylsilylacetylen (0,75 g, 7,6 mmol) werden unter einer Argonatmosphäre in einer Mischung von 20 ml THF (über Natrium destilliert) und 40 ml Toluol (über Natrium destilliert) gelöst. Die Lösung wird auf -78ºC abgekühlt und wird dann mit 1,6 M n-Butyllithium (4,35 ml, 6,95 mmol) versetzt. Nach halbstündigem Rühren bei -78ºC wird Keton d (500 mg, 1,31 mmol), gelöst in einer Mischung von 5 ml THF (über Natrium destilliert) und 10 ml Toluol (über Natrium destilliert), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei -78ºC gerührt, während der Reaktionsverlauf mittels DSC verfolgt wird (Laufmittel: Essigester/n-Hexan = 2/5). Danach läßt man das Reaktionsgemisch bis auf Zimmertemperatur erwärmen und versetzt es dann mit 25 ml einer 10%igen Ammoniumchloridlösung. Nach 15 Minuten werden 50 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit zwei Portionen von jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die gesammelten organischen Fraktionen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich eingedampft.
- Das so gewonnene Produkt wird gar nicht erst isoliert, sondern unmittelbar in 10 ml Eisessig gelöst, und diese Lösung mit Blei(IV)acetat (0,6 g, 4mmol) versetzt, um das Produkt zu oxidieren. Nachdem über Nacht gerührt worden war, wurden 36 ml Wasser hinzugegeben. Der ausgefällte rote Feststoff wird abfiltriert und mit etwa 50 ml Chloroform vom Filter abgespült. Schließlich extrahiert man die Lösung mit 15 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung, und die organische Schicht wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Essigester/n-Hexan = 1/4). Ausbeute: 0,294 g (47%). Das Produkt ist eine Mischung zweier Diastereomere S-S und S-R, wenn der S-Alkohol eingesetzt wird, und R-S und R-R, wenn der R-Alkohol eingesetzt wird. Optisches Drehvermögen: S(-)e([α]20D = 26 ,5º, c = 0,1 Dioxan; -68,3 (c = 0,1 Chloroform). R(+)e[α]20D = 32,2º, c = 0,1, Dioxan; +75,0º (c = 0,1 Chloroform), Schmelzpunkt 163-167ºC.
- 400 MHz ¹H-NMR (CDCl&sub3;): Gemisch der Diastereomere e&sub1; und e&sub2;, δ = 12,67 ppm (1H, s, ArOH Diastereomer e&sub1;), δ = 12,52 (1H, s, ArOH), Diastereomer e&sub1;), δ = 12,45 ppm (1H, s, ArOH, Diastereomer e&sub2;), δ = 12,43 ppm (1H, s, ArOH), Diastereomer e&sub2;), δ = 7,17-7,53 ppm (7H, m, ArH Diastereomere e&sub1; und e&sub2;), δ = 4,84-5,06 ppm (3H, OH, H(1), Ph-CH-Me, Diastereomere e&sub1; und e&sub2;), δ = 3,42-3,54 ppm (1H, H4(eq), Diastereomere e&sub1; und e&sub2;), δ = 2,70-2,85 ppm (1H, H4(ax), Diastereomere e&sub1; und e&sub2;), δ = 1,88-2,31 ppm (2H, H2(eq und ax), Diastereomere e&sub1; und e&sub2;), δ = 1,50 ppm (3H, d, CH&sub3;, Diastereomer e&sub2;), δ = 1,42 ppm (3H, d, CH&sub3;, Diastereomer e&sub1;), δ = 0,10 ppm (9H, s, (CH&sub3;)&sub3;, Diastereomere e&sub1; und e&sub2;).
- Das Verhältnis der zwei Diastereomere kann aus dem ¹H-NMR-Spektrum durch Integration der ArOH-Protonen δ = 12,67+12,52:12,44 ppm und der CH&sub3;-Protonen δ = 1,42:1,5 ppm bestimmt werden. Bei dem S-(-)-Alkohol betrug dieses Verhältnis 75:25.
- Die Reaktion ergibt die cis-Verbindung, d.h. eine Struktur, bei der im A-Ring die OH-Gruppe in der C-1- Stellung und die OR-Gruppe in der C-3-Stellung in cis- Konfiguration zueinander stehen. Der Unterschied zwischen der cis-Verbindung und der trans-Verbindung zeigt sich im ¹H-NMR-Spektrum, in welchem die Kopplungskonstante zwischen H&sub7; und H&sub8; (ax) (R.P. Potman et al., J.O.C., 49, 3628 (1984) und dort zitierte Literatur) geringer ist als jene der trans-Verbindung. Außerdem übertrifft die Verschiebungsdifferenz zwischen den geminalen H&sub1;&sup0;-Protonen jene der trans-Verbindung.
- Zusammenfassung der an mehreren Butadienen und Naphthazarin/Juglon erzielten chiralen Induktion, siehe Beispiel 1. Sowohl ein racemisches Gemisch der Butadiene wie auch eines der enantiomeren Butadiene ergaben die einzelnen gleichen Werte für den diastereomeren Überschuß; die Werte des diastereomeren Überschusses wurden aus dem NMR-Spektrum bestimmt. Chirale Induktion: Diastereomerer Ueberschuss des Naphtazarinderivats Diastereomerer Ueberschuss des Juglonderivats Schmelzpunkt des Naphtazarinderivats
- Es wurden in allen Fällen Gemische der Diastereomere erhalten. Bei den meisten Produkten kann die chirale Induktion durch Integration der zwei ArOH-Protonen und der Methylprotonen der chiralen Gruppe bestimmt werden. Außerdem liegen weitere Protonen vor, welche eine unterschiedliche Verschiebung bei den Diastereomeren aufweisen. In diesen Fällen ist es jedoch infolge der Überlagerung von Protonen oft schwierig, das Verhältnis der Diastereomere durch Integration zu ermitteln. Für R* = Ph-CH-Me wird das gesamte ¹H-NMR-Sprektrum angegeben, während für die anderen Verbindungen nur die charakteristischsten Protonen, wie ArOH und CH&sub3;, angegeben werden, oder nur jene Protonen, die für die Bestimmung der Induktion relevant sind.
- ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;, TMS interner Standard): δ=0.55 ppm(1.42H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=0.81 ppm(1.58H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=11.80 ppm(1H,s,ArOH), δ=12,3 ppm(1H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;, TMS interner Standard): δ=0.56 ppm(1.72H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=0.77 ppm(1.28H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=11.53 ppm(1H,s,ArOH), δ=12.01 ppm(1H,S,ArOH).
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;, TMS interner Standard): δ=0.35 ppm(3.15H,s, C(CH&sub3;)&sub3;), δ=0.48 ppm(5.85H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;)&sub3;), δ=0.51 ppm(1.05H, d,J=6.3 Hz,CH&sub3;), d=0.85 ppm(1.95H,d,J=6.3 Hz,CH&sub3;), δ=11.51 ppm(0.65H,s,ArOH), δ=11.52 ppm (0.35H,s,ArOH), δ=12.01 ppm(0.35H,s, ArOH), δ=12.03 ppm(0.65H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.81 ppm(2.64H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=1.08 ppm(0.36H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=2.22-2.56 ppm(3H,m,H&sub2;(ax) en H&sub2;(eq)+H&sub4;(ax), δ=3.35-3.75 ppm(3H,m,H&sub4;(eq)+H&sub5;+H&sub6;), δ=3.96 ppm(1H, q,J=6.3 Hz,H&sub1;OO), δ=4.23-4.43 ppm(1H,m,HOO), δ=6.56-6.71 ppm(0.24H,m, ArH), δ=6.92-7.06 ppm(1.76H,m,ArH), δ=7.13-7.29 ppm(5H,m,ArH), δ=11.58 ppm (1H,s,ArOH), δ=11.88 ppm(0.12H,s,ArOH) δ=12.11 ppm(0.88H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.24 ppm(2.25H,t,J=7.5 Hz, CH&sub3;), δ=0.60 ppm(0.75H,t,J=7.5 Hz, CH&sub3;), δ=11.60 ppm(1H,s,ArOH), δ=11.86 ppm(0.25H,s,ArOH), δ=12.08 ppm(0.75H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard); δ=0.34 ppm(1.90H,d,J= 6.3Hz, CH&sub3;), δ=0.79 ppm(1.10H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;),δ=11.58 ppm(0.63H,s, ArOH), δ=11.89 ppm(0.37H,s,ArOH), δ=12.08 ppm(1H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.56 ppm(2.04H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=0.79 ppm(0.96H,d,J=6.9 Hz, CH&sub3;), δ=11.56 ppm(1H,s,ArOH), δ=12.03 ppm(0.68H,s,ArOH), δ=12.06 ppm(0.32H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.76 ppm(2.88H,d,J=6.3Hz, CH&sub3;), δ=1.03 ppm(0.12H,d,J=6.3 Hz,CH&sub3;), δ=11.58 ppm(1H,s,ArOH), δ=11.86 ppm(0.04H,s,ArOH), δ=12.11 ppm(0.96H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.82 ppm(2.36H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=1.11 ppm(0.64H,d,J=6.3Hz,CH&sub3;), δ=11.51 ppm(1H,s,ArOH), δ=11.86 ppm(0.22H,s,ArOH), δ=12.08 ppm(0.78H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.75 ppm(2.76H,d,J,6.3 Hz, CH&sub3;), δ=1.04 ppm(0.24H,d,J=6.3Hz, CH&sub3;), δ=11.49 ppm(1H,s,ArOH), δ=11.81(0.08H,s,ArOH), δ=12.03 ppm(0.92H,s,ArOH).
- ¹H-NMR (90 MHz,CDCl&sub3;,TMS interner Standard): δ=0.74 ppm(2.46H,d,J=6.3Hz, CH&sub3;), δ=1.04 ppm(0.54H,d,J=6.3 Hz, CH&sub3;), δ=11.60 ppm(1H,s,ArOH), δ=11.89 ppm(0.18H,s,ArOH), δ=12.12 ppm(0.82H,s,ArOH).
- Eine Reihe neuer 1-Alkoxy-3-trimethylsilyloxy- 1,3-butadiene (1)
- wurden nach der oben erwähnten Methode von Danishefsky et al. hergestellt. Gesamtausbeutea) Siedepunkt a) Ausbeute bezogen auf Alkohol und 1-Methoxy-1-buten-3-on.
- ¹H-NMR, 90 MHz, CDCl&sub3;, gemäss TMS internem Standard.
- 1: δ= 6.6 ppm (1H,d,J=12 Hz,H(1)),δ= 5.4 ppm (1H,d,J=12Hz,H(2)), δ=3.9 ppm(2H,s,H(4)),δ=2.5 ppm(1H,m,CH), δ=1.1 ppm(3H,d,CH&sub3;), δ=0.9 ppm(2H,m,CH&sub2;), δ=0.8 ppm(3H,t,CH&sub3;), δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 2: δ=6.5 ppm(1H,d,J=12 Hz,H(1)), δ=5.3 ppm(1H,d,J=12 Jz,H(2)), δ=3.9ppm (2H,s,H(4)),δ=2.1 ppm(1H,m,CH),δ=1.6 ppm(1H,m,CH), δ=1.1 ppm(3H,d,CH&sub3;),δ=0.9 ppm(6 H,d,CH&sub3;),δ=0.2 ppm(9H,s, OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 3: δ=6.5 ppm(1H,d,3=12 Hz.H(1)), δ=5.3 ppm(1H,d,J=12 Hz,H(2)), δ=4.0 ppm(2H,s,H(4)), δ=2.2 ppm(1H,m,CH), δ=1.1 ppm(3H,d,CH&sub3;), δ=0.7 ppm(9H,s,(CH&sub3;)&sub3;), δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 4: δ=7.17 ppm(5H,br s,ArH), δ=6.53 ppm(1H,d,J=12Hz,H(1)), δ= 5.4ppm(1H,d,J=12Hz,H(2)), δ=4.77 ppm(1H,q,OCH), δ=3.96 ppm(2H,s,H(4)), δ=1.5 ppm (3H,d,CH&sub3;), δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 5: δ=7.0 ppm(5H,br s,ArH),δ=6.4 ppm(1H,d,J=12 Hz,H(1)),δ=5.2 ppm (1H,d,J=12Hz,H(2)),δ=4.5 ppm(1H,t,OCH),δ=3.8 ppm(2H,s,H(4)),δ=1.8 ppm(2H,m,CH&sub2;),δ=0.8 ppm(3H,t,CH&sub3;),δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 6: δ=7.2 ppm(5H,br, s,ArH), δ=6.6 ppm(1H,d,J=12Hz,H(1)), δ=5.4 ppm (1H,d,J=12Hz,H(2)),δ=4.4 ppm(1H,d,OCH),δ=4.0 ppm(2H,s,H(4)), δ=1.9 ppm(1H,m,CH), δ=1.1 ppm(6H,d,CH&sub3;), δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 7: δ=6.6 ppm(1H,d,J=12 Hz,H(1)), δ=5.3 ppm(1 H,d,J=12 Hz,H(2)), δ=4.0 ppm(2H,br s,H(4)),δ=3.3 ppm(2H,d,CH&sub2;), δ=3.3 ppm (3H,s, OCH&sub3;), δ =2.2 ppm(1H,m,CH), δ=1.1 ppm(3H,d,CH&sub3;), δ=0.2 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 8: δ=7.23 ppm(2H,d,ArH), δ=6.82 ppm (2H,d,ArH), δ=6.67 ppm(1H,d,J=12Hz, H(1)), δ=5.43 ppm(1H,J=12 Hz,H(2)), δ=4.82 ppm (1H,q,OCH), δ=4.03 ppm(2H,s,H(4)), δ=3.75 ppm(3H,s,OCH&sub3;), δ=1.5 ppm(3H,d,CH&sub3;), δ=0.17 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 9: δ=7.13 ppm(4H,s,ArH), δ=6.61 ppm(1H,d,J=12 Hz,H(1)), δ=5.39 ppm (1H,d,J=12Hz,H(2)), δ=4.80 ppm(1H,q,J=6.3Hz,HOO), δ=4.00 ppm (2H,s,H(4)), δ=2.32 ppm(3H,s,p-Me),=1.53ppm(3H,d,J=6.3Hz, CH&sub3;), δ=0.17 ppm (9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 10: δ=7.27 ppm(4H,m,ArH), δ=6.60 ppm(1H,d,J=12Hz,H(1)), δ=5.42 ppm (1H,d,J=12Hz,H(2), δ=4.83 ppm(1H,q,J=6.3Hz,HOO), δ=4.05 ppm(&sub2;H,s,H(4)), δ=1.53 ppm(3H,d,J=6.3Hz,CH&sub3;), δ=0.17 ppm (9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
- 11: δ=7.53 ppm(4H,m,ArH), δ=6.67 ppm(1H,d,J=12Hz,H(1)), δ=5.46 ppm (1H,d,J=12Hz, H(2)), δ=4.82 ppm(1H,q,J=6.3Hz,HOO), δ=3.93 ppm (2H,s,H(4)), δ=1.39 ppm(3H,d,J=6.3Hz,CH&sub3;), δ=0.17 ppm(9H,s,OSi(CH&sub3;)&sub3;).
Claims (10)
1. Zyklische Triketonverbindungen der Formel
worin S H, Alkyl oder Alkoxy ist und R* eine Gruppe der
Formel
worin R¹ Methyl ist und R² eine Alkylgruppe, die
wenigstens zwei Kohlenstoffatome enthält, oder R¹ eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist und R² eine
Arylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine -CH&sub2;OR'-Gruppe, eine
CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;-Gruppe, eine -CH&sub2;SR"-Gruppe oder eine -CH&sub2;-
CH=CH&sub2;-Gruppe ist, worin R' und R" Alkylgruppen mit 1-4
Kohlenstoffatomen sind.
2. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl
ist und R² p-Methoxyphenyl ist.
3. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl
ist und R² Phenyl ist.
4. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Ethyl
ist und R² Phenyl ist.
5.Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl
ist und R² p-Trifluormethyl ist.
6. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl
ist und R² p-Chlorphenyl ist.
7. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl
ist und R² p-Methylphenyl ist.
8. Verfahren zur Herstellung von Daunomycinon und
Derivaten davon der Formel (4), worin X H oder OH ist, S
H, Alkyl oder Alkoxy ist und R* eine Gruppe wie in
Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel (2) oder der Formel (3), worin
R* die obenerwähnte Bedeutung hat, mit
Lithiumtrimethylsilylacetylen und einem geeigneten Oxidationsmittel,
vorzugsweise Bleitetraacetat, umsetzt, und die so
erhaltene Verbindung in einer Totalsynthese, deren übrige
Schritte an sich bekannt sind, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin man die
Ausgangsmaterialien (2) und (3) durch Umsetzung eines
1-Alkoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadiens der Formel (1)
worin R* eine Gruppe wie in Anspruch 1 definiert ist, mit
einer Verbindung der Formel
oder mit einer Verbindung der Formel
herstellt und so eine Verbindung der Formel (2) oder (3)
erhält.
10. 1-Alkoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadiene der
Formel (1)
worin R* eine Gruppe wie in Anspruch 1 definiert ist.
1. Zyklische Triketonverbindungen der Formel
worin S H, Alkyl oder Alkoxy ist und R* eine Gruppe der Formel
ist, worin R¹ Methyl ist und R² eine Alkylgruppe die wenigstens zwei
Kohlenstoffatome enthält, oder R¹ eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen ist und R² eine Arylgruppe, eine Hetero-arylgruppe, eine -CH&sub2;OR'
Gruppe, eine CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; Gruppe, eine -CH&sub2;SR" Gruppe oder eine -CH&sub2;-CH=CH&sub2;
Gruppe ist, worin R' und R" Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind.
2. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist und R² p-
Methoxyphenyl ist.
3. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist und R²
Phenyl ist.
4. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Ethyl ist und R²
Phenyl ist.
5. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist und R² p-
Trifluormethylphenyl.
6. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist und R² p-
Chlorchenyl ist.
7. Verbindung (2) nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist und R² p-
Methylphenyl ist.
8. Verfahren zur Herstellung von Daunomycinon und Derivaten davon
der Formel (4), worin X H oder OH ist, S H, Alkyl oder Alkoxy ist und R*
eine Gruppe wie definiert in Anspruch 1 ist, dadurch gekennzeichnet dass
man
eine Verbindung der Formel (2) oder der Formel (3), worin R* die
obenerwähnte Bedeutung hat, mit Lithiumtrimethylsilylacetylen und einem
geeigneten Oxidationsmittel, vorzugsweise Bleitetraacetat, umsetzt, und
die so erhaltene Verbindung in einer Totalsynthese, wovon die übrigen
Schritte an sich beannt sind, verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Ausgangsmaterialien (2)
und (3) hergestellt werden durch Umsetzung von einem
1-Alkoxy-3-Methylsilyloxy-1,3-butadien der Formel (1)
worin R* eine Gruppe wie definiert in Anspruch 1 ist, mit einer
Verbindung der Formel
oder mit einer Verbindung der Formel
zur Erhaltung einer Verbindung der Formel (2) oder (3).
10. 1-Alkoxy-3-trimethylsilyloxy-1,3-butadien der Formel (1)
worin R* eine Gruppe wie definiert in Anspruch 1 ist.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394264B2 (en) | 2007-07-05 | 2013-03-12 | Dieter Wagels | Method for stabilizing heating oil or diesel oil, particularly heating oil or diesel oil from the depolymerization of hydrocarbon-containing residues, or pyrolysis oil |
Families Citing this family (3)
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| US5416403A (en) * | 1993-02-11 | 1995-05-16 | Hewlett-Packard Corporation | Current stabilizing circuit |
| FR2740772B1 (fr) * | 1995-11-02 | 1998-01-16 | Girex | Procede de preparation d'anthraquinones substituees et application a la preparation de rheines |
Family Cites Families (1)
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1989
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1990
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